PL212020B1 - Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) - Google Patents
Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu)Info
- Publication number
- PL212020B1 PL212020B1 PL386883A PL38688308A PL212020B1 PL 212020 B1 PL212020 B1 PL 212020B1 PL 386883 A PL386883 A PL 386883A PL 38688308 A PL38688308 A PL 38688308A PL 212020 B1 PL212020 B1 PL 212020B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substrate
- testoloactane
- androst
- oxa
- dione
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 8
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 241000228147 Penicillium camemberti Species 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 5
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003461 pregnenolone group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000002245 Penicillium camembertii Nutrition 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000005605 Hormone-Dependent Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N Testololactone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(OC(=O)CC4)C4C3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N testololactone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania testololaktonu, o wzorze 2, przedstawionym na rysunku.
Steroidowe laktony wykazują różnorodną aktywność biologiczną, m.in. antynowotworową, antyandrogenną i antybakteryjną (G. E. Serafini, S. Moslemi. Mol. Cell. Endocrinol. 2001, 178, 117-131). Testolakton jest inhibitorem aromatazy, dzięki czemu hamuje rozwój hormono-zależnych nowotworów, głównie raka piersi i prostaty, a także ogranicza przerost prostaty. Jest skutecznym lekiem w przypadku zaburzenia równowagi estrogeny - androgeny, której skutkiem jest ginekomastia lub przedwczesne dojrzewanie. Enzymatyczne utlenienie, w którym nie stosuje się toksycznych odczynników jest konkurencyjną metodą w stosunku do utlenienia chemicznego. Szereg szczepów z rodzaju Penicillium, Aspergillus i Cylindrocarpon prowadzi efektywne utlenienie progesteronu lub androstendionu do testololaktonu, natomiast literatura nie podaje przykładów mikrobiologicznego utlenienia pregnenolonu do testololaktonu (H-M Liu, H. Li, L. Shan, J. Wu, Steroids 2006, 71, 931-934).
Istota wynalazku polega na tym, że pregnenolon (33-hydroksy-5-pregnen-20-on) przekształcany jest do testololaktonu za pomocą kultury szczepu Penicillium camembertii.
Korzystne jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym mieszaniu reagentów, w temperaturze 293-300K.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba PeniciIlium camembertii pregnenolon utleniany jest do testololaktonu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję chloroformem.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie testololaktonu, jako głównego produktu reakcji, z wydajnością 74%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Do kolby Erlenmajera o pojemności 250 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1g aminobaku, wprowadza się szczep Penicillium camembertii. Po trzech 3 dniach wzrostu dodaje się 20 mg pregnenolonu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez 24 godziny w pięciu powtórzeniach w tych samych warunkach, w temperaturze 295K, przy pH=6,9. Następnie uzyskane roztwory transformacyjne ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 130 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluentu mieszaniny: octan etylu:chlorek metylenu:aceton (3:1:1).
Na tej drodze otrzymuje się 74 mg testololaktonu (wydajność 74%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi: t.t. 209-210oC; [a]20 = +46,2 (c 0.16 CHCI3);
IR Vmax (cm-1): 1716, 1666, 1614, 1214; 1H-NMR δ (ppm): 1.16 (s, 19-H3), 1.35 (s, I8-H3), 2.59 (m, 16a-H), 2.68 (m, 16β-Η), 5.75 (s, 4-H);
13C-NMR: δ (ppm): 199.2 (C-3), 171.1 (C-17), 169.2 (C-5), 124.1 (C-4), 82.7 (C-13), 52.5 (C-9), 45.7 (C-14), 39.1 (C-12), 38.4 (C-10), 38.0 (C-8), 35.5 (C-1), 33.8 (C-2), 32.4 (C-6), 30.5 (C-7), 28.6 (C-16), 21.9 (C-11), 20.1 (C-18), 19.9 (C-15), 17.44 (C-19).
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania testololaktonu o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w którym jako substrat stosuje się pregnenolon, o wzorze 1, znamienny tym, że substrat przekształcany jest za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba z gatunku Penicillium camembertii.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym mieszaniu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się w temperaturze 293-300K.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się przy pH 6,8-7,1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386883A PL212020B1 (pl) | 2008-12-22 | 2008-12-22 | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386883A PL212020B1 (pl) | 2008-12-22 | 2008-12-22 | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386883A1 PL386883A1 (pl) | 2009-06-22 |
| PL212020B1 true PL212020B1 (pl) | 2012-07-31 |
Family
ID=42986468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386883A PL212020B1 (pl) | 2008-12-22 | 2008-12-22 | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212020B1 (pl) |
-
2008
- 2008-12-22 PL PL386883A patent/PL212020B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386883A1 (pl) | 2009-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Milecka-Tronina et al. | Hydroxylation of DHEA and its analogues by Absidia coerulea AM93. Can an inducible microbial hydroxylase catalyze 7α-and 7β-hydroxylation of 5-ene and 5α-dihydro C19-steroids? | |
| Kollerov et al. | Deoxycholic acid transformations catalyzed by selected filamentous fungi | |
| Hunter et al. | Transformation of 5-ene steroids by the fungus Aspergillus tamarii KITA: Mixed molecular fate in lactonization and hydroxylation pathways with identification of a putative 3β-hydroxy-steroid dehydrogenase/Δ5–Δ4 isomerase pathway | |
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| Liu et al. | Synthesis of steroidal lactone by penicillium citreo-viride | |
| Özçinar et al. | Biotransformation of ruscogenins by Cunninghamella blakesleeana NRRL 1369 and neoruscogenin by endophytic fungus Neosartorya hiratsukae | |
| Huang et al. | Synthesis and cytotoxicity of 17a-Aza-D-homo-androster-17-one derivatives | |
| PL212020B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| Hunter et al. | An unusual ring—A opening and other reactions in steroid transformation by the thermophilic fungus Myceliophthora thermophila | |
| Hunter et al. | Ring-B functionalized androst-4-en-3-ones and ring-C substituted pregn-4-en-3-ones undergo differential transformation in Aspergillus tamarii KITA: Ring-A transformation with all C-6 substituted steroids and ring-D transformation with C-11 substituents | |
| de Queiroz et al. | Bio-oxidation of progesterone by Penicillium oxalicum CBMAI 1185 and evaluation of the cytotoxic activity | |
| Yildirim et al. | Biotransformation of testosterone by Ulocladium chartarum MRC 72584 | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Hunter et al. | Transformation of some 3α-substituted steroids by Aspergillus tamarii KITA reveals stereochemical restriction of steroid binding orientation in the minor hydroxylation pathway | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL212045B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| Yang et al. | Microbial metabolism of steviol and steviol-16α, 17-epoxide | |
| PL212019B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| Yildirim et al. | Baeyer–Villiger oxidation of some steroids by Aspergillus tamarii MRC 72400 | |
| Świzdor et al. | Biohydroxylation of 7‐oxo‐DHEA, a natural metabolite of DHEA, resulting in formation of new metabolites of potential pharmaceutical interest | |
| Yildirim et al. | Biotransformation of some steroids by Aspergillus terreus MRC 200365 | |
| PL212717B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu (testololaktonu) | |
| PL214913B1 (pl) | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL215117B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu | |
| Wang et al. | Biotransformation of resibufogenin by Actinomucor elegans and the cytotoxicity of the resulting metabolites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20120404 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111222 |