PL214913B1 - Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL214913B1 PL214913B1 PL391368A PL39136810A PL214913B1 PL 214913 B1 PL214913 B1 PL 214913B1 PL 391368 A PL391368 A PL 391368A PL 39136810 A PL39136810 A PL 39136810A PL 214913 B1 PL214913 B1 PL 214913B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- androst
- homo
- oxa
- dihydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 241000751139 Beauveria bassiana Species 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000896533 Gliocladium Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- -1 steroid ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku, oraz sposób jego wytwarzania.
Związek ten, ze względu na swoją potencjalną aktywność biologiczną, może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Znane steroidowe D-homo-laktony, w zależności od budowy, wykazują różnorodną aktywność biologiczną, między innymi antynowotworową, antyandrogenną i antybakteryjną (J. A. Cella, C. M. Kagawa. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, s. 4808-9; E. A. Djurendić, M. N. Sakac, M. P. Zavis, A. R. Gaković,
J. J. Ćanadi, S. A. Andrić, O. R. Klisurić, V. V. Kojić, G. M. Bogdanović, K. M. Penov Gasi, Steroids, 2008, 73, s. 681-8).
Testolakton (17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dion) jest znanym inhibitorem aromatazy, hamującym rozwój hormono-zależnych nowotworów, raka piersi i prostaty oraz zapobiega przerostowi prostaty. Związek ten jest także stosowany w terapii dolegliwości związanych z zachwianiem równowagi estrogenno-androgennej, np. w ginekomastii oraz przedwczesnym dojrzewaniu (H.M. Liu, H. Li, L. Shan, J. Wu, Steroids, 2006, 71, s. 931-4).
Aktualnie prowadzone są badania nad syntezą pochodnych testolaktonu zawierających dodatkową grupę hydroksylową, 16-oxa analogów i ich epoksypochodnych oraz poznaniem ich aktywności biologicznej uzyskanych połączeń (A. M. H. Brodie, V. C. O. Njar, J Steroid Biochem. Mol. Biol, 1998, 66, s. 1-10; E. A. Djurendić, M. P. Zavis, M. N. Sakac, J. J. Ćanadi, V. V. Kojić, G.M. Bogdanović,
K. M. Penov Gasi, Steroids, 2009, 74, s. 983-8).
Z opisu patentowego PL 194390 znana jest reakcja prowadzenia 11a-hydroksylacji steroidów typu androstanu przez enzymy zawarte w komórkach szczepu z gatunku Beauveria bassiana. W ten sposób uzyskano 11a-hydroksy-1-dehydro-testosteron, z 1-dehydrotestosteronu.
Szereg szczepów grzybów z rodzaju Penicillium, Aspergillus, Gliocladium i bakterii Rhodochrous rhodochrous prowadzi utlenienie steroidowych 4-en-3,17-dionów, 4-en-3,20-dionów lub 3e-hydroksy-androst-5-en-17-onów do D-laktonów (T. Kołek, A. Szpineter, A. Świzdor, Steroids, 2008, 73, s. 1441-1445; A. C. Hunter, E. Coyle, F. Morse, C. Dedi, H. T. Dodd, S. J. Koussoroplis, Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1791, s. 110-7).
Dotychczas brak jest doniesień literaturowych na temat otrzymywania jednoprocesowego, mikrobiologicznego utlenienia i hydroksylacji steroidowych ketonów do 11a-hydroksy-D-laktonów.
Istotą wynalazku jest nowy 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Sposób, według wynalazku, polega na tym, że 33-hydroksy-androst-5-en-17-on (dehydroepiandrosteron, DHEA), o wzorze 1, przekształca się za pomocą systemu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba strzępkowego z gatunku Beauveria bassiana.
Korzystnie jest, gdy stosuje się 12-godzinną indukcję substratową kultury mikroorganizmu.
Korzystne też jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu reagentów oraz w temperaturze 293-300K.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba strzępkowego Beauveria bassiana, 33-hydroksy-androst-5-en-17-on, o wzorze 1, ulega regioselektywnej hydroksylacji w pozycji 11α- oraz utlenieniu C-17-ketonu do laktonu, o wzorze 2.
Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję chloroformem.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-onu, z wydajnością około 30%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu, a stosując 12-godzinną indukcję substratową kultury mikroorganizmu osiąga się ponad 50% wzrost wydajności reakcji (do 63%).
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
Do kolby Erlenmayera o pojemności 250 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki 3 zawierającej 3 g glukozy i 1 g peptobaku, wprowadza się 1 cm3 zawiesiny komórek Beauveria bassiana, wzrastających przez dwa dni w temperaturze około 293K, na tym samym podłożu przy ciągłym wstrząsaniu. Po 48 godzinach wzrostu, dodaje się 30 mg 3e-hydroksy-androst-5-en-17-onu, o wzorze 1, 3 rozpuszczonego w 0,5 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez kolejne 48 godzin w takich samych warunkach, w których prowadzi sie hodowlę mikroorganizmu.
PL 214 913 B1
Uzyskane roztwory transformacyjne ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 40 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluentu mieszaniny: octan etylu:chlorek metylenu:aceton:2-propanol, w stosunku 3:1:0,5:0,15.
Na tej drodze otrzymuje się 10 mg 33,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-onu (wydajność izolowana 30%).
P r z y k ł a d 2
Do kolby Erlenmayera o pojemności 250 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki 3 zawierającej 3 g glukozy i 1 g peptobaku, wprowadza się 1 cm3 zawiesiny komórek Beauveria bassiana wzrastających przez dwa dni na tym samym podłożu przy ciągłym wstrząsaniu w temperaturze około 295K. Po 24 godzinach wzrostu, do kultury drobnoustroju dodaje się 2 mg 33-hydroksy-androst5-en-17-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 0,1 mL acetonu i hodowlę pozostawia się w tych samych warunkach na kolejne 12 godzin. Następnie dodaje się 30 mg 33-hydroksy-androst-5-en-17-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 0,5 cm3 acetonu. Dalszą transformację i izolację produktu prowadzi się tak jak w przykładzie 1.
Na tej drodze otrzymuje się 23 mg 3β,11α-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-onu (wydajność izolowana 63%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H-NMR: δ (ppm) w CD3OD: 1,20 (s, 19-H3); 1,38 (s, I8-H3); 3,45 (m, 3α-Η); 3,88 (m, 11β-Η); 5,46 (d, J = 5,7 Hz);
13C-NMR: δ (ppm) w CD3OD: 174,4 (C-17); 142,7 (C-5); 121,4 (C-6); 83,6 (C-13); 72.5 (C-3); 69,0 (C-11); 56,9 (C-9); 50,3 (C-12); 47,0 (C-14); 43,3 (C-4); 40,4 (C-1); 39.5 (C-10), 35,5 (C-2); 32,3 (C-7); 32,2 (C-8); 29,4 (C-16); 21,1 (C-18); 20,8 (C-15); 19,2 (C-19);
IR omax (cm-1): 3440, 1716.
Claims (5)
1. Nowy 3β,11α-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób wytwarzania nowego 3β,11α-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-onu, o wzorze 2, znamienny tym, że 33-hydroksy-androst-5-en-17-on (dehydroepiandrosteron; DHEA), o wzorze 1, przekształca się za pomocą systemu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba strzępkowego z gatunku Beauveria bassiana.
3. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się 12-godzinną indukcję substratową kultury mikroorganizmu.
4. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym wstrząsaniu reagentów.
5. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że proces biotransformacji prowadzi się w temperaturze 293-300K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391368A PL214913B1 (pl) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391368A PL214913B1 (pl) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391368A1 PL391368A1 (pl) | 2010-10-11 |
| PL214913B1 true PL214913B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=43013947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391368A PL214913B1 (pl) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL214913B1 (pl) |
-
2010
- 2010-05-28 PL PL391368A patent/PL214913B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391368A1 (pl) | 2010-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| Kollerov et al. | Deoxycholic acid transformations catalyzed by selected filamentous fungi | |
| Liu et al. | Synthesis of steroidal lactone by penicillium citreo-viride | |
| Özçinar et al. | Biotransformation of ruscogenins by Cunninghamella blakesleeana NRRL 1369 and neoruscogenin by endophytic fungus Neosartorya hiratsukae | |
| Lobastova et al. | Microbiological synthesis of stereoisomeric 7 (α/β)-hydroxytestololactones and 7 (α/β)-hydroxytestolactones | |
| PL214913B1 (pl) | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania | |
| Dovbnya et al. | Microbial side-chain degradation of ergosterol and its 3-substituted derivatives: a new route for obtaining of deltanoids | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| PL215117B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu | |
| PL246161B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Hunter et al. | Fate of novel Quasi reverse steroidal substrates by Aspergillus tamarii KITA: Bypass of lactonisation and an exclusive role for the minor hydroxylation pathway | |
| PL212717B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu (testololaktonu) | |
| PL235286B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-17a-oksa-D-homo-androst- 5-en-7,17-dionu | |
| PL218589B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu | |
| PL222711B1 (pl) | Sposób wytwarzania 15α-hydroksy-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| Łyczko et al. | Highly Regioselective and Stereoselective Biohydroxylations of Oxandrolone. Catalysts 2021, 11, 16 | |
| PL237127B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL237128B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL241537B1 (pl) | 15α-Hydroksyoksandrolon i sposób wytwarzania 15α-hydroksyoksandrolonu | |
| PL238288B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu | |
| PL218587B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| PL246071B1 (pl) | Sposób wytwarzania 11α-hydroksy-19-nortestosteronu | |
| PL212020B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL214911B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,7a-dihydroksy-5a-androst-17-onu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20130325 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130528 |