PL215117B1 - Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onuInfo
- Publication number
- PL215117B1 PL215117B1 PL391495A PL39149510A PL215117B1 PL 215117 B1 PL215117 B1 PL 215117B1 PL 391495 A PL391495 A PL 391495A PL 39149510 A PL39149510 A PL 39149510A PL 215117 B1 PL215117 B1 PL 215117B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- homo
- oxa
- androstan
- dihydroxy
- substrate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 241000751139 Beauveria bassiana Species 0.000 claims description 4
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 claims description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000134719 Aspergillus tamarii Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007483 microbial process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- -1 steroid ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Związek ten, ze względu na swoją potencjalną aktywność biologiczną, może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Steroidowe D-homo D-laktony, w zależności od budowy, mogą mieć różnorodną aktywność biologiczną, między innymi antynowotworową, antyandrogenną i antybakteryjną (J.A. Cella, C. Kagawa. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, s. 4808-9; E.A. Djurendić, M.N. Sakac, M.P. Zavis, A.R. Gaković, J.J. Ćanadi, S.A. Andrić, O.R. Klisurić, V.V. Kojić, G.M. Bogdanović, K.M. Penov Gasi, Steroids, 2008, 73, s. 681-8), np. testolakton (17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dion) jest znanym inhibitorem aromatazy hamującej rozwój hormono-zależnych nowotworów. Związek ten jest także stosowany w terapii dolegliwości związanych z zachwianiem równowagi estrogenno-androgennej np. w ginekomastii czy przedwczesnym dojrzewaniu (H.M. Liu, H. Li, L. Shan, J. Wu, Steroids, 2006, 71, s. 931-4).
Aktualnie prowadzone są syntezy pochodnych testolaktonu, które zawierają dodatkową grupę hydroksylową, jego 16-oxa analogów i epoksypochodnych oraz badania aktywności biologicznej uzyskanych połączeń (A.M.H. Brodie. V.C.O. Njar, J Steroid Biochem. Mol. Biol, 1998, 66, s. 1-10; E.A. Djurendić, M.P. Zavis, M.N. Sakac, J.J. Ćanadi, V.V. Kojić, G.M. Bogdanović, K.M. Penov Gasi, Steroids, 2009, 74, s. 983-8).
Znane są metody otrzymywania 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu podczas transformacji mikrobiologicznej prowadzonej z udziałem szczepu z gatunku Aspergillus tamari KITA (A.C. Hunter, H. Bergin-Simpson, Biochimica et Biophysica Acta, 2007, 1771, s. 1254-1261).
Substratami w tych reakcjach były związki mające już w swojej strukturze ugrupowanie laktonowe w pierścieniu D: 3e-acetoksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-on; 17a-oxa-D-homo-5a-androstan-3,17-dion i 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-on.
We wszystkich reakcjach uzyskiwano produkt z wydajnością nieprzekraczającą 10%.
Dotychczas brak jest doniesień literaturowych na temat jednoprocesowego, mikrobiologicznego utlenienia i hydroksylacji steroidowych ketonów do 11a-hydroksy D-laktonów.
Wynalazek dotyczy mikrobiologicznego sposobu wytwarzania 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, z substratu, którym jest biologicznie aktywny 3e-hydroksy-5a-androstan-17-on (epiandrosteron).
Istota wynalazku polega na tym, że 3e-hydroksy-5a-androstan-17-on (epiandrosteron), o wzorze 1, przekształca się do 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu, (11a-hydroksy-D-laktonu), o wzorze 2, za pomocą kultury szczepu Beauveria bassiana.
Korzystne jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy wstrząsaniu reagentów, w temperaturze 293-300 K.
Proces biotransformacji następuje w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Beauveria bassiana.
Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję octanem etylu.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie, w jednoetapowym procesie, 3e,11a-dihydroksy17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu, z wydajnością 72%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Do kolby Erlenmayera o pojemności 250 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki 3 zawierającej 3 g glukozy i 1 g peptobaku, wprowadza się 1 cm3 zawiesiny komórek Beauveria bassiana, wzrastających przez dwa dni na tym samym podłożu, przy stałym wstrząsaniu i w temperaturze 293-300 K.
Po dwóch dniach wzrostu dodaje się 30 mg 3e-hydroksy-5a-androstan-17-onu, o wzorze 1, 3 rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu.
Transformację prowadzi się, przy ciągłym wstrząsaniu, przez kolejne 48 godzin w tych samych warunkach, w których prowadzona jest hodowla mikroorganizmu. Następnie uzyskane roztwory transformacyjne ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 39 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatoPL 215 117 B1 graficznie używając jako eluentu mieszaniny: octan etylu:chlorek metylenu:aceton:2-propanol (3:1:0.75:0.15).
Na tej drodze otrzymuje się 24 mg 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu (wydajność izolowana 72%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H-NMR: δ (ppm) w CDCfe: 0,90 (s, 19-H3); 1,28 (s, I8-H3); 3,59 (m, 3a-H); 3,75 (dt, J = 4,8 Hz, J = 11,4 Hz, 11 β-H);
13C-NMR: δ (ppm) w CDCl3:170,7 (C-17); 81,2 (C-13); 70,7 (C-3); 68,7 (C-11); 59,3 (C-9); 49,9 (C-12); 45,5 (C-14); 44,5 (C-5); 38,8 (C-4); 38,4 (C-1); 37,2 (C.-10); 36,9 (C-8); 31,7 (C-7); 30,6 (C-2); 28,7 (C-16); 28,6 (C-6); 21,0 (C-18); 20,0 (C-15); 12,4 (C-19).
IR vmax (cm-1): 3443, 1719
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 3e,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w którym substrat, którym jest 3β-hydroksy-5α-androstan17-on (epiandrosteron), o wzorze 1, znamienny tym, że substrat przekształca się za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba strzępkowego z gatunku Beauveria bassiana.
2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu reagentów.
3. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się w temperaturze 293 - 300 K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391495A PL215117B1 (pl) | 2010-06-14 | 2010-06-14 | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391495A PL215117B1 (pl) | 2010-06-14 | 2010-06-14 | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391495A1 PL391495A1 (pl) | 2010-12-06 |
| PL215117B1 true PL215117B1 (pl) | 2013-10-31 |
Family
ID=43503489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391495A PL215117B1 (pl) | 2010-06-14 | 2010-06-14 | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215117B1 (pl) |
-
2010
- 2010-06-14 PL PL391495A patent/PL215117B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391495A1 (pl) | 2010-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| CN102978272A (zh) | 一种新型植物甾醇或/和植物甾烷醇衍生物的制备方法 | |
| PL215117B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| PL214913B1 (pl) | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania | |
| CN104352505B (zh) | 原人参三醇及其衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 | |
| Hunter et al. | Fate of novel Quasi reverse steroidal substrates by Aspergillus tamarii KITA: Bypass of lactonisation and an exclusive role for the minor hydroxylation pathway | |
| PL246161B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| PL235286B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-17a-oksa-D-homo-androst- 5-en-7,17-dionu | |
| PL212717B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu (testololaktonu) | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL237127B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL237128B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL214910B1 (pl) | Sposób jednoczesnego wytwarzania 3p,7a-dihydroksyandrost-5-en-17-onu i 3p,7p-dihydroksyandrost-5-en-17-onu | |
| PL238288B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
| PL219992B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3ß,7ß-dihydroksy-5α-androst-17-onu | |
| PL241537B1 (pl) | 15α-Hydroksyoksandrolon i sposób wytwarzania 15α-hydroksyoksandrolonu | |
| PL237134B1 (pl) | 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan-17- on i sposób wytwarzania 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-6,19- oksidoandrostan-17-onu | |
| PL212045B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL212020B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL222711B1 (pl) | Sposób wytwarzania 15α-hydroksy-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| PL218589B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu | |
| PL238973B1 (pl) | Sposób wytwarzania 12β-hydroksyoksandrolonu | |
| PL201922B1 (pl) | Sposób wytwarzania 14a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dionu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20130325 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130614 |