PT88355B - Processo para a conversao da estrutura cristalina polimorfica do cloridrato de buspirona - Google Patents
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Description
CAMPO DE INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um fármaco com bio-acção num processo de tratamento do organismo gue utiliza o derivado da pirimidina 8-E4-E4-(2-pirimidinil)-l-piper3ZÍniltf-butiltf- 8-azaspiro-E 4,5 J-decano-7, 9-diona ou um seu sal de adição de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O composto psicotropico a gue esta invenção sê refere tem a seguinte fórmula estrutural:
e é conhecido pela designação de buspirona do referido anteriormente como MJ 9022-1 e buspirona . Outros sais de adição de ácido designados pela associação de buspirona da parà definir o ácido, a partir do gua 1 . 0 clor idrato t como cloridrato correspondentes com a palavra ad o cloridrato de em si de são egua buspirona1 foi preparado. Este último é o nome adoptado nos Estados
Unidos (USAN); conforme refere o J.American Med. Assoe., 225,
973, p. 520.
A Buspirona é correntemente a prova da para comercia 1i zação como um agente ansiolítico clínico eficaz.
A síntese do composto e a descrição das suas proprie dades psicotrópica s estão referidas nas patentes representativas e publicações gue se seguem.
1- Y. H. WU. et al.,J. Med.Chem., 15.477 1972.
2- Y. H. WU. et al. , patente de invenção norte-americana N2
3.71 7.634 requerida em 20 de Fevereiro de 1 973.
3- L.E. Allen et al. , Arzneium. Forsch, 24 (6), 1 974, p. 917-92 2 .
4- G.L. Sathananthaη, et al Current Therapeutic Research. 18/15
1975 701-705
5- Y.H. WU. et al., patente de invenção norte-americana NR 3.976.776 requerida em 24 de Agosto de 1976.
6- J.C. Simms, patente de invenção norte-americana NR 4.351.939, requerida em 28 de Set. de 1982.
ponto de fusão referido para o cloridrato de buspi_ rona nas referências da lista anterior é de 201,5° -202,5°C. Nenhum valor para o ponto de fusão fora dos limites 2O1°-2O5° foi previamente descrito para o cloridrato de buspirona . Como um aspecto da presente invenção descobriu-se que o cloridrato de buspirona sob a forma sólida pode existir em duas fases cristalinas diferentes. A capacidade para a ocorrência de estruturas cristalinas diferentes é conhecida por polimorfismo e sabe-se ocorrer em diferentes compostos orgânicos, incluindo fãrmacos. Estas diferentes formas cr i sta 1 ina s são conhecida s como modificações polimórficas ou polimorfos e existem apenas no estado cristali-3
Enquanto as modificações polimórficas possuem a mesma composição química, diferem contudo na disposição, arranjo geométrico e outras propriedades inerentes do estado sólido cristã, lino. Como tal, estas modif ica ções podem a presenta r diferentes propriedades físicas no estado sólido tal como forma, cor, densidade, dureza, def ormabilidade, estabilidade,' propriedades de dissolução e outras. 0 ' polimorfismo de uma molécula de um fármaco orgânico e as suas consequência s podem ser avaliados pelos técnicos farmacêuticos .
Como um exemplo; Gordon, et al. na patente de invenção norte-americana N3 4.476.248 requerida em 7 de Outubro de
1984, descreve e reivindica uma nova forma cristalina do ibupro. fen,assim como o processo para a sua obtenção . A nova forma cris. talina foi descrita como melhorando o processo de produção do ibuprofen.
Na preparação de suprimentos farmacêuticos de cloridra. to de buspirona certos critérios especificados tais como por exem pio o ponto de fusão,def inindo a caracterização física e pureza da substância pura, devem ser satisfeitos antes das composições farmacêuticas a incorporarem para fins medicinais. A satisfação destes critérios é uma exigência do processo de a prova ção que permite continuar a distribuição do fármaco em condições de boas práticas de fabricação e regulamentos estabelecidos pelos depar. tamentos governamentais tais como a Food and Drug Agencg (FDA) nos Estados Unidos. A concordância com os regulamentos governamentais para a preparação de fármacos requer a satisfação das exigências correspondentes às especif ica ções das substâncias assim como â manutenção dos registos com estas relacionados e outros processos que a sseguram a qualidade de cada lote da substância a r
ser incorporada no produto farmacêutico através do processo de preparação. Estas exigências são requeridas para cada produtor do fármaco para cada fármaco abrangido pelas normas da FDA ou qualquer outro departamento governamenta 1 adequado relacionado com fármaco s .
No decurso da preparação de lotes maiores de cloridra_ to de buspirona detectou-se um problema na obtenção dos critérios de ponto de fusão estabelecidos. Um exame mais cuidadoso
Conduziu à descoberta inesperada de uma segunda modificação polimórfica do cloridrato de buspirona. Esta segunda modificação polimórfica apresenta um ponto de fusão de cerca de 18 8° quando compa ra do com um ponto de fusão de cerca de 202° a 204° para a forma polimórfica originalmente descoberta uma vez que extensos, dispendiosos e demorados estudos clínicos, requeridos para a aprovação do fármaco, foram realizados com o polimorfo original (designado por P2O3); as especif ica ções para o fármaco, estão, para esta forma polimórf ica da buspirona , aprovadas na New Drug Application (NDA). Contudo a dificuldade aumentou quando na con_ tinuação da preparação do P2O3, para maior complicação, alguns lotes de P2O3 entraram em conversão parcial para P188 durante a a rma z ena gem .
£? portanto um objectivo da presente invenção permitir o fornecimento de uma forma cristalina de confiança, de cloridrato de buspirona que possa ser produzida, armazenada e formulada mantendo as especificações requeridas para uma substância farmacológica pura. E ainda um objectivo desta invenção proporcionar um processo seguro pelo qual a forma polimórfica desejada, P188 ou P 20 3, possa ser preparada de modo conveniente e reprodu zível.
/
Outros objectivos, aspectos e vantagens da presente in venção tornar-se-ão evidentes através da memória descritiva e rei vindica ções gue se seguem.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO
Descobriu-se que o cloridrato de buspirona, pode existir sob duas formas polimorf ica s distinta s e, quando cristalizado em condições de equilíbrio a temperaturas superiores a cerca de 95°C, obtem-se a modificação polimórfica de ponto de fusão mais elevado e quando a cristalização se processa em condições de equilíbrio a temperaturas inferiores a cerca de 9 5° C, obtém-se a modificação polimórfica de ponto de fusão menor. Também se desço briu que a forma polimórfica de ponto de fusão menor é a forma termodinamicamente favorecida a temperaturas relevantes do ponto de vista farmacêutico. Como um resultado destas descobertas desenvolveram-se processos para a produção segura de gualguer das modificações polimorficas do cloridrato de buspirona. Além disso, também se verificou que a forma polimórfica de ponto de fusão inferior, recentemente descoberta, proporciona uma vantagem de pre paração sobre a forma polifórmica de ponto de fusão superior,gue é devido à sua retenção de caracteristicas físicas especificadas sob condições de prepara ção e armazenagem importantes do ponto de vista farmacêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Pesquisas realizadas estado sólido do cloridrato de útil, 'resultaram na descoberta para investigar o comportamento do buspirona como fármaco ansiolítico de que este pode existir no estado sólido sob a forma de duas modificações po 1 imó r f i ca s . Al ém disso, descobz iu-se que as duas modi f ica ções polimórficas do cloridrato de buspirona sólido podem existir em equilíbrio uma com a outra, a uma temperatura de transição de cerca de 9 5° C e que a forma polimórfica de ponto de fusão menor P188, é termodinamicamente favorecida a temperatura s menores e que a forma polimórf ica de ponto de fusão elevado, P2O3, é favorecida a temperaturas acima desta temperatura de transição.
Estas descobertas conduziram ao desenvolvimento de pro.
cessos fiáveis utilizáveis, que permitem a prepa ra ção de qualquer uma das formas polimórficas desejadas .
Os métodos de cristalização anteriores, do cloridrato de buspirona, de um modo geral, utilizam dissolventes alcoólicos, Usualmente etanol ou i sopropano1 e temperaturas abaixo de 95°C. Nas condições destes métodos, é forçada a obtenção do cloridrato de buspirona na forma cristalina sólida, por arrefecimento e uti. lização, à vontade, de sementeira de cristais de P 20 3. Estas con. dições, favorecem a cinética o rendimento , o controlo dos cris. tais do produto sendo a forma polimórfica de ponto de fusão elevado usualmente produzida de acordo com esta metodologia. No decorrer do tempo, o uso de tais métodos de controlo cinético, nos quais o rendimento de cristalização favorece a forma polimórfica P2O3, tornou-se cada vez de menor confiança e o produto cristali. no resultante é de um modo usual contamina do com a forma polimór.
fica P188.
problema que esta outra contaminação polimórfica pro. voca, consiste no facto de um lote total ou um lote da substância não satisfazer as especif ica ções fisícas requeridas para a incor.
Poraçao em produtos farmacêuticos e tem portanto de ser rectifi- 7 cado. £ evidente que isto envolve muito tempo e dinheiro na rec.
ti f icação de lotes grandes de cloridrato de buspirona, afim de satisfazerem as especif ica ções da FDA.
Um aspecto da presente inven ção é portanto um processo gue converte de modo seguro, qualquer uma das duas formas po. limórficas do cloridrato de buspirona ou a sua mistura, na outra forma polimórfica.
De um modo mais geral este processo consiste nas seguintes fases :
a) Destruição da estrutura cristalina de uma gua Iquer das formas ou de uma mistura das duas formas polimorficas iniciais de cio.
ridrato de buspirona ; e
b) facilitar a ocorrência da io em condições de egui líbrio, a uma temperatura igual ou maior do que cerca de 95 C, se se deseja a forma cristalina polimórfica com ponto de fusão mais elevado do cloridrato de buspirona ou em condições de equilíbrio a temperaturas inferiores a cerca de 95°C se se deseja obter a forma cristalina polimórfica de cloridrato de buspirona gue funde a menor temperatura.
A destruição da estrutura cristalina inclui processos gue vão desde a dilatação da estrutura cristalina por meio de aplicação de calor, até à dissolução dos cristais sólidos, por meio de um dissolvente adequado, uma a ssocia ção de calor com dissolução e ainda processos de sub1 imação.
A dissolução pode ser apenas parcial e, com efeito, a conversão polimórfica pode processar-se em certas condições de humidade elevada.
Esta húmida de favorece as reconversões polimorficas, induz-se à dissolução pela húmida de, estabelece-se o equilíbrio
- tí-
de cristalização e entram em jogo processos de absorção partícu. larmente a condensação capilar. A forte influência da humidade em algumas transforma ções po 1 imor-f i ca s foi descrita por Ramberger , et a 1. , B er. Bunsenges. Phgs. Chem., 8 4, 1980 p. 1 261-1264.
De um modo idêntico, as conversões polimórficas podem ser realizadas em dissolventes em que o cloridrato de buspirona é apenas ligeiramente solúvel, ainda que a temperaturas elevadas.
Nestas circunstância s, escolhidas habitualmente para a obtenção de P2O3, aquece-se o produto sólido acima da temperatura de tran. sição até que a conversão esteja completa e, em seguida, a mistu.
ra fica a arrefecer sendo isolado o polimorfo dese ja do com uma contaminação negl igênciavel .
Os processos da presente invenção preferidos rea1izam-se em meio liquido com agitação. Escolhe-se a temperatura do processo de acordo com o produto polimórfico desejado e o meio liquido escolhido é geralmente, um meio em que o cloridrato de buspirona apresenta alguma solubilidade.
Um aspecto da presente invenção rela ciona-se com os processos para a preparação da forma polimórfica de baixo ponto de fusão do cloridrato de buspirona assim como com processos pa. ra a preparação da forma pol imórf ica de ponto de fusão elevado. Estes processos rea1izam-se de preferência em meio liquido em que o cloridrato de buspirona sólido apresenta alguma solubilidade. De um modo geral, os processos envolvem as seguintes fases:
a) Destruição da estrutura cristalina do cloridrato de buspirona sob a forma sólida por dissolução em meio líquido:
b) oportunidade para que ocorra a recr i sta 1 iza ção a uma temperatura escolhida num limite quer acima quer abaixo de cerca de
c) agitação do cloridrato de buspirona sólido: mistura de meio líquido durante um tempo suficiente para se obter um equilí. brio da fase sólida / fase de solução da mistura; e
d) separação da forma polifórmica cristalina desejada do compo. nente líquido da mistura.
A destruição da estrutura cristalina do cloridrato de buspirona sólido por meio de dissolução em meio líquido abrange uma variedade de processos de dissolução que vai desde a dissolução completa até a uma 1 igeira dissolução.0 grau de dissolução pode ser modificado pela escolha de meios líquidos apropriados e/ou por selecção da temperatura do processo dentro dos níveis de temperatura permitidos especificados. Escolhem-se as temperaturas ras de recrista1ização numa escala quer acima quer abaixo de uma temperatura próxima de 95°C dependendo de o produto po1imór f ico que se deseje. A agitação da mistura do processo realiza-se à mesma temperatura da recr ista liza ção e permanece até que o equi. líbrio só1ido/solução tenha sido estabelecido.
O estabelecimento das condições de equilíbrio é neces. sãrio para estes processos térmicos de tal modo que a solução termodinâmica domine a forma polimórfica favorecida. A forma polimórfica cristalina em causa é, em sóguida, isolada de preferen. cia por simples f i 1 tra çã o . Enquanto que a filtração da forma polimórfica P2O3 se realiza frequentemente a temperaturas acima da temperatura de transição de 95°C nestes casos em que a solubilidade do cloridrato de buspirona, no meio líquido escolhido é muito baixa, o arrefecimento da mistura à temperatura ambiente, antes da filtração, resulta numa contamina ção neg 1 i gênc iãve 1 pelo po1imorfo P188.
' A adaptação do processo geral, descrito anteriormente.
para a prepara ção dos pol imorfos, resulta nos seguintes processos específicos:
imórfi ca seguintes
Processo 1. - Processo para a preparação da forma po de baixo ponto de fusão. Este processo compreende as fases:
a) Destruição da estrutura cristalina do cloridrato de buspirona sólido por dissolução num meio líquido apropriado;
b) ocorrência da recrista liza ção enquanto a tempera tu ra se mantém abaixo de cerca de 95°C;
c) manutenção da temperatura abaixo de 95°C enquanto se agita a mistura do meio líquido com o cloridrato de buspirona durante um período suficiente para se obter o equilíbrio só1ido/solução ; e
d) separação da forma polimórfica de baixo ponto de fusão desejada do componente líquido da mistura.
Processo 2. - Processo para a produção de forma pol/ fórmica de ponto de fusão elevado.
Este processo abrange as seguintes fases:
a) Destruição da estrutura cristalina do cloridrato de buspirona sólido por dissolução num meio líquido apropriado;
b) ocorrência da recri sta1iza ção ma ntendo-se a tempe ratura acima de cerca de 9 5° C.
c) manutenção da temperatura acima de cerca de 9 5° C, agita-se a mistura do meio líquido com o cloridrato de buspirona , durante um período suficiente para se obter o equilíbrio sólido/solução; e
d) separação da forma poli fórmica de ponto de fusão
elevado do componente líquido da mistura.
Na pratica a ctua 1 , esco lhe-se um dissolvente ou uma mistura de dissolventes, para que o cloridrato de buspirona apre sente apenas uma ligeira solub ilida de abaixo de cerca de 100° C. Nestas circunstância s, o produto sólido é composto por P2O3 com apenas quantida des negligenciáveis de P188 presentes. Assim, é possível isolar o produto sólido de um modo mais conveniente â temperatura ambiente.
Certos processos preferidos são aqueles em que as fases a),b) e c) são associadas de tal forma que o cloridrato de buspirona sólido é submetido continuamente à dissolução induzida pelo meio líquido para que ocorra a cristalização às temperaturas escolhida s , até que o cloridrato de buspirona sólido este ja completamente constituído pela forma polimórfica desejada.
Isola-se então este produto cristalino de acordo com a fase d)
Para estes processos preferidos a maior parte do cloridrato de buspirona é suspenso num meio líquido sob a forma de um sólido com apenas quantidades diminuta s em solução.
Como seria de esperar, a conversão para P203 realiza-se melhor num meio líquido, que consiste em dissolventes com ponto de ebulição mais elevado ou numa sua mistura , tal como por exemplo xileno, butanol , xi1eno/cίclohexanona , nona no/ciclohexanona e outros. Os limites de temperatura preferidos para a produção de P2O3, estão situa dos entre cerca de 113° e 1 5 5° C . Existe uma restrição menor para a produção de P188, qual se verifi_ ca abaixo de 95 C, e di sso Iventes ,tais como álcool isopropilico,acetonitri lo e meti1-eti1 -cetona, são exemplos de meios líquidos adequados para este processo. O processo preferido para a produção de P188 utiliza álcool isopropilico, numa tempera tura entre cerca de 25° C
-1 2-
e cerca de 60° C. A identificação e semi-quanti f i ca ção dos polimorfos utiliza micro-métodos, tais como termomicroscopia espectroscopia de infravermelho e analise térmica, especialmente calorimetria de varrimento diferencial (CVD) que é pa rti cu la rmen. te útil na investigação das formas polimórf ica s e na sua transformação de acordo com a presente invenção.
: Essêncialmente, os processos de pro du ção de polimorfo s desenvolvidos para o cloridrato de buspirona, são compreendidos como abrangendo todo e qualquer processo térmico que conta com a selecção termodinâmica dos polimorfos escolhidos acima e abaixo da temperatura de transição . A escolha de temperaturas e meios de conversão afectarã as taxas de conversão. A descrição destes processos serâ avaliada pelas referências dos ex emplo s específicos que estão descritos a seguir, imediatamente antes das reivindica ções .
Um outro aspecto da presente invenção é a descoberta de que a modificação polimórfica de baixo ponto de fusão é a for. ma energéticamente favorecida em condições importantes do ponto de vista farmacêutico e tempera tura s. Este aspecto torna-se mui_ to útil para a produção de medicamentos devido à orientação regu. ladora única que preside â preparação de produtos farmacêuticos. As Good manufacturing practices, como estabelecido e regulamen. tado pelos departamentos regula dor es de fármacos governamentais, tais como a F.D.A. nos E.U.A. requerem o estabelecimento de espe cif icações para todas as substância s puras e todos os lotes de fármacos devem corresponder a estas especif ica ções.
No caso do cloridrato de buspirona , os anteriores pro. cessos de cristalização que se ba seiam no controlo cinético da cristalização, reconheceu - se agora resultarem numa mistura de am.
bos os polimorfos, causando portanto dispêndio adicional e consu_ mo de tempo afim de se produzir a forma P2O3 gue satisfaça as ss_ pecificações da N.D.A..Além disso os lotes de P2O3 ocasionalmente entram em trans forma ção parcial dura nte a armazenagem provocan.
do portanto, regeição daqueles lotes para a preparação subsequente do produto da composição farmacêutica final.
·' Não só a correcção destes lotes convertidos é dispendiosa, como a preparação regular do produto tem de ser interrompida por escassez de substância pura. Estas demoras e custos adicionais podem ser eliminados mediante a adopção do po limorfo P188, como uma substância pura, e a re eti fica ção da NDA da buspirona para incorporar as especif ica ções do P188.A utilização do polimorfo P188 melhorara a possibilidade de produção dos produtos farma_ cêuticos contendo buspirona . Os processos para a preparação de produtos farmacêuticos com buspirona , são citados nas referências escolhida s apresentada s na secção - supra - designada por - Antecedentes da Invenção. Em especia 1 as pa tentes de invenção norte-americanas Ns 3.71 7.634 e 4.1 82.763 descrevem composições farmacêuticas com cloridrato de buspirona e seus análogos e estas patentes são portanto aqui incluídas como referência. 0 polimórfo P188 pode ser substituído facilmente por P2O3 mantendo a operacio_ nalidade destes procedimentos para composições de produtos farma_ cêuticos de buspirona . 0 polimorfo P188 também pode ser utilizado para fins terapêuticos, já demonstrados para o polimorfo,P203, como por exemplo para o tratamento da ansiedade em doentes com necessidade de tal tratamento.
Em resumo, a utilização do novo polimorfo P188, descoberto a partir do cloridrato de buspirona , melhora as opera ções de pro'dução dos produtos farmacêuticos com buspirona .
DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS
As modificações polimózf ica s e os processos para a sua preparação e interconversão gue constituem a presente invenção, tornar-se-ão evidentes de um modo mais completo, após a consideração dos exemplos secuintes, os quais são referenciados com a finalidade de esclarecimento apenas e não podem ser entendidos como limitando o âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas são referidas em graus centígrados (°C) guando não especi_ ficado. Além disso, a analise dos dados elementares gue são for_ necido s, espectros dos produtos polimórfos foram consistentes com a estrutura do cloridrato de buspirona descrita.
A - PREPARAÇÃO DO CLORIDRATO DE BUSPIRONA P2O3
EXEMPLO 1
Clor idrato de 8-Ε E 4-(2-pirimidi1)-1 -piperazini1 J-butil E-8-aza spiro E 4.5 E-decano-7, 9-diona , clor idrato de buspirona, conversão de polimórfo P188 no polimórfo P2O3 no seio de xileno.
A uma porção de 50 ml de xileno, aquecido à tempera tura de refluxo (138°-139°C) a dicionaram-se 10 g (0,024 mole) de cloridrato de buspirona de baixo ponto de fusão (P188). Deve-se entender gue as misturas de P188 e de P203 podem também ser utilizadas neste e em qualquer dos exemplos seguintes. Agitou-se esta suspensão à temperatura de 1 3 8° C durante 17 horas que em se guida arrefeceu espontaneamente para 2 5° C. (ver nota 1)
Mota 1-Neste exemplo e nos outros, a solubi1 ida de muito limitaàa do cloridrato de buspirona no sistema de dissolventes es, colhidos, resulta na cristalização de essencialmente todo
o produto isolâvel do meio líquido a temperaturas acima da temperatura de transição de 95°C. Isto permite que o isolamento do produto sólido se possa fazer em condições muito mais convenientes, à temperatura ambiente, com uma contaminação pelo polimorfo P188 negligenciavel.
Recolheu-se o produto cristalino sólido num filtro e secou-se a pressão reduzida obtendo-se 7,5 g do produto com um o o ponto de fusão 199 -200 C (não corrigido).
Analise calculada para c2^31N5°2~^C^
0,59, 77; H,7, 65; N,16,6O; Cl, 8,40
0,59, 56; H,7, 39; N,16,56; Cl, 8,09
Os espectro de infra/vermelho (KBr) e ressonância magnética nu clear (CDCl^) foram consistentes com a estrutura .
A amostra de 10,68 mg CVD, 10° /min., início da reacção 3 202, 89°C.
EXEMPLO 2
Conversão do cloridrato de buspirona P188 no P203 em x ileno/cicloexanona do polimorfo P188 o
Aqueceu-se a 138 C, numa atmosfera de azoto, uma suspensão de 5 g (0,0118 mole) de cloridrato de buspirona em 25 ml de xileno. Adicionou-se 15 ml de ciclohexano a esta suspensão obtendo-se uma solução transparente. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a solução arrefecer espontaneamente. A temperatura de o
120 C a solução começou a turvar e ocorreu a cristalização a tem. peratura de 115°C. Após arrefecimento até 24,5°C recolheu-se o pro duto sólido num filtro, lavou-se com éter anidro e secou-se a pres.
são reduzida à temperatura de 50°C. Obteve-se 3,6 g do polimorfo
-16f κ
de ponto de fusão elevado P2O3 P.F. 201 -202 C.
Analise calculada para 21H31^5°2'
C,59,77; H, 7,65; N,16, 60; Cl, 8,40
C, 59,42; H,7,39; N 16,48; Cl,8,34
Os espectros de I.V. (KBr) e RMN (CDCl^) foram consistentes com a estrutura . Amostra de 1,45 mg CVD, 10° /min., início da reacção 201,3°C. ·
EXEMPLO 3
Conversão do polimorfo de cloridrato de buspirona P188 no polimõrfo P2O3 no seio de ci cl ohex anona /x i 1 eno .
Num frasco de fundo redondo de 250 ml com 3 tubuladuras ligado a um condensador, termómetro, agitador magnético e tubo de entrada de azoto, colocaram-se 50 ml de ciclohexanona . Aqueceu-se o dissolvente a temperatura de 155°C e adicionou-se 5 g (0,0118 mole) do po limorfo P188 de cloridrato de buspirona, de baixo pon to de fusão, que se dissolveu rápidamente. Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através da solução durante o processo. A esta solução a diciona ram-se 125 ml de xileno e agitou-se a solução transparente, permitindo gue arrefecesse lentamente a partir de 155°C, cristalizando quando a temperatura desceu para 100° ç. Deixou-se arrefecer a suspensão até à temperatura ambiente duran te a noite e, em seguida recolheu-se um produto sólido branco num filtro, gue se lavou com éter dietílico anidro e se secou no vácuo numa estufa, à temperatura de 50°C, obtendo-se 4 g do polimórfo P2O3, P.F. 202°-204° C.
Análise calculada para ^21^31^5^2'^^^
C 59, 77; H, 7,65; N, 16,60; Cl, 8,40 r
C 59,55; H,7,55; N, 16,63; Cl, 8,29
Os espectros de I.V. (KBr) e de RMN (CDCl^) foram consistentes com a estrutura.
CVD, amostra de 1,62 mg - 10° /min.^início da reacção 202,1° C
EXEMPLO 4
Conversão do cloridrato de buspirona P188 no P2O3 no seio de nonano/ciclohexano.
Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma suspensão de g (0,0118 mole) do polimorfo P188 de cloridrato de buspirona em 25 ml de nonano numa atmosfera de azoto. A esta suspensão adicionaram-se 40 ml de ciclohexanona, formando-se uma solução transparente.Retirou-se a fonte de calor e permitiu-se que o conteúdo do frasco arrefecesse até â temperatura de 24°C. A uma temperatura compreendida entre 112° e 117°C, formaram-se cristais e a suspensão resultante foi submetida a agitação e arrefecimento até â temperatura ambiente. 0 produto sólido foi recolhido sobre um filtro, lavado com várias porções de éter dietílico anidro e seco a pressão reduzida à temperatura de 50°C, obtendo-se
4,7 g de cloridrato de buspirona na forma polimórfica P203.
P.F. 201°-203° C.
Análise calculada para 21^ 31^ 5° 2'HC1 C, 59,77; H,7,65; N,16,60 ; Cl,8,40
C, 59,44; H,7,68; N,16,48; Cl,8,41
Os espectros de I.V. (KBr) e de PMN (CDC1 ) foram consistentes com a estrura o , o
CVD, amostra de 1,63 mg, 10 /min.} inicio da reacçao a 201,4 C
-18EXEMPLO 5
Conversão do cloridrato de buspirona P188 no P2O3 no seio de
1-butano1
Dissolveu-se uma amostra de 5 g do polimõrfo P188 de cloridrato de buspirona em 25 ml de butanol-1 aquecido (P.F.118°C). Aqueceu-se à temperatura de refluxo em atmosfera de azoto durante hora. Retirou-se a fonte de aquecimento e deixou-se a solução arrefecer e recristalizar. Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e em seguida recolheu-se o produto sólido cristalino branco sobre um filtro, lavou-se com varias porções de éter die tílico anidro e secou-se a pressão reduzida à temperatura de 50°C, obtendo-se 3,9 g do polimorfo P2O3 do cloridrato de buspirona P.F. 201°-20 3°C.
Anãlise Calculada para c 21^ 31^ 5° 2'
| C, | 59,77; H, | 7, | 65; N, | 16,60; | 01,8,40 |
| C, | 59.69; H, | 7, | 74; N, | 16,87; | Cl, 8,52. |
| Os a | espectros estrutura . | de | I .V. | (KBr) e | RMN . (CDCl3) foram consistentes com |
C VD amostra de 4,88 mg 10°/min, início da reacção a 20 3,3° C
EXEMPLO 6
Preparação em larga escala do cloridrato de buspirona P2O3
Num frasco de 12 litros de 4 tubuladuras e fundo redondo, munido com condensa dor de refluxo e um agitador de haste e pãs em aço, termómetro e tubo de entrada de azoto, mergulhando abaixo da superfície do dissolvente, adicionaram-se 2500 ml de xileno e
500 g '(1,185 moles) de cloridrato de buspirona (Nota 1) Aqueceu*»
-se a suspensão à temperatura de refluxo enquanto se fez borbulhar azoto gasoso na solução. Quando a temperatura do recipiente alcançou o valor de 137°c, adicionaram-se 1500 ml de ciclohexano na com um débito pequeno (Nota 2) Aqueceu-se a suspensão à tempe ratura de refluxo, até a solução ficar transparente sem que ficas_ se qualquer quantida de de cloridrato de buspirona nas paredes e superfícies do frasco. (Nota 3) Retirou-se a fonte de aquecimento e o conteúdo do recipiente foi deixado a arrefecer espontaneamente. Após 20 minutos o conteúdo do frasco foi arrefecido para 114°C, começando a formar cristais. A temperatura de 11O°C a cristalização foi muito rápida e a mistura tornou-se espessa (Nota 4) A sus pensão foi deixada arrefecer durante a noite, numa atmosfera de azoto e foi recolhido o polimõrfo de ponto de fusão eleva do num filtro lavado com 500 ml de xileno e, em seguida , com 3x200 ml de éter dietílico. Após a secagem no vácuo, até a um peso constante, , o a temperatura de 60 C, o po1imorfo P2O3 de cloridrato de buspirona pesava 476,5 g (rendimento 95,3%) P.F. 201° - 20 2° C .CDV J.O°/min;
o inicio da reacção a 199,7 C
Análise Calculada para C ~ . H , N _0 . HC 1
31 5 2
C, 59,77; H, 7,65; N, 16,60; Cl 8,40
Determ. C, 59,63; H, 7,59; N,16,45; Cl, 8,40
Os espectros de I.V. e de RMN foram consistentes com a estrutura
Notas : 1 — Pode-se utilizar como material inicial o polimorfo P188 ou uma mistura de polimorfos.
2- A temperatura do recipiente desceu para 130°C, durante esta adição .
3- Obteve-se uma solução transparente num espaço de 20-30 minutos, à temperatura de 136°-137°C.
• 4- Uma amostra foi retirada e seca para determinação do ponto de fusão, guando o capilar de ponto de fusão foi mergulhado num banho de ponto de fusão à temperatura de 190°C, não ocorreu qualquer fusão. Este facto indicou a conversão completa para o polimórfo de ponto de fusão elevado, o que foi confirmado por calorimetria de varrimento diferencial.
B- Preparação do cloridrato de buspirona P188.
EXEMPLO 7
Conversão do cloridrato de buspirona P2O3 no P188 no seio de isopropano 1
Aqueceu-se à temperatura de 4O°-42°C, durante 20 horas, uma suspensão de 5 g (0,118 mole) de cloridrato de buspirona na forma polimórfica P2O3 em 17 ml de isopropanol. A suspensão foi arrefecida para a tempera tura ambiente e o produto sólido recolhi do sobre um filtro, lavado com várias porções de éter dietílico anidro e seguidamente seco a pressão reduzida à temperatura de 5o°C obtendo-se 4 g da forma polimórfica P188 de cloridrato de bus pirona, P.F. 19O°-192°C (não corrigido)
Análise calculada para c 21^ 31N 5° 2 '
C, 59,77; H, 7,65; N, 16,60; Cl, 8,40
C, 59,97; Η, 7,49; N, 16,56; Cl, 8,17 Os espectros de I.V. (KBr) e RMN (CDCl^) foram consistentes com a estrutura
CV D,amostra de 3.03 mg, 10°/min.} início da reacção a 189,6°.
EXEMPLO 8
Conversão do cloridrato de buspirona P203 no P188 no seio de acetonitrilo
Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma suspensão de 5 g (0,0118 mole) do polimorfo P2O3 de cloridrato de buspirona em 25 ml de acetonitrilo até se obter a dissolução completa; Deixou-se arrefecer a solução até à tempera tura de 60° C, temperatura a que ocorreu a cr i sta 1 iza ção . Ag itou-se a mistura reaccio.
nal à temperatura de 60°C durante 22 horas e, em seguida, arreo , feceu-se para 25,5 C. 0 produto solido foi recolhido num filtro e lavado com tetrahidrofurano . Após a secagem a pressão reduzida à tempera tura de 50°C, obtiveram-se 3,8 g do polimorfo P188 de cloridrato de buspirona P.F. 189°-191°C.
Analise calculada para C „„N O .HCl * 21 31 5 2
| c, | 59,77; H, | 7, | 65; N,16,6O; Cl, | 8,40 |
| C, | 59,50; H, | 7, | 46; N, 16,60; Cl | , 8, 25 |
| Os | espectros | de | I.V. (KBr) e de | RMN (CDClj) foram consistentes |
| com | a estrutura | CVD, amostra de | 6,55 mg,-10°/miη,início da reac | |
| ção | a 190°C |
EXEMPLO 9
Conversão do cloridrato de buspirona P2O3 em P188 no seio de etil-meti1-cetona
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante uma hora uma suspensão de 5 g (0,0118 mole) do polimorfo P2O3 de cloridra. to de buspirona em 25 ml de eti 1-meti1 -cetona . O produto sólido não se dissolveu. Arrefeceu-se a suspensão até à temperatura de
C e agitou-se a esta temperatura durante 25 horas, durante as quais o produto sólido se dissolveu. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, o produto sólido foi recolhido num filtro,lavado com varias porções de éter dietílico anidro e seco a pressão reduzida à temperatura de 50°C, obtendo-se 2,5 g do polimórfo P188 de cloridrato de buspirona P.F. 189°-19O°C.
Analise calculada para C H N 5O HCl
C, 59,77; H, 7,65; N, 16,60; Cl, 8,40
C, 59,61; H, 7,62; N, 16,24; Cl, 8,30
Os espectros de I.V. (KBr) e de RMN (CDCl^) foram consistentes com a estrutura.
CVO,amostra de 3,81 mg >-10°/min, início da reacção a 189,3°C.
EXEMPLO 10
Preparação em larga escala do polimorfo P188 de cloridrato de buspirona
Carregou-se um reactor de 30 galões, em vidro, com 47, 6'q de álcool i so propi 1 i co, 17 ,Otg de buspirona base sob a forma livre e 4,4lg de ácido clorídrico a 37%, com agitação contínua . Aqueceu-se a mistura â temperatura de refluxo e adicionou-se O,85!g de Darco G-60. Eiltrou-se a mistura quente resultante, através de um filtro e lavou-se com 8,0b? de álcool isopropílico quente. A so lução resultante foi arrefecida lentamente e permaneceu sob agita, ção durante 24 horas a uma temperatura de 25°C. Arrefeceu-se em seguida a mistura resultante até 5°C e recolheu-se o produto sólido branco secou-se no vácuo, à tempera tura de 60°C.
Rendimento : 16,8 6hj = 91% do polimorfo P188 de cloridrato de buspirona ,.
Dos exemplos anteriores é óbvio para qualquer técnico
nesta matéria que, a Itera ções nas condições do processo tais como a escolha do dissolvente, temperatura, tempo do processo e outras, podem ser utilizadas dentro dos limites críticos descritos na presente memória descritiva. A utilização destas variantes não se deve afastar do âmbito da presente invenção e devem ser consideradas como processos equivalentes. Também devera ser evidente que as mistura s das duas formas polimórficas podem ser uti1iza da s nestes processos, assim como um único dos polimorfos para a sua conversão.
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a conversão de uma forma cristalina polimórfica de cloridrato de buspirona em uma sua outra forma cristalina polimórfica, caracterizado pelo facto:a) de se destruir a estrutura cristalina de uma qualquer das estruturas cristalinas polimórficas ou uma mistura de ambas as formas cristalinas polimórficas iniciais do cloridrato de buspirona; eb) de se permitir a recristalização do cloridrato de buspirona a uma temperatura superior a cerca de 95°C se se pretender obter a forma cristalina polimórfica do cloridrato de buspirona com um ponto de fusão mais elevado ou inferior a cerca de 95°C se se pretender obter a forma cristalina polimórfica do cloridrato com um ponto de fusão mais baixo.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se utiliza um meio líquido, caracterizado pelo facto:a) de se dissolver no meio líquido o cloridrato de buspirona sob a forma sólida para destruir a estrutura cristalina;b) de se recristalizar o cloridrato de buspirona a uma temperatura superior a cerca de 95°C para se obter o referido cloridrato de buspirona sob a forma cristalina polimórfica com um ponto de fusão mais elevado ou de se recristalizar o referido cloridrato de buspirona a uma temperatura inferior a cerca de 95°C para se obter o cloridrato de buspirona sob a forma cristalina polimórfica com um ponto de fusão mais baixo; ec) de se isolar do meio líquido a forma cristalina polimórfica desejada.
- 3.- Processo para a preparação selectiva de uma das duas formas cristalinas polimórficas de cloridrato de buspirona, caracterizado pelo facto:de se agitar uma mistura de cloridrato de buspirona sob a forma sólida em um meio líquido a uma temperatura superior a cerca de 95°C se se pretender obter o cloridrato de buspirona sob a forma polimórfica do pon to de fusão superior ou a uma temperatura inferior a cerca de 95°C se se pretender obter o cloridrato de buspirona sob a forma polimórfica com o ponto de fusão-26inferior;b) de se estabelecer'o equilíbrio entre sólido/solução da mistura mediante agitação e controlo da temperatura durante um intervalo de tempo suficiente para se obter, com segurança, todo o cloridrato de buspirona sólido sob a forma cristalina polimórfica desejada; ec) de se separar o cloridrato de buspirona sob a referida forma cristalina polimórfica do componente líquido da mistura.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de cloridrato de buspirona sob uma forma cristalina polimõrfica com um ponto de fusão mais baixo, caracterizado pelo facto:a) de se dissolver o cloridrato de buspirona, sob a forma sólida, em um meio líquido para destruir a estrutura cristalina;b) de se permitir a recristalização enquanto se mantém o cloridrato de buspirona resultante contido na mistura líquida numa gama de temperaturas inferior a cerca de 95°C; ec) de se separar o cloridrato de buspirona sob a forma cristalina com um ponto de fusão mais baixo do componente líquido da mistura.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se manter a temperatura num valor compreendido entre cerca de 40° e 80°C.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o meio líquido no grupo constituído por acetonitrilo, isopropanol e metil-etil-cetona.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de cloridrato de buspirona sob uma forma cristalina polimórfica com um ponto de fusão, mais baixo, caracterizado pelo facto;a) de se agitar uma mistura de cloridrato de buspirona sob a forma sólida em um meio líquico a uma temperatura inferior a cerca de 95°C;b) de se estabelecer na mistura o equilíbrio sõlido/solução mediante agitação e controlo de temperatura em um valor menor do que cerca de 95°C, durante um intervalo de tempo suficiente para se obrer ccm segurança todo o cloridrato de buspirona sob a forma sólida cristalina polimórfica com o ponto de fusão mais baixo; ec) de se separar o cloridrato de buspirona, sob a forma cristalina polimórfica com o ponto de fusão mais baixo, do componente líquido da mistura.
- 8./8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se manter a temperatura num valor compreendido entre 40° e 80°C.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se escolher o meio líquido no grupo constituído por acetonitrilo, isopropanol e metil-etil-cetona.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar isopropanol como meio líquido e uma temperatura compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 83°C.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de cloridrato de buspirona de ponto de fusão mais elevado, caracterizado pelo facto:a) de se destruir a estrutura cristalina do cloridrato de buspirona sob a forma solida mediante dissolução em um meio líquido;b) de se controlar a temperatura do cloridrato de buspirona em meio líquido num valor superior a cerca de 95°C, para se obter a recristalização do referido cloridrato de buspirona; ec) de se separar o cloridrato de buspirona, sob a forma cristalina polimórfica, com o ponto de fusão mais ele-29- vado, do componente líquido da mistura.
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar uma temperatura compreendida entre cerca de 115° e 160°C.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de se escolher o meio líquido no grupo constituído por butanol, ciclohexanona, nonano, xileno e suas misturas.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar xileno e ciclohexanona como meio líquido e uma temperatura compreendida entre cerca de 110° e 140°C.
- 15.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de cloridrato de buspirona soc forma cristalina polimórfica com o ponto de fusão mais elevado, caracterizado pelo facto:a) de se agitar em um meio líquido uma mistura de cloridrato de buspirona sob a forma sólida a uma temperatura superior a cerca de 95°C;b) de se estabelecer na mistura o equilíbrio sólido/solução, mediante agitação e controlo de temperatura num valor superior a cerca de 95°C, durante um inter-30- valo de tempo suficiente para se obter ccm segurança cloridrato de buspirona sob a forma sólida totalmente constituída pela forma cristalina polimórfica com o ponto de fusão mais elevado; ec) de se separar o cloridrato de buspirona, sob a forma cristalina polimórfica com o ponto de fusão mais elevado, do componente líquido da mistura.
- 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar uma temperatura compreendida entre cerca de 115° e 160°C.
- 17. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se escolher o meio líquido no grupo constituído por butanol, ciclohexanona, nonano, xileno e suas misturas ,
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