RS50808B - Postupak sinteze perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - Google Patents

Abstract

Proces za industrijsku sintezu perindoprila sa formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, karakteriše se time, što benzil estar sa formulom (IV): gde Bn predstavlja benzil grupu, reaguje sa jedinjenjem sa formulom (V):u etil acetatu, u prisustvu količine od 0.4 do 0.6 mol 1-hidroksibenziotriazola po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV) i u prisustvu količine od 1 do 1.2 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu jedinjenja sa formulom (IV) koje se upotrebljava , u odsustvu trietilamina ili u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili je jednaka 0.25 mol po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), na temperaturama od 20 do 77°C, da bi se posle izolovanja, dobilo jedinjenje sa formulom (VI):gde Bn predstavlja benzil grupu, karboksilna grupa od heterocikla sa koje je skinuta zaštita procesom katalitičke hidrogenacije da bi se dobio perindopril sa formulom (I), koji se ukoliko je potrebno prevodi, u farmaceutski prihvatljivu so.Prijava sadrži još 3 zavisna patentna zahteva.

Description

Dati pronalazak odnosi se na postupak industrijske sinteze perindoprila sa formulom (I):

i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Perindopril, takodje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i još specifičnije njegova terc-butilaminska so, imaju dragocena farmakološka svojstva.

Njegovo glavno svojstvo leži u inhibiranju enzima koji konvertuju angiotenzin I (ili kinazu II), što omogućava sa jedne strane zaštitu od konverzije dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II (vazokonstruktor) i sa druge strane omogućava zaštitu od degradacije bradikinina (vasodilatora) do inaktivnog peptida.

Ove dve radnje odnose se na korisne efekte perindoprila kod kardiovaskularnih poremećaja, naročito arterijske hipertenzije i kardijačne insuficijencije. Perindopril, njegovo dobijanje i njegova terapeutska upotreba opisane su u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 049 658.

Uzimajući u obzir farmaceutski interes za to jedinjenje, važno je da se ono može dobiti pomoću efikasnog industrijskog sintetičkog procesa koji se lako može primeniti na skali industrijskih procesa, proizvodeći perindopril sa dobrim prinosom i naročito, sa odličnih stepenom čistoće. Patentna prijava EP 0 308 341 opisuje industrijsku sintezu perindoprila spajanjem benzil estra ( 2S,3aS,7aS) - oktahidroindol - 2- karboksilne kiseline sa etil estrom N- [(S)- 1 -karboksibutil]-(S)-alanina, uz deprotekciju karboksilne grupe sa heterociklom reakcijom katalitičke hidrogenacije.

Ovaj proces ima prednost za dobijanje perindoprila u dobrom prinosu polazeći od materijala za industrijsku sintezu koji su već opisani.

Medjutim, čistoća perindoprila dobijenog ovim procesom nije zadovoljavajuća, i iziskuje fazu prečišćavanja da bi se dobio perindopril kvaliteta koji omogućava njegovu upotrebu kao farmaceutski aktivnog sastojka.

Zaista, prema uslovima koji su opisani u opisu patentne prijave dobijeni perindopril zaprljan je sa značajnim količinama nečistoća sa formulama (II) i (III):

Prijavilac je sada razvio novi industrijski postupak za sintezu perindoprila, sa stepenom čistoće koji je kompatibilan sa njegovim korišćenjem kao farmaceutski aktivnog sastojka, sa nivoima nečistoća sa formulama (II) i (III) koji su manji od 0.2% i 0,1% ponaosob.

Još specifičnije, dati pronalazak odnosi se na process za industrijsku sintezu perindoprila koji se karakteriše time da benzil estar sa formulom (IV):

gde Bn predstavlja benzil grupu, reaguje sa jedinjenjem sa formulom (V):

u etil acetatu,

u prisustvu količine od 0.4 do 0.6 mol 1- hidroksibenzotriazola po molu jedinjenja sa formulom (IV) koji se upotrebljava i u prisustvu količine od 1 do 1.2 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu jedinjenja sa formulom (IV) koja se upotrebljava u odsustvu trietilamina u prisustvu količine trietilamina koja je po mogućstvu manja ili jednaka količini od 0.25 mol po molu korišćenog jedinjenja sa formulom

(IV),

na temperaturama od 20 do 77°C,

da bi se posle izolovanja, dobilo jedinjenje sa formulom (VI):

gde Bn predstavlja benzil grupu,

karboksilna grupa sa koje je skinuta zaštita procesom katalitičke hidrogenacije da bi se dobio perindopril sa formulom (I),

koji se ukoliko je potrebno prevodi, u farmaceutski prihvatljivu so, kao što je terc-butilaminska so.

Proces je od posebnog interesa iz sledećih razloga:

Spajanje benzil estra sa formulom (IV) sa jedinjenjem sa formulom (V) u alkalnoj sredini, opisano je u patentnoj prijavi EP 0 308 341 ali, prema opisanim uslovima (upotreba 3 mola jedinjenja sa formulom (V), 3 mola trietilamina, 3.8 mol 1-hidroksibenzotriazola i 2.9 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), pri čemu se dobijaju i brojni sekundarni proizvodi. Dobijena jedinjenja sa formulom (VI) posebno sadrže u značajnim količinama (5 do 15%) nečistoće sa formulama (VII) i (VIII) koje kada se process debenzilacije izvrši, dovode do pojave nečistoća sa formulama (II) i (III)

Prijavilac je neočekivano pronašao da redukcija ili čak izostavljanje trietilamina u fazi sprezanja, omogućava ograničenja nivoa nečistoća sa formulama (VII) i (VIII) u jedinjenju sa formulom (VI) do ispod 1.5%.

Katalitičkom hidrogenacijom tako dobijenog jedinjenja sa formulom (VI) dobija se perindopril mnogo bolje čistoće, i posebno sa nivoima nečistoća manjim od 0.2% i 0.1% (formule (II) i (III)), ponaosob.

Osim toga, redukcija količine jedinjenja sa formulom (V), 1-hidroksibenzotriazola i dicikloheksilkarbodiimida, u fazi kuplovanja omogućava da se dobije jedinjenje sa formulom (VI) koje je toliko dobro ukoliko se dobija sa većim količinama reagensa, čineći process još poželjnijim na skali industrijskih procesa.

Primeri dati niže ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju ni na koji način.

Primer 1: Benzil ( 2S, 3aS, 7aS)- 1- f( 2S)- 2- r( 1S)- 1-( etoksikarbonin- butilaminoT-

propionil)- oktahidro- 1 H- indol- 2- karboksilat:

1 kg Benzil estra (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kiseline paratoluensulfata, 0.06 kg trietilamina, 4.6 litara etil acetata uvode se u reaktor i nakon mešanja u vremenu od 10 minuta na okolnoj temperaturi, dodaje se 0.15 g 1-hidroksibenzotriazola i 0.5 kg dicikloheksilkarbodiimida. Heterogena smesa se onda čuva na 30°C 3 sata dok se dobro ne izmeša, i nakon toga se hladi do 0°C i filtrira. Filtrat se onda ispire i isparava do suva da bi se dobio očekivani proizvod u prinosu od 92%.

Primer 2: ( 2S, 3aSJaS)- 1- f( 2S)- 2- r( 1S)- 1-( Etoksikarboni»Vbutilamino1-propionil}- oktahidro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina

Ostatak koji se dobija u prethodnoj fazi (1kg) rastvara se u 1 litru metilcikloheksana i rastvor se prenosi u hidrogenator; onda se dodaje 0.13 kg 5% paladijuma na ugljeniku suspendovanog u 0.4 litra metilcikloheksana uz dodatak 3.2 litra vode.

Smesa se hidrogenizuje pod pritiskom od 0.5 bara na temperaturi od 15 do 30°C sve dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje.

Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, vodena faza filtrata ispire se sa metilcikloheksanom i nakon toga se liofilizuje da bi se proizveo očekivani proizvod sa prinosom od 94%.

Primer 3: Terc- butilaminska so ( 2S, 3aS JaSH- fetoksikarbonil)- butilaminol-

propionil)- oktahidro- 1 H- indol- 2- karboksilne kiseline:

Liofilizat koji se dobija u prethodnoj fazi (1kg) rastvara se u 14 litara etil acetata; nakon toga se dodaju 0.2 kg terc-butilamina i 2 litra etil acetata. Dobijena suspenzija se nakon toga zagreva na refluksu sve dok se ne postigne potpuno rastvaranje, i rezultujući rastvor se onda filtrira dok je topao i hladi se uz mešanje do temperature od 15-20°C.

Dobijeni precipitat se onda otfiltrira, ponovo se prevede u pastu sa etil acetatom, suši i onda se melje da bi se dobio željeni proizvod sa prinosom od 95%.

Claims (4)

1. Proces za industrijsku sintezu perindoprila sa formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, karakteriše se time, što benzil estar sa formulom (IV): gde Bn predstavlja benzil grupu, reaguje sa jedinjenjem sa formulom (V): u etil acetatu, u prisustvu količine od 0.4 do 0.6 mol 1-hidroksibenziotriazola po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV) i u prisustvu količine od 1 do 1.2 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu jedinjenja sa formulom (IV) koje se upotrebljava , u odsustvu trietilamina ili u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili je jednaka 0.25 mol po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), na temperaturama od 20 do 77°C, da bi se posle izolovanja, dobilo jedinjenje sa formulom (VI): gde Bn predstavlja benzil grupu, karboksilna grupa od heterocikla sa koje je skinuta zaštita procesom katalitičke hidrogenacije da bi se dobio perindopril sa formulom (I), koji se ukoliko je potrebno prevodi, u farmaceutski prihvatljivu so.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za sintezu perindoprila u obliku terc-butilamonijumske soli.

3. Proces sinteze prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 karakteriše se time, što se jedinjenje sa formulom (VI) dobija sa nivoima nečistoća sa formulama (VII) i (VIII) koji su manji od 1.5%

4. Proces sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 karakteriše se time, što se perindopril dobija sa nivoima nečistoća sa formulama (II) i (III) koji su manii od 0.2 i 0.1% respektivno