ME00441B - Postupak sinteze perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - Google Patents
Postupak sinteze perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soliInfo
- Publication number
- ME00441B ME00441B MEP-2008-670A MEP67008A ME00441B ME 00441 B ME00441 B ME 00441B ME P67008 A MEP67008 A ME P67008A ME 00441 B ME00441 B ME 00441B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- synthesis
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na postupak sinteze perindoprila sa formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Description
Dati pronalazak odnosi se na postupak industrijske sinteze perindoprila sa formulom (I):
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Perindopril, takodje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i još specifičnije njegova terc-butilaminska so, imaju dragocena farmakološka svojstva.
Njegovo glavno svojstvo leži u inhibiranju enzima koji konvertuje angiotenzin I (ili kinazu II), što omogućava sa jedne strane zaštitu od konverzije dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II (vazokonstruktor) i sa druge strane omogućava zaštitu od degradacije bradikinina (vasodilatora) do inaktivnog peptida.
Ova dve radnje odnose se na korisne efekte perindoprila kod kardiovaskularnih poremećaja, naročito arterijske hipertenzije i kardijačne insuficijencije.
Perindopril, njegovo dobijanje i njegova terapeutska upotreba opisane su u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 049 658.
Uzimajući u obzir farmaceutski interes za to jedinjenje, važno je da se ono može dobiti pomoću efikasnog industrijskog sintetičkog procesa koji se lako može primeniti na skali industrijskih procesa, proizvodeći perindopril sa dobrim prinosom i naročito, sa odličnim stepenom čistoće. Patentna prijava EP 0 308 341 opisuje industrijsku sintezu perindoprila spajanjem benzil estra (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kiseline sa etil estrom N-[(S)-1-karboksibutil]-(S)-alanina, uz deprotekciju karboksilne grupe sa heterociklom reakcijom katalitičke hidrogenacije.
Ovaj proces ima prednost za dobijanje perindoprila u dobrom prinosu polazeći od materijala za industrijsku sintezu koji su već opisani.
Medjutim, čistoća perindoprila dobijenog ovim procesom nije zadovoljavajuća, i iziskuje fazu prečišćavanja da bi se dobio perindopril kvaliteta koji omogućava njegovu upotrebu kao farmaceutski aktivnog sastojka.
Zaista, prema uslovima koji su opisani u opisu patentne prijave dobijeni perindopril zaprljan je sa značajnim količinama nečistoća sa formulama (I) i (III):
Prijavilac je sada razvio novi industrijski postupak za sintezu perindoprila, sa stepenom čistoće koji je kompatibilan sa njegovim korišćenjem kao farmaceutski aktivnog sastojka, sa nivoima nečistoća sa formulama (II) i (III) koji su manji od 0. 2% i 0. 1% ponaosob.
Još specifičnije, dati pronalazak odnosi se na proces za industrijsku sintezu perindoprila koji se karakteriše time da benzil estarsa formulom (IV):
gde Bn predstavlja benzil grupu, reaguje sa jedinjenjem sa formulom (V):
u etil acetatu,
u prisustvu količine od 0. 4. do 0. 6 mol 1-hidroksibenzotriazola po molu jedinjenja sa formulom (IV) koje se upotrebljava i u prisustvu količine od 1 do 1. 2 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu jedinjenja sa formulom (IV) koje se upotrebljava, u odsustvu trietilamina u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili je jednaka 1 molu po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), koja je po mogućstvu manja ili jednaka količini od 0. 25 mol po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV),
na temperaturama od 20 do 77°C,
da bi se posle izolovanja, dobilo jedinjenje sa formulom (VI):
gde Bn predstavlja benzil grupu.
karboksilna grupa od heterocikla sa koje je skinuta zaštita procesom katalitičke hidrogenacije da bi se dobio perindopril sa formulom (I),
koji se ukoliko je potrebno prevodi, u farmaceutski prihvatljivu so, kao što je terc-butilaminska so.
Proces je od posebnog interesa iz sledećih razloga:
Spajanje benzil estra sa formulom (IV) sa jedinjenjem sa formulom (V) u alkalnoj sredini, opisano je u patentnoj prijavi EP 0 308 341 ali, prema opisanim uslovima (upotreba 3 mola jedinjenja sa formulom (V), 3 mola trietilamina, 3. 8 mol 1-hidroksibenzotriazola i 2. 9 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), pri čemu se dobijaju i brojni sekundarni proizvodi. Dobijena jedinjenja sa formulom (VI) posebno sadrže u značajnim količinama (5 do 15%) nečistoće sa formulama (VII) i (VIII) koje kada se proces debenzilacije izvrši, dovode do pojave nečistoća sa formulama (II) i (III).
Prija\ ilac je neoček i/ano pronašao da redukcija ili čak izostavljanje trietilamina u fazi sprezanja, omogućava ograničavanje nivoa nečistoća sa formulama (VII) i (VIII) u jedinjenju sa formulom (VI) do ispod 1. 5%.
Katalitičkom hidrogenacijom tako dobijenog jedinjenja sa formulom (VI) dobija se perindopril mnogo bolje čistoće, i posebno sa nivoima nečistoća manjim od 0. 2% i
0. 1% (formule (II) i (III)), ponaosob.
Osim toga, redukcija količine jedinjenja sa formulom (V), 1-hidroksibenzotriazola i dicikloheksilkarbodiimida, u fazi kuplovanja omogućava da se dobije jedinjenje sa formulom (VI) koje je toliko dobro ukoliko se dobija sa većim količinama reagensa, čineći proces jos poželjnijim na skali industrijskih procesa.
Primeri dati niže ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Primer 1: Benzil (2S. 3aS. 7aS1-1-fY2S)-2-[(1S)-1-fetoksikarbonin-butilamino]-propionil)-oktahidro-1H-indol-2-karboksilat:
1 kg Benzil estra (2s, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kiseline paratoluensulfata, 0. 06 kg trietilamina, 4. 6 litara etil acetata uvode se u reaktor i nakon mešanja u vremenu od 10 minuta na okolnoj temepraturi, dodaje se 0. 15 g 1-hidroksibenzotriazola i 0. 5 kg dicikloheksilkarbodiimida. Heterogena smesa se
onda čuva na 30 °C 3 sata dok se dobro ne izmeša, i nakon toga se hladi do 0°C i filtrira. Filtrat se onda ispire i isparava do suva da bi se dobio očekivani proizvod u prinosu od 92%.
Primer 2: (2S. 3aS. 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Etoksikarbonil)-butilamino1-propionil)-oktahidro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
Ostatak koji se dobija u predhodnoj fazi (1 kg) rastvara se u 1 litru metil-cikloheksana i rastvor se prenosi u hidrogenator; onda se dodaje 0. 13 kg 5% paladijuma na ugleniku suspendovanog u 0. 4 litra metilcikloheksana uz dodatak
3. 2 litra vode.
Smesa se hidrogenizuje pod pritiskom od 0. 5 bara na temepraturi od 15 do 30°C sve dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje.
Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom, vodena faza filtrata ispire se sa metilcikloheksanom i nakon toga se liofilizuje da bi se proizveo očekivani proizvod sa prinosom od 94%.
Primer 3. Terc-butilaminska so (2S. 3aS. 7aS)-1-(etoksikarbonih-butilamino1-propionil}-oktahidro-1 H-indol-2-karboksilne kiseline:
Liofilizat koji se dobija u predhodnoj fazi (1 kg) rastvara se u u 14 litara etil acetata; nakon toga se dodaju 0. 2 kg terc-butilamina i 2 litra etil acetata. Dobijena suspenzija se nakon toga zagreva na refluksu sve dok se ne postigne potpuno rastvaranje, i rezultujući rastvor se onda filtrira dok je topao i hladi se uz mešanje
do temeprature od 15-20°C.
Dobijeni precipitat se onda otfiltrira, ponovo se prevede u pastu sa etil acetatom, suši i onda se melje da bi se dobio željeni proizvod sa prinosom od 95%.
Claims (7)
1. Proces za industrijsku sintezu perindoprila sa formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, karakteriše se time, što benzil estar sa formulom (IV): gde Bn predstavlja benzil grupu, reaguje sa jedinjenjem sa formulom (V): u etil acetatu, u prisustvu količine od 0. 4 do 0. 6 mol 1-hidroksibenzotriazola po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV) i u prisustvu količine od 1 do 1. 2 mol dicikloheksilkarbodiimida po molu jedinjenja sa formulom (IV) koje se upotrebljava, u odsustvu trietilamina ili u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili je jednaka 1 molu po molu korišćenog jedinjenja sa formulom (IV), na temperaturama od 20 do 77°C, da bi se posle izolovanja, dobilo jedinjenje sa formulom (VI): gde Bn predstavlja benzil grupu, karboksilna grupa od heterocikla sa koje je skinuta zaštita procesom katalitičke hidrogenacije da bi se dobio perindopril sa formulom (I), koji se ukoliko je potrebno prevodi, u farmaceutski prihvatljivu so.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za sintezu perindoprila u obliku terc-butilamonijumske soli.
3. Proces sinteze prema patentnom zahtevu 1, karakteriše se time, što se reakcija sprezanja vrši u odsustvu trietilamina.
4. Proces sinteze prema patentnom zahtevu 1, karakteriše se time, što se reakcija sprezanja vrši u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili jednaka količini od 1 mol po molu upotrebljenog jedinjenja sa formulom (IV).
5. Proces sinteze prema patentnom zahtevu 4, karakteriše se time, što se reakcija sprezanja vrši u prisustvu količine trietilamina koja je manja ili jednaka količini od 0. 25 mol po molu upotrebljenog jedinjenja sa formulom (IV).
6. Proces sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, karakteriše se time, što se jedinjenje sa formulom (VI) dobija sa nivoima nečistoća sa formulama (VII) i (VIII) koji su manji od 1. 5%.
7. Proces sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, karakteriše se time, što se perindopril dobija sa nivoima nečistoća sa formulama (II) i (III) koji su manji od 0. 2 i 0. 1% respektivno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004379A FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2001/001026 WO2001058868A1 (fr) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00441B true ME00441B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=8848925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-670A ME00441B (me) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Postupak sinteze perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835843B2 (me) |
| EP (1) | EP1268424B1 (me) |
| JP (1) | JP3939553B2 (me) |
| KR (1) | KR100507616B1 (me) |
| CN (1) | CN1296355C (me) |
| AP (1) | AP1385A (me) |
| AT (1) | ATE369338T1 (me) |
| AU (2) | AU2001248470B2 (me) |
| BG (1) | BG65984B1 (me) |
| BR (1) | BRPI0109836B1 (me) |
| CA (1) | CA2405486C (me) |
| CY (1) | CY1108522T1 (me) |
| CZ (1) | CZ302575B6 (me) |
| DE (1) | DE60129800T2 (me) |
| DK (1) | DK1268424T3 (me) |
| EA (1) | EA005079B1 (me) |
| EE (1) | EE05032B1 (me) |
| ES (1) | ES2291307T3 (me) |
| FR (1) | FR2807431B1 (me) |
| GE (1) | GEP20063797B (me) |
| HR (1) | HRP20020876B1 (me) |
| HU (1) | HU227674B1 (me) |
| ME (1) | ME00441B (me) |
| MX (1) | MXPA02009706A (me) |
| NO (1) | NO324174B1 (me) |
| NZ (1) | NZ521454A (me) |
| OA (1) | OA12242A (me) |
| PL (1) | PL204471B1 (me) |
| PT (1) | PT1268424E (me) |
| RS (1) | RS50808B (me) |
| SK (1) | SK286921B6 (me) |
| UA (1) | UA75070C2 (me) |
| WO (1) | WO2001058868A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200207419B (me) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| ATE365714T1 (de) * | 2002-01-30 | 2007-07-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung von hochreinem perindopril und zwischenverbindungen nützlich in der synthese |
| JP2005256847A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | Nsk Ltd | 車輪用軸受ユニット |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| DE60301930T2 (de) | 2003-02-28 | 2006-07-27 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze |
| DK1403277T3 (da) * | 2003-02-28 | 2005-11-21 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntest af (2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese i perindopril |
| ATE307801T1 (de) * | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese des (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäures und seiner estern, verwendung in der synthese von perindopril |
| ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| PT1321471E (pt) * | 2003-03-12 | 2005-07-29 | Servier Lab | Novo processo de sintese do perindopril e dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmaceutico |
| ATE281465T1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäure und seiner estern, und verwendung in der synthese von perindopril |
| DE60300106T2 (de) * | 2003-03-12 | 2005-10-13 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
| CN100395235C (zh) | 2003-06-24 | 2008-06-18 | 瑟维尔实验室 | 培哚普利特丁胺的新晶形 |
| ES2271498T3 (es) * | 2003-07-31 | 2007-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| DK1367062T3 (da) * | 2003-07-31 | 2007-01-02 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| ES2336554T3 (es) * | 2003-10-21 | 2010-04-14 | Les Laboratoires Servier | Nuevo metodo para la preparacion de perindopril erbumina cristalina. |
| SI1420029T1 (sl) * | 2003-12-10 | 2008-08-31 | Servier Lab | Postopek za sintezo perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| HRP20161602T1 (hr) * | 2004-03-29 | 2016-12-30 | Les Laboratoires Servier | Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| DK1679072T5 (da) * | 2005-01-06 | 2009-04-20 | Ipca Lab Ltd | Fremgangsmåde til syntese af (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse i syntesen af perindopril |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| WO2007085933A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril |
| EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| US20150252001A1 (en) * | 2012-10-10 | 2015-09-10 | Piramal Enterprises Limited | Process for preparation of perindopril intermediate |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
-
2000
- 2000-04-06 FR FR0004379A patent/FR2807431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346555A patent/PL204471B1/pl unknown
- 2001-03-30 HU HU0101336A patent/HU227674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 HR HR20020876A patent/HRP20020876B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 RS YUP-738/02A patent/RS50808B/sr unknown
- 2001-04-05 WO PCT/FR2001/001026 patent/WO2001058868A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-05 AU AU2001248470A patent/AU2001248470B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 CA CA002405486A patent/CA2405486C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 BR BRPI0109836-5A patent/BRPI0109836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 US US10/239,129 patent/US6835843B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ES ES01921486T patent/ES2291307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 KR KR10-2002-7013376A patent/KR100507616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 OA OA1200200306A patent/OA12242A/en unknown
- 2001-04-05 EA EA200201057A patent/EA005079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EE EEP200200575A patent/EE05032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CZ CZ20023291A patent/CZ302575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 MX MXPA02009706A patent/MXPA02009706A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 GE GEAP20016679A patent/GEP20063797B/en unknown
- 2001-04-05 AT AT01921486T patent/ATE369338T1/de active
- 2001-04-05 AU AU4847001A patent/AU4847001A/xx active Pending
- 2001-04-05 NZ NZ52145401A patent/NZ521454A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 DE DE60129800T patent/DE60129800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 PT PT01921486T patent/PT1268424E/pt unknown
- 2001-04-05 EP EP01921486A patent/EP1268424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ME MEP-2008-670A patent/ME00441B/me unknown
- 2001-04-05 SK SK1418-2002A patent/SK286921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CN CNB018073727A patent/CN1296355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 DK DK01921486T patent/DK1268424T3/da active
- 2001-04-05 AP APAP/P/2002/002630A patent/AP1385A/en active
- 2001-04-05 JP JP2001558419A patent/JP3939553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 UA UA2002118786A patent/UA75070C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207419A patent/ZA200207419B/en unknown
- 2002-10-04 NO NO20024808A patent/NO324174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107249A patent/BG65984B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101338T patent/CY1108522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00441B (me) | Postupak sinteze perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli | |
| JP2005500386A (ja) | （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物の新しい合成方法及びペリンドプリルの合成における応用 | |
| CN1802384B (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| PL211491B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| SK287067B6 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
| ZA200207150B (en) | Novel method for synthesis of N-[(S)-1-carboxybutyl]-(S)-alanine esters and use in synthesis of perindopril. | |
| CN100374459C (zh) | 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 | |
| PL211509B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| CN100383160C (zh) | 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法 | |
| PL211485B1 (pl) | Sposób syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| HK1053309B (en) | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1095840B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s,3as,7as)-1[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| HK1096407A1 (zh) | 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 | |
| HK1095840A1 (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s,3as,7as)-1[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1097852B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |