PL204471B1 - Sposób przemysłowej syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób przemysłowej syntezy perindoprilu o wzorze 1 i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli.

Perindopril, jak również jego farmaceutycznie akceptowalne sole, a zwłaszcza sól z tertbutyloaminą, mają interesujące właściwości farmaceutyczne. Ich główna właściwość polega na hamowaniu enzymu konwersji angiotensyny I (albo kininazy II), co umożliwia z jednej strony zapobieganie przekształceniu dziesięciopeptydu angiotensyny I w ośmiopeptyd angiotensyny II (czynnik zwężający naczynia), a z drugiej strony zapobieganie rozpadowi bradykininy (czynnik rozszerzający naczynia) do peptydu nieczynnego. Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego wpływu peryndoprylu w chorobach sercowo-naczyniowych, w zwłaszcza przy nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Perindopril, jego otrzymywanie i lego zastosowanie w lecznictwie są znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 0 049 658.

Mając na uwadze zainteresowanie farmaceutyczne tym związkiem ważne było mieć możliwość dysponowania sprawnym sposobem przemysłowej syntezy, dającym się łatwo przenieść na skalę przemysłową, otrzymując perindopril z dobrą wydajnością, a przede wszystkim o doskonałej czystości.

Z europejskiego opisu patentowego nr EP 0 308 341 jest znana przemysł owa synteza perindoprilu drogą sprzęgania benzylowego estru kwasu (2S,3aS,7aS)-ośmiowodoroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, a następnie usuwania grupy zabezpieczającej z grupy karboksylowej heterocyklu drogą uwodorniania katalitycznego.

Ten sposób ma zaletę polegającą na otrzymywaniu perindoprilu z dobrą wydajnością, wychodząc z surowców, których synteza przemysłowa została opisana. Czystość perindoprilu otrzymanego tym sposobem nie jest jednak zadowalająca, co wymaga etapu oczyszczania w celu uzyskania perindoprilu o jakości umożliwiającej jego stosowanie jako czynnego środka farmaceutycznego.

W związku z tym, w warunkach podanych w tym opisie patentowym, otrzymany perindopril jest zanieczyszczony znaczną ilością zanieczyszczeń o wzorze 2 i 3.

Opracowano aktualnie nowy sposób syntezy przemysłowej, prowadzący do perindoprilu o czystości, która odpowiada jego zastosowaniu jako czynnego środka farmaceutycznego i w którym zawartości zanieczyszczeń o wzorach 2 i 3 są odpowiednio niższe niż 0,2% i 0,1%.

Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest sposób przemysłowej syntezy perindoprilu, który charakteryzuje się tym, że ester benzylowy o wzorze 4, w którym Bn oznacza grupę benzylową, poddaje się w octanie etylu reakcji ze związkiem o wzorze 5, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości od 0,4 do 0,5 mola na mol stosowanego związku o wzorze 4 i dwucykloheksylokarbodwuimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol stosowanego zwią zku o wzorze 4, przy braku trójetyloaminy albo w obecnoś ci trójetyloaminy w ilości mniejszej albo równej 0,25 mola na mol stosowanego związku o wzorze 4, w temperaturze od 20° do 77°C, w celu otrzymania, po wydzieleniu, zwią zku o wzorze 6, w którym Bn oznacza grupę benzylową, którą usuwa się z grupy karboksylowej heterocyklu drogą uwodorniania katalitycznego, otrzymując perindopril o wzorze 1, który przekształca się, jeżeli jest to konieczne, w farmaceutycznie akceptowalną sól, taką jak sól z tert-butyloaminą.

Ten sposób jest szczególnie interesujący z następujących przyczyn.

Sprzęganie w środowisku alkalicznym estru benzylowego o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 zostało opisane w europejskim opisie patentowym nr EP 0 308 341. W opisanych warunkach (stosowanie 3 moli związku 5, 3 moli trójetyloaminy, 3,8 mola 1-hydroksybenzotriazolu i 2,9 mola dwucykloheksylokarbodwuimidu na mol stosowanego związku 4) tworzą się jednak liczne produkty uboczne. Otrzymany związek o wzorze 6 zawiera zwłaszcza w znacznych ilościach (5 do 15%) zanieczyszczenia o wzorach 7 i 8, które w czasie odbenzylowania prowadzą do zanieczyszczeń o wzorach 2 i 3.

Ustalono, że zmniejszenie, a nawet wyeliminowanie trójetyloaminy w etapie sprzęgania umożliwia nieoczekiwanie ograniczenie zawartości zanieczyszczeń 7 i 8 w związku o wzorze 6 do mniej niż 1,5%.

Uwodornianie katalityczne tak otrzymanego związku o wzorze 6 prowadzi do perindoprilu o wiele lepszej czystości, a zwłaszcza do zawartości zanieczyszczeń o wzorze 2 i 3 odpowiednio niższej niż 0,2 i 0,1%.

Co więcej, w etapie sprzęgania ilość związku o wzorze 5, 1-hydroksybenzotriazolu i dwucykloheksylokarbodwuimidu umożliwia uzyskanie wydajności związku o wzorze 6 tak dobrej, jak z większymi ilościami reagentów, uzyskując sposób syntezy o wiele bardziej korzystny w skali przemysłowej.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go jednak w żaden sposób.

PL 204 471 B1

P r z y k ł a d 1. (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-ośmiowodoro-1H-indolo-2-karboksylan benzylu

W reaktorze wyposaż onym w mieszadło umieszcza się 1 kg paratoluenosulfonianu estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-ośmiowodoroindolo-2-karboksylowego, 0,06 kg trójetyloaminy, 4,6 l octanu etylu, a następnie, po 10-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia, 0,52 kg N-[(S)-karboetoksy-1-butylo]-(S)-alaniny, 0,15 kg 1-hydroksybenzotriazolu i 0,5 kg dwucykloheksylokarbodwuimidu. Następnie temperaturę jednorodnej mieszaniny doprowadza się z energicznym mieszaniem w ciągu 3 godzin do 30°C, po czym ochładza mieszaninę do temperatury 0°C i filtruje. Filtrat przemywa się, a następnie odparowuje do sucha otrzymując przewidywany produkt z wydajnością 92%.

P r z y k ł a d 2. Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-etoksy-karbonylo)butyloamino]popionylo}ośmiowodoro-1H-indolo-2-karboksylowy

Pozostałość otrzymaną w poprzednim etapie (1 kg) przeprowadza się w roztwór w 1 l metylocykloheksanu i przenosi się do urządzenia do uwodorniania, a następnie dodaje 0,13 kg 0,5% zawiesiny palladu na węglu drzewnym w 0,5 l metylocykloheksanu i 3,2 l wody. Następnie mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 0,5 x 10⁵ N/m², w temperaturze od 15 do 30°C, aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru. Po odfiltrowaniu katalizatora fazę wodną filtratu przemywa się za pomocą metylocykloheksanu i poddaje liofilizacji otrzymując przewidywany produkt z wydajnością 94%.

P r z y k ł a d 3. Sól tert-butyloaminy z kwasem (2S,3aS,7aS)-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-ośmiowodoro-1H-indolo-2-karboksylowym

Produkt liofilizacji otrzymany w etapie poprzednim (1 kg) przeprowadza się w roztwór w 14 l octanu etylu, a następnie dodaje 0,2 kg tert-butyloaminy i 2 l octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do całkowitego rozpuszczenia, a następnie otrzymany roztwór filtruje się na gorąco i chłodzi z mieszaniem do temperatury 15-20°C. Otrzymany osad filtruje się, zadaje octanem etylu, suszy, a następnie rozdrabnia otrzymując przewidywany produkt z wydajnością 95%.

Claims (6)

1. Sposób przemysłowej syntezy perindoprilu o wzorze 1 i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli, znamienny tym, że ester benzylowy o wzorze 4, w którym BN oznacza grupę benzylową, poddaje się w octanie etylu reakcji ze związkiem o wzorze 5, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w iloś ci od 0,4 do 0,5 mola na mol stosowanego zwią zku o wzorze 4 i dwucykloheksylokarbodwuimidu w iloś ci od 1 do 1,2 mola na mol stosowanego zwią zku o wzorze 4, przy braku trójetyloaminy albo w obecności trójetyloaminy w ilości mniejszej albo równej 0,25 mola na mol stosowanego związku o wzorze 4, w temperaturze od 20 do 77°C, otrzymują c po wydzieleniu związek o wzorze 6, w którym Bn oznacza grupę benzylową, którą usuwa się z grupy karboksylowej heterocyklu drogą uwodorniania katalitycznego otrzymując perindopril o wzorze 1, który przeprowadza się, jeżeli jest to pożądane, w farmaceutycznie akceptowalną sól.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że perindopril stosuje się w postaci soli z tert-butyloaminą.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję sprzęgania prowadzi się przy braku trójetyloaminy.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję sprzęgania prowadzi się w obecności trójetyloaminy w ilości mniejszej albo równej 0,25 mola na mol stosowanego związku o wzorze 4.

5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że związek o wzorze 6 otrzymuje się przy zawartości zanieczyszczeń o wzorach 7 i 8, która jest mniejsza niż 1,5%.

6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że perindopril otrzymuje się przy zawartościach zanieczyszczeń o wzorach 2 i 3, które są odpowiednio mniejsze niż 0,2% i 0,1%.