PT1268424E - ''processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis'' - Google Patents
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Description
Descrição «:FE0C1SSO :-BS SIMTSSi m F»RIM?OPKIIy 1 SOS ff® 1MB FMSMâCraiSàMEÍfri ACUSáimíf* A presente invenção é relativa a um processo de síntese industrial do perindopril da fórmula (I):
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e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis O perindopril, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e mais particularmente o seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A sua principal propriedade é a de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase 11), o que permite por um lado impedir a transformação do decapéptido angiotensina I em octapéptido angiotensina XI (vasoconstritor) e por outro evitar a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em péptido inactivo.
Estas duas acções contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, muito particularmente na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente europeia EP 0 049 658.
Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder aceder-lhe por um processo de síntese industrial de elevado rendimento, facilmente transponível para a escala industrial, conduzindo ao perindopril com um bom rendimento e sobretudo com uma excelente pureza. A patente EP 0 308 341 e a publicação Drug Design and Discovery 1992, Vol.9, pgs. 11-28, descrevem ambas a sintese do perindopril por acoplamento do éster benzílico do ácido com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil)-(S)-alanina, seguido da desprotecção do grupo carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.
Este processo apresenta a vantagem de conduzir ao perindopril com um bom rendimento, a partir de matérias-primas, cuja sintese industrial se encontra descrita.
No entanto, a pureza do perindopril obtido por este processo não é satisfatória, o que necessita de uma etapa de purificação para alcançar o perindopril com uma qualidade que permita a sua utilização como princípio activo farmacêutico. Com efeito, nas condições descritas nestes documentos, o perindopril obtido encontra-se contaminado em proporções significativas por impurezas das fórmulas (II) e (III) :
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Presentemente, a requerente ultimou um novo processo de síntese industrial que conduz ao perindopril com uma pureza que é compatível com a sua utilização como princípio activo farmacêutico e cujas taxas de impurezas das fórmulas (II) e {III) são respectivamente de 0,2% e 0,1%.
Mais especificamente, a presente invenção E! relativa a um processo de síntese industrial do perindopril caracterizado por se fazer reagir o éster benzílico da fórmula (IV):
na qual Bn representa o grupo benzilo, com o composto da fórmula (V):
em aeetato de etilo, na presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazole compreendida entre 0,4 e 0,á mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado e de uma quantidade de diciclo-hexilcarbodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado, na ausência de trietilamina ou na presença de uma quantidade de trietilamina inferior ou igual a 0,25 mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e para conduzir após isolamento ao composto da fórmula (VI):
na qual Bn representa o grupo benzilo, de que se desprotege o grupo carboxilico do heterociclo por hidrogenação catalítica, para conduzir ao perindopril da fórmula (I), e que se transforma, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável tal como o sal terc-butilamina.
Este processo ê particularmente interessante pelas seguintes razões: O acoplamento em meio alcalino do éster benzílico da fórmula (IV) com o composto da fórmula (V) foi descrito na patente EP 0 308 341.
No entanto, nas condições descritas (utilização de 3 mole do composto da fórmula (V), 3 mole de trietilamina, 3,8 mole de 1-hidroxibenzotriazole e 2,9 mole de diciclo-hexilcarbodiimida por mole de composto da fórmula (IV) utilizado), formam-se numerosos produtos secundários.
Em particular o composto da fórmula (vi) obtido contém em proporções significativas (5 a 15%) as impurezas das fórmulas (VII) e (VIII), que aquando da debenzilação conduzem às impurezas das fórmulas (II) e (III).
A requerente verificou que, de modo inesperado, a diminuição e até mesmo a supressão da trietilamina no passo de acoplamento permite limitar a taxa de impurezas das fórmulas (VII) e (VIII) no composto da fórmula (VI) a menos de 1,5%. A hidrogenação catalítica do composto da fórmula (VI) assim obtido conduz ao perindopril com uma pureza bem melhor e nomeadamente com taxas de impurezas das fórmulas (II) e (III) inferiores respectivamente a 0,2% e 0,1%. da do M,
Além disso, a diminuição, no passo de acoplamento, quantidade do composto da fórmula W , 1-hidroxibenzotriazole e da permitem obter um rendimento tão bom do composto da fórmula (VI) como com maiores quantidades de reagentes, tornando assim o processo muito mais vantajoso à escala industrial.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção.
Exemplo 1: (2S, 3aS, 7aS)-1(2BI-2[(IS)-1 -(Etoxicarbonil)- de bu tàlêM&Mú} } benzilo:
Num reactor sob agitação são introduzidos 1 kg de p-toluenossulfonato do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS) -octa-hídroindole-2-carboxílico, 0,06 kg de trietilamina, 4,6 1 de acetato de etilo depois, após 10 min de agitação à temperatura ambiente, 0,52 kg de N- [ {3}-carbetoxi-l-butil]-(s)-alanina, 0,15 kg de 1-hidroxibenzotriazole e 0,5 kg de diciclo-hexilcarbodiimida. A mistura heterogénea é de seguida levada a 30°C durante 3h sob boa agitação, depois é arrefecida a 0°c e filtrada. O filtrado é depois lavado, depois evaporado até à secura para conduzir ao produto esperado com um rendimento de 92%.
Exemplo 2: Ácido (23, 3aS, 7aS)-l-{(2S)-2[(lS)~1- (etoxicarbonil) carboxílico: O residuo obtido no passo precedente (I kg) ê colocado em solução em 1 1 de metilciclo-hexano e transferido para um hidrogenador, depois adicionam-se 0,13 kg de Pd/C a 5% em suspensão em 0,4 1 de metilciclo-hexano, seguidos de 3,2 1 de água. A mistura é seguidamente hidrogenada sob uma pressão de 0,5 bar, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C, até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio.
Após filtração do catalisador, a fase aquosa do filtrado é lavada com metilciclo-hexano, depois liofilizada para conduzir ao produto esperado com um rendimento de 94%.
Exemplo 3: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-l-{{2βΙ«Êf(IS)-1 -(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil)-oeta- hi dro - IH “ inàbl® - O líofilizado obtido no passo anterior (1 kg) é colocado em solução em 14 1 de acetato de etilo, depois adicionam-se 0,2 kg de terc-butilamina e 2 1 de acetato de etilo. A suspensão obtida é depois levada a refluxo até à dissolução total, depois a solução obtida é filtrada a quente e arrefecida sob agitação até uma temperatura de 15-20°C. O precipitado obtido é então filtrado, reempastado com acetato de etilo, seco depois triturado para conduzir ao produto esperado com um rendimento de 95%.
Lisboa, 3 de Outubro de 2007
Claims (4)
- Reivindicações 1. Processo de síntese industrial do períndoprii da fórmula (I) :e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir o éster benzílico da fórmula (IV):na qual Bn representa o grupo benzilo, com o composto da fórmula (V) :em acetato de etilo, na presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazole compreendida entre 0,4 e 0,6 mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado e de uma quantidade de diciclo-hexilcarbodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado, na ausência de trietilamina ou na presença de uma quantidade de trietilamina inferior ou igual a 0,25 mole por mole de composto da fórmula (IV) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 77°C, para conduzir após isolamento ao composto da fórmula (VI) : Hna qual Bn representa o grupo benzilo, de que se desprotege o grupo carboxilico do heterociclo por hidrogenação catalítica, para conduzir ao perindopril da fórmula e que se transforma, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Processo de síntese, de acordo cot a reív^nd. perindopril sob a forma de sal de terc-butilamina. i,
- 3 . Processo de síntese, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto da fórmula (VI) ser obtido com uma taxa de impurezas das fórmulas (VII) e (VIII) que é inferior a 1,5%.
- 4. Processo de síntese segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o perindopril ser obtido com taxas de impurezas das fórmulas (II) e (III) que são respectivamente inferiores a 0,2% e 0,1%.Lisboa, 3 de Outubro de 2007
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