BG107249A - Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли - Google Patents
Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли Download PDFInfo
- Publication number
- BG107249A BG107249A BG107249A BG10724902A BG107249A BG 107249 A BG107249 A BG 107249A BG 107249 A BG107249 A BG 107249A BG 10724902 A BG10724902 A BG 10724902A BG 107249 A BG107249 A BG 107249A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- triethylamine
- per mole
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за синтез на периндоприл с формула и до негови фармацевтично приемливи соли.
Description
Настоящото изобретение се отнася до метод за индустриален синтез Чг на периндоприл с формула (I):
и негови фармацевтично приемливи соли.
Периндоприлът, а също неговите фармацевтично приемливи соли, и по-специално неговата трет.-бутиламинова сол, имат ценни фармакологични свойства. Тяхното основно свойство лежи в инхибирането на ензима, който превръща ангиотензин I (или кининаза II), което позволява от една страна предотвратяване на превръщането на декапептида ангиотензин I в октапептида ангиотензин II (вазоконстриктор), и от друга страна, предотвратяване на разпадането на брадикинин (вазодилататор) до неактивен пептид. Тези две действия спомагат за полезните ефекти от периндоприла в сърдечно-съдови смущения, особено артериална хипертензия и сърдечна недостатъчност.
Периндоприлът, неговото получаване и неговото терапевтично използване са били описани в Европейска патентна заявка ЕР 0 049 658.
При фармацевтичния интерес към това съединение е важно да има възможност за неговото получаване чрез ефективен индустриален синтезен метод, който може лесно да бъде приложен в индустриален мащаб с получаване на периндоприл с добър добив и особено, с отлична степен на чистота.
Патентна спецификация ЕР 0 308 341 описва индустриалния синтез на периндоприл чрез свързване на бензилов естер на (2S,3aS,7aS)октахидроиндол-2-карбоксилната киселина с етиловия естер на N-[(S)-1карбоксибутил]-(5)-аланина, последвано от отстраняване защитата на карбоксилната група на хетероцикъла чрез каталитично хидрогениране.
Този метод има предимството, че дава периндоприл с добър добив от изходните вещества, които индустриален синтез бе вече описан.
Обаче чистотата на периндоприла получен с този метод, не е достатъчна и изисква етап на пречистване, за да се получи периндоприл с качество, което ще позволи неговото използване като фармацевтично активен ингредиент.
Наистина при условията описани в тази патентна спецификация, полученият периндоприл е замърсен със значителни количества от онечиствания с формули (II) и (III):
Заявителят сега е развил нов метод за индустриален синтез, който дава периндоприл със степен на чистота, която съответства на неговото използване като фармацевтично активен ингредиент, като равнището на онечистванията с формули (II) и (III) е по-малко от 0.2 % и 0.1 %, съответно.
По-специфично, настоящото изобретение се отнася до метод за индустриален синтез на периндоприл, бензиловият естер с формула (IV):
които се характеризира с това, че
в която Вп означава бензиновата група, взаимодейства с съединението с формула (V):
(V) в етилацетат, в присъствието на едно количество от 0.4 до 0.6 mol 1-хидроксибензотриазол за mol използвано съединение с формула (IV), и в присъствието на едно количество от 1 до 1.2 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV), в отсъствието на триетиламин или в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV), за предпочитане по-малко или равно на 0.25 mol за mol използвано съединение с формула (IV), при температура от 20 до 77 °C, до получаване след изолиране, на съединението с формула (VI):
в която Bn означава бензилова група, защитата на карбоксилната група на хетероцикъла, на което се отстранява чрез каталитично хидрогениране до получаване на периндоприл с формула (I), който се превръща, ако се желае, във фармацевтично приемлива сол, такава като трет.-бутиламиновата сол.
Методът е от особен интерес поради следните причини:
Свързването в алкална среда на бензиловия естер с формула (IV) със съединението с формула (V), е било описано в патентна спецификация № ЕР 0 308 341, но при описаните условия (използването на 3 mol съединение с формула (V), 3 mol триетиламин, 3.8 mol 1-хидроксибензотриазол и 2.9 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV)), се образуват много вторични продукти.
По-специално, полученото съединение с формула (VI) съдържа в значителни количества (5 до 15 %) онечиствания с формули (VII) и (VIII) които, когато се провежда дебензилизацията, водят до онечистванията с формули (II) и (III) «*>·
Чг
- Заявителят е намерил неочаквано, че намаляването или даже пропускането на триетиламина в етапа на свързване, прави възможно да се ограничат нивата на онечиствания с формули (VII) и (VIII) в съединението с формула (VI), до по-малко от 1.5 %.
- Каталитичното хидрогениране на така полученото съединение с формула (VI) дава периндоприл с далеч по-добра чистота, и по-специално с нива на онечиствания с формули (II) и (III) от по-малко от 0.2 % и 0.1 %, съответно.
- В допълнение, намаляването в етапа на свързване, на количествата от съединение с формула (V), от 1-хидроксибензотриазол и от дициклохексилкарбодиимид, позволява да бъде получен добив от съединение с формула (VI), който е толкова добър, колкото този, получен от по-големи количества реагенти, правейки по този начин метода далеч по-изгоден в индустриален мащаб.
Примерите по-долу илюстрират изобретението, но не го ограничават по никакъв начин.
Пример 1: Бензилов (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(emoKCUKap6oнил)-бутиламино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилат:
Въвеждат се в реактор с разбъркване 1 kg бензилов естер на (28,За8,7а8)-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина р-толуенсулфонат, 0.06 kg триетиламин, 4.6 I етилацетат и тогава, след разбъркване за 10 min при стайна температура, 0.52 kg М-[(5)-етоксикарбонил-1-бутил]-(5)-аланин, 0.15 kg 1-хидроксибензотриазол и 0.5 kg дициклохексилкарбодиимид. Хетерогенната смес след това се довежда до 30 °C за 3 h, като се разбърква добре, и впоследствие се охлажда до 0 °C и се филтрува. Филтратът после се промива и след това се изпарява до сухо, до получаване на очаквания продукт с добив от 92%.
Пример 2: (2S,3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(EmoKCUKap6oHun)-6ymunамино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилна киселина
Остатъкът получен в предшестващия етап (1 kg), се разтваря в 1 I метилциклохексан и разтворът се прехвърля към апарат за хидрогениране; после се добавят 0.13 kg от 5 % паладий върху въглен, суспендиран в 0.4 I метилциклохексан, последвани от 3.2 I вода.
След това сместа се хидрогенира при налягане от 0.5 bar и при температура от 15 до 30 °C докато се абсорбира теоретичното количество водород.
След отстраняване на катализатора чрез филтруване, водната фаза на филтрата се промива с метилциклохексан и тогава се лиофилизира до получаване на очаквания продукт с добив от 94 %.
Пример 3: (2S,3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(emoKcuKap6oHun)бутиламино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилна киселина, трет.-бутиламинова сол:
Лиофилизатът получен в предшестващия етап (1 kg), се разтваря в 14 I етилацетат и тогава се добавят 0.2 kg трет.-бутиламин и 2 I етилацетат.
Получената суспензия впоследствие се нагрява при кипене докато се постигне пълно разтваряне и полученият разтвор после се филтрува докато е горещ, и се охлажда с разбъркване до температура от 15 - 20 °C.
Получената утайка след това се отфилтрува, прави се на паста отново с етилацетат, суши се и после се смила до получаване на очаквания продукт с добив от 95 %.
МЕТОД ЗА СИНТЕЗ НА ПЕРИНДОПРИЛ И НЕГОВИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВИ СОЛИ
Изобретението се отнася до метод за синтез на периндоприл (I) и неговите фармацевтично приемливи соли.
МЕТОД ЗА СИНТЕЗ НА ПЕРИНДОПРИЛ И НЕГОВИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВИ СОЛИ
Настоящото изобретение се отнася до метод за индустриален синтез на периндоприл с формула (I):
и негови фармацевтично приемливи соли.
Периндоприлът, а също неговите фармацевтично приемливи соли, и по-специално неговата трет.-бутиламинова сол, имат ценни фармакологични свойства. Тяхното основно свойство лежи в инхибирането на ензима, който превръща ангиотензин I (или кининаза II), което позволява от една страна предотвратяване на превръщането на декапептида ангиотензин I в октапептида ангиотензин II (вазоконстриктор), и от друга страна, предотвратяване на разпадането на брадикинин (вазодилататор) до неактивен пептид. Тези две действия спомагат за полезните ефекти от периндоприла в сърдечно-съдови смущения, особено артериална хипертензия и сърдечна недостатъчност.
Периндоприлът, неговото получаване и неговото терапевтично използване са били описани в Европейска патентна заявка ЕР 0 049 658.
При фармацевтичния интерес към това съединение е важно да има възможност за неговото получаване чрез ефективен индустриален синтезен метод, който може лесно да бъде приложен в индустриален мащаб с получаване на периндоприл с добър добив и особено, с отлична степен на чистота.
Патентна спецификация ЕР 0 308 341 описва индустриалния синтез на периндоприл чрез свързване на бензилов естер на (2S,3aS,7aS)октахидроиндол-2-карбоксилната киселина с етиловия естер на N-[(S)-1карбоксибутил]-(5)-аланина, последвано от отстраняване защитата на карбоксилната група на хетероцикъла чрез каталитично хидрогениране.
Този метод има предимството, че дава периндоприл с добър добив от изходните вещества, които индустриален синтез бе вече описан.
Обаче чистотата на периндоприла получен с този метод, не е достатъчна и изисква етап на пречистване, за да се получи периндоприл с качество, което ще позволи неговото използване като фармацевтично активен ингредиент.
Наистина при условията описани в тази патентна спецификация, полученият периндоприл е замърсен със значителни количества от онечиствания с формули (II) и (III):
Заявителят сега е развил нов метод за индустриален синтез, който дава периндоприл със степен на чистота, която съответства на неговото използване като фармацевтично активен ингредиент, като равнището на онечистванията с формули (II) и (III) е по-малко от 0.2 % и 0.1 %, съответно.
По-специфично, настоящото изобретение се отнася до метод за индустриален синтез на периндоприл, който се характеризира с това, че бензиловият естер с формула (IV):
СН3 в която Вп означава бензиновата група, взаимодейства с съединението с формула (V):
(V) в етилацетат, в присъствието на едно количество от 0.4 до 0.6 mol 1-хидроксибензотриазол за mol използвано съединение с формула (IV), и в ** присъствието на едно количество от 1 до 1.2 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV), в отсъствието на триетиламин или в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV), за предпочитане по-малко или равно на 0.25 mol за mol използвано съединение с формула (IV), при температура от 20 до 77 °C, до получаване след изолиране, на съединението с формула (VI):
в която Bn означава бензилова група, защитата на карбоксилната група на хетероцикъла, на което се отстранява чрез каталитично хидрогениране до получаване на периндоприл с формула (I), който се превръща, ако се желае, във фармацевтично приемлива сол, такава като трет.-бутиламиновата сол.
Методът е от особен интерес поради следните причини:
Свързването в алкална среда на бензиновия естер с формула (IV) със съединението с формула (V), е било описано в патентна спецификация № ЕР 0 308 341, но при описаните условия (използването на 3 mol съединение с формула (V), 3 mol триетиламин, 3.8 mol 1-хидроксибензотриазол и 2.9 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV)), се образуват много вторични продукти.
По-специално, полученото съединение с формула (VI) съдържа в значителни количества (5 до 15 %) онечиствания с формули (VII) и (VIII) които, когато се провежда дебензилизацията, водят до онечистванията с формули (II) и (III)
- Заявителят е намерил неочаквано, че намаляването или даже пропускането на триетиламина в етапа на свързване, прави възможно да се ограничат нивата на онечиствания с формули (VII) и (VIII) в съединението с формула (VI), до по-малко от 1.5 %.
- Каталитичното хидрогениране на така полученото съединение с формула (VI) дава периндоприл с далеч по-добра чистота, и по-специално с нива на онечиствания с формули (II) и (III) от по-малко от 0.2 % и 0.1 %, съответно.
- В допълнение, намаляването в етапа на свързване, на количествата от съединение с формула (V), от 1-хидроксибензотриазол и от дицикло- w хексилкарбодиимид, позволява да бъде получен добив от съединение с формула (VI), който е толкова добър, колкото този, получен от по-големи количества реагенти, правейки по този начин метода далеч по-изгоден в индустриален мащаб.
Примерите по-долу илюстрират изобретението, но не го ограничават по никакъв начин.
Пример 1: Бензилов (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(emoKCUKap6oнил)-бутиламино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилат:
Въвеждат се в реактор с разбъркване 1 kg бензилов естер на (28,За8,7ав)-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина р-толуенсулфонат, 0.06 kg триетиламин, 4.6 I етилацетат и тогава, след разбъркване за 10 min при стайна температура, 0.52 kg М-[(8)-етоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланин, 0.15 kg 1-хидроксибензотриазол и 0.5 kg дициклохексилкарбодиимид. Хетерогенната смес след това се довежда до 30 °C за 3 h, като се разбърква добре, и впоследствие се охлажда до 0 °C и се филтрува. Филтратът после се промива и след това се изпарява до сухо, до получаване на очаквания продукт с добив от 92%.
Пример 2: (2S,3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(EmoKCUKap6oHWi)-6ymwiамино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилна киселина
Остатъкът получен в предшестващия етап (1 kg), се разтваря в 1 I метилциклохексан и разтворът се прехвърля към апарат за хидрогениране; после се добавят 0.13 kg от 5 % паладий върху въглен, суспендиран в 0.4 I метилциклохексан, последвани от 3.2 I вода.
След това сместа се хидрогенира при налягане от 0.5 bar и при температура от 15 до 30 °C докато се абсорбира теоретичното количество водород.
След отстраняване на катализатора чрез филтруване, водната фаза на филтрата се промива с метилциклохексан и тогава се лиофилизира до получаване на очаквания продукт с добив от 94 %.
Пример 3: (2S,3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(emoKCUKap6oHwi)бутиламино]-пропионил}-октахидро-1Н-индол-2карбоксилна киселина, трет.-бутиламиноеа сол:
Лиофилизатът получен в предшестващия етап (1 kg), се разтваря в 14 I етилацетат и тогава се добавят 0.2 kg трет.-бутиламин и 2 I етилацетат.
Получената суспензия впоследствие се нагрява при кипене докато се постигне пълно разтваряне и полученият разтвор после се филтрува докато е горещ, и се охлажда с разбъркване до температура от 15 - 20 °C.
Получената утайка след това се отфилтрува, прави се на паста отново с етилацетат, суши се и после се смила до получаване на очаквания продукт с добив от 95 %.
Claims (7)
1. Метод за индустриалния синтез на периндоприл с формула (I):
и негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че бензиловият естер с формула (IV):
в която Вп означава бензиновата група, взаимодейства със съединението с формула (V):
(V) в етилацетат, в присъствието на едно количество от 0.4 до 0.6 mol от 1-хидроксибензотриазол за mol използвано съединение с формула (IV), и в присъствието на едно количество от 1 до 1.2 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV), в отсъствието на триетиламин или в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или равно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV), при температура от 20 до 77 °C, до получаване след изолация, на съединението с формула (VI):
СН.
CO2Et в която Вп означава бензиновата група, защитата на карбоксилната група на хетероцикъла на което се отстранява чрез каталитично хидрогениране до получаване на периндоприл с формула (I), който се превръща, ако се желае, във фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1 за синтез на периндоприл във формата на неговата трет.-бутиламинова сол.
3. Синтезен метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в отсъствието на триетиламин.
4. Синтезен метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV).
5. Синтезен метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 0.25 mol за mol използвано съединение с формула (IV).
6. Синтезен метод съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че съединението с формула (VI) се получава с ниво на онечиствания с формули (VII) и (VIII), което е по-ниско от 1.5 %
7. Синтезен метод съгласно всяка една от претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че периндоприлът се получава с нива на онечиствания с формули (II) и (III), които са по-ниски от 0.2 % и 0.1 %, съответно (П) (III).
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Метод за индустриалния синтез на периндоприл с формула (I):
и негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че бензиловият естер с формула (IV):
сн3 в която Вп означава бензиновата група, взаимодейства със съединението с формула (V):
(V) в етилацетат, в присъствието на едно количество от 0.4 до 0.6 mol от 1-хидроксибензотриазол за mol използвано съединение с формула (IV), и в присъствието на едно количество от 1 до 1.2 mol дициклохексилкарбодиимид за mol използвано съединение с формула (IV), в отсъствието на триетиламин или в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или равно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV), при температура от 20 до 77 °C, до получаване след изолация, на съединението с формула (VI):
в която Вп означава бензиновата група, защитата на карбоксилната група на хетероцикъла на което се отстранява чрез каталитично хидрогениране до получаване на периндоприл с формула (I), който се превръща, ако се желае, във фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1 за синтез на периндоприл във формата на неговата трет.-бутиламинова сол.
3. Синтезен метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в отсъствието на триетиламин.
4. Синтезен метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 1 mol за mol използвано съединение с формула (IV).
5. Синтезен метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че реакцията на свързване се провежда в присъствието на едно количество от триетиламин, което е по-малко или еквивалентно на 0.25 mol за mol използвано съединение с формула (IV).
6. Синтезен метод съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че съединението с формула (VI) се получава с ниво на онечиствания с формули (VII) и (VIII), което е по-ниско от 1.5 %
7. Синтезен метод съгласно всяка една от претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че периндоприлът се получава с нива на онечиствания с формули (II) и (III), които са по-ниски от 0.2 % и 0.1 %, съответно
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004379A FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2001/001026 WO2001058868A1 (fr) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107249A true BG107249A (bg) | 2003-07-31 |
| BG65984B1 BG65984B1 (bg) | 2010-08-31 |
Family
ID=8848925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107249A BG65984B1 (bg) | 2000-04-06 | 2002-11-04 | Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835843B2 (bg) |
| EP (1) | EP1268424B1 (bg) |
| JP (1) | JP3939553B2 (bg) |
| KR (1) | KR100507616B1 (bg) |
| CN (1) | CN1296355C (bg) |
| AP (1) | AP1385A (bg) |
| AT (1) | ATE369338T1 (bg) |
| AU (2) | AU2001248470B2 (bg) |
| BG (1) | BG65984B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0109836B1 (bg) |
| CA (1) | CA2405486C (bg) |
| CY (1) | CY1108522T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ302575B6 (bg) |
| DE (1) | DE60129800T2 (bg) |
| DK (1) | DK1268424T3 (bg) |
| EA (1) | EA005079B1 (bg) |
| EE (1) | EE05032B1 (bg) |
| ES (1) | ES2291307T3 (bg) |
| FR (1) | FR2807431B1 (bg) |
| GE (1) | GEP20063797B (bg) |
| HR (1) | HRP20020876B1 (bg) |
| HU (1) | HU227674B1 (bg) |
| ME (1) | ME00441B (bg) |
| MX (1) | MXPA02009706A (bg) |
| NO (1) | NO324174B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ521454A (bg) |
| OA (1) | OA12242A (bg) |
| PL (1) | PL204471B1 (bg) |
| PT (1) | PT1268424E (bg) |
| RS (1) | RS50808B (bg) |
| SK (1) | SK286921B6 (bg) |
| UA (1) | UA75070C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001058868A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200207419B (bg) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| ATE365714T1 (de) * | 2002-01-30 | 2007-07-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung von hochreinem perindopril und zwischenverbindungen nützlich in der synthese |
| JP2005256847A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | Nsk Ltd | 車輪用軸受ユニット |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| DE60301930T2 (de) | 2003-02-28 | 2006-07-27 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze |
| DK1403277T3 (da) * | 2003-02-28 | 2005-11-21 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntest af (2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese i perindopril |
| ATE307801T1 (de) * | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese des (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäures und seiner estern, verwendung in der synthese von perindopril |
| ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| PT1321471E (pt) * | 2003-03-12 | 2005-07-29 | Servier Lab | Novo processo de sintese do perindopril e dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmaceutico |
| ATE281465T1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäure und seiner estern, und verwendung in der synthese von perindopril |
| DE60300106T2 (de) * | 2003-03-12 | 2005-10-13 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
| CN100395235C (zh) | 2003-06-24 | 2008-06-18 | 瑟维尔实验室 | 培哚普利特丁胺的新晶形 |
| ES2271498T3 (es) * | 2003-07-31 | 2007-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| DK1367062T3 (da) * | 2003-07-31 | 2007-01-02 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| ES2336554T3 (es) * | 2003-10-21 | 2010-04-14 | Les Laboratoires Servier | Nuevo metodo para la preparacion de perindopril erbumina cristalina. |
| SI1420029T1 (sl) * | 2003-12-10 | 2008-08-31 | Servier Lab | Postopek za sintezo perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| HRP20161602T1 (hr) * | 2004-03-29 | 2016-12-30 | Les Laboratoires Servier | Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| DK1679072T5 (da) * | 2005-01-06 | 2009-04-20 | Ipca Lab Ltd | Fremgangsmåde til syntese af (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse i syntesen af perindopril |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| WO2007085933A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril |
| EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| US20150252001A1 (en) * | 2012-10-10 | 2015-09-10 | Piramal Enterprises Limited | Process for preparation of perindopril intermediate |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
-
2000
- 2000-04-06 FR FR0004379A patent/FR2807431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346555A patent/PL204471B1/pl unknown
- 2001-03-30 HU HU0101336A patent/HU227674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 HR HR20020876A patent/HRP20020876B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 RS YUP-738/02A patent/RS50808B/sr unknown
- 2001-04-05 WO PCT/FR2001/001026 patent/WO2001058868A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-05 AU AU2001248470A patent/AU2001248470B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 CA CA002405486A patent/CA2405486C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 BR BRPI0109836-5A patent/BRPI0109836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 US US10/239,129 patent/US6835843B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ES ES01921486T patent/ES2291307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 KR KR10-2002-7013376A patent/KR100507616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 OA OA1200200306A patent/OA12242A/en unknown
- 2001-04-05 EA EA200201057A patent/EA005079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EE EEP200200575A patent/EE05032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CZ CZ20023291A patent/CZ302575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 MX MXPA02009706A patent/MXPA02009706A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 GE GEAP20016679A patent/GEP20063797B/en unknown
- 2001-04-05 AT AT01921486T patent/ATE369338T1/de active
- 2001-04-05 AU AU4847001A patent/AU4847001A/xx active Pending
- 2001-04-05 NZ NZ52145401A patent/NZ521454A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 DE DE60129800T patent/DE60129800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 PT PT01921486T patent/PT1268424E/pt unknown
- 2001-04-05 EP EP01921486A patent/EP1268424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ME MEP-2008-670A patent/ME00441B/me unknown
- 2001-04-05 SK SK1418-2002A patent/SK286921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CN CNB018073727A patent/CN1296355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 DK DK01921486T patent/DK1268424T3/da active
- 2001-04-05 AP APAP/P/2002/002630A patent/AP1385A/en active
- 2001-04-05 JP JP2001558419A patent/JP3939553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 UA UA2002118786A patent/UA75070C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207419A patent/ZA200207419B/en unknown
- 2002-10-04 NO NO20024808A patent/NO324174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107249A patent/BG65984B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101338T patent/CY1108522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107249A (bg) | Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли | |
| JP3868957B2 (ja) | （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物の新しい合成方法及びペリンドプリルの合成における応用 | |
| JP4347341B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
| EA009458B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100825537B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| EA009062B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕРИНДОПРИЛА | |
| EA008685B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JP2007537996A (ja) | （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−アラニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の誘導体を合成する方法、およびペリンドプリルの合成のためのその使用 |