RS54876B1 - Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih - Google Patents

Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih

Info

Publication number
RS54876B1
RS54876B1 RS20160440A RSP20160440A RS54876B1 RS 54876 B1 RS54876 B1 RS 54876B1 RS 20160440 A RS20160440 A RS 20160440A RS P20160440 A RSP20160440 A RS P20160440A RS 54876 B1 RS54876 B1 RS 54876B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bromo
amino
fluorophenyl
methyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
RS20160440A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew P Combos
Eddy W Yue
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54876(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS54876B1 publication Critical patent/RS54876B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu kancera u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom gde su:W, X1, i X2 nezavisno izabrani od (CRaRbt„ (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v i (CRaRb)uC(=NRd)N Rc(CRaRb)v;R2 je H, C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;R3a i R5a su nezavisno izabrani od C1-8 alkila, C2-8 alkenila, C2-8 alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C1-4 haloalkila, Cy1, CN, N O2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NR91Rh1, NRg1C(O)NRg1Rf1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRf)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rfl, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1;R3b je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, Cy2, CN, NO 2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NR91C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1;R5b je H, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil gde su spomenuti C1-8alkil, C2-8 alkenil, C2-5alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6 alkila, C2-6 alkenilaC2-6 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1l, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRh1R, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1lORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 i S(O)2NRg1Rh1;Cy1 i Cy2 su opciono izabrani od arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikloalkila, svaki supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, CN, NO 2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 i S(O)2NRg3Rh3;Ra i Rb su nezavisno izabrani od H, halo, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C1-4 haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila, heterocikloalkilalkila, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 i S(O)2NRg4Rh4;Rc je H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila iii cikloalkilalkila;Rd je H, ORd1, CN ili N O 2;Rd1 je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil;Rel, Re3 i R64 su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, (C1-6 alkoksi)-C16 alkila, C2-6alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila i heterocikloalkilalkila;Rf1, Rf3 i Rf4 su nezavisno izabrani od H, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterocikloalkila;Rg1, Rg3 i Rg4 nezavisno su izabrani od H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila;Rh1, Rh3 i Rh4 su nezavisno izabrani od H, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila;ili Rg1 i Rh1 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;ili Rg3 i Rh3 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;ili Rg4 i Rh4 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;Ri je H, CN ili NO2;a je 0 ili 1;b je 0 ili 1;n je 0 ili 1;p je 0 ili 1;tje 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;u je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i,v je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na modulatore inđolamin 2,3-dehidrogenaze (IDO) za primenu u lečenju kancera u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Triptofan (Trp) je esencijalna aminokiselina potrebna za biosintezu proteina, niacina i neurotransmitera 5-hidroksitriptamin (serotonin). Enzim indolainin 2,3-dioksigenaza (takođe poznata i kao INDO ili IDO) katalizuje prvi i najsporiji korak (brzina hemijske reakcije) u degradaciji L-triptofana do N-formil-kinurenina. U humanim ćelijama, trošenje triptofana rezultovano je IDO aktivnošću koja je istaknuti gama interferon (IFNv) inducibilni antimikrobni efektorski mehanizam. IFN-y stimulacija izaziva aktivaciju IDO-a, koja dovodi do trošenja triptofana i time zaustavlja rast Trp-zavisnih intracelularnih patogena kao što su Toxopfasma gondii i Chlamvdia trachomatis. IDO aktivnost takođe ima antiproliferativni uticaj rta mnoge tumorske ćelije i IDO indukcija posmatrana je in vivo tokom odbacivanja alogenih tumora, što ukazuje na moguću ulogu ovog enzima u procesu odbacivanja tumora (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Tavlor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
[0003] Posmatrano je da HeLa ćelije koje su ko-kulturisane sa periferalnom krvlju limfoctta (PKL) stiču imunoinhibitorni nfenotip kroz povećanje ćelijske komponente IDO aktivnosti. Redukcija u PKL proliferaciji na tretman sa interleukinom-2 (IL2) veruje se da rezultuje od IDO otpuštanja tumornih ćelija kao odgovor na IFNG sekreciju od PBL-a. Ovaj efekat je obrnut tretmanom sa 1-metil-triptofanom (1MT), specifičnim IDO inhibitorom. Predloženo je da IDO aktivnost u tumornim ćelijama može da služi za smanjivanje3ntitumornog odgovora (Logan, et al., 2002, Immunologv, 105: 478-87).
[0004] Odskora, imunoregulatorna uloga trošenja triptofana dobija dosta pažnje. Nekoliko tekstova koji to dokazuju predlažu da je IDO povezan sa indukcijom tolerancije imuniteta. Studije trudnoće kod sisara, otpornost tumora, hronične infekcije pokazale su da ćelije koje sadrže IDO mogu da suzbiju reakciju T-ćelija i pokazuju toleranciju. Ubrzan Trp katabolizam posmatran je kod bolesti i poremećaja povezanim sa ćelijskom imunom aktivacijom, kao što su infekcije, malignost, autoimune bolesti i sida, takođe i tokom trudnoće. Na primer, povišeni nivoi IFN-a i urinarnih Trp mecabolita posmatrani su kod autoimunih bolesti; Pretpostavlja se da se sistemsko ili lokalno trošenje triptofana koje se javlja kod autoimunih bolesti može povezati sa degeneracijom i kaheksijom ovih bolesti. U prilog ovoj hipotezi, visoki nivoi IDO-a posmatraju se u ćelijama izolovanim iz sinovijalnih ili zglobova sa artritisom. IFN je takođe povišen kod pacijenata sa virusom humane imunodeficijencije (HIV) i dalje se povećava oportunističkim infekcijama i hronični gubitak Trp inicira mehanizme odgovorne za kaheksiju, demenciju i dijareju i moguće imunosupresiju pacijenata sa sidom (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Za ovaj cilj, skoro je pokazano da IDO inhibicija može da poveća nivoe virusno specifičnih T ćelija i da istovremeno redukuje broj viralno zaraženih makrofaga kod miševa sa HlV-om (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).
[0005] Veruje se da IDO igra ulogu u imunosupresivnim procesima što sprečava odbacivanje fetusa u materici. Pre više od 40 godina, posmatrano je tokom trudnoće da genetski različiti embrioni sisara u ranoj fezi trudnoće preživljavaju uprkos predviđanjima tkivne transplantacione imunologije (Medawar, 1953, Svmp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Anatomsko odvajanje majke i fetusa i antigenska nezrelost fetusa ne može potpuno da objasni preživljanje fetusa. Od skora, pažnja se obraća na imunološku toleranciju majke zato što je IDO izražen pomoću humanih ćelija sinđtiotrofoblasta i koncentracija sistemskog triptofana pada tokom normalne trudnoće, postavlja se hipoteza da je IDO izražavanje na materinski-fetusnom interfejsu potrebno kako bi se sprečilo imunološko odbacivanje fetusa. Da bi se testirala ova hipoteza, trudni miš (koji nosi sinogem ili alogene fetuse) se izlaže 1MT, i posmatra se brzo T ćelijskiindukovano odbacivanje svih alogenih fetusa. Stoga, pomoću katabolizovanog triptofana, embrion u ranoj fazi trudnoće suzbija aktivnost T-ćelija i brani se od odbacivanja i blokira katabolizam triptofana tokom mišje trudnoće dozvoljavajući materinskim T ćelijama da izazovu odbacivanje fetusa (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).
[0006] Dalji dokazi za mehanizam imune otpornosi tumora bazira se na degradaciji triptofana pomoću IDO-a, dolazi od posmatranja većine ljudi sa tumorima koji konstitutivno ispoljavaju IDO i to ispoljavanje IDO-a od strane imunogenskih tumorskih ćelija miševa sprečava njihovo odbacivanje pomoću pre vakcinisanih miševa. Ovaj efekat praćen je nedostatkom akumulacije specifičnih T ćelija na mestu tumora i parcijalno može da se vrati pomoću sistemskog tretmana miševa inhibitorom IDO-a u odsustvu primetne toksičnosti. Stoga, predlaže se da efikasnost terapeutske vakcinacije kod pacijenata sa kancerom može da se poboljša pratećom administracijom IDO inhibitora (Uvttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Takođe je pokazano da IDO inhibitor, 1-MT može da se udruži sa hemoterapijskim agensima kako bi se smanjio rast tumora kod miševa, predlažući da IDO inhibicija takođe može da poveća anti-tumornu aktivnost konvencionalnih citotoksičnih terapija.
[0007] Jedan mehanizam koji doprinosi imunološkom nereagovanju prema tumorima može da bude predstavljanje tumornih antigena pomoću tolerogenog domaćina APC-a. Podset humanih prisutnih antigen ćelija koje ispoljavaju IDO (APC) koekspresiju CD 123 (IL3RA) i CCR6 i inhibiraju proliferaciju T-ćelije takođe su opisani. Obe, zrele i nezreie CD123 pozitivne dendritske ćelije suzbijaju aktivnost T-ćelija i ova IDO supresivna aktivnost je blokirana pomoću 1 MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Takođe je pokazano da miševi sa tumorski isušenim limfnim čvorovima (TDLIM) sadrže podset plazmacitoidnih dendritskih ćelija (pDC) koji kostitutivno ispoljavaju imunosupresivne nivoe IDO-a. Uprkos što sadrži samo 0.5% ćelija limfnih čvorova, in vitro, ove pDC jako suzbijaju reakciju T ćelija prema antigenima predstavljenim pomoću pDC-a i takođe, na dominantan način, suzbijaju reakciju T ćelija prema trećoj strani antigena predstavljenih nesupresivnim APC-om. Unutar populacije pDC-a, većina funkcionalnih IDO-povezanih supresora pomoću pDC-a koekspresije B-roda markera CD19. Stoga, postavlja se hipoteza da IDO-povezano suzbijanje pomoću pDC-a u TDLN-u stvara lokalnu mikro okolinu koja je jako supresivna prema reakcijama domaćina antitumornih T ćelija (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest, 114(2): 280-90).
[0008] IDO degradira indolni ostatak triptofana, serotonina i melatonina i inicira proizvodnju neuroaktivnih i imunoregulatornih metabolita, zajedno poznatih kao kinurenini. Pomoću lokalnog trošenja triptofana i povećavanja proapoptotičnih kinurenina, IDO koji se ispoljava dendritskim ćelijama može veoma da utiče na proliferaciju T-ćelija i njihov opstanak. IDO indukcija u DC može da bude uobičajeni mehanizam delecione tolerancije vođen regulatornim T ćelijama. Zbog ovakvih tolerogenih odgovora može da se očekuje funkcionisanje kod različitih ftziopatoloških stanja, metabolizma triptofana i proizvodnje kinurenina koji mogu da predstavljaju presudan interfejs između imunog i nervnog sistema (Grohmann, et al., 2003, Trenđs Immunol., 24: 242-8). U stanjima stalne imune aktivacije, dostupnost seruma bez triptofana je umanjen što ima za posledicu redukovanu proizvodnju serotonina, a takođe može đa utiče i na serotonergične funkcije (VVirleitner, etal., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
[0009] Interesantno, administracija interferona-a posmatra se tako da izazove neuropsihijatrijska neželjena dejstva, kao što su simptomi depresije i promene u kognitivnoj funkciji. Direktan uticaj na serotonergičnu neurotransmisiju može da doprinese ovim neželjenim dejstvima. U prilogu, zbog toga što IDO aktivacija dovodi do smanjenih nivoa triptofana, prekursora serotonina (5-HT), IDO može da ima ulogu kod ovih neuropsihijatrijskih neželjenih dejstava redukovanjem centralne 5-HT sinteze. Dalje, metaboliti kinurenina kao što su 3-hidroksi-kinurenin (3-OH-KYN) i hinolinska kiselina (QUIN) u mogućnosti su da proizvedu oksidativni stres povećavanjem proizvodnje reaktivnih kiseoničnih vrsta. Takođe, i QUIN može da dovede do prevelike stimulacije hipokampalnih N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora što dovodi do apoptoze i hipokampalne atrofije. Hiperprodukcija reaktivnih kiseoničnih vrsta i hipokampalna atrofija izazvana prevelikom stimulacijom NMDA povezuje se sa depresijom (Vtfichers and Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci., 29:11-17). Stoga, IDO aktivnost može da ima ulogu u depresiji.
[0010] Mali molekuli inhibitora IDO razvijaju se za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa IDO kao što su one opisane iznad. Na primer, PCT publikacija WO 99/29310 navodi metode za menjanje T ćelija povezanih sa imunitetom koje sadrže menjanje lokalnih ekstracelulamih koncentracija triptofana i metabolita triptofana, koristeći IDO inhibitor kao što je 1-metil-DL-triptofan, p-(3-benzofuranil)-DL-alanin, p-[3-benzo(b)tienil] -DL-alanin i 6-nitro-L-triptofan) (Munn, 1999). Navedeno u WO 03/087347, takođe objavljene u evropskom patentu 1501918 su metode pravljenja antigen ćelija za povećavanje ili redukovanje tolerancije T ćelija (Munn, 2003). Jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO) dalje su objavljena u WO 2004/094409; i u U.S. Patent Application Publication No. 2004/0234623 su direktne metode za lečenje subjekta sa kancerom ili infekcijom administracijom inhibitora indolamin-2,3-dioksigebaze u kombinaciji sa ostalim terapeutskim oblicima.
[0011] U svettu eksperimentalnih podataka koji ukazuju na ulogu IDO-a u imunosupresiji, otpornosti tumora i/ili odbacivanju, hroničnim infekcijama, infekciji HlV-om, sidi (uključujući ispoljavanje u vidu kaheksije, demencije i dijareje), autoimunim bolestima ili poremećajima (kao što je reumatoidni artritis) i imunološka tolerancija i prevencija odbacivanja fetusa u materici, terapeutski agensi ciljaju na supresiju degradacije triptofana poželjno pomoću inhibiranja IDO aktivnosti. IDO inhibitori mogu da se koriste za aktiviranje T ćelija, stoga i za pojačavanje aktivacije T ćelija gde su T ćelije suzbijene trudnoćom, malignošću ili virusom kao što je HIV. Inhibicija IDO-a može takođe da bude važna u strategiji lečenja pacijenata sa neurološkim ili neuropsihijatrijskim bolestima ili poremećajima kao što su depresija. Jedinjenja, kompozicije i metodi koji se ovde koriste pomažu u pokazivanju potrebe za IDO modulatorima.
SAŽETAK PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak sadrži, između ostalih, jedinjenja formule I:
ili forme njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom.
DETALJAN OPIS
[0013] Ovaj pronalazak sadrži, između ostalih, jedinjenja formule I:
ili forme njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za upotrebuulečenju kancera u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom gde su: W, X<1>iX<1>nezavisno izabrani kao (CR<J>R<b>)t, {CR<J>R<b>)lI0(CR<J>R<1>% (CR"R<b>)0CCO)(CR<J>R<b>)Uf(CRJRb)uC(0)NRc(CR-'R!>)„
(CR<a>R<b>)llC(0)0(C<R>a<R>b}„ (CRaRb)uC(S)(CRaRb)ll, (CRaRb)l,C(S)NRc(CRaR'% (CRaRs)l,S(0)(CRaR!% (CRaRt%S(0)NRc(CRsRb},„
(CRsRt%S(0);(CR3R'% (CRaR3)uS(0)2NR':(CRiR,,}„ (CR<a>R<b>)uNR<c>(CR<s>R<D>)v, i (CR<a>R<*>)X(=NR<<>,)NR<c>(CR<i>R<i>,)1,; R2 je H, Ci ealkff ili G.? cikloalkil;
R3,1 i R? nezavisno su izabrani kao G8alkil, Q-8alkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C^aikil, Gsalkenil, Gsalkinil, CM haloalkil, Cy', CN, N02, OR<el>, SReI, C(0)R'\ C(0)NR<9>'R<nl>, C( 0) ORe\ OC(0)R", OCCOJMR^R"', NR<51>C(0)NR<91>R<m>, NR<5:>R<n!>, NR<<>"C(0)R<f:>, NR"»:C(0)ORel, C(=NR<I>)NR<S>,R"<1>, NR9:C(=NRi)NR91Rbl,P(R,,);, PCOR<*1>),, P(0)R<el>R<fl>, P(0)OR<ei>OR<r>\ S{0)R", S(0)NR"Rn\ S(0),R" i S(0)zNR<si>R<bl>;
R<50>je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili S supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G.&alkil,c?,,alkenil, CMalkinil, C,., haloalkil, hidroksiaikil, Cy', CN, NO,, 0R<el>, SR", C(0)R", C{0)NR<9l>R<h>,fC(0)OR<el>, OC(0)R", OC(0)NR<9l>R<bl>, NR<9>>C(0)NR<<!l>R<hl>, NR"R<hl>, NR<9>,C(0)R", NR^OjOR", C(=NR')NR9'RM, NR<<J1>C(=NR')NR'"R<n>\ P(R")j, P(OR<cl>)2, P(0)R<El>R<rl>, P(0)OR<el>OR", S(0)R", S(0)NR<9l>R<bl>, S(0),R<rl>i S(0)?NR<5*->R<hl>;
Rib je H, Ci-«alkil, Q.8alkenil, G-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil gde su pomenuti CiSalkil, C?-8alkenil, G8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki je opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G-salkil, Grafemi, C^alkinil, Ch haloalkil, Cn hidroksialkil, Cy', CN, NO2, OR<cl>, SR<cl>, C{0)R", C(0)NR,1Rn', CCOjOR", OC(0)R", OCfOjNR^R", NR'^CO^R^R"1, NR?1RW, NR"C(0)R'\ NR<9l>C(0)0R<cl>, C(=NR<i>)NR<9l>R<hI>, NR<s!>C(=NR')NR<g>,R<m>, P(R'<3>)2, P(OR<cl>)>, P(0)RclR'\ PCOjOR^OR", S(0)R", S{0)NR<gl>R<hl>, S(0)>Rn i S(0);NR<9l>R<M>;
Cy<:>i Cy<2>su nezavisno izabrani kao aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G^alkil, G-salkenil, Gsalkinil, Cnhaloalkil, CN, NO;, OR<*>, SR'', C(0)R", C(0)NR<a3>R™, C(0)OREi1 OC(0)R'<3>, CX(0)NR<s3>R<w>, NR<93>R<h3>, NR<53>C(0)R<b3>, NR^CfOJOR<113>, C( = NR')NR9:Rhl, NR'<1>C(=NR)NR<S1>R<M>, P(R<n>)7, P(OR<e3>>, P(0)R<e3>R'<3>, P(0)OR<c5>OR<G>, S( 0) R", S(0)NR95R"\ 5(0)jR'<3>i SCO^NR^R"3;
R<a>i R<b>su nezavisno izabrani kao H, halo, G-s alkil, Gsalkenil, Gsalkinil, Cn haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, CN, NO,, OR* SR<M>, C(0)R<M>, CCOjNR^R"',<C>tOJOR<64>, OC(0)R<H>, OC(0)NR"<4>R<M>, NR^R",NR«T(0)R<M>, NR^CtOjOR1*, C( = NR')NR9lRM, NR<5!>C(=NR')NR<9!>R<hI>, P(R(<4>)2, P(OR<M>)2, PfOjR^R'<4>, PCOJOR^OR'<4>, S(0)R<H>, S^JNR^<R>'-, S(0)2R'4 i S{0)2NR*4R'a;
Rc jeH, C].6alkil, G.&haloalkil, G-talkenil, G*alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil;
R<a>je H, OR<dI>, CN ili NO,;
Rdl je H, G-s alkil, G6haloalkil, G-salkenil, Gsalkinil, arit, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil;
R<el>, R<c3>i R<rf>nezavisno su izabrani kao H, Gsalkil, CH haloatkil, G-salkenil, (G 6a(koksi)-G-<> alkil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil and heterocikloalkilalkil;
R", R'3 i R" nezavisno su izabrani kao H, G-salkil Ci-6haloalkil, Gsalkenil, C2salkinil, aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil;
R<ql>, R93 i R<94>nezavisno su izabrani kao H, Gsalkil, Gshaloalkil, C2.6alkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil;R<hl>, R"3 i RM nezavisno su izabrani kaoH, G-ealkil, C,.6haloalkil, G.6alkenil, C? 6alkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil; ili R91 iBhl zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
ili R9' i RH zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
ili R<9>" i RM zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
R' je H, CN, ili NO,;
a je 0 ili1;
bjeo ilil;
n je 0 ili 1;
p je 0 ili1;
t je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
u je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i
v je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
U nekim oblicima, R<!>je H.
[0014] U nekim oblicima, R<3a>je aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G.*alkil, Gsalkenil, Gtalkinil, C,-> haloalkil, Cnhidroksialkil, Cy<J>, CN, NO?, 0RC1, SR", C(0)R<[!>, C(0)NR<9l>R'", C(D)OR<El>, OC(OJR<n>, OC(0)NR<9>'R<nl>, NR<91>C(0)NR<9>'R<nl>, NR^'R", NR«''C(0)R,!F NR<s:>C(0)OR<el>, C^NR'JNR<9>^<1>, NR<9>'C(=NR<i>)NR<9l>R<M>, P(R")2, P(0R<C!>)2, P(0)R<el>R", PCOJOR^OR", S(0)R", S(0)NR<9>'R<h!>, SCO^R" i S(0)2NR<9>1Rm.
[0015] U nekim oblicima, R3a je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, Ci 6alkil, Gsalkenil, Gsalkinil, CHhaloalkil, CMhidroksialkil, Cy<2>, CN, NO;, OR"<1>, Sur"<1>, C(0)R", C(0)NR<9l>R<hl>, C(0)OR<eI>, OC(0)R", OC(0)NR<9>,R'<11>, NR^O^'R"1, NR<?>'R<bl>, NR<91>C(0)R'<:>, NR^'CCOjOR^<1>, CC^NR^NR^R"1, NR?1C( = NR9l)NR°iRt", P(R"}2, P(OR<c>,)2, P(0)R<cl>R", P(O)0R'-'10R"r S(0)R", S(0)NR<sl>R<M>, S( 0), Hn i S(0)2NR<p>,R<hl.>
[0016] U nekim oblicima, R33 je fenil opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G6alkil, Gsalkenil, C^alkinil, G-. haloalkil, C^ hidroksialkil, Cy<?>, CN, NO,, OR=\ SR<cl>, C(0)R", C(0)NR<9>,R<M>, CCOjOR"<1>, OC(0)R", 0C(0)NR"<1>R<h>', NR°'C(0)NR'<!>R<n>', NR<9>'R<nl>, NR^CCOJR'1, NR<9>,C(0)0R<el>, C(=NR')NR<9l>R<M>, NR9lC( = NR')NR91Rnl, P(R,<:>)2, P{ OR"% P(0}R<el>R<f:>, P(0)OR<cl>OR", S(0)R", S(0)NR"R"<1>, S(0),R<,:>, i S(0),NR<9>,R<nl>.
[0017] U nekim oblicima, R<3b>je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C,.6 alkil, G-salkenil, G salkinil, Cm haloalkil, CM hidroksialkil, Cy<J>, CN, NO,, OR<el>, SR<el>,C(0)R", C(0)NR<9I>R"', C(0)OR<tI>, OC(0)R<f!>, OC(0)NR<51>R<m>, NR<91>C(0)NR"<!>R<n:>, NR<5l>R<b!>, NR<9l>QO)R,<:>, NR<9l>C(0)OR'<:i>, C(=NR)NR<9>'R<nl>, NR<9I>C(=NR')NR<9!>R<nl>, P(R'% P(OR<el>)2, P(0)R<el>R(<1>, P(0)OR'<;>OR'<1>, S(0)R", S{0)NR9!Rr", S(0),R,<:>i S(0)2NR<sl>R<h>l.
[0018] U nekim oblicima, R<3b>je fenil, opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G t alkil, Gsalkenil, Gsalkinil, G-. haloalkil, G^ hidroksialkil, Cy<?>, CN, N02, ORe\ SR<t!>, C(0)R'\ C(0)NR<9>'R", C(0)OR", OC(0)R", OC(0)NR"R'", NR"C(0)NR3'R<M>, NR<9l>R<*>", NR<sl>C(0)R", NR^CfOJOR'<1>, C(=NR)NR51R", NR9lC(-NRi)NR!),Rhl, P(R<n>)2, P(OR<el>)2, P(0}R<e>,R<fl>, P(0)OR<s>,OR", S(0)R", S(0)NR<9l>R<M>, S(0)fR'<!>i S(0)zNR<9l>R<h;>.
[0019] U nekim oblicima, R!t> je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G*alkil, G.6alkenil, Gsalkinil, CMhaloalkil, Cy<7>, CN, N02, OR'\ SR<ffl>, C(0)R,<:>, C(0)NR"R<h!>, CCOjOR"', OC(0)R(<1>, OCCO)NR<5>,R<hl>, NR^CCOjNR^R<1>", NR<sl>R<m>, NR<91>C(0)R", NR<?1>C(0)R<e:>, P(R'')2, P(OR<sl>K P(0)R<El>R", P(0)OR<cl>OR", S(0)R", S(0)NR<9l>R<hl>, S(0)2R" i S(0)2NRB<l>R'".
[0020] U nekim oblicima, R<3b>je fenil, opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G-s alkil, C^alkenil, G* alkinil, CM haloalkil, Cy<2>, CN, N02, OR<el>, SREl,C(0)R(<1>, C(0)NR<9>'R™, C(0)OR<cl>, OC(0)R", 0C(0)NR<<>"R<bl>, NR<9>,C(0)NR<9>,R<nl>, NR<9>'R<hl>, NR<9l>C(0)R", NR<s>,C(0)OR<cl>, P(Rfl)2, P(OR<eI>)3, P(0)R<el>R", P(0)OR<el>OR", S(0)R", S(0)NR<9l>R<bl>, S(0),R" i StO^NR<S>'R"<1.>
[0021] U nekim oblicima, W je (CR'R<0>),, (CR^OfCR'R0),, (CR<a>R<t>,)X(0)(CR<a>R,')v, CCR<a>R<b>)uC(0)NR<c>(CR<a>R<b>)„ ili (CR<a>R<B>)X(0)0(CR<a>R<b>)v.
[0022] U nekim oblicima, W je (CR<a>R<b>), ili (CRaRb)uO(CRi,Rb,v
[0023] U nekim oblicima, X<1>je (CR'R<0>},, (CRaRD)uC(0)(CRsR°}w (CR<i>R,<;>),C(0)NR<t>(CR<a>R<t>,)„ ili (CR<d>R°)X(0}O(CR'<1>R'<1>)v.
[0024] U nekim oblicima, X' je (CR'R<0>), ili (CR'R^CtOJt CR^R"),.
[0025] U nekim oblicima, R53 je Gs alkil, G-a alkenil ili G > alkinil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, Gsalkil, G-salkenil, Gsalkinil, CMhaloalkil, Cy',CN,N02,ORc<l>,SR"<1>,C(0)R'', C{0)NR?1R',1, C(0)ORCI, OC(0)R", OC(0)NR<9l>R"\ NRoiC(0)NR91RM, NR<91>R<hl>, NR<«>'C(0)R", NR<9l>C(0)OR"', C( =<N>R,)N<Ra>l<RM>, NR"C(=NRjNR9lRh\ P(R")2, PfOR<«1>);, PCOJR^R'<1>, P(0)ORCIOR", S{0)R", S(0)NR"R<hl>, S(0)2R" i S(0)2NR9IR!".
[0026] U nekim oblicima, je aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G&alkil, Gsalkenil, CMalkinil, CHhaloalkil, Cy', CN, N02, OR<cl>, SR'<:1>, C(0)R'<!>, CCO)NR<3l>R<b>', C(0)OR<rl>, OC(0)R", OC(0)NR<sl>R<hl>, NR<gl>C(0)NR<si>R<hl>, NR<qi>R<hl>, NR^'CfOJR'<1>, NR<9>'C(0)OR<l1>, C( = NR')NR91RB1, NR<gl>C(=NR')NR<5!>k<M>, P(R")2, P(OR<ll>)2, P(0)R<el>R", P(0)OR<p>,OR", S(0)R", S(0)NR<9>,R<hl>, S(0}2R" i S(0)JNR<91>R<r>".
[0027] U nekim oblicima, R5b je H, Gsalkil, G a alkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, Gsalkil, C2.6alkenil, Gsalkinil, G 4 haloalkil, CH hidroksialkil, Cy<2>, CN, N02, OR", SR<C1>, C(0)R<f>\C(0)NR<9>'R<hl>, €( 0) 0^', OC(0)R", OCCOjNR^R"1, NRO'CCONRS'R'11, NR^R"<1>, NR9;C(0]R", NR9''C(0)ORE1, C( = NR')NR9'R,,!, NR<91>C(=NR<i>)NR<9l>R<b:>, P(R,<:>)2, P(OR<e!>)2, P(0)R<el>R'<!>, P(0)OR<cl>OR", SfOjR11, S(0)NR<9>,R<n->, S(0)2R,<:>i S(0}2NR^R".
[0028] U nekim oblicima, R>b je H, d-aalkil, C2ealkenil, G salkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G-s alkil, Gsalkenil, Gsalkinil, G „haloalkil, Cy<2>, CN, N02, OR", SR", C(0)R", C(0)NR<9I>R<hl>, C(0)OR<el>, OC(0)R", OC(0)NR<9>,R<hl>, NR^<C>COJNR^'R"<1>, NR?:R^', NR<3I>C(0)R", NR<gl>C(0)OR<el>, P(R")j, P(OR<o1>),, PtOjR^R", PfOjOR^<O>R1<1>, S(0)R", S(0)NR<gi>R<hl>, S(0>R" i SCO^NR^R"'.
[0029] U nekim oblicima, R<5>" je H.
[0030] U nekim oblicima, a i b su 0.
[0031] U nekim oblicima, n i p su 0.
[0032] U nekim oblicima, a je 0.
[0033] U nekim oblicima, a je 1.
[0034] U nekim oblicima, b je 0.
[0035] U nekim oblicima, bje 1.
[0036] U nekim oblicima, n je 0.
[0037] U nekim oblicima, n je 1.
[0038] U nekim oblicima, p je 0.
[0039] U nekim oblicima, pje 1.
[0040] U nekim oblicima, t je 1.
[0041] U nekim oblicima, t je 2.
[0042] U nekim oblicima, t je 3.
[0043] U nekim oblicima, t je 4.
[0044] U nekim oblicima, u je 0.
[0045] U nekim oblicima, u je 1.
[0046] U nekim oblicima, u je 2.
[0047] U nekim oblicima, u je 3.
[0048] U nekim oblicima, v je 0.
[0049] U nekim oblicima, v je 1.
[0050] U nekim oblicima, v je 2.
[0051] U nekim oblicima, v je 3.
[0052] U nekim oblicima, jedinjenja koja se koriste prema pronalasku imaju formulu II:
gde je:
X<1>(CR<a>R°) ili (CR<a>R°)uC(0}( CR<a>R°)v;
R3i je Ci-aalktf, Gsalkenil, G-salkinil, aril, cikloalkil, heteroaril iti heterocikloalkil svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G*alkil, Gsalkenil, Gsalkinil, G-« haloalkil, C« hidroksialkil, Cy<l>, CN, N02, OR<c!>, SR", C(0)R", C(0)NR<91>R<M>, C(0}OR", OC(0)R", 0C{O)NR"-R,,1) NR<9I>C(0)NR<91>R<hI>, NR<SI>R", NR<9I>C(0)R<ri>, NR0,C(0)0R6', C{=NR<l>)NR<9l>R<hl>, NR<g>'C(=NR<;>)NR<g!>R<hl>, P(R")2, PCOR"<1>),, P(0)R<e>,R<rl>, P(0)OR<cl>OR<n>, S(0)R", S{0)NR<gl>R<bl>S(0);R" i S(0)jNR<91>R<M>;
R,<b>je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo,
C,-s alkil, G-s alkenil, Gsalkinil, CH haloalkil, Ch hidroksialkil, Cv<1>, CN, N02, OR", SR<eI>, C(0)R<n>, C(0)NR<g>,R<nl>, C(0)OR<eI>, OC(0)R'\ OC(0)NR<9>,R<M>, NR<9l>C(0)NR<gl>R<M>, NR<g!>R<M>, NR<gl>C(0)R", NR^CCOJOR<*>', C(=NR')NR<g>,R"<1>, NR<gl>C(=NR')NR<gl>R"\ P(R")i, P(ORc,)2, P(0)R<cl>R", P(0)OR<C>,OR", S{ 0) Rn, S(0)NR<gl>R<M>, S(0)2R" i S(0)2NR<gl>R<M>;
RiB je H, Ci-8 aikil, G-salkenil, G-s alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil; gde je pomenuti Gsalkil, G-salkenil, G-aalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G & alkil, C2 Ć alkenil, Gs alkinil, CM haloalkil, C,^ hidroksialkil, Cy', CN, N02, OR"<1>, SR<o:>, C(0)R'\C{0)NR"R<hi>, C(0)OR<el>, OC{0)R", OC(0)NR<»I>R<hl>, NR<*>,C(0)NR<*>R'", NR<9i>R<bl>, NR"C(0)R", NR<51>C(0)OR<el>, C(=NR<i>)NR<0>-1<Rhl>, NR<0l>C(=NR')NR<9l>R<M>, P(R'% P(OR<el>);, P(0)R<el>R'<*>', P(0)OR<el>OR", S(0)R", SCOJNR^R"<1>, S(0)3R,<!>i StO^NR^R"<1>;
Cy<L>i Cy<*>su nezavisno izabrani kao aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao haio, Cn alkil, Cm alkenil, Gsalkinil, G-s haloalkil, CN, NO), OR", SR<C>'\ C(0)R'<J>, CCOJNR^R<*13>, C(0)OR<c3>, OC(0)R'<3>, OC(0)NR<g3>R<h3>, NR<g3>R", NR<g3>C(0)R"<3>, NR<g3>C(0)0R<c3>, C( = NR')NRglRM, NR9'C(=NRi)NRslRr", P(R<R>)2, P(OR<c3>)2, P(0;R<t;i>R'<3>, P(0)ORciOR'3, S(0)R<fl>, SCOjNR^R"<3>,S( 0) iRrs,i SCOJjNR^R";
R<s>i R<D>su nezavisno izabrani kao H, halo, Gsalkil, Gsalkenil, Gsalkinil, G^ haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, CN, N02, OR<M>, SR<M>, C(0)R<M>, C(0)NR<*>,R<rw>, CfOJOR<04>, OC(0)R'<4>, OCCOJNR^R", NR<g4>R<M>, NR<*>'C(0)R<ha>, NR^GOJOR1<*>, C( = NR')NRglRr'1, NRglC(=NRl)NRglR'11, P(R"V PfOR<04>);, PtOJR^R'<4>, PCOJOR^OR'<4>, S(0)R<[4>, StOJNR^R"<4>, S(0)2R'<4>i S(0)2NR<g4>R<M>;
R<el>,R<c3>i R04 su nezavisno izabrani kao H, G« alkil, G-6 haloalkil, Gsalkenil, {G^alkoksi)-G*alkil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil i heterocikloalkilalkil;
R'\ R" i RM su nezavisno izabrani kao H, G*alkil, Gshaloalkil, G6alkenil, G6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil;
R<9>', R*3 i R<94>su nezavisno izabrani kao H, Gsalkil, G-shaloalkil, G-6alkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil;
R"<1>, R"<3>i Rw su nezavisno izabrani kao H, G salkil, Gshaloalkil, G-salkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, arilalkil i cikloalkilalkil; ili Rgl i R"1 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
ili R<g3>i R"5 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
ili R94 i RM zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
Kje H, CN, ili N02;
a je 0 ili 1;
t je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
uje 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i
v je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
[0053] U nekim oblicima, R3" je Gsalkil.
[0054] U nekim oblicima, R<3b>je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, G-salkil, G.6alkenil, G-ćalkinil, CH haloalkil, Cy<2>, CN, N02, OR<CI>, SR<cl>, C(0)R", C(0)NR<g>,R<hl>, C(0)OR<sl>, OC(0)R", OC(0)NR'1RM, NR0,C(0)NR°-1R,,!, NR<gI>R<B1>, NR<91>C(0)R<ri>, NR<g>,C(0)0R<51>, P( R'% P(0Rs% P(0)R<5!>R", P(0)OR<cl>OR'<!>, S(0)R<fl>, S(0)NR<9i>R<bI>, S(0)2R(<I>i S(0)2NR<g!>R<hl>.
[0055] U nekim oblicima, R<511>je H, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C: salkil, G6 alkenil, G*alkinil, CH haloalkil, Cy<;>, CN, NO2, OR", SR", C(0)R", CfOjNR^R"1, C{0)OR", OC(0)R", OC(0)NR"R<hl>, NR»IC(0)NR!,1RB1, NR<s>,R<m>, NR91C(0)R", NR<9!>C(0)OR", PfR'<1>),, P(OR<eI>)2, P(0)R"R", P{O)0R<el>R", S(0)R", S(0)NR<9l>R<n!>, S[ 0), Rn i S(0)2NR<9l>R<bl>.
[0056] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja pronalaska objavljeni su u grupama ili u opsezima. Na primer, pojam "G s alkil" posebno se odnosi na G alkil, G alkil, G alkil i G alkil.
[0057] Dalje, očekuje se da su jedinjenja pronalaska stabilna. Ovde se "stabilan" odnosi na jedinjenja koja su dovoljno robustna da prežive izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i poželjno su sposobni za formulaciju efikasnog terapeutskog agensa.
[0058] Dalje se ceni da određeni oblici pronalaska, koji su, radi jasnoće, opisani u kontekstu odvojenih oblika, takođe mogu da se dobiju u kombinaciji sa pojedinačnim oblikom. Obrnuto, različiti oblici pronalaska koji su radi skraćivanja opisani u kontekstu pojedinačnog jedinjenja, mogu takođe da se dobiju odvojeno ili kao pogodna subkombinađja.
[0059] Kao što je ovde korišćeno, pojam "alkil", podrazumeva se da se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima ravan ili razgranat niz. Na primer, alkil grupe uključuju metil (Me), etil (Et), propil (npr. n-propil i izopropil), butil (npr. n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr. n-pentil, izopentil, neopenttl) i si. Alkil grupa može da sadrži od 1 do 20, od 2 do 20, od 1 do 10, od 1 do 8, od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3 ugljenikovih atoma. [0O60] Kao stoje ovde korišćeno, "alkenil" se odnosi na alkil grupu koja ima 1 ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza. Primer alkenil grupe uključuje etenil, propenil i si.
[0061] Kao što je ovde korišćeno, "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza. Primer alkinil grupa uključuje etinil, propinil i si.
[0062] Kao što je ovde korišćeno, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituent. Primer haloalkil grupe uključuje CF3, QF5, CHF;, CCb, CHCI;, C2CI5 i si.
[0063] Kao što je ovde korišćeno, "karbociklil" grupe su zasićeni (npr. ne sadrže dvostruke i trostruke veze) ili nezasićeni (npr. sadrže jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza) ciklični ugljovodonični ostaci. Karbociklil grupe mogu da budu mono- ili policiklične (npr., imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena ili spiro jedinjenja). Primeri karbociklil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, 1,3-ciklopentadienil, cikloheksenil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil, fenil i si. Karbociklil grupe mogu da budu aromatične (npr. "aril") ili nearomatične (npr. "cikloalkil"). U nekim oblicima, karbociklil grupe mogu da imaju od oko 3 do oko 30 ugljenikovih atoma, od oko 3 do oko 20, od oko 3 do oko 10 ili od 3 do oko 7 ugljenikovih atoma.
[0064] Kao stoje ovde korišćeno, "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične (npr. koji imaju 2,3 ili 4 spojena prstena) aromatične ugljovodonike kao što su, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i si. U nekim oblicima, aril grupe imaju od 6 do oko 20 ugljenikovih atoma.
[0065] Kao stoje ovde korišćeno, "cikloalkil" se odnosi na nearornatična karbociklična jedinjenja, uključujući ciklični alkil, alkenil i alkinil grupe. Cikloalkil grupe uključuju mono- ili policiklične (npr. koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstenova, uključujući spirociklična jedinjenja. U nekim oblicima, cikloalkil grupe imaju od 3 do oko 20 ugljenikovih atoma, od 3 do 14 ugljenikovih atoma, od 3 do 10 ugljenikovih atoma ili od 3 do 7 ugljenikovih atoma. Cikloalkil grupe dalje mogu da imaju 0, 1, 2 ili 3 dvostruke veze i/ili 0, 1 ili 2 trostruke veze. U definiciju cikloalkila takođe su uključeni ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova (npr. koji imaju vezu zajedno sa) cikloalkil prstenom, na primer, benzode rivati ma pentana, pentena, heksana i si. Jedan ili više ugljenikovih atoma cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu da budu oksidisani, na primer, da imaju okso ili sulfidni supstituent. Primer cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikioheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil i si.
[0066] Kao što je ovde korišćeno, "heterociklil" ili "heterociklične" odnosi se na zasićenu ili nezasićenu cikličnu grupu gde jedan ili više atoma koji formiraju prsten su heteroatomi kao što su O, S ili N. Heterociklil grupe uključuju mono- ili policiklične sisteme prstenova. Heterociklil grupe mogu da budu aromatične (npr. "heteroaril") ili nearomatične (npr. "heterocikloalkil"). Heterociklčne grupe mogu da budu okarakterisane tako da imaju 3-14, 3-12, 3 10, 3-7 ili 3 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim oblicima, heterociklične grupe mogu da sadrže, u dodatku najmanje jednom heteroatomu, od oko 1 do oko 13, oko 2 do oko 10 ili oko 2 do oko 7 ugljenikovih atoma i mogu da budu povezani ili preko ugijenikovog atoma ili preko heteroatoma. U narednim oblicima, heteroatom može da se oksidiše (npr. da ima okso ili sulfido supstituent) ili atom azota može da se kvaternizuje. Primeri heterocikličnih grupa uključuju morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahtdrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-l,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil i si. kao i bilo koja grupa prikazana ispod za "heteroaril" i "heterocikloalkil". Dalji primeri heteroctkala uključuju pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 3,6-dihidropiridil, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinit, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolif, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, tetrazolil, 6H-l,2,5-tia-diazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, ksantenil, oktahidro-izokinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolit, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, kinazolinil, kinolinil, 4H-kinotizinil, kinoksalinil, hinuklidinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzo-tiofenil, benzoksazolil, benztiazolit, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, metiiendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, deka-hidrokinolinil, 2H,6H-l,5,2ditiazinil, dihidrofuro[2,3-bjtetrahidrofuran, furanil, furazanil, karbazolil, 4aH-karbazoltl, karbolinil, hromanil, hromenil, kinolinil, imidazolidinil, imidazolinil, imiđazolil, IH-indazolil, indolnil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, izotiazolil i izoksazolil. Naredni primeri heterocikala uključuju azetidin-l-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-l-il, piperindin-lil, piperazin-l-il, pirolidin-l-il, izokinol-2-il, piridin-l-il, 3,6-dihidropiridin-l-il, 2,3-đihidroindol-l-il, l,3,4,9-tetrahidrokarbolin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-6-il, 3,4,10,10a-tetrahidro-lH-pirazino[l,2-a]indol-2-il, l,2,4,4a,5,6-heksahidro-pirazino[l,2-a]kinolin-3-il, pirazino[l,2-a]kinoiin-3-il, diazepan-l-il, l,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[f]izokinolin-3-il, 1,4,4a,5,6,10b-heksahidro-2H-benzo[f]izokinolin-3-il, 3,3a,8,8a-tetrahidro-lH-2-aza-ciklopenta [a]inden-2-il i 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin-l-il, azepan-l-il.
[0067] Kao što je ovde korišćeno, "heteroaril" grupa odnosi se na aromatične heterocikle koji imaju najmanje jedan heteroatom na prstenu kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe uključuju monocikličhe i policiklične (npr. koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme. Bilo koji N atom koji formira prsten u heteroaril grupi, takođe može da se oksidiše kako bi formirao N-okso ostatak. Primeri heteroaril grupa uključuju bez ograničavanja piridil, N-oksopiridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, kinolil, izokinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indofil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil i si. U nekim oblicima, heteroaril grupa ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, a u daljim oblicima od oko 3 do oko 20 ugljenikovih atoma. U nekim oblicima, heteroaril grupa sadrži 3 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prstenove. U nekim oblicima, heteroaril grupa ima od 1 do oko 4, 1 do oko 3 ili 1 do 2 heteroatoma.
[0068] Kao što je ovde korišćeno, "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatične heterocikle gde je jedan ili više atoma koji formiraju prsten heteroatom kao što je 0, N ili S atom. Heterocikloalkil grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr. da imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstenova kao i spirociklična jedinjenja. Primer "heterocikloalkil" grupa uključuje morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-l,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil i si. Ugljenikovi atomi koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu opciono da budu supstituisani sa okso ili sulfido. Takođe, u definiciju heterodkloalkila ulaze ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova vezanih (npr. imaju zajedničku vezu) za nearomatični heterociklični prsten, na primer ftalimidil, naftalimidtl i benzo derivate heterodkala kao što su indolne i izoindolne grupe. U nekim oblicima, heterocikloalkil grupa ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, a u daljim oblicima od oko 3 do oko 20 ugljenikovih atoma. U nekim oblicima, heterocikloalkil grupa sadrži od 3 do oko 20, 3 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim oblicima, heterocikloalkil grupa ima 1 do oko 4, 1 do oko 3 ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim oblicima, heterocikloalkil grupa sadrži od 0 do 3 dvostruke veze. U nekim oblicima, heterocikloalkil grupa sadrži od 0 do 2 trostruke veze.
[0069] Kao što je ovde korišćeno, "halo" ili "halogen" uključuju fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0070] Kao što je ovde korišćeno, "haloalkil" odnosi se na alkil grupe supstituisane najmanje jednim halogenim atomom. Primer haloalkil grupa uključuje fluorometil, difluorometil, trifluorometil i si.
[0071] Kao što je ovde korišćeno, "alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Primer alkoksi grupa uključuje metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i si.
[0072] Kao što je ovde korišćeno, "alkoksialkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu pomoću alkoksi grupe.
[0073] Kao što je ovde korišćeno, 'haloalkoksi" odnosi se na -O-haloalkil grupu. Primer haloalkoksi grupe je OCFj.
[0074] Kao što je ovde korišćeno, "arilalkil" odnosi se na alkil supstituisan arilom i "cikloalkilalkil" odnosi se na alkil supstituisan cikloalkilom. Primer arilalkil grupe je benzil.
[0075] Kao što je ovde korišćeno, "heteroarilalkil" odnosi se na alkil supstituisan pomoću heteroariia i "heterocikloalkilalkil" odnosi se na alkil supstituisan heterocikloalkilom.
[0076] Kao što je ovde korišćeno, "amino" se odnosi na NHj.
[0077] Kao što je ovde korišćeno, "alkilamino" odnosi se na amino grupu supstituisanu aikil group,
[0078J Kao što je ovde korišćeno, "dialkitamino" odnosi se na amino grupu supstituisanu pomoću đve alkil grupe.
[0079] Razume se da kada su supstituenti strukturno opisani kao vezujući ostatak, da je potreban najmanje divalentan supstituent. Na primer, kada je promenljiva R3", strukture opisane u formuli I, alkil, razume se da je alkil ostatak zapravo alkil vezujući ostatak kao -CH;-,-CH;CH;-, CH3CH< itd.
[0080] Jedinjenje opisano ovde može da bude opisano kao asimetrično (npr. da ima jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, javljaju se ukoliko nije drugačije naglašeno. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane ugljenikove atome mogu da budu izolovana u optički aktivnim ili racemskim formama. Metode za pripremu optički aktivnih formi od optički aktivnih početnih materijala poznate su u praksi, kao što su rezolucija racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i si. mogu takođe da budu prisutni u jedinjenjima ovde opisanim i svi ovakvi stabilni izomeri posmatrani su u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska opisani su i mogu da budu izolovani kao smeša izomera ili kao zasebne izomerne forme.
[0081] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne forme kao što su keto-enol tautomeri.
[0082] Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji se javljaju kao intermedijari ili finalna jedinjenja. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski, ali različiti maseni broj. Na primer, izotopi vodonika su tricijum i deuterijum.
[0083] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate opisanih jedinjenja gde je roditelj jedinjenje modifikovan konverzijom postojećeg kiselog ili baznog ostatka do formi soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na njih, mineralne ili organske soli od baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli od kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline i si. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonhumove soli roditelja jedinjenja formiranih, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu da se sintetišu iz jedinjenja roditelja koji sadrži bazni ili kiseli ostatak pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, ovakve soli mogu da se pripreme reakcijom slobodnih kiselih ili baznih formi ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču ili u njihovoj smeši; generalno, poželjni su nevodeni rastvarači kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), gde je svaka uneta ovde referencom u celosti.
[0084] Fraza "farmaceutski prihvatljiva" ovde se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili forme doza, koji su u okviru medicinske praćene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa ljudskim i životinjskim tkivima bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, proporcionalnih sa razumnim odnosom koristi/rizika.
[0085] Ovaj pronalazak takođe uključuje prolekove jedinjenja koji su ovde opisani. Kao što je ovde opisano "prolekovi" se odnose na kovalentno vezane nosače koji otpuštaju aktivni roditelj lek koji je administriran u sisara. Prolekovi mogu da se pripreme modifikovanjem funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenjima na takav način da se modifikacije vezuju, ili rutinski ili in vivo za roditelj jedinjenje. Prolekovi uključuju jedinjenja gde su hidroksil, amino, sulfhidril ili karboksilne grupe vezane za bilo koju grupu koje kada se administriraju u sisara, razdvajaju kako bi se formirala slobodna hidroksil, amino, sulfhidnl ili karboksilna grupa, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na njih, derivate acetata, formata i benzoata alkoholnih i amino funkcionalnih grupa u jedinjenju pronalaska. Priprema i upotreba prolekova diskutovana je u T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, gde je svaka uneta ovde referencom u celosti.
Sinteze
[0086] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme na različite načine poznate stručnjacima u praksi organskih sinteza. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se sintetišu koristeći metode koje su opisane u daljem tekstu zajedno sa sintetskim metodama poznatim u praksi sintetske organske hernije ili njihovim varijacijama.
[0087] Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme od dostupnih početnih materijala koristeći sledeće metode i procedure. Podrazurneva se da su dati tipični ili prioritetni procesni uslovi (npr. reakdona temperatura, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci itd.); drugi procesni uslovi takođe mogu da se koriste ukoliko nije drugačije naglašeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju u odnosu na određene reaktante ili rastvarače koji se koriste, ali ovakvi uslovi mogu da odrede stručnjaci u praksi pomoću rutinskih optimizacionih procedura.
[0088] Procesi opisani ovde mogu đa se prate prema metodama pogodnim u praksi. Na primer, formiranje proizvoda može da se prati spektroskopijom, kao što je nuklearna magnetna rezonanca (npr.<:>H ili<U>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-VIS), masena spektrametrija ili rtromatografija kao što je tečna hromatografija visoke performanse (HPLC) ili hromatografija tankog sloja.
[0089] Priprema jedinjenja može da uključi zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite i selekcija odgovarajućih zaštitnih grupa može da bude određena od strane stručnjaka. Hernija zaštitnih grupa može da se nađe, na primer, u Greene, et al., Protective Groups in Organic Svnthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, koji je ovde inkorporiran po referenci u celosti.
[0090] Reakcije procesa koje su ovde opisane mogu da se odigravaju u pogodnim rastvaračima koji su lako izabrani od strane stručnjaka organskih sinteza. Pogodni rastvarači mogu da budu supstancija I no nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijarima ili proizvodima na temperaturama na kojima je reakcija završena, npr. temperaturama u opsegu od temperature mržnjenja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može da se izvrši u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određene reakcione korake mogu da se izaberu.
[0091] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može da se izvrši brojnim metoda poznatim u praksi. Primer metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju koristeći "hiralnu kiselinu za razlaganje" koja je optički aktivna, organska kiselina koja formira soli. Pogodni agensi za razlaganje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, opciono aktivne kiseline, kao što su D i L forme vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, đibenzoilvinske kiseline, mandelinske kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Rezolucija racemskih smeša može takođe da se izvrši eluiranjem na koloni sa optički aktivnim agensom za razlaganje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodno euliranje kompozicija rastvarača mogu da odrede stručnjaci u praksi.
[0092] Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme, na primer, koristeći reakcione puteve i tehnike kao što je opisano ispod.
[0093] Jedinjenja formule I mogu da sintetišu stručnjaci u praksi. Primer pokazan u šemi 1 (Q je N{{X<1>)m(R<Sa>)n(X<;>)pR<il>>}
{Y1)a(R',s)r(YJ)sR',B} i NR'R" je N(R;r){(Rii),(W)bR,b}). Nitrili (1) mogu da se konvertuju u amidne oksime (2). Hlorovanjem amidnih oksima mogu da se dobiju htoro oksimi (3) koji mogu da reaguju sa različitim aminima kako bi se dobili supstituisani amidni oksimi (4).
[0094] Primer sinteze jezgara oksadiazola prikazan je na šemi 2.4-amino-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] može da se konvertujeu hloro oksim 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. Dodatkom različitih amina u 6 mogu da se dobiju supstituisani amidni oksimi (7).
[0095] Dodatna jedinjenja formule I mogu da se sintetišu kao što je prikazano u šemi 3. Zaštitom amidnog oksima 7 može da se dobije 8 koji može da reaguje sa različitim alkil halidima, acil halidima, sulfonil halidima, izocijanatima i halo formatima itd. (X je odlazeća grupa kao Što je halo) kako bi se dobili njihovi alkil amini, amidi, sulfonamidi, uree i karbamati (9), respektivno. [0096J Amidni oksimi takođe mogu da se pripremaju kao što je prikazano u šemi 4. Kuplovanjem kiseline kao što je 10 sa aminom može da se dobije amid 11. Amid 11 može da se konvertuje do tioamida 12 koji može da se metiluje kako bi se dobio meti! tioimidat 13. Reakcija 13 sa hidroksilaminom može da da amidni oksim 14. Alternativno, amidni oksim 14 može da se formira od hloroimidata 15 koji može da se sintetiše iz amida 11 koristeći fosfor pentahlorid.
[0097] Dodatni amidni oksimi mogu da se sintetišu kao što je opisano u šemi 5 (X je odlazeća grupa). Preuređivanjem amidnih oksima 7 može đa se dobije 16 koji može da se konvertuje do 17 natrijum nitritom u HCI. Reakcijom 17 sa aminima mogu da se dobiju jedinjenja kao što je 18.
[0098] Dodatna jedinjenja mogu da se sintetišu kao što je prikazano na šemi 6. Amidnim kuplovanjem jedinjenja 8 može da se dobije jedinjenje L9 koje može da se tretira fosfor pentahloridom i zatim redukuje hidridom kao što je natrijum cijanoborohidrid ili bor kako bi se dobilo jedinjenje 20. Uklanjanjem zaštite jedinjenja 20 natrijum hidroksidom može da se dobije amidni oksim 21. Amidu 19 takođe može da se ukloni zaštita kako bi se dobilo jedinjenje 22. Jedinjenje 8 može takođe da se konvertuje do 23 koje može da kupluje sa odgovarajućim alkoholima u Mitsunobu kuplovanju kako bi se dobilo jedinjenje 24 posle uklanjanja zaštite. Alternativno, jedinjenje 23 može da se alkiluje kako bi se dobilo jedinjenje 25 kojem može da se ukloni zaštita kako bi se dobilo jedinjenje 26.
Metode korišćenja
[0099] Jedinjenja pronalaska mogu da modulišu aktivnost enzima indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO). Pojam "modulisanje" odnosi se na sposobnost povećavanja ili smanjivanja aktivnosti enzima ili receptora. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u metodama modulacije IDO-a dovođenjem u kontakt enzima sa jednim ili više jedinjenja ili kompozicija koje su ovde opisane. U nekim oblicima, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se ponašaju kao inhibitori IDO-a. U daljim oblicima, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste tako da podešavaju aktivnost IDO-a u ćeliji ili u individui kojoj je potrebno podešavanje enzima administracijom modulišuće (npr. inhibirajuće) količine jedinjenja pronalaska.
[0100] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode inhibiranja degradacije triptofana u sistemu koji sadrži ćelije koje luče IDO kao što je tkivo, živi organizam ili ćelijska kultura. U nekim oblicima, ovaj pronalazak obezbeđuje metode za menjanje (npr. povećavanje) nivoa ekstra cei u larnog triptofana kod sisara administriranjem efektivne količine jedinjenja određene kompozicije koja je ovde dobijena. Metode merenja nivoa triptofana i degradacije triptofana rutinske su u praksi. [0101J Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode inhibiranja imunosupresije, kao stoje I DO-po sred ova na imunosupresija, administriranjem efektivne količine jedinjenja ili kompozicije pacijentima koje su ovde opisane. IDO-posredovana imunosupresija povezana je sa, na primer, kancerima, rastom tumora, metastazom, virusnom infekcijom, virusnom rep lika čijom itd.
[0102] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za lečenje bolesti koje su povezane sa aktivnošću ili ispoljavanjem, uključujući i abnormalnu aktivnost i/ili prekomerno ispoljavanje IDO-a u individui (npr. pacijentu). Ove metode vrše se administriranjem terapeutski efektivne količine doze jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutske kompozicije pacijentu kome je potrebna. Primer bolesti može da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa lučenjem ili aktivnošću IDO enzima, kao što su prevelika ekspresija ili abnormalna aktivnost. IDO povezane bolesti mogu, takođe, da uključe bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može da bude sprečeno, poboljšano ili izlečeno modulacijom aktivnosti enzima. Primeri IDO-povezanih bolesti uključuju kancer, virusne infekcije kao što je HIV, depresiju, neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest i Hantingtonova bolest, povrede, katarakte povezane sa starenjem, transplantacije organa (npr. odbacivanje transplantiranog organa) i autoimune bolesti uključujući i astmu, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, zapaljenske bolesti creva, psorijazu i sistemski lupus ervthematosus. Primer kancera koji su izlečivi metodama koje su ovde pomenute uključuju kancer debelog creva, pankreasa, dojke, prostate, pluća, mozga, jajnika, grlića materice, testisa, bubrega, glave i vrata, limfoma, leukemije, melanoma i si.
[0103] Kao što je ovde korišćeno, pojam "ćelija" odnosi se na ćeliju in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim oblicima, ex vivo ćelija može da bude deo uzorka tkiva isečenog iz organizma sisara. U nekim oblicima, in vitro ćelija može da bude ćelija u ćelijskoj kulturi. U nekim oblicima, in vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu npr. sisara.
[0104] Kao što je ovde korišćeno, pojam "spajanje" odnosi se na dovođenje zajedno određenih ostataka u in vitro ili in vivo sistemu. Na primer, "spajanje" IDO enzima sa jeđinjenjem pronalaska uključuje administraciju jedinjenja ovog pronalaska individui ili pacijentu, npr. čoveku, koji ima IDO, kao i na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćen preparat koji sadrži IDO enzim.
[0105] Kao što je ovde korišćeno, pojam "individua" ili "pacijent", koristi se naizmenično i odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje ili primate, ali najčešće ljude.
[0106] Kao što je ovde korišćeno, fraza "terapeutski efektivna količina'' odnosi se na količinu aktivne komponente ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološku ili medicinsku reakciju koja se traži u tkivu, sistemu, životinji, individui ili ljudima od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničkog osoblja što uključuje jednu ili više od dalje navedenih stavki: (1) prevenciju bolesti; na primer, prevencija bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja može da im bude izložena, ali još ne ispoljava ili pokazuje patologiju ni simptome bolesti; (2) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja; i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (npr. reverzna patologija i/ili simptomatologija) kao što su smanjivanje ozbiljnosti bolesti.
Kombinovana terapija
[0107] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metode lečenja kao što su, na primer, antivirusni agensi, hemoterapeutici ili drugi antikancerni agensi, pojačivači imuniteta, imunosupresanti, radijacija, antitumorne i antivirusne vakcine, terapija citokinima (npr. IL2, GM-CSF itd.) i/ili inhibitori tirozin kinaze mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska za lečenje IOO-posrednovanih bolesti, poremećaja ili stanja. Agensi mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjima u pojedinačnoj dozi ili mogu da se administriraju simultano ili sekvencijalno kao zasebne doze.
[0108] Pogodni antivirusni agensi razmatrani za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu da sadrže nukleozide i nukleotide inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), inhibitore nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.
[0109] Primeri pogodnih NRTT-a uključuju zidovudin (A2T); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180I94); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe poznat i kao beta-L-D4C i beta-L-2', 3'-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipični pogodni NNRTI uključuju nevirapin (BI-RG-S87); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKG442 (l-(etoksi-metil)-5-(l-metileti)-6-(fenilmetil)-(2,4(lH,3H)-pirimidi nedion); i (+)-kalanolid A (IM5C-675451) i B. Tipični pogodni inhibitori proteaze uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141VV94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1 549. Drugi antivirusni agensi uključuju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid i Yissum Project No. 11607.
[0110] Pogodni hemoterapijski ili drugi antikancerni agensi uključuju, na primer, alkilovane agense (uključujući, bez ograničavanja, azotne iperite, etilenimin derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene) kao što je uradi iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan'™), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.
[0111] Pogodni hemoterapijski ili drugi antikancerni agensi uključuju, na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.
[0112] Pogodni hemoterapijski ili drugi antikancerni agensi dalje uključuju, na primer, određene prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, vinka alkaloidi, antitumorni antibiotici, enzimi, limfokini i epipodofilotoksini) kao što su vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paklitaksel (Taxol'<M>), mitramicin, deoksiko-formicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (posebno IFN-a), etoposid i teniposid.
[0113] Drugi citotoksični agensi uključuju navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafin.
[0114] Takođe su pogodni citotoksični agensi kao stoje epidofilotoksin; antineoplastični enzim; inhibitor topoizomeraza; prokarbazin; mitoksantron; kompleksna jedinjenja sa platinom kao što su cis-platina i karboplatina; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonalni terapeutski agensi; leukovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.
[0115] Drugi anti-kancerni agensi uključuju terapiju antitelima kao stoje trastuzumab (Herceptin), antitela do ko-stimulatornih molekula kao što suCTLA- 4,4-18B i PD-1 ili antitela do citokina (IL-10, TGF-p itd.).
(0116J Drugi antikancerni agensi uključuju one kcji blokiraju prenošenje imunih ćelija kao što su agonisti na hemokine receptore, uključujući CCR, i CCR*.
[0117] Drugi antikancerni agensi takođe uključuju one koji poboljšavaju imuni sistem kao što su ađuvanti ili adoptivni transfer T ćelija.
[0118] Antikancerne vakcine uključuju dendritne ćelije, sintetske peptide, DIMK vakcine i rekombinantne viruse.
[0119] Metode za bezbednu i efektivnu administraciju većine ovih terapeutskih agenasa poznate su stručnjacima u praksi. U dodatku, njihova administracija opisana je u literaturi. Na primer, administracija mnogih hemoterapijskih agenasa opisana je u "Phvsicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medtcal Economics Companv, Montvate, NJ), čiji sadržaj je ovde inkorporiran po referenci što je navedeno u celosti.
Farmaceutske formulacije i oblici doza
[0120] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju u formi farmaceutskih kompozicija što predstavlja kombinaciju jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ove kompozicije mogu da se pripreme na dobro poznat način u farmaceutskoj praksi i mogu da se administriraju na različite načine, što zavisi od toga da li je poželjno lokalno ili sistemsko lečenje i od toga koje područje se leči. Administracija može da bude topikalna (uključujući membrane od oftamoloških do mukoznih, uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), pulmonarna (npr. inhalacija ili udisanje praškova ili aerosolova uneti inhalatorom; intratrahejalno, intranazalno, epidermalno i transdermalno), okularna, oralna ili parenteralna. Metode za očnu administraiju mogu da uključe topikalnu administraciju (kapi za oči), subkonjuktivalno, periokularno ili intravitrealno injektiranje ili uvođenjem pomoću balon katetera ili hiruršktm umetanjem u očnu jamu. Parenteralna administracija uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutaneo, intraperitonealno ili intramuskulatorno injektiranje ili infuziju; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventrikularnu administraciju. Parenteralna administracija može da bude u formi pojedinačne bolusne doze ili možda, na primer, kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu administraciju mogu da uključe transdermalne flastere, ulja, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, na vodenoj, praškastoj ili uljanoj bazi, zgušnjivači i si. su ili neophodni ili poželjni.
[0121] Pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivne supstance, jedno ili više jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima. U pravljenju kompozicije pronalaska, aktivna supstanca se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili se stavlja u nosače u formi, na primer, kapsula, kesica sa praškom, papira ili drugog nosača. Kada se ekscipijens koristi kao rastvarač, može da bude čvrst, polučvrst ili tečni materijal koji se ponaša kao inertni medijum, nosač ili medijum za aktivnu komponentu. Stoga, kompozicija može da bude u formi tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica sa praškovima, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosolova (čvrsti ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10 mas. % aktivne komponente, mekih i želatinoznih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injektiranje i sterilno upakovanih praškova.
[0122] U pripremanju formulacije, aktivna komponenta može da se melje kako bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa ostalim sastojcima. Ako je aktivna komponenta supstancijalno nerastvorna, može da se melje do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivna komponenta rastvorna u vodi, veličina čestica može da se podesi mlevenjem kako bi se dobila supstancijalno uniformna distribucija u formulaciji, npr. oko 40 meša.
[0123] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginat, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacija može dodatno da uključi: lubrikantne agense kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za kvašenje; agense za emulziju i suspenziju; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i korigense ukusa. Kompozicije pronalaska mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, neprekidno ili odloženo otpuštanje aktivnih supstanci posle administracije pacijentu prema procedurama poznatim u praksi.
[0124] Kompozicije mogu da se formulišu u jedinici doze, gde svaka sadrži od oko 5 do oko 100 mg, ali češće oko 10 do oko 30 mg aktivne komponente. Pojam "jedinica doze" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisare, gde svaka jedinica sadrži predodređen kvantitet aktivne supstance koja je izračunata za postizanje terapeutskog dejstva, zajedno sa farmaceutskim ekscipijensom.
[0125] Aktivna komponenta može da bude efikasna u širokom doznom opsegu i generalno je admintstrirana u farmaceutski efektivnoj količini. Razume se, međutim, da količina komponente koja se administrira je obično određena od strane lekara, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanja koja se lece, izabran način administracije, jedinjenje koje se zapravo administrira, godine, težinu i reagovanje pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma i si.
[0126] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak meša se sa farmaceutskim ekscipijensom kako bi se formirala kompozicija čvrste predformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja ovog pronalaska. Kada se govori o predformulacijskoj kompoziciji kao homogenoj, aktivne komponente su tipično dispergovane ravnomerno po kompoziciji tako da kompozicija može brzo da se podeli na jedinice doza koje su iznad opisane kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta pređformulacija je onda podeljena u jedinice doza opisane iznad, koje sadrže, na primer, 0,1 do oko 500 mg aktivne komponente ovog pronalaska.
[0127] Tablete ili pilule ovog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugačiji način sastavljene kako bi se obezbedila forma doze koja ima produženo dejstvo. Na primer, tablete ili pilule mogu da sadrže unutrašnju i spoljašnju komponentu koja se kasnije formira u obliku obloge preko prethodne. Dve komponente mogu da se odvoje enteričnim slojem koji služi kao otpor dezintegraciji u stomaku i dozvoljavaju unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da ima odloženo otpuštanje. Različiti materijali mogu da se koriste za ovakve enterične slojeve ili obloge, kao što su različite polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.
[0128] Tečne forme u kojima jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska mogu da budu inkorporirane za oralnu administraciju ili za injektiranje, uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljaste suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0129] Kompozicije za inhalaciju ili uduvavanje uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima ili njihove smeše i praškove. Tečna ili čvrsta kompozicija može da sadrži pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijese kao što je opisano iznad. U nekim oblicima, kompozicije se administriraju oralno ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu da se raspršuju korišćenjem inertnih gasova. Raspršeni rastvori mogu da se udišu direktno iz nebulizatora ili aparat za inhalaciju može da bude vezan za masku za lice ili za aparat za inhalaciju pod povećanim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškasta kompozicija mogu da se administriraju oralno ili nazalno pomoću uređaja koji dovodi formulaciju na odgovarajući način.
[0130] Količina jedinjenja ili kompozicije administrirane pacijentu varira u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe administracije, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i si. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se administriraju pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleći ili makar parcijalno zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efektivnost doze zavisi od toga kako se bolest tretira kao i od praćene lekara, što zavisi od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, godine, težina, opšte stanje pacijenta i si.
[0131] Kompozicije administrirane pacijentu mogu da budu u formi farmaceutskih kompozicija koje su opisane iznad. Ove kompozicije mogu da se sterilišu konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu sterilno da se filtriraju. Vodeni rastvori mogu da se koriste takvi kakvi jesu ili kao liofilizovani. Liofilizovani preparat kombinuje se sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. pH vrednost pripremljenog jedinjenja obično je između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9, a najpoželjnije od 7 do 8. Razume se da upotreba određenih gorepomenutih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora rezultuje u formiranju farmaceutskih soli.
[0132] Terapeutska doza jedinjenja ovog pronalaska može da varira prema, na primer, određenoj upotrebi za koji je tretman namerijen, način administracije jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta i praćeni lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenje pronalaska može da se dobije u vodenom rastvoru fiziološkog pufera koji sadrži od oko 0,1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični opsezi doza su oko 1 ug/kg do oko 1 g/kg po danu u zavisnosti od telesne težine. U nekim oblicima, opseg doza je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg po danu u zavisnosti od telesne težine. Doziranje verovatno zavisi od promenljivih kao što su tip ili stepen progresije stanja ili poremećaja, ukupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijensa i načina administracije. Efektivne doze mogu da se ekstrapoltraju iz krivih zavisnosti doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili test sistema životinjskih modela.
[0133] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih supstanci koje mogu da uključe bilo koji farmaceutski agens kao što su antivirusni agensi, vakcine, antitela, imuno pojačivači, imuno supresanti, antiinflamatorni agensi i si.
Obeležena jedinjenja i test metode
[0134] Još jedan aspekt ovog pronalaska vezuje se za fluorescentne boje, spin elektrona, teške metale ili radio obeležena jedinjenja pronalaska koja nisu korisna samo za dobijanje slike već i za testove, in vitro i in vivo za lokalizovanje i kvantitativno dobijanje IDO enzima u uzorcima tkiva, uključujući i ljudska i za identifikaciju liganada IDO enzima inhibicijom vezivanjem za obeleženo jedinjenje. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje testove IDO enzima koji sadrže ovakva obeležena jedinjenja.
[0135] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopna obeležena jedinjenja formule I. "Izotopno" ili "radio obeleženo" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde su jedan ili više atoma supstituisani atomom koji ima različit atomski ili maseni broj od atomskog ili masenog broja koji se tipično nalaze u prirodi. Pogodni radionuklidi koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na njih,<;>H (takođe se zapisuje i kao D od deuterijum), 'H (takođe se zapisuje i kao T od tricijum), ,:C,<;3>C, "C,<13>N,<:i>N, !'0,<13>0,<t8>F, JiS,3<6>Ct,<83>Br, "Br, ;c'8r, "Br, 1!3I, 1J41,1?5I i<U1>l. Radionuklid koji je inkorporiran u instant radio obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene radio obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeleŽene i kompetitivne testove IDO enzima, jedinjenja koja inkorporiraju 3H, l" C,,<2>Br,<U>5I,131I,<35>S generalno su najkorisniji. Za primenu "radio-imaging"<:>,C,18F, '"I, '"I, '^I,,<3:>I,<7!>Br, 76Br ili "Br generalno su najkorisniji.
[0136] Razume se da "radio obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim oblicima, radionuklid je izabran iz grupe koju čine 3H, '" C, "% "S i<83>Br.
[0137] Sintetske metode za inkorporiranje radio izotopa u organska jedinjenja primenljive su za jedinjenja pronalaska i dobro su poznate u praksi.
[0138] Radio obeležena jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u skrining testovima za identifikadju/evaluaciju jedinjenja. U opštim terminima, novo sintetisano iii identifikovano jedinjenje (npr. test jedinjenje) može da se evaluira za sposobnost redukovanja vezivanja radio obeleženog jedinjenja pronalaska za IDO enzim. Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa radio obeleženim jedinjenjem za vezivanje za IDO enzim direktno koreliše sa njegovim afinitetom vezivanja.
Oprema
[0139] Ovaj pronalazak takođe uključuje korisnu farmaceutsku opremu, na primer, u tretmanu prevencije IDO posredovanih bolesti ili poremećaja, gojaznosti, dijabetesa ili drugih bolesti opisane ovde što uključuje jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju sa terapeutski aktivnom količinom jedinjenja pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje da uključe, ako treba, jednu ili više konvencionalnih farmaceutskih komponenata, kao što su, na primer, kontejnerima sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima, dodatnim kontejnerima, itd. očigledni su stručnjacima u praksi. Uputstva, ili kao umeci ili kao oznake, ukazuju na kvantitete jedinjenja koja se administriraju, smernice za administraciju i/ili smernice za mešanje komponenata takođe mogu da budu uključene u opremu. [0140J Pronalazak će biti opisan sa više detalja putem specifičnih primera. Sledeći primeri su predstavljeni kao nacrti i nisu namenjeni da ograničavaju pronalazak ni na koji način. Stručnjaci u praksi spremno prepoznaju raznolikost nekritičkih parametara koji mogu da se menjaju ili modifikuju tako da suštinski daju isti rezultat. Utvrđeno je da su primeri jedinjenja ispod inhibitori IDO-a prema jednom ili više testova opisanim ovde.
PRIMERI
[0141] Kao što je detektovano pomoću 'H NMR, pripreme jedinjenja primera ispod sadrže i E i Z izomere. Bez želje da se ograničava teorijom, veruje se daje glavni izomer, Z izomer baziran na, na primer, podacima objavljenim u Zh. Org. Chim. (1993), 29, 1062-1066.
Primer 1
4-amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0142]
Korak 1. 4-amino-N-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorid
[0143]
[0144] Rastvor 3M hlorovodonične kiseline u vodi (190 ml) tretira se 4-amino-l\l'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamidom [J. Heterocvci. Chem. (1965), 2, 253] (7.3 g, 0.051 mol) na 0<D>C. Reakciona smeša tretira se sa dovoljno 12 M hlorovodonične kiseline (-19 ml) kako bi se rastvorila čvrsta supstanca i onda se tretira rastvorom natrijum nitrita (4.4 g, 0.063 mol) u vodi (24 ml) ukapavanjem, dok se održava unutrašnja temperatura na 0-5°C pomoću vodenog kupatila. Reakciona smeša se meša sat i po vremena na 0°C i filtrira kako bi se dobio prinos bež čvrste supstance. Prečišćavanje sirove smeše preparativnom HPLC daje željeni proizvod (1,7 g, 21%) nečisto bele boje.
Korak 2: 4-amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0145] Rastvor 3-fluoroanilina (36 ?!, 0.37 mmol) u etanolu (0.5 ml) tretira se rastvorom 4-amino-N-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoil hlorldom (50 mg, 0.31 mmol) u etanolu (1.5 ml) praćeno ukapavanjem trietilamina (51 pl, 0.37 mmol). Reakciona smeša meša se 1 sat na 25°C i prečišćava se preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (21 mg, 29%). LCMS za G^FNsO, (M+H)<*>: m/z = 238.0.
Primer 2
4-amino-N'-hidroksi-N-fenil-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0146]
[0147] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći anilin kao početni materijal. LCMS za C?Hi0NsO?
(M+H)': m/z=220.0.
Primer 3
4-a mino-N-( 2-hlorofen il)-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0148]
[0149] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-hloroanilin kao početni materijal. LCMS za C9H9CINiO; (M+H)-: m/z = 254.0.
Primer 4
4-amino-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0150J
[0151] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-hloroanilin kao početni materijal. LCMS za G,H,CIN50> (M+H)T: m/z = 254.1.
Primer 5
4-amino-N-(4-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0152]
[0153] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-hioroanilie kao početni materijal. LCMS za O-MTINsO, (M+H)+: m/z = 254.1.
Primer 6
4-amino-N-(4-bromofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0154]
[0155] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-bromoanilin kao početno jedinjenje. LCMS za Q,H,BrN;A>(M+H)': m/z = 297.9.
Primer 7
4-amino-N'-hidroksi-N-(2-metilrenil)-l,2,5-oksađiazol-3-karboksimidamid
[0156]
[0157] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-metilanilin kao početno jedinjenje. LCMS za CmH^NsO; (M+H)<*>: m/z = 234.1.
Primer 8
4-amino-N'-hidroksi-N-(3-metilfenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0158]
[0159] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-metilanilin kao početno jedinjenje. LCMS za CioH^N^O; (M+H)<*>: m/z = 234.0.
Primer 9
4-amtno-N'-hidroksi-N-(4-metiirenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0160]
[0161] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-metilanilin kao početno jedinjenje. LCMS za C,oH„N50, (M+H)-: m/z = 234.0.
Primer 10
4-amino-N'-hidroksi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0162]
[0163J Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-(trifluorometil)anilin kao početno jedinjenje. LCMS za C;gH9FjNi0i(M+H)<*>: m/z = 288.0.
Primer 11
4-a mi no-Nh id ro ksi-N-(2 - metoks if en i i) -1,2,5-□ ksad i azol-3-ka rboks i mi da m id
[0164]
[0165] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-metoksianiiin kao početno jedinjenje. LCMS za C:oH12NsO; (M+H)<*>: m/z = 250.0.
Primer 12
4-amino-N,-hidroksi-N-(3-metoksifenil)-l,2,5-oksadiazoi-3-kerboksimidamid
[0166]
[0167] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-metoksianilin kao početno jedinjenje. LCMS za C.oH^NiO, (M+H)*; m/z = 250.0.
Primer13
4-Amino-N'-hidroksi-N-(4-metoksifenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0168]
[0169] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-metoksianilin kao početno jedinjenje. LCMS za CioH1?NsOj(M+H)<*>: m/z = 250.0.
Primer 14
4-amino-N-[3-(benziloksi)fenil]-N'-hidrol^
[0170]
[0171] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-(ben?iloksi)anilin kao početno jedinjenje. LCMS za C16H,6Ns03(M+H)<+>: m/z = 326.2.
Primer 15
N-(3-acetiifenil)-4-amino-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0172]
[0173] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-aminoacetofenon kao početno jedinjenje. LCMS za CnHuNsOj (M+H)<*>: m/z = 262.2.
Primer 16
4-amino-N-(3-cijanofenil)-N'-hidroksM,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0174]
[0175] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-aminobenzonitril kao početno jedinjenje. LCMS za C1(H,N60, (M+H)<*>: m/z = 245.0.
Primer 17
4-amino-N-(3,4-difluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
L0176J
[0177] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3,4-difluoroaniiin kao početno jedinjenje. LCMS za CHbFjNsO; (M+H)<*>: m/z = 256.1.
[0178] 41
Primer 18
4-amino-N-(4-bromo-3-f1uorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazo!-3-karboksimidamid
[0179]
[0180] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-bromo-3-fluoroanilin kao početno jedinjenje. LCMS za GHsBrFNsOj(M+H)<*>: m/z = 316.0, 318.0.
Primer 19
4-a mino-N-( 3-h loro-4-f luorofenil)- N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0181]
[0182] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-hloro-4Tluoroanilin kao početno jedinjenje. LCMS za GHnCIFNsO? (M+H)<*>: m/z = 272.0.
Primer 20
4-amino-f,'-(3-hloro-4-metilfenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0183]
[0184] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-hloro-4-metilaniiin kao početni materijal. LCMS za C,oHt!CIN50;(M+H)<*>: m/z = 268.1.
Primer 21
4-amino-N-(3,4-dimetilfenil)-N'-hidrokst-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0185]
[0186] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3,4-dimetilanilin kao početni materijal. LCMS za CnH^NsOj(M+H)': m/z = 248.0.
Primer 22
4-amino-N-[4-(benziloksi)-3-hiorofenil]-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamiđ
[0187]
[0188] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-(benziloksi)-3-hloroanilin kao početno jedinjenje. lcms za CsH^ciNiOj(M+H)': m/z = 360.0.
Primer 23
4-amino-N-[4-f]uoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimiđamid
[0189]
[0190] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 4-fluoro-3-(triftuorometil)anilin kao početno jedinjenje. LCMS za C]oHBF4N502(M+H)<*>: m/z = 306.1.
Primer 24
4-amino-N-benzii-N'-riidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0191]
[0192] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći benzilamin kao početni materijal. LCMS za GoHuNsO?(M+H)<*>: m/z = 234.2.
Primer 25
4-amino-N-(2-fluorobenzil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksađiazol-3-katboksimiđamid
[0193]
[0194] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-fiuarobenzilamin kao početni materijal. LCMS za C,0H„FN50, (M+H)<*>: m/z=252.0.
Primer 26
4-amino-N-(2-hlorobenzil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol'3-karbokstmidamid
[0195]
[0196] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-hlorobenzilamin kao početni materijal. LCMS za GoHuCINsO, (M+H)': m/z = 268.1.
Primer 27
4-amino-N-(3-hlorobenzil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0197]
[0198] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-hlorobenzilamin kao početni materijal. LCMS za CHuCINsO, (M+H)<*>: m/z = 268.0.
Primer 28
4-a mi no-N-( 4-h loro be n z i I) - N'-h id roks i -1,2,5-oksa d iazo I -3 - ka rbo ksimidamid
[0199]
[0200] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera l koristeći 4-hiorobenzilamin kao početno jedinjenje. LCMS za C-.oHnCIN.Op (M+H)<*>: m/z = 268-1.
Primer 29
4-a mino-N'-hidroksi-N-[3-(trifluorometil)benzii]-l,2,5-oksadiazoi-3-karbo ksimidamid
[0201]
[0202] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 3-(t:rifiuorometil)benzilamin kao početno jedinjenje. LCMS za Ci,HilF)N5Oj (M+H)<*>: m/z = 302.2.
Primer 30
4-amino-N'-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimiđamid
[0203]
[0204] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-(metoksi)benzilamin kao početni materijal. LCMS za CnH^NsO, (M+H)': m/z = 264.0.
Primer 31
4-aminc^N'-htdroksi-N-(piri^
[0205]
[0206] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći 2-(aminometil)piridin kao početno jedinjenje. LCMS za GHuMeO, (M+H)': m/z - 235.0.
Primer 32
4-amino-N'-hidroksi-N-(2-feniletil)-l,2,5-oksadiazol-3-k3rboksimidamid
[0207]
[0208] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći fenetilamin kao početno jedinjenje. LCMS za CuHmNsOj (M+H)<+>: m/z = 248.0.
Primer 33
4-amino-N'-hidroksi-N-lH-indol-5-ii-l,2,5-oksadiazoi-3-karboksimidamid
[0209]
[0210] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera l koristeći 5-aminoindol kao početno jedinjenje. LCMS za CSiH„N602(M+H)': m/z = 259.2.
Primer 34
4-amino-N-butil-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0211]
[0212] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći butilamin kao početni materijal. LCMS za CjHiJVJjOj (M+H)<+>: m/z = 200.2.
Primer 35
N-{4-[[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenifacetamid
[0213]
Korak 1: 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0214]
[0215] Rastvor 4-amino-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksamidimida (540 mg, 2.1 mmol) i N,N-karbonildiimidazola (380 mg, 2.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) zagreva se 1 sat na 80°C. Reakciona smeša se razbiažuje etil acetatom (150 ml) i spira sa 0.1 N HCI (3 x 75 I) i zasićenim vodenim rastvorom soli (75 ml). Organski sloj suši se natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje kako bi se dobio željeni proizvod (560 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C,oH7CINs03(M+H)<*>: m/z~279.9.
Korak 2: N-{4-[[(3-hlorofenil)amino](h^
[0216] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-ol<sadiazol-3-il)-4-(3-hlorofen!l)-l,2,4-oksadiazol-S(4H)-ona (30.C mg, 0.107 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (2.6 mg, 0.021 mmol) u piridinij (0.50 ml) tretira se benzenacetil hloridom (42.6 ul, 0.322 mmol) i meša 4 sata. Reakciona smeša se koncentruje i razblazuje etanolom (1.0 ml) i 2 M natrijum hidroksidom u vodi (0.30 ml) i mesa se 45 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobija se željeni proizvod (18 mg, 45%). LCMS za CHiiCIN^ (M + H)*: m/z = 371.9.
Primer 36
N-{4-[[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid
[0217]
[0218] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri pnrnera 35 koristeći benzoil hlorid kao početni materijal. LCMS za Ci6H13CIN50j(M+H)<+>: m/z = 358.1.
Primer 37
N-{4-[(benzilamino)(hidraksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid
[0219]
[0220] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 35 koristeći 3-(4-arnino-l,2,5-oksadtazol-3-il)-4-benzil-i,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i benzoil hlorid kao početne materijale. LCMS za CHitNsOi(M+H)<*>: m/z = 338.2.
Primer 38
N-benziM-(benzilamino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0221]
Korak 1. 4-benzil-3-[4-(benziiamino)-l,2,5-oksadiazol-3-il]-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0222]
[0223] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-il)^'-benzii-l,2,4-oksadiazoi-5(4H)-ona (60.0 mg, 0.231 mmol) i benzil bromida (28 pl, 0.23 mmol) zagreva se 5 sati na 150°C. Dodatak benzil bromida (28 pl) dodaje se nezavršenoj reakciji i zagrevanje se nastavlja još 16 sati. Prečišćavanje sirove reakcione smeše preparativnom HPLC đobija se željeni proizvod (12 mg, 15%). LCMS za CiSH,6Ns03(M+H)<+>: m/z = 349.9.
Korak 2. N-benzii-4-(benzilamino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0224] Rastvor 4-benzil-3-[4-(benzilamino)-l,2,5-oksadiazol-3-il]-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (12 mg, 34 umol) u etanolu (1 ml) tretira se pomoću 2 M natrijum hidroksida u vodi (300 pl) i meša 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša se usporava acetatnom kiselinom i prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS za C^HiaNsO? (M+H)<*>: m/z = 324.2.
Primer 39
4-[(anilinckarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5 oksadiazol-3 karboksimidamid
[0225]
Primer 40
4-[bis(aniiinokarbonil)amino]-N-(3-hlora^
[0226]
Korak 1. N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-olcso-4,5-^ i N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il-lr2,5-oksadiazol-3-il}-N,N'-difenildi diamid
[0227]
[0228] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-hlorofenii)-l,2,il-oksadiazol-5C4H)-ona (30 mg, 0.1 mmol) u piridinu (0.5 ml, 6.2 mmol) tretira se fenil izocijanatom (12 ^jl, 0.1 mmol) i meša 2 sata. Reakciona smeša tretira se 4-dimetilaminopiridinom (3 mg, 24 pmol) i dodatnim fenil izocijanatom (10 pl, 92 pmol) i meša još 2 sata. Prečišćavanje sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobijaju se željeni proizvodi N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazoi 3-il] 1,2,5 oksadiazol-3-il} N'-fenilurea (5 mg, 12%) i N {4 [4 (3 hlorofenil) 5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il>-N,N'-difenildikarbonimidni diamid (7 mg, 12 %). LCMS za C,7H:>CIN604(M+H)<+>: m/z = 398.9 i LCMS za C^CIN-ANa (M+H)<*>: m/z = 540.0.
Korak 2. 4-[(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid i 4-[Bis(anilino karbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hiđroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0229] Rastvor N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-nkso^,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-i[}-N'-feniluree (17 mg, 43 umol) u etanolu (1.5 mt) tretira se pomoću 2.0 M natrijum hidroksida u vodi (0.3 ml) i meša 30 minuta. Prečišćavanje sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobija se željeni proizvod 4-[(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidrokst-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (6 mg, 38%). LCMS za Ci6H14CIN603(M+H)<*>: m/z = 373.0.
[0230] 4-[bis(anilinokarbonil)amino]-N-(3-hlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid priprema se na sličan način kao N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-N,N'-difenildi karbonimidni diamid. LCMS za C^HisCIN/O* (M+H)<*>: m/z = 492.0.
Primer 41
Terc-bub'l{4-[({4-[(E,Z)-[(3-rilorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}amino) karbonil]benzil}karbamat
[0231]
Korak 1. Terc-butil{4-[({4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro^ karbonil]benzil}karbamat
[0232]
[0233] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazo]-3-ilH-(3-htorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (50 mg, 0.18 mmol) i 4-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}benzoeve kiseline (49 mg, 0.2 mmol) u dihlorometanu (3.5 ml) tretira se 4-dimetilaminopiridinom (13 mg, 0.1 mmol) i [M,N-diizopropiietilaminom (93 pl, 0.54 mmol). Kada reakciona smeša postane bistra, tretira se dodatnim bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (50 mg, 0.11 mmol) i dodatnim N.N-diizopropiletilamtnom (93 pi, 0.54 mmol). Reakciona smeša meša se 16 sati, tretira dodatnim bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (50 mg, 0.11 mmol) i meša još 6 sati. Reakciona smeša se razblažuje etil acetatom (60 ml), spira sa 0.1 M HCI (2 x 25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS dobija se željeni proizvod (22 mg, 24%). LCMS za CH^CINA ([M-tBu+H]+H)<*>: m/z = 457.1.
Korak 2. Terc-butil{4-[({4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil] l,2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil] benzil }karba mat
[0234] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći terc-butiK4-[({4-[4-(3-hlorofenil)-5-ol^-4,5-dihidro-l,2,4-ol<j3adiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil]benzil}karbamat kao početni materijal. LCMS za Q;f+2,CIN605 (M+H)': m/z = 487.0.
Primer 42
4-(aminometil)-N-{4-[(E,Z-[(3-htaro^ trifluoroacetat
[0235]
Korak 1. 4-(aminometil)-N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihto trifluoroacetat
[0236]
[0237] Rastvor 3-(4-arnino-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-(3-hlorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0.5 g, 1.8 mmol) i 4-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}benzoeve kiseline (0.67 g, 2.7 mmol) u dihlorometanu (35 ml) tretira se 4-dimetilaminopiridinom (0.13 g, 1.1 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0.93 ml, 5.4 mmol) praćena bromotris(pirolidino)fosdonijum heksafluorofosfatom (1.3 g, 2.7 mmol) i dodatkom N, N-d iizo propi leti lami no m (0.93 ml, 5.4 mmol). Reakciona smeša meša se 16 sati, razblažuje etil acetatom (~200 ml) i spira sa 0.1 M HCI (2x100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje. Prečišćavanje sirove reakcione smeše na silikagelu daje intermedijar terc-butil {4-[({4-[4-(3-hiorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazoi-3-ii]-l,2,5-oksadiazol-3-ii}amino)karbonil]benzil}karbamat. Ovo jedinjenje razblažuje se dihlorometanom (30 ml), tretira 4.0 M HCI u 1,4-dioksanu (4.5 ml) i mešalsat. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (542 mg, 58%). LCMS za C18H„CIN60, (M+H)": m/z = 413.0.
Korak 2. 4-(aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamidtri fluoroacetat
[0238] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći 4-(aminometil)-N-{4-[4-(3-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetat kao početno jedinjenje. LCMS za C,7H16CIN603(M+H)': m/z = 387.0.
Primer 43
4-{[(benzilamino)karbonil]amiro^ imidamid
[0239]
[0240] Rastvor 3-(4-amirio-l,2,5-oteadiazol-3-il)^-(3-brorno-4-fluorofenil)-l,2,4-oksađiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 umol) i 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 40 umol) u piridinu (0.5 ml) tretira se benzil izocijanatom (29 mg, 0.2 mmol) i zagreva u mikrotalasnoj 20 minuta na 150°C Reakciona smeša koncentruje se i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio intermedijar N-benzil-N'-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}urea. Ovo jedinjenje razblažuje se etanolom (i.5 rnl), tretira sa 2.0 M natrijum hidroksida u vodi (0.3 ml) i meša 30 min. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobija se željeni proizvod (11 mg, 28%). LCMS za C1)HlsBrFNe03(M+H)': m/z = 448.9, 451.0.
Primer 44
4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenit)-N'-hidroksi-l,2,5-tiadiazol-3-karboksimidamid
[0241]
Korak 1. 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksamiđ
[0242]
[0243] Rastvor 4-amino-i,2,5-tiadiazol-3-karboksilne kiseline (250 mg, 1.7 mmol) i 3-bromo-4-fluoroanilina (393 mg, 2.1 mmol) u N,N-dimetilformamiđu (5 ml) tretira se 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (784 mg, 2.1 mmol) praćen N,N-diizopropiletilamirom (0.36 ml, 2.1 mmol) i meša 16 sati. Reakciona smeša razblažuje se zasićenim vodenim rastvorom soli (50 mi) i sa 0.1 N HCI (100 ml) i ekstrahuje etil acetatom (2 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), suše natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju. Prečišćavanje sirove reakcione smeše na silikagelu daje željeni proizvod (414 mg, 76%). LCMS za QH;8rFN.>OS(M+H)<*>: m/z = 316.9, 318.8.
Korak 2. 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-l,2,5-tiadiazol-3-karbotioamid
[0244]
[0245] Rastvor 4-amino-N-(3-bromo-4-flijorofenil)-l,2,5-tiadiazol-3-karboksamida (225 mg, 0.7 mmol) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-l,3,2,4-ditiadifosfetana (570 mg, 1.4 mmol) u toluenu (6.8 mi) meša se 16 sati na 95°C. Reakciona smeša se razblažuje etil acetatom (50 ml), a nerastvorne soli se isfiltriraju. Filtrat se koncentruje do sirovog ostatka koji se prečišćava na silikagelu kako bi se dobio željeni proizvod (130 mg, 55%). LCMS za GH76rFN4S; (M+H)<+>: m/z = 332,8, 334.9.
Korak 3. metil 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-l,2,5-tiadiazol-3-karbimidotioat
[0246]
[0247] Rastvor 4-amino-N-(3-bromo^-fluorofenil)-l,2,5-tiadiazol-3-karbotioamida (130 mg, 0.4 mmol) u đihlo-ometanu (5.2 ml) tretira se metil trifluorometansulfonatom (64 pl, 0.6 mmol) praćen N,N-diizopropiletilaminom (102 pl, 0.6 mmol) i meša 1 sat. Reakciona smeša razblažuje se dihlorometanom (100 ml), spira vodom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje kako bi se dobio željeni proizvod (133 mg, 98%). LCMS za Cn)H98rFN4S2 (M+H)<*>: m/z = 346.8, 348.8.
Korak 4. 4-amino-N-(3-bromo-4"fluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-tiadiazol-3-karboksmidamid
[0248] Rastvor metil 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenii)-l,2,5-tiadia?ol-3-karbimidotioata (78 mg, 0.22 mmol) u etanolu (2.3 ml) tretira se hidroksilamin hidronloridom (62 mg, 0.9 mmol) praćen N,N-diizopropiletilaminom (180 pl, 1.0 mmol) meša 16 sati na 90°C. Reakciona smeša prečišćava se preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (58 mg, 78%). LCMS za CHsBrFNsOS (M+H)': m/z = 331.9,333.9.
Primer 45
4-a mino-N-(6-h loropiridin-2- i I)- N'-hiđroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0249]
Korak 1. 4-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-l,2,5-oksadiazol-3'karboksamid
[0250]
[0251] Rastvor 4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline (0.4 g, 3.1 mmol) i 6-hloropiridin-2-amina (0.56 g, 4.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6.2 ml) tretira se N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfatom (1.4 g, 3.7 mmol) praćen N,N-diizopropiletilaminom (0.76 ml, 4.3 mmol) na 0<D>C. Reakciona smeša meša se 2 sata na 25°C, sipa u zasićeni NaHCOj(50 ml) i ekstrahuje etil acetatom (100 ml). Organski sloj se odvaja i spira zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje do sirove čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca spira se etil acetatom i filtrira. Filtrat se koncentruje i prečišćava na silikagelu kako bi se dobio željeni proizvod sa nečistoćama. Nečistoće se uklanjaju spiranjem čvrste supstance hloroformom kako bi se dobio prinos željenog proizvoda (65 mg, 9%). LCMS za GH7CIN5O;. (M+H)+: m/z = 240.1.
Korak 2. 4-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksmidoi hlorid
[0252]
[0253] Rastvor 4-amtno-N-(6-hloropiridin-2-il)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamida (62 mg, 0.26 mmol) u benzenu (5 ml) tretira se fosfor pentahloridom (0.12 g, 0.57 mmol) i meša na refluksu 3 sata. Reakciona smeša se koncentruje i razblažuje benzenom i tako koncentrovana (3x) daje željeni proizvod koji se odmah koristi u narednom koraku.
Korak 3. 4-amino-N-(6- hloropiridin-2-il )-N'-hidroksi-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0254] Rastvor 4-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)-l,2,5-oksađtazol-3-karboksimidoil hlorida (67 mg, 0.26 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) tretira se 20 M hidroksilaminom u vodi (0.26 ml, 5 mmol) i meša 4 sata na 60°C. Reakciona smeša tretira se dodatnim 20 M hidroksilaminom u vodi (0.13 ml, 2.5 mmol) i zagreva sat i po na 70°C Reakciona smeša se koncentruje do sirovog ostatka koji se prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (12 mg, 12%). LCMS za GHsCIN60; (M+H)<*>: m/z = 255.0.
Primer 46
4 -a m i no- N-( 3 -bromo-4-fl uorofe n i I) - N'- h id roksi i zob ^
[0255]
Korak 1. 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)izotiazol-3-karfx)ksamid
[0256]
[0257] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 44, korak 1, koristeći hidrohlorid 4-aminoizotiazol-3-karboksilne kiseline i 3-bromo-4-fluoroanilin kao početno jedinjenje. LCMS za CHaBrFNjOS (M+H)': m/z = 315.9, 317.9.
Korak 2. 4-amino-N-(3 bromo 4-fluorofenil)izotiazol-3-karboksimidoil hlorid
[0258]
[0259] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 45, korak 2, koristeći 4-amino-IM-(3-bromoj4-fluorofenil)tzotJazoi-3-karboksamid kao početno jedinjenje i odmah se koristi u narednom koraku.
Korak 3. 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksiizotiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0260] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 45, korak 3, koristeći 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil}izotiazoi-3-karboksimidoil hlorid kao početno jedinjenje. LCMS za GoHijBrFNoOS (M+H)': m/z= 330.9,332.9.
Primer 47
4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0261]
Korak ]. 4-amtno-N-(2,5-dihlorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksamid
[0262]
[0263] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 45, korak 1, koristeći 4-amino-l,2,5-oksadiazoi-3-karboksilnu kiselinu i 2,5-dihloroanilin kao početna jedinjenja. LCMS za Gj^CljNiO, (M+H)': m/z - 273.0.
Korak 2. 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karbotioamid
[0264]
[0265] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 44, korak 2, koristeći 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksamid kao početno jedinjenje. LCMS za C5H7CI2N1OS (M+H)': m/z = 289.0.
Korak 3. metil 4-amino-N-(2,5-dihiorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karbimiđotioat
[0266]
[0267] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 44, korak 3, koristeći 4-amino-N-(2,5-dihlorofenii)-l,2,5-oksadiazol-3-karbottoamid kao početno jedinjenje i odmah se koristi u narednom koraku.
Korak 4. 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-okadiazol-3-karboksimidamid
[0268] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 44, korak 4, koristeći metil 4-amino-N-(2,5-dihlorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karbimidotioat kao početni materijal. LCMS za CgHaCIjNsOj (M+H)<*>: m/z =288.0.
Primer 48
N-{4 - [ (E, Z)-[ (3-bromo-4-fl uororeni IJaminoKhidroksiiminoJmetilj-l^^-oksadiazol-S-illmorfolin^-karboksamid
[0269]
[0271] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 35 koristeći 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-brorno^-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-an i fenil hioroformat kao početna jedinjenja. LCMS za C.^oBrFNsOs(M+H)<*>: m/z = 461.9, 463.7.
Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidro^^ amid
[0272] Rastvor {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenii)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadia7ol-3-il}karba- mata (25 mg, 54 umol) u dihlorometanu (1 ml) tretira se morfolinom (14 pl, 0.16 mmol) i meša 2 sata. Reakciona smeša koncentruje se do sirovog ostatka koji se razblažuje etanolom (1 ml), tretira sa 2.0 M natrijum hidroksida u vodi (0.15 ml, 3 mmol) i meša 45 min. Reakciona smeša se prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (6 mg, 26%). LCMS za C,«H!5BrFNt04 (M+H)': m/z = 428.9, 430.9.
Primer 49
N-(3-bromo-4-fluorofenil)- N'-hidroksi-4-( metilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-ka rboksimida mid
[0273]
Korak 1. N-{4-[4-(3-barmo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamid
[0274]
[0275] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-il)-4-(3-bromo-flLJOroferiil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (0,4 g, 1.2 mmol) u piridinu (6.5 ml) tretira se 4-dimetilaminopiridinom (71 mg, 0.6 mmol) i trifluoroacetatntm anhidridom (0.41 ml, 2.9 mmol) i meša 20 min. Reakciona smeša se koncentruje do sirovog ostatka koji se prečišćava silikageiom kako bi se dobio željeni proizvod (0.46 g, 89%). LCMS za C12H5BrF4N504(M+H)<*>: m/z = 438.0,439.9.
Korak 2. 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-l,2,5-oksadiazol-3-ilj-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0276]
[0277] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamiđa (0.59 mg, 1.3 mmol) u N,N-đimetilformamidu (3 ml) tretira se kalijum karbonatom (0.28 g, 2.0 mmol) praćen metil jodidom (125 pl, 2 mmol) i meša se 2 sata. Reakciona smeša tretira se dodatnim metil jodidom (200 pl, 3.2 mmol) i meša 16 sati. Reakciona smeša razblažuje se vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml) i ekstra huje etil acetatom (2x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti spiraju se vodom (3 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju do sirovog ostatka koji se prečišćava silikageiom kako bi se dobio željeni proizvod (0.39 g, 81 %). LCMS za CHsBrFNsOs (M+H)': m/z = 355.9, 358.0.
Korak 3. N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-(metilamino)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0278] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-l,2,5-oksadiazol-3-il]-l,2,4-oksadiazoi-5(4H)-on kao početno jedinjenje. LCMS za GoH^BrFNjO?(M+H)<*>: m/z = 329.9, 332.0.
Primer 50
N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorof trifluoroacetat
[0279]
Korak 1. N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-ol-so-4,5-^ ace t i I) pi peri d i n-4-karboksa m id
[0280]
[0281] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 35 koristeći 3-(4-a mino-1,2,5-oksadiazol-3-il )-4-(3-bromo^-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i l-(trifluoroacetil)piperidin-4-karbonil hiorid kao početna jedinjenja. LCMS za C]SH,4BrF.,N60!> (M+H)<*>: m/z = 549.0, 550.9.
Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-1-karboks- amid trifluoroacetat
[0282] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazo(-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l-(trifluoroacetii)piperidin-4-karboksamid kao početno jedinjenje. LCMS za QsH17BrFN603(M+H)': m/z = 427.0, 429.9.
Primer 51
Terc-butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromoJl-flLiorofenil)amino](hidroksiimino)metil3-l,2,5-oksađiazol-3-il}amino)karbonil]benzil}piperazin-l-karboksilat trifluoroacetat
[0283]
[0284] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oksadiazol-3-il)^'-(3-bromo-4-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 umol), 4-{[4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-l-il]metil}benzoeve kiseline (84 mg, 0.26 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (6,4 mg, 53 umol) u piridinu (0.75 ml) tretira se fosforil hloridom (25 pl, 0.27 mmol) ukapavanjem na -15°C. Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj 5 minuta na 100°C. Reakciona smeša se koncentruje do ostatka koji se ponovo razblažuje metanolonrt (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (0.3 ml, 0.6 mmol) i meša 30 min. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl, 0.9 mmol), filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (29 mg, 45%). LCMS za GcH^BrFNA, (M+H)<*>: m/z = 618.0,620.0.
Primer 52
N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-f Iuorof eni I )aminoKhidroksH bis(trifluoroacetat)
[0285]
[0286] Rastvor terc-butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-(hidroksiimino)-metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil]-benzil}piperazin-l-karboksilat trifluoroacetata (25 mg, 34 umol) u dihlorometanu (2 ml) tretira se sa 4.0 M HCI u 1,4-dioksanu (1 ml) i meša 1 sat. Reakciona smeša koncentruje se i prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 59%). LCMS za GiH^BrFN/Oj (M+H)<*>: m/z = 518.0, 520.0.
Primer 53
l-benzoil-N-{4-[(E,ZH(3-bromo-4-fluorofenil)amino]( hidro
[0287]
[0288] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 35, korak 2, koristeći N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-4-karboksamid trifluoroacetat i benzoil hlorid kao početna jedinjenja. LCMS za C^HjiBrFNtO, (M+H)<*>: m/z = 531.0, 533.0.
Primer 54
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazo!-3-il}-N(l)-fenilpiperidin-l,4-dikarboksamid
[0289]
[0290] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-ii} piperidin-4-karboksamid trifluoroacetata (20 mg, 35 umol) i 4-dimetil3minopiridina (2 mg, 20 umol) u acetonitrilu (0.13 ml) tretira se fenil izocijanatom i meša 16 sati. Reakciona smeša se koncentruje, ponovo razblažuje etanolom (0.4 ml), tretira 2.0 M natrijum htdroksidom u vodi (0.12 ml, 0.24 mmol) i meša 30 min. Reakciona smeša se usporava acetatnom kiselinom (20 pl, 0.35 mmoi), filtrira i prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (6 mg, 31%). LCMS za C«HJ2BrFN,0, (M+H)<*>: m/z = 546.0, 548.0.
Primer 55
N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidrol<siim^ piperidin-4-karboksamiđ trifluoroacetat
[0291]
[0292] Rastvor N-{4[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il> piperidin-4-karboksamid trifluoroacetata (20 mg, 35 umol) u acetonitrilu (l ml) tretira se N,N-diizopropiletiiaminom (12 pl, 71 pmol) praćen jodoetanom (4 pl, 53 pmol) i meša se 16 sati. Reakciona smeša se koncentruje, ponovo razblažuje etanolom (1 ml), tretira sa 2.0 M natrijum hidroksida u vodi (0.2 ml, 0.4 mmol) i meša se 30 min. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl, 0.88 mmol), filtrira i prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (5 mg, 25%). LCMS za CuH2iBrFN60) (M+H)': m/z = 455.0, 457.0.
5 Primer 56
4-[(benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il>ben
[0293]
[0294] Rastvor 4-(aminometil)-N-{4-[(E,2)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-)(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid trifluoroacetata (30 mg, 51 gmol) i bezoeve kiseline (9.3 mg, 76 pmol) u dihlorometanu (0.4 ml) i N, (vi-di meti if orma mid u (0.1 ml) tretira se N,N-diizopropiletilaminom (22 pl, 0.1 mmol) i 0.6 M i-hidroksi-7-azabenzotriazolom u N,N-dimetilformamidu (20 pl, 10 pmol) praćeno N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridom (14.5 mg, 76 pmol) i meša se 16 sati. Reakciona smeša se koncentruje, ponovo razblažuje etanolom (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (0.3 ml, 0.6 mmol) i meša se 30 minuta. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl, 0.88 mmol), filtrira i prečišćava preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 14%). LCMS za C;4H,,BrFN60, (M+H)*: m/z = 553.0, 555.0.
Primer 57
N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fltiorofenil)amino](hidrok£iimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-2-(2-cijanofenoksi)acetamid
[0295]
[0296] Rastvor (2-cijanofenoksi)acetatne kiseline (62 mg, 0.35 mmol) u din I oro metan u (3 ml) tretira se oksalil hloriđom (60 pl, 0.7 mmol) praćeno N,N-dimetilformamidom (10 pl) na 0<Q>C. Reakciona smeša meša se 2 sata na 25°C i koncentruje do sirovog ostatka koji se razblažuje piridinom i tretira 3-(4-amino-i,2,5-oksađiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-onom (40 mg, 0.12 mmol) i 4-dimetilaminopiriđinom (7 mg, 58 umol). Reakciona smeša zagreva se u mikrotalasnoj 20 minuta na 150°C. Reakciona smeša se koncentruje, ponovo razblažuje etanolom (1.45 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidomuvodi (0.3 ml, 0.6 mmol) i meša 30 min. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl, 0.88 mmol), filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 7%). LCMS za GsH.jBrFNsO«(M + H)+: m/z=474.9,477.0.
Primer 58
N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-f)uorofenil)amino](hidroksiimino)metii]-l,2,5-oksadiazol-3-ii}-4-fenil piperidin-4-karboksamid trifluoroacetat
[0297]
Korak1. N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofeni!)-5-olcso-4,5-dihidro-l,2,4-ok^ piperidin-4-karboksamid trifluoroacetat
[0298]
[0299] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-oteadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenll)-lF2,4-ok5adiazol-5(4H)-ona (0.15 g, 0.44 mmol), l-(terc-butoksikarbonil)-4-fenilpiperidin-"-karboksilne kiseline (0.4 g, 1.3 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (32 mg, 0.26 mmol) u acetonitrilu (2 ml) tretira se fosforil hioridom (0.13 ml, 1.4 mmol) i zagreva 10 minuta na 100°C. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se razblažuje etil acetatom (25 ml) i spira vodom (25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje do sirovog ostatka koji se prečišćava silikageiom kako bi se dobio kuplovani proizvod, terc-butil 4-[({4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil]-4-fenilpiperidin-l-karboksilat. Ovo jedinjenje razblažuje se dihlorometanom (5 ml) i tretira 4.0 M HCi-om u 1,4-dioksanu (3 ml) i meša 45 min. Reakciona smeša se koncentruje i sirov ostatak se prečišćava pomoću
preparativne LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 4%). LCMS za C^HisBrFNtO, (M+H)<*>: m/z = 529.0, 531.0.
Korak 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino)(hidroksiimino)metil ]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-4-fenilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat
[0300] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-fenilpiperidin-4-karboksamid trifluoroacetat kao početno jedinjenje. LCMS za GiH?,BrFN6Oj(M+H)<*>: m/z = 503.0, 504.9.
Primer 59
N-(3-bromo-4-ifuorofenil)-4-({4-[(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksađiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0301]
Korak 1. N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-ok^ dioksidotiomorfolin-4HI)metil]benzamidtrifluoroacetat
[0302]
[0303] Rastvor 3-(4-amino-l,2,S-oki-adiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-f]uorofenil)-l,2,4-oksađiazol-5(4H)-oria (0.50 g, 1.5 mmol), 4-[(l,l-dioksidotiomorfolin-j4-il)rnetil]benzoeve kiseline (1.0 g, 3.7 mmol) i 4-dimetiiaminopiridina (110 mg, 0.88 mmol) u acetonitriiu (8.3 ml) i piridinu (1.2 ml) tretira se fosfori! hioridom (0.42 ml, 4.5 mmol) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša zagreva se u mikrotalasnoj 20 minuta na 120°C, razblažuje etil acetatom (150 ml) i spira vodom (50 ml), zasićenim natrijum bikarbonatom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), suši natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS dobija se željeni proizvod (0.36 g, 35%). LCMS za CH^BrFNsOsS (M+H)<*>: m/z = 593.0, 595.0.
Korak 2. N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(l,l-diol<sidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0304] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-f]uorofenil)-5-okso-4,5-dihidar-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-[(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-benzamid trifluoroacetata (20 mg, 28 pmol) u tetrahidrofuranu (0.83 ml) tretira se 2.0 M bor-dimetil sulfidnim kompleksom u toluenu (42 pl, 85 pmol) i zagreva u mikrotalasnoj 5 minuta na 130°C. Reakciona smeša se tretira dodatnim 2.0 M bor-dimetil sulfidnim kompleksom u toluenu (40 p, 80 pmol) i zagreva u mikrotalasnoj 10 minuta na 130°C. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom, filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (1 mg, 5%). LCMS za C;.H238rFN60,S (M+H)<*>: m/z = 553.0,554.9.
Primer 60
N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0305]
Korak 1. N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-o^ ilmetiljbenzamid trifluoroacetat
[0306]
[0307] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 59, korak 1, koristeći 4-(morfolin-4-ilmetil)benzoevu kiselinu kao početno jedinjenje. LCMS za Cj^H^BrFNA (M+H)<*>: m/z = 544.9, 547.0.
Korak 2. N-(3-bromo^-fluorofenil)-N'-hidroksi^-{[4-{^ amid trifluoroacetat
[0308] Rastvor N-{444-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il} 4-(morfblin-4-ilmetil)benzamid trifluoroacetata (60 mg, 91pmol) u benzenu (1.8 ml) tretira se fosfor pentahloridom (76 mg, 0.36 mmol) i meša na refluksu 2 i po sata. Reakciona smeša se koncentruje do ostatka koji se razblažuje etanolom (1.4 ml), tretira natrijum cijanoborohidridom (17 mg, 0.27 mmol) i meša 2 sata. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl) i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio intermedijar 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-l,2,5-oksadiazol-3-il)-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on. Ovo jedinjenje razblažuje se etanolom (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (0.2 ml, 4 mmol) i meša 45 min. Reakciona smeša se prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 27%). LCMS za GiHMBrFNeO^(M+H)<*>: m/z= 505.0, 507.0.
Primer 61
N-(3 <i ja no-4-l fu o rofen i I)-4-({4 - [ (1,1-d io ksi doti o morf^ karboksimidamid trifluoroacetat
[0309J
Korak 1. 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-({4^ i I ] -1,2,4-ol<sad iazo I - 5( 4H) -o n tr ifl uoroa cetat
[0310]
[0311] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso^ dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzamid trifluoroacetata (20 mg, 28 pmol) u piridinu (0.5 ml) tretira se fosfor pentahloridom (18 mg, 85 pmol) i meša 4 i po sata na 0<a>C. Reakciona smeša se koncentruje, razblažuje etanolom (1 ml), tretira natrijum cijanoborohidridom (5 mg, 85 pmol) i meša 2 sata. Reakciona smeša se prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (9 mg, 47%). LCMS za CjjH,i8rFN60iS (M+H)': m/z= 579.0, 581.0.
Korak 2. N-(3-djano-4-fluorofenil)-4-({4-[(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksa- diazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0312J Rastvor 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-[4-({4-[(l,l-diol«idotiom ilj-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on trifluoroacetata (10 mg, 14 pmol), cink cijanida (5 mg, 43 pmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (8 mg, 7 pmol) u N,N-đimetilformamidu (0.25 ml) zagreva se 5 minuta u mikrotalasnoj na 150°C. Reakciona smeša se razblažuje odnosom 3:1 acetonitrila/vode (2 ml), filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio intermedijar 5-[3-[4-({4-[(l, l-dioksidotiomorfolin^-il)metil]benzil}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-5-okso-l,2,4-oksadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitril trifluoroacetat. Ovo jedinjenje se razblažuje etanolom (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (0.1 ml) i meša 45 min. Reakciona smeša usporava se acetatnom kiselinom (50 pl, 0.9 mmol), filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (1 mg, 11%). LCMS za C,2H23FNj0,S (M+H)<+>: m/z = 500.0.
Primer 62
N-(3-bromo^-fluorofenil)-N'-hidrolcsi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-l,2,5-ol<sadiazol-3-karbol<simidamid trifluoroacetat'mm
Korak 1. 4"(3-bromo-4-fluorofenn)-3'{4-[(piridin-3Hlmetil)ammoj-l,2,5-oksadiazol-3Hl}-l,2,4-ol^diazol-5(4H)-on trifluoroacetat
[0314]
[0315] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmol), nikotinil alkohola (14 pl, 0.15 mmol) i trifenilfosfina (42 mg, 0.16 mmol) u tetrahidrofuranu (0.35 ml) na 0°C tretira se diizopropil azodikarboksilatom (34 pl, 0.17 mmol), Reakciona smeša meša se16 sati na 25°C i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 6%) LCMS za Ci&HnBrFWG03(M+H)': m/z= 432.9,434.9.
Korak 2. N-(3-bromo^-fluorofenil)-N'-hidroksi^1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0316] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 38, korak 2, koristeći 4-(3-bromo^-fluorofenil)-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)aminoJ-l,2,5-oksadiazoi-3-il}-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on trifluoroacetat kao početno jedinjenje. LCMS za GsHoBrFNsOz(M+H)': m/z = 406.9, 408.9.
Primer 63
N-(3-cijano-4-fiuorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-l,2,5-ksađiazol-3-karboksimidamid trifluoroacetat
[0317]
[0318J Rastvor N-{4-[4-(3-cijano-4-f luorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-iI]-1,2,5-oksadiazol-3-i 1} i zoni koti na mid trifluoroacetata (37 mg, 72 umol) u piridinu (1.5 ml) na 0°C tretira se fosfor pentahloridom (45 mg, 0.22 mmol) i meša 3 sata. Reakciona smeša se koncentruje, razblažuje etanolom (2.5 ml), tretira natrijum cijanoborohidridom (14 mg, 0.22 mmol) i meša 16 sati. Reakciona smeša prečišćava se preparativnom LCMS kako bi se dobio intermedijar 2-nuoro-5-[5-okso-3-{4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l,2,4-oksadiazol-4(5H)-ii]benzonitril trifluoroacetat. Ovo jedinjenje razblažuje se etanolom (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom (0.2 ml) i meša 45 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobtja se željeni proizvod (8 mg, 24%). LCMS za C^H^N/O;(M+H)': m/z = 354.0.
Primer 64
4-[(3-cijanobenzil)amino]-N-(3-cijano4-fluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0319]
[0320] Rastvor 3-djano-N-{4-[4-(3-djano-4-fluorofenil)-5-oteo-4,5-dihW^ il}benzamida (30 mg, 72 pmol) u benzenu (2 ml) na 0°C tretira se fosfor pentahloridom (45 mg, 0.22 mmol) i meša 2 sata na 90°C. Reakciona smeša se koncentruje, razblažuje etanolom (2.5 ml), tretira natrijum cijanaborohidridim (14 mg, 0.22 mmol) i meša 16 sati. Reakciona smeša se prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio intermedijar 5-[3-{4-[(3-cijanobenzil)amino]-l,2,5-oksadiazol'3-il}-5-okso-l,2,4-oksadiazol-4(5H)-il]-2-fiuorobenzo nitril. Ovo jedinjenje razblažuje se etanolom (1 ml), tretira 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (0.2 ml) i meša 45 minuta. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom HPLC dobija se željeni proizvod (3 mg, 11%). LCMS za CmHuFN/O;(M+H)<*>: m/z = 378.0.
Primer 65
N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidrol<SH4-[(lH-tetrazol-5-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazol-3-karboks imidamid
[0321]
Korak 1. N -{ 4- [4-( 3- b romo-4-fl uorofe n i I}-S-okso-4,5-đihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,S-oksadiazot-3-i 1} -1 H-tetrazol -5 - karboksamid
[0322]
[0323] Rastvor 3-(4-amino-l,2,5-ol'sadiazol-3-tj)-4-(3-brom (50 mg, 0.15 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 88 umol) u acetonitrilu (0.8 ml) i piridinu (0.12 ml) tretira se fosforil hioridom (42 pl, 0.45 mmol) i meša se 1 sat. Reakciona smeša se koncentruje, rastvara u odnosu acetonitrila/vode 3:1 i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (14 mg, 22%). LCMS za C.jHsBrFNsO* (M+H)<*>: m/z- 437.8,439.9.
Korak 2. N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-^
[0324] Rastvor N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l,2,5-oksadiazol-3-il)-lH-tetrazol-5-karboksamtda (12 mg, 27 pmol) u piridinu (0.3 ml) tretira se Fosfor pentahloridom (13 mg, 60 pmol) na 25°C. Reakciona smeša meša se 2 sata na 0°C, koncentruje, ponovo razblažuje toluenom i koncentruje do ostatka. Ovo jedinjenje razblažuje se etanolom (1 ml), tretira natrijum cijanoborohidridom (5 mg, 82 pmol) i meša 2 sata. Reakciona smeša se koncentruje, razblažuje etanolom (1 ml), tretira sa 2.0 M natrijum hidroksida u vodi (0.2 ml), i meša 45 min. Prečišćavanjem sirove reakcione smeše preparativnom LCMS dobija se željeni proizvod (2 mg, 19%). LCMS za CnHioBrFNsO?(M+H)<*>: m/z = 398.0, 400.0.
Primer 66
N'-(acetitoksi)-4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0325]
[0326] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimid3mid (0.1 g, 0.37 mmol) u acetatnom anhidridu meša se 2 sata. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (625 mg, 54%). LCMS za C;iH,oCIFN;03(M+H)<*>: m/z = 314.1.
Primer 67
4 -a m i no-N-{3-h I □ ro-4-f I uorof en i!) - N'-(pro pi on i loksi) -1,2,5-oksad iazol-3-ka rbo ks i m i da m id
[0327]
[0328] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N'-riidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (0.1 g, 0.37 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.16 mi, 0.92 mmol) u dihlorometanu (4 ml) tretira se propanoil hioridom (38 pl, 0.44 mmol) i meša 1 sat. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (57 mg, 47%). LCMS za CH^CIFNsO, (M+H)': m/z = 328.0.
Primer 68
4-amino-N'-{[(benzilamino)karbonil]oksi}-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimid amid
[0329]
[0330] Rastvor 4-amino-N-(3-hloro-4-fiuorofenil)-N'-hidrok5i-l,2,5-oksadiazoi-3-karboksimidamida (50 mg, 0.18 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (64 pl, 0.37 mmol) u dihlorometanu (2 mi) tretira se benzil izocijanatom (29 mg, 0.22 mmol) i meša 3 sata. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (18 mg, 24%). LCMS za C^HjsCIFNtCh (M+H)<*>: m/Z=405.0.
Primer 69
N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hid^
[0331]
Korak 1. 4-[(E,Z)-(hidroksiimino)(morfolin-4-il)metil]-l,2,B-oksadiazol-3-amin
[0332]
[0333] Ovo jedinjenje priprema se prema proceduri primera 1 koristeći morfolin kao početno jedinjenje. LCMS za C?HI2Ns03(M+H)': m/z = 214.0.
Korak 2. M'-hidrok5i-4-morfolin-4-il-l(2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0334]
[0335] Rastvor 4-[(E,Z)-(hidroksiimino)(morfolin-4-il)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-amina (0.1 g, 0.47 mmol) u 1,2-etandiolu (1.6 ml) tretira se kalijum hidroksidom (94 mg, 1.7 mmol) i meša 7 sati na 130°C. Reakciona smeša se tretira dodatnim kalijum hidroksidom (53 mg, 0.94 mmol) i meša 5 i po sati na 140°C. Reakciona smeša se hladi do 0°C, ne u tra ližu je sa 6.0 M HCI i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (70 mg, 70%). LCMS za C,H17NS03(M+H)<+>: m/z = 214.1.
Korak 3. N-hidroksi-4-morfolin-44l-l,2,5-oksadiazol-3-karboksirnidoil hlorid
10336}
[0337] Rastvor N'-hidro(Gi-4-morfolin-4-il-lf2,5-oksadiazol-3-karboksimidarnida (66 mg, 0.3 mmol) u 6.0 M HCI (0.62 mt) na 5-l0°C tretira se rastvorom natrijum nitrita (32 mg, 0.47 mmol) u vodi (0.5 ml) ukapavanjem i meša se 2 sata na 0°C. Suspenzija se filtrira i čvrsta supstanca spira se ledenom vodom kako bi se dobio željeni proizvod (22 mg, 30%). Filtrat se ekstrahuje etil acetatom (30 ml) koji se spira zasićenim vodenim rastvorom soli (10 mi), filtrira i koncentruje kako bi se dobio dodatni proizvod (23 mg, 32%) koji sadrži malo nečistoća. Kombinovano jedinjenje odmah se koristi u narednom koraku.
Korak 4. N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-morfolin-4-il-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
[0338] Rastvor N-hidroksi-4-morfolin-4-il-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoii hlorida (40 mg, 0.17 mmol) i 3-bromo-4-fluoroanilina (49 mg, 0.26 mmol) u etanolu (1 ml) tretira se rastvorom N,N-diizopropiletilamina (45 pl, 0.26 mmol) u acetonitrilu (1 ml) i meša 62 sata. Reakciona smeša prečišćava se preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (32 mg, 48%). LCMS za CnHv.CIFN-.O, (M+H)': m/z = 386.0, 388.0.
Primer 70
4-amino-N'-hidroksi-N-[3-(3-hidroksiprop-l-il-l-il)fenil]-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid [0339|
[0340] Rastvor 4-amino N'-hidroksi-N-(3-jodofenil)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamida (19 mg, 55 pmol), 2-propin-l-ol (3.6 pl, 62 pmol), bis(trifenilfosifn)paladijum(II) hiorida (1 mg, 2 pmol) i bakar (I) jodida (0.4 mg, 2 pmol) u N,N-dimetiiformamidu (0.5 ml) tretira se N,N-dietilaminom (74 pl, 0.72 mmol) i zagreva u mikrotalasnoj 15 minuta na 120°C. Reakciona smeša se razblažuje 1:1 acetonitrilom/vodom (1.5 ml), filtrira i prečišćava preparativnom LCMS kako bi se dobio željeni proizvod (4 mg, 28%). LCMS za Ci2Hi2N503(M+H)<*>: m/z= 274.0.
[0341] Dalji primeri jedinjenja pronalaska nalaze se u tabeli 1.
Primer A
Test humanog enzima idolamin 2,3-dioksigenaze (IDO)
[0342] Humani indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO) sa N-terminalni histidin tagom nalazi se u E.coli i prečišćava se do homogenosti. IDO katalizuje oksidativno cepanje indolnog nukleusa pirolnog prstena triptofana kako bi se dobio N-formilkinurenin. Testovi se vrše na sobnoj temperaturi kao što je opisano u literaturi koristeći 95 nM IDO i 2 mM D-Trp u prisustvu 20 mM askorbata, 5 pM metilensko plavog i 0.2 mg/ml katalaze u 50 mM kalijum fosfatnom puferu (pH 6.5). Početna brzina reakcije snima se kontinualno, praćeno povećanjem apsorbance na 321 nm zbog formiranja N'-formilkinurenina. Videti: Sono, M., Taniguchi, T., Watanabe, Y., and Havaishi, O. (1980) J. Biol. Chem. 255, 1339-1345. Jedinjenja pronalaska koja imaju ICm manju od oko 100 uM smatraju se aktivnim.
Primer B
Određivanje aktivnosti inhibitora u HeLa ćelijski baziranom indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO)/Kinurenin testu
[0343] HeLa ćelije (#CCL-2) dobijaju se iz "American Type Tissue Culture Collection" (ATCC, Manassas, VA) i rutinski se održavaju u minimalnom esencijalnom medijumu (eagle) sa 2 mM L-giutamina i Earle-ovim BSS podešenim da sadrži 1.5 g/l natrijum bikarbonata, 0.1 nM neesencijalne aminokiseline, 1 mM natrijum piruvata i 10% fetalnog goveđeg seruma (sve od Invitrogena). Ćelije se čuvaju na 37°C u inkubatoru povećane vlažnosti koji ima 5%C02.Test se izvodi kao što sledi: HeLa ćelije postavljaju se u pločicu sa 96 udubljenja pri gustini od 5 x 10<3>ćeiijske kulture po udubljenju i rastu preko noći. Sledećeg dana, IFN-y (50 ng/ml, finalna koncentracija) i serijska razblaženja jedinjenja (u ukupnoj zapremini od 200 pl medijuma kulture) dodaju se u ćelije. Poste 48 sati inkubacije, 140 pl supernatanta po pločici prenosi se na novu pločicu sa 96 udubljenja. U svako udubljenje pomeša se 10 pl 6.1 N trihloroacetatne kiseline (#T0699, Sigma) i inkubira se 30 minuta na 50°C kako bi se hidrolizovao N-formilkinurenin dobijen od indolamin 2,3-dioksigenaze do kinurenina. Reakciona smeša se onda centrifugira 10 minuta na 2500 rpm kako bi se uklonio talog. Prenosi se 100 pl supernatanta po udubljenju na novu pločicu od 96 udubljenja i meša sa 100 pl 2% (w/v) p-dimetilaminobenzaldehida (#15647-7, Sigma-Aldrich) u acetatnoj kiselini. Žuta boja izvedena iz kinurenina meri se na 480 nm koristeći SPECTRAmax 250 mikrotitarski čitač (Molecular Devices). L-kinurenin (#K8625, Sigma) koristi se kao standard. Standardi (240, 120, 60, 30, 15, 7.5, 3.75, 1.87 pM) pripremaju se u 100 pl medijumu kulture i mešaju sa jednakom zapreminom 2% (w/v) p-dimetilaminobenzaldehida. Procenat inhibicije na pojedinačnim koncentracijama je određen i dobijaju se srednje vrednosti duplikata. Podaci su analizirani pomoću nelinearne regresije kako bi se dobile ICiovrednosti (Prism Graphpad). Videti: Takikawa O, et al. (1988) Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultuređ human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated trvptophan degradation in its anticellular activitv. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8. Jedinjenja pronalaska koja imajulQr>manju od oko 100 pM smatraju se aktivnim.
Primer C
Utvrđivanje efekta IDO inhibitora na proliferaciju T ćelija koja je potisnuta pomoću dendritskih ćelija koje ispoljavaju IDO
[0344] Monociti se skupljaju leukoforezom iz humanih periferalnih mono nuklearnih ćelija. Monociti se onda uzgajaju na gustini od 1 x IO<6>ćelija/udu bljenju u pločici od 96 udubljenja koristeći RPMI 1640 medijum supiementovan sa fetalnim goveđim serumom i 2 mM L-glutaminom (sve od Invitrogena). Adherentne ćelije zadržavaju se na pločici nakon što kultura ostaje preko noći na 37°C. Adherentni monociti se onda stimulišu 5-7 dana sa 100 ng/ml GM-CSF (# 300-03, PeproTech) i 250 ng/ml IL-4 (#200-04, PeproTech), praćeni aktivacijom sa 5 pg/ml LPS Salmonella tvphimurium (#437650, Sigma) i 50 ng/ml IFN-y (# 285-IF, R8tD Systems) dodatna 2 dana kako bi se izazvalo sazrevanje dendritskih ćelija.
[0345] Posle aktivacije dendritskih ćelija, medijum se zamenjuje sa kompletnim RPMI 1640 medijumom suplementovanim sa 100-200 U/ml IL-2 (#CYT-209, ProSpec-Tany TechnoGene) i 100 ng/ml anti-CD3 antitelom (#555336, PharMingen), T ćelijama (2-3 x 10<5>ćelija/udubljenju), i serijskim rastvaranjem IDO jedinjenja. Posle inkubacije još 2 dana, proliferacija T ćelija se meri pomoću BrdU testa inkorporacije koristeći koiorimetrijski Cell Proliferation ELISA opremu prema uputstvima proizvođača (#1647229, Roche Molecular Biochemicals). Ćelije se kontinualno gaje 16-18 sati u prisustvu 10 pM BrdU obeležavajućeg rastvora. Onda, obeleženi medijum se uklanja i ćelijama se dodaje 200 pl FixDenat-a po udubljenju i inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor FixDenat-a uklanja se i dodaje se 100 pl/udubljenju anti-BrdU-POD antitelo konjugovani rastvor. Reakcija se završava za 90 minuta na sobnoj temperaturi. Onda se uklanja konjugat antitela i ćelije se ispiraju tri puta rastvorom za spira nje 200 pl/udubljenju. Konačno, dodaje se 100 pl/udu bljenju supstrata rastvora, a rezultat se dobija koristeći mikrotitarski čitač (Spectra Max PLUS, Molecular Devices) tokom razvoja boje. višestruka očitavanja u različitim vremenskim trenucima dobijena su kako bi se osiguralo da su podaci u linearnom opsegu. Podaci se rutinski dobijaju ponovljenim eksperimentima pri čemu su uključene odgovarajuće kontrole. Videti: Temess P, et al. (2002). Inhibition of allogeneicT cell proliferation by indoleamine 2,3dioxygenaseexpressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 196(4):447-57; and Hwu P, et al. (2000). Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. j. Immunol. 164(7):3596-9. Jedinjenja pronalaska koja imaju IC,omanju od oko 100 uM smatraju se aktivnim.
Primer D
In vivo testiranje IDO inhibitora za antitumornu aktivnost
[0346] In vivo anti-tumorna efikasnost može da se testira koristeći modifikovane alograf/ksenograf protokole. Na primer, opisano je u literaturi da IDO inhibicija može da se udruži sa citotoksičnom hemoterapijom kod imuno-kompetentnih miševa (Muller, A.J., et al). Ova sinergija pokazala je da je zavisna od T-ćelija poređenjem sinergijskih efekata na IDO inhibitor koji se ispituje kod ksenograf modela mišjih tumora (npr. B16 i povezane varijante, CT-26, LLC) poraslim u imuno kompetentnom mišu kako bi se posmatrani identični miševi tretirali neutralisanim anti-CD4 antitelima ili istim tumorima poraslim u imuno-kompromitovanim miševima (npr. nu/nu).
[0347] Koncept diferencijalnih anti-tumornih efekata kod imuno-kompetentnih naspram imuno-kompromitovanih miševa mogu takođe da dozvole testiranje posmatranih IDO inhibitora kao pojedinačne agense. Na primer, LCC tumori dobro rastu u identičnim ćelijama domaćina, C57B1/6. Međutim, ako se ovi miševi tretiraju IDO inhibitorom 1 MT (naspram placebu) formacija tumora značajno kasni što pođrazumeva da IDO inhibicija inhibira rast (Friberg, M., et al). Po ovoj logici, može da se ispita efikasnost IDO inhibidje u LLC ksenograf tumorskom modelu poraslom u C57B1/6 imuno kompetentnom mišu i mogu da se porede efekti IDO inhibitora na LLC tumorski rast kod golih ili SCID miševa (ili C57B1/6 miševi tretiraju se antitelima kako bi se neutralisala aktivnost T-ćelija). Kao posledica olakšavanja tumorski posredovane imunosupresivne aktivnosti IDO-a verovatno će se razlikovati u zavisnosti od imunogenskog potencijala različitih tumorskih modela. Genetske modifikacije mogu da se izvrše kod tumorskih ćelija kako bi se povećao njihov imunogeni potencijal (Dranoff, G., et al). Kao takve, kod nekih tumorskih modela (npr. B16.F10) mogu da generišu [poli]klonove koji ispoljavaju imuno stimulativne proteine kao što su GM-CSF i da testiraju rast inhibitomih efekata IDO inhibitora protiv tumora dobijenih od ovih tumorskih ćelija i kod imuno-kompetentnih i kod imuno-kompromitovanih miševa.
[0348] Treći način za procenjivanje efikasnosti IDO inhibitora in vivo uključuje 'pre-imunizaciju' tumora miševa kod alograf/ksenograf modela. Kod ovih modela, imuno-kompetentni miševi osetljivi su na specifični tumorski antigen ili antigene koji oponašaju terapeutsku antitumornu vakdnaciju. Ovo priprema miševe za antitumorni odgovor posredovan imunim sistemom kada su miševi subsekventno izazvani tumornim ćelijskim linijama (posedujući slične tumorske antigene onim opisanim za imuntzaciju) u ksenografskim eksperimentima. Ekspresija IDO-a pokazala je da slabi antitumorni odgovor dozvoljava ksenograftovima da rastu brže. Ono što je važno, rast tumora u ovom modelu inhibiran je IDO inhibitorom 1-MT (Uvttenhove, C, et al). Ovaj model posebno je atraktivan jer je IDO aktivnost blaga za rast P815 tumora i specifična inhibicija IDO-a bi stoga trebalo da inhibira rast.
[0349] Na kraju, terapeutska imunizacija može da se koristi za procenu uticaja IDO inhibitora in vivo. Na primer, pokazano je koristeći B16-BL6 da može da izazove Blk/6 miševe intravenoznim injektiranjem tumorskih ćelija praćenim tretmanom sa dobro karakterisanim imunogenim peptidom (npr. TRP-2; £VYDFFVWL) izraženi tumorskim ćelijama (Ji, et al., J. Immunol, 2005, 175:1456-63). Ono što je važno, modifikatori imunog sistema, kao što su anti-CTL-4 antitela mogu da poboljšaju odgovore ovakvih terapeutskih imunizacija. Uticaj IDO inhibitora može da se proceni na sličan način - tumorna peptidna imunizacija sa ili bez IDO inhibitora. Efikasnost se procenjuje preživljavanjem životinja (vreme do smrti) ili merenjem metastaza tumora na plućima i/ili drugim organima u definisanim vremenskim trenucima.
[0350] U svim modelima gore pomenutim, takođe je moguće da se direktno i/ili indirektno meri broj i/ili aktivnost tumorskih reaktivnih imuno ćelija. Metode za merenje broja i/ili aktivnosti tumorski reaktivnih imune ćelija su dobro poznate i mogu da se vrše koristeći tehnike poznate stručnjacima u praksi (Current Protocols in Immunologv, vol 4, Coligan, J.E., et al; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L. and references therein). Konceptualno, redukcija u imuno supresivnim efektima IDO-a može da rezultuje u povećanom broju reaktivnosti tumorski specifičnih reaktivnih imuno ćelija. Dalje, IDO inhibidjom može da se pove ava broj reaktivnosti tumorski reaktivnih imuno ćelija kada se kombinuju sa drugim terapeuticima, na primer hemoterapeuticima i/ili imunskim modulatorima (npr. anti-CTLA4 antiteio).
[0351] Svi alograf/ksenograft eksperimenti mogu da se izvrše koristeći standardne tumorne tehnike (Corbett, et al). Kloniranje i uvođenje gena (npr. IDO, GM-CSF) u tumorske ćelijske linije, može da se izvrši koristeći tehnike poznate stručnjacima u praksi (Sambrook, J, et al). Videti: Corbett, T, Potin, L., et al. In vivo methods for screening and preclinical testing. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, 2nd Ed. Teicher, B.A. and Andrevvs, P.A., Gumana Press Inc., Totovva, NJ, 2004; Dranoff, G., Jaffee, E., et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocvte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc. Mati. Acad. Sci, USA. 90:3539-3543, 1993; Friberg, M., Jennings, R., et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediateđ rejection. Int. J. Cancer: 101:151-155, 2002; Muller, A, 1, DuHadaway, J.B., etal. Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bini, potentiates cancer chemotherapy. Nat. Med. 11:312-319, 2005; Sambrook, J, Russel, D. Molecular CIoning: A laboratory Manual (3rd edition). Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY, USA. 2001; and Uyttenhove, C, Pilotte, L., et al. Eviđence for a tumoral immune resistance mechanism based on trvptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med. 9:1269-1274,2003.
Primer E
[n vivo testiranje IDO inhibitora u stečenom sindromu imunodeficijencije-1 (HIV-1) encefalitis model 1. Izolacija ćelija i virusna infekcija
[0352] Monociti i PBL mogu da se dobiju suprotnostrujnom centrifugalnom elutrijacijom leukofereze iz HIV-1, 2 i hepatitisa B seronegativnih donora. Monociti se kultivišu u suspenzionoj kulturi koristeći teflonske erlenmajere u Dulbecco Modififed Eagle-ovom medijumu (DMEM, Sigma-Aldrich) suplementovanu sa 10% seruma od različitih individua inaktiviranog toplotom, 1% glutamina, S0 pg/ml gentamicina, 10 ug/ml ciprofloksacina (Sigma) i 1000 U/ml stimulišućeg faktora visoko prečišćene kolonije rekombinantnog humanog makrofaga. Posle sedam dana u kulturi, MDM se inficira HIV-Iaoa pri širenju infekcije od 0.01.
2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE miševi
[0353] Mužjaci NOD/C.B-17 SCID miševa stari četiri nedelje kupuju se (Jackson l_aboratory). Životinje se čuvaju u sterilnim mikroizolatorskim kavezima u uslovima bez patogena. Svim životinjama se intraperitonealno injektira pacovski anti-CD122 (0.22 mg/mišu) tri dana pre PBL transplatacije i dvaput zečija asialo-GMl antitela (0.2 mg/mišu) (VVako), jedan dan pre i tri dana posle PBL injektiranja (2G x 10<*>ćelija/mišu). HIV-lTOA-zaražene MDM (3 x IO<5>ćelija u 10 pl) injektiraju se intrakranijalno (i.k.) osam dana prateći PBL rekonstituciju generisanja hu-PBLNOD/SCID HIVE miševa. Odmah prateći i.k. injektiranje HIV-1 inficirane MDM hu-PBL-NOD/SCID HIVE miševa su subkutaneo implantirane u kontrolisanim uslovima (inertni medijum) ili peletima jedinjenja (14 ili 28 dana sporo otpuštanje, Innovative Research). Inicijalni eksperimenti se rade kako bi se potvrdila indukcija virusno specifičnih CTL u hu PBL-NOD/SCID HIVE životinjama koje su tretirane IDO jedinjenjima. Ovo je potvrđeno tetramernim obojenjem i neuropatološkim analizama MDM eliminacije iz moždanog tkiva. Onda, eksperimenti se vrše kako bi se analizirala ljudska limfocitna rekonstitucija, humoralni imuni odgovori i neuropatološke alteracije. U ovim eksperimentima, životinjama je uzimana krv sedmog dana, a žrtvovane su 14-og i 21-og dana nakon i.k. injektiranja humanog MDM-a. Krv skupljena u EĐTA-epruvetama koristi se za protočnu citometriju, a plazma se koristi za detekciju HIV-1 p24 koristeći ELISA (Beckman Coulter™). HIV-1-specifična antitela detektuju se "VVestern blot" testovima prema uputstvima proizvođača (Cambridge Biotech HIV-1 vVestern blot kit, Calvpte Biomedical). Slična količine virusno specifčnih antitela detektovana je u kontrolisanim uslovima i kod životinja koje su tretirane jedinjenjem. Ukupno, tri nezavisna eksperimenta mogu da se vrše koristeći tri različita donora ljudskih leukocita.
3. FACScan periferalne krvi i slezine kod hu PBL-NOD/SCID HIVE miševa
[0354] Dvobojne FACS analize mogu da se vrše na periferalnoj krvi u 1-3 nedelje i na splenodtima u drugoj nedelji i u trećoj nakon i.k. injektiranja humanog MDM-a. Ćelije se inkubiraju fluorohrom-konjugovanim monoklonskim Abs (mAbs) sa humanim CD4, CD8, CD56, CD3, IFN-y (eBioscience) 30 minuta na 4°C. Kako bi se procenio ćelijski imuni odgovor, vrši se IFN-y intracelularno obojenje u kombinaciji sa anti-humanim CD8 i FUC konjugovanim anti-mišjim CD45 kako bi se isključile mišje ćelije. Kako bi se odredio Ag-specifični CTL, alofikocijanin-konjugovani tetramer daje obojenje za HlV-lgag (pl7 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9), a HIV-1 pol [(aa476-485) ILKEPVHGV, IL-9] vrši se na fitohemaglurinin/interieukin-2 (PHA/IL-2)- stimulisanim splenocitima. Obojenje ćelija prati preporuku NIH/National Institute of Allergy and Infections Disease, National Tetramer Ćore Fadlities. Podad se analiziraju sa FACS Calibur'" koristeći CellQuest softver (Becton Dickinson Immunocytometry System).
4. H i stopa to log ij a i slike analiza
[0355] Moždano tkivo skuplja se 14-og i 21-og dana nakon i.k. injektiranja MDM-a, fiksira u 4% paraformaldehid fosfatnom puferu i stavlja se u parafin ili smrzava na -80°C za kasniju upotrebu. Koronalne sekcije iz ugrađenih blokova seku se kako bi se identifikovalo mesto injektiranja. Za svakog miša, 30-100 (5-um-debljina) serijske sekcije seku se iz humanog MDM mesta za injektiranje i 3-7 slajdova (10 razdvojenih sekcija) se analiziraju. Delovi mozga se deparafinizuju ksilenom i hidriraju u gradijentnim alkoholima. Imunohistohemijsko obojenje prati osnovni indirektni protokol koristeći antigensko preuzimanje zagrevanjem do 95°C u 0.01 mol/1 citratnom puferu 30 min za antigensko. Kako bi se identifikovale ljudske ćelije u mišjim mozgovima, koristi se preuzimanje mAb do vimentina (1:50, klon 3B4, Dako Corporation) koje identifikuje sve ljudske leukocite. Humani MDM i CD8+ limfociti detektuju se sa CD68 (1:50 rastvor, klon KP 1) i CĐ8 (1:50 rastvor, klon 144B) antitelima, respektivno. Ćelije zaražene virusom su obeležene sa mAb do HIV-1 p24 (1:10, klon Kal-1, sve od Dako). Reaktivne mišje mikroglijalne ćelije detektuju se sa Iba-1 antitelon (1:500, VVako). Ispoljavanje humanog IDO (huIDO) vidi se sa Abs dobijenom od Department of Cell Pharmacologv, Central Research institute, Graduate School of Medicine, Hokkaido Universitv, Sapporo, Japan. Primarna antitela detektuju se sa odgovarajućim biotinilovanim sekundarnim antitelima i vide preko avidin-biotin kompleksa (Vectastain Elite ABC kit, Vector Laboratories) i peroksidaze rena (HRP) kuplovane dekstran polirnerom (EnVision, Dako Corporation). Imunološke sekcije su obojene Maver-ovim hematoksilinom. Sekcije iz kojih se primarna antitela uklanjaju ili gde je irelevantni IgG izotop inkorporiran služi kao kontrola. Dva nezavisna posmatrača naslepo broje CD8+ iimfodte, CD68+MDM i HIV-1 p24+ ćelije u svakoj sekciji u svim miševima. Pregled svetlosnom mikroskopijom vrši se na N Nikon Eclipse 800 mikroskopu (Nikon Instruments Ine). Po I u-kvantitativna analiza za Ibal (procenat površine prekrivene imunoobojenjem) vrši se analizom slike na kompjuteru (Image-Pro<!*>Pius, Media Cvbernetics) kao što je prethodno opisano.
5. Statistička analiza
[0356] Podaci mogu da se analiziraju koristeći Prism (Graph Pad) sa Student t-test za upoređivanje i ANOVA. P-vrednosti
< 0.05 smatraju se značajnim.
6. Reference
[0357] Poluektova LY, Munn DH, Persidskv Y, and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infeeted human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu kancera u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom gde su: W, X<;>, i X' nezavisno izabrani od (CR-R"},, (CR<i>R<D>)J0(CR<d>R<t>,)„, (CR<a>R<b>)uC(0)(CR<J>R<b>)v, (CRaRb}l)C(0)NRt(CRaRa)v, (CR*Rb)„C(0)0(CRaRb)„, (CR<a>R<:>')11C(S}(CR<a>R<0>)u, (CR<a>R<b>)uC(S)NR<l:>(CR<i>'R<b>)v, (CR<a>R<b>)uS(0)(CR<a>R<t>,)„ (CR<*>R°)1,S(0)NR'<;>(CR<a>R<t>')v, (CRaRt,)uS(0)2(CRi!Rl% (CR'R^SfOjjNR^CRV),, (CR<s>R<tl>)uNR<c>(CR<a>R<=>)¥i (CR"RB)uC(=NR")NRc(CRaRl,)1,; R? je H, C] £ afkil ili C3.7 cikloalkil; R,<a>i R'" su nezavisno izabrani od C..salkila, C?aalkenila, C, a alkinila, ariia, cikloalkila, heteroarila i heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3,4ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Ci*alkila, c, 1, alkenila, CJS alkinila, C,<haloalkila, Cy<:>, CN, NO;, OR'", SR*', C(0)R", C(0)NR<L>"R"<1>, CfO)OR'\ OC(0)R", OC(0)NR''R<n!>, NR^CtOjNR^R", NR^R", NR<5I>C(0)R<n>, NR<01>C(0)OR<el>, C(=NR<I>)NR<91>R", NR<*i>,C(=NR')NR'',R<nl>, P(R");, P(ORB% P(0)R<B>,R", P(0)OR<tM>OR'', S(0)R", SfOJNR^R1", S(0)2R'<1>i S(0);NR'11Rr"; R<ft>je aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C,.6aikila, C26 alkenila, C26 alkinila, C,4 haloalkila, C,., hidroksialkila, Cy<?>, CN, N02, OR<cl>, SR"', C(0)R", C{0)NR<9l>R<hl>, CfOjOR", OC(0)R", OC(0)NR91Rm, NR1)1C(0)NR0'Rr", NR91RM, NR<5l>C(0)R", NR°'C(0)OR''1, C(=NR')NRtlIRh!, NR<9>,C(=NR')NR<91>R<fll>, P(R<n>)2, P'OR");., Pć^jR-'<R>^, P^DR^CR*1, S(0)R", S(0)NR5lR''1, S(0)2R<f!>i S(0)2NR91Rn:;Rsu je H, Ciflalkil, C^alkenil, C28alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil gde su spomenuti Ci 8alkil, C2.salkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, G 6 alkila, G-& alkenilaGe alkinila, Ci« haloalkila, C-, 4 hidroksialkila, Cy', CN, N02, OR"<1>, SR", C(0)R", C(0)NR<9!>R<f>", C(0)OR", OC(0)R,<;>, OC(0)NR<91>R<hl>, NR'"C(0)NR<91>R<hl>, NR<91>R<*>", NRblC(0)Rf-, NR<9I>C(0)OR<cl>, C(=NR'jNR<9l>R<nl>, NR91C(=NR')NR'"R, P(R"}?, P(OR<*>")J( P(0)R<e>'R", P(0)OR<n>,OR'<!>, S(0)R,<;>, S(0)NR<9:>R<bl>, S(0)2R" i S(0)2NR<5!>R<hl>;Cy<i>i Cy' su opciono izabrani od arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikloalkila, svaki supstituisan sa 1,2,3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, d< alkila, Cn alkenila, C2J alkinila, CiJq haloalkila, CN, N02, ORej, SRe3, C(0)R<n>, C(0)NR<53>R<h3>, C(0)OR<b!>, OC(0)R<fi>, OC(0)NR93R''3, NR<gJ>Rh3, NR^C'OjR"<3>, NR<9>,C(0)OR<ei>, C^NR'JNRS'R"1, NR91C( = NR,)NRQ1Rb:, P{R,3)2, P(OR<t3>)2, P'OJR^R<0>, P'OJOR^OR'<3>, S(0)R<f3>, S(0)NR<93>R<b!>, S(0)2R<f3>i S{0)2NRo3Rf,j; R<a>i R<b>su nezavisno izabrani od H, halo, Gs alkila, G-salkenila, G6alkinila, Cn haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila, heterocikloalkilalkila, CN, N02, OR"*, SR", C(OJR", CfpjNR^R'"<1>, C(0)OR<rt>, 0C(O)R", OC(0)MR'"R<M>, NR^R**, NR<9>"C{0)R<M>, NR^C'OjOR'"', C(=NR')NR9:Rf", NR<sl>C(=NR<l>)NR<!>><1>R<r>1>, P(R",)2, PCOR^jj, PCOjR^R", P(0)OR<*>OR'\S(0)R'\ S'OjNR^R"<*>, S{ 0) 2R" i S(0)2NR9,,RM; R' je H, G«alkila, G6haloalkila, C26alkenila, G6alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila ili cikloalkilalkila; R<a>je H, OR"<1>, CN ili N02; R<3!>je H, Gsalkil, Ci 6 haloalkil, Gsalkenil, G-salkinil, aril, cikloalkil, arilalkil ili cikloalkilalkil;R<d>, R1'3 i R<6>" su nezavisno izabrani od H, C: 6 alkila, G-shaloalkila, G6 alkenila, (G 6 alkoksi)-G t alkila, G«alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila i heterocikloalkiialkila; R,!, R'3 i 9." su nezavisno izabrani od H, G-s alkila, Gć haloalkila, G-6alkenila, Gs alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterocikloalkila; R<s:>, R<e>>i R<9>' nezavisno su Izabrani od H, C16alkil, Gs haloalkila, Gsalkenila, G.6 alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila; R<hl>, R<h3>i RM su nezavisno izabrani od H, G-s alkila, G6 haloalkila, Gsalkenila, Gs alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila; ili R<sl>i R" zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; ili R<53>i R"<3>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; ili R5" i Rw zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; R' je H, CN ili N07; a je 0 ili1; b je 0 ili 1; n je 0 ili1; p je 0 ili1; t je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v jeO, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
2. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu R"jeste H,
3. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu n jeste 0.
4. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu p jeste 1.
5. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu R5B jeste H.
6. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu a jeste 0.
7. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu b jeste 0.
8. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu R<3B>jeste fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, G 6 alkila, G t alkenila, Gsalkinila, C, ., haloalkila, Cy<J>, CN, N07, ORe , SR' ;, C(0)R,<;>, C(OJNR'"R'", C(0)OR,!:, OC(0)R'<!>, OC(0)NR,<;>R<B>', NR<oi>(0)NR<al>R<hl>, NR'-'R"1, NR<9;>C(0)R", NR9lC(0)OR1'1, P(R").>, P(OR<cl>);,, P'OjR'-R", P(0)ORP'OR\ S(0)R", S(0)NR°<:>R<n!>, S(0),R" i S(0)2NR"<;>R'".
9. Jedinjenja ili so za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu b jeste 1.
10. Jedinjenja ili so za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu W jeste (CRaRb> ili (CR<a>R<1>>)1J0(CR<fl>R'',)v.
11. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu R<3>° je heteroaril, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, G-s alkila, Gs alkenila, G6alkinila, CH haloalkila, Cy<2>, CN, NO?., OR<o!>, SR<P!>, C(0)R'<:>, C(0)NR"Rr", C(0)OR<d>, OC(0}R", OC(0)NR<s:>R<B!>, NR<9I>C(0)NR<9!>R"<!>, N<5:>R"<:>, NR<o>,C(0)R", NR^CfOjOR''' P(R"),, P(OR<ll>);, Pf.OjR'-'R,:, P(O)OR<et>0Rfi, S(0)R", S(0)NR<Iil>R<h!>, S(0)jR" i S(0)JNR<<»R>r".
12. Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu: gde je: X<1>(CR3R°> ili (CR;'Ra)uC(0)(CR'Rb).; R3* je Cj salkil, G«alkenil, Gsalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, d 6 alkila, Q6 alkenila, Q,6 alkinila, C- A haloalkila, Cmhidroksialkila, Cy\ CN, NO?, OR<el>, SRc;, C(0)R", C(0)NROIRnl, C(0)OR<el>, OC(0)R,<;>, OC{0)NR<91>R<B1>, NR<9>'C(0)NR<9l>R<hl>, NR<s>'R<b;>, NR<9I>C(0)R", NR<9l>C(0)OR<c:>, C(=NR')NR<3>'R<hl>, NR<91>C(=NR')NR<5!>R<b>', P{ Rn),, P( OR'% P(0)R<el>R", P(0)OR"'R'<;>, S(0)RfI, S(0)NR<5>R<bl>, 5(0)^'' i S(0))NR"R<h!>;R!" je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od haio, Ci6 alkila, G6alkenila, G6alkinila, CH haloalkila, C,,hidroksialkila, Cv<2>, CN, NO;, OR"1, SR1', C(0)R", C(0)NR<91>R<hl>, C(0)OR'', OC(0)R", 0C(O)NR<9>'R<h:>, NR<5>,C(0)NR<5l>R'", NR<9l>R<h>', NR<9>,C(0)R", NR<9l>C(0)OR<e>', C(=NR<i>)NR<9l>R'", NR(,1C{-NR)NR«1Rhl, P(R")2, P'OR-<1>};, P(0)RtlR", P(0)OR<c>,OR", S(0)R", S(0)rJR9lR*", S(0)?Rn i SfOj.-NR^R"<1>; R5h je H, Ci salkil, C2ealkenil, G«alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil; gde su spomenuti G-e alkil, G-aalkenil, Ga alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Gs alkila, Gsalkenila, Gs alkinila, Qj haloalkila, Ci-, hidroksialkila, Cy<J>, CN, N02, OR"<;>, SR"<1>, C(0)R<fl>, CtO^'R"1, C(0)OR<01>, OC(0)R", OGOjNR^'R"'-, NR<9>'C(0)NR<9:>R"<i>, NR<gl>R , NR9:C(0)R'!, NR<9l>C(0)OR<11>, C^NR^NR^R<*1>, NR9lC( = NR')NR9!R,,,, P(R").>, P(OR<Ll>)?, PCO'R^'R", PfOjOR^OR", S(0)R", S(0)NR<s!>R<hI>, S(0>R" i StOJ^R^R"'; Cy! i Cy<2>su nezavisno izabrani kao aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkila, G^alkenila, G-s alkinila, G-shaloalkila, C1M, N02, OR'1, SR", C( 0) Rn, C(0)NR93Rh\ C(0)OR<e3>, OGO'R1<3>, OC(0)NR<0>,R<M>, NR^R"', NR5'C(0)Rh\ NR<s3>C(0)0R<e3>, C(=NR')NR'<n>R,,<!>, NR°'C(=NR,)NR»lR',i, P(R,<3>)2, P(OR<cž>)2, P(0)R<e3>R<r3>, P(0)OR<c3>OR'<3>, S(0)R'<3>, S(0)NR<1>,<J>R'<J>, S(0),R<f3>i S'OjjNR^R"3; R<a>i R<b>su nezavisno izabrani od H, halo, Gs alkila, Gsalkenila, Gsalkinila, Cm haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila, heterocikloalkilalkita, CN, N02, OR"<4>, SR"4, C(0)R'\C(0)NR<9>"R<M>, CfOjOR<84>, OC(0)R'\OC(0)NR<9<>R'<>i>, NR^R* NR<9fl>C(0)R<M>, NR<9>"C(0)OR<c>-', C(=NRi)NRglRhl, NRglCf^NR'jNR^'R"<1>, P( R") i, P(ORL"*)2 PfOjR'<->'R"', P(OjOR'-',OR<M>, S(0)R", SfOJNR^, S( 0)} R" i S(0)jNR^R<M>;R<pl>, R<*3>i R<8>" su nezavisno izabrani od H, C,-6 alkila, G-shaloalkila, G s alkenila, (G-s alkoksi)-G 6 alkila, Gsalkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila i heterocikloalkilalkila; R'<1>, R<R>i R'''su nezavisno izabrani od H, Gs alkila, Gshaloalkila, Gs alkenila, Gs alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterocikloalkila; R<g1>, R<93>i R<94>su nezavisno izabrani od H, C: fi alkila, Cr6haloalkila, G6 alkenila, G6alkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila; R<hl>, R<h3>i R"<4>su nezavisno izabrani od H, Gs alkila, Gs haloalkila, Gsalkenila, Gsalkinila, arila, cikloalkila, arilalkila i cikloalkilalkila; ili R<gl>i Rhl zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; ili R<93>i R"<3>zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; ili R<94>i RM zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu; R' je H, CN ili NO>; a je 0 ili 1; t je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i v je 0, 1, 2, 3,4, 5 ili 6.
13.Jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od: N-benzil-4-(benJilamino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksađiazol-3-karboks)midamid 4-[(anilinokar!»nil)amino^ Terc-butil{4-[({4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidrol<siimino)metilJ-l, 2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil]benzil} karbamat; 4-(aminometil)-N-{4-[(E,2)-[(3-hloro^ 4-{[(benzilamino)karbonil]amino}-N-(3-bromo-4-fl^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoK^ N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidrol<si-4-(me^^^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)am Terc-butil4-{4-(({4-[(E,Z)-[(3-brom karbonil]benzil}piperazin-l-karboksilat; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidrolcsiimino)metil]-l,2,5-ol<sad benzamid; 1- benzoil-N-{4-[(E,ZH(3-bromo-4-fluorofe^4-karboksamid; N{4)-{44(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofeniOamin^1,4-đikarboksamid; N-{4-L(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazo karboksamid; 4-[(benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fl^ 3- il}benzamid; N-{44(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoJ(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-^ acetamid; N-{4-[(E,Z-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksa karboksamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-({4-((l,l-diol^ karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenii)-N'-hidrotai-4-{[4^ karboksimidamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-4-({4-[(l,l-diote karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazol-3-karbo N-(3-djano-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazoi-3-karto 4- [(3-djanobenzil)aminoJ-N-(3<ijano-4-f]uorof^ N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(lH-tetrazol-5-ilmetil)aminoj-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}dklo<p>entankarboksarnid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidr^ N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il> izonikotinamid; N-{4-[(E,Z-[(3-blorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hiorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metoksibenzamid; 2- hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil3-l,2,5-oksađiazol-3-il}benzamid; 3- hloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)aminoj(hidTOksiimino)metil]-l,2,E-oksadiazol-3-il 4- hloro-N-<4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidrol<siimino)metil1 N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimirio)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-ii}-3,3-dimetiibutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)3mino](hidroksiimino)metii]-l,2,B-oksadiazol-3-il}-4-jodobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-hlorofenil)amino](^ N-{4-[CE,Z)-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}nikotinamid; N-{4-[(E,Z-{[4-fluoro-3-(trifluoro N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il>benzamid; N-{4-[CE,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}^ N-{4-[(E,ZH(3-bromo-4-fluorofenil)am izonikotinamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoK^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-lfuorofe^^ l-acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fliJorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-i[}piperidir-4-karboksamid; N - {4-[ (E, Z)-[ (3-bromo-4-f I uo^ N - {4- [ (E, Z)-[ (3-bromo-4-fl uorofe ni I )amino] (h i d ro ksi i m i no) meti l]-l,2,5-ok5adiazo'-3-il}tiofen-2-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoKhidra lH-pirazol-4-karboksamid; 4-(acetilamino)-N-{4-[(E,2)-[(3-brorTK)-4-fluorofenil)annino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oks^ Terc-butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}amino)karbonil] benzil}karbamatN-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol 3-il}-l benzotiofen 2-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-lfuorofenil)aminoXhidro^ N-{4-[(E,Z}-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino3(hidroksiimino)metil]-l,2,5-o^ karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bramo-4'fiuorofenil)amino](h^ N-{4-[(E,Z}-[(3-bromo-4-fiuorofenil)aminoKhidro^ karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidr^^ karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-lf2,3-tiadiazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-2,l-benzizoksazol-3-karboksamid; 4-(aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-i)}benzamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-({L(2-feniletil)aminojkarbonil>amino)-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-{[(ciklopentilamino)karbonil]amino}-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3-ciianofenil)amino]karbonil}amino)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3 -karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5 -karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metoksiacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}ciklopentankarboksamiđ; N-{4-[(E,Z)-['3-bromo-4-fluorofenil)amino]^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}dkloheksankarboksamid; N-{4-[(E,ZH(3-bronw-4-fluorofenil)am karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo 4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol 3 il} 2 fenoksiacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-brorr)o-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,E-oksadiazol-3-il}ciklobutankarboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](hidroksiimino)metil)-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-metilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-brorT^4-fluorofenil)aminoK^ N-{4-'(E,ZH(3-bromo^fluorofenil)amino](hidrol<5iimino)metil]-l,2,5-oksa N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-r,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-hlorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofentl)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-bro mofe n oks i )aceta mid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-fluorofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol 3-it} 2 (4-terc-butilfenoksi) acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2f5-oksadiazol-3-il}-2-(3-hlorofe noksi )aceta mid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il>-2-(3,4-dihlorofenoksi) acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2-naftiloksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2,3-dihlorofenoksi) acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fliiorofeni])amino](hidro^ metilpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol hlorofenoksijacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil}amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksa^ me toksi fe noksi Jaceta m id; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hid^ metoks i fe noksi Jace ta m id; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]Chidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadi metoks if e n o ksi Jace ta m id; Benzil {4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]{hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-if}karbamat; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenilJamino](hidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}acetarnid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenilJaminoJ(hidroksiimino)metii]-l,2,5-ok5adiazoi-3-il}piperidin-l-karboksam N-'3-bromo-4-fluorofenil)-4-'{[(3-cijanofeniW karboksimidamid; 4-({[benzil(metil)amino]karbonil}amino)-N-(3-bromo-4-fiuorofenil)-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}~2-fenilacetamid; N-{4-[(E,Z}-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-ok^diazol-3-il}-2-(3-metoksifen il )a ceta m i d; N-{4-[(E,ZJ-[(3-bromo-4-fl(jorofenii)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-metoks if en il Jaceta m i cl; N-{4-[(EfZ)-K3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiiminoJmetil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2-meto ks i fen il Jaceta m i d; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoJ(bidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-cijanobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4 fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3-bromofeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-LC3-bromo-4-f!uorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4-bromofeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-L(3-bromo-4-fluorofenilJaminoJ(hidroksiimino)metil]-l,2f5-oksadiazol-3-ii}-3-(4-h lorof en i i J propa na m id; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenii)aminoKhidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-ii}-3-(3-hlorofeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(2-fluorofeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)3mino](hidroksiimino)metil]-l,2,B-oksadiazol-3-il}-3-(3-fluorofeniljpropanamid; N_{4"[CE-Z)-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](hidroksiiminoJmetil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(2-hlorofeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-flLtorofenil)aminoj(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(3-metilfeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoJ^ propa nam id; N-{4-[(ErZ)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4-fluorofeniljpropanamid; N-{4-[(E,ZJ-[(3-bromo-4-fluorofenilJamino](hidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(2-meto ksi fen il J propa na m id; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-lr2,5-oksadiazol-3-i!}-3-(3-metoksif en il) propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofentlJamino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4-metoksifeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenii)amino](hidroksiimino)metilj-l/2,5-oksadiazol-3-il}-3-(4-metilfeniljpropanamid; N-{4-[(E,Z)-['3-bromo-4-fluorofenil)amino]'hidro^ propanamid; 3-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-^ 3-il}propanamid; 3-[ 3,5-bts( tr i l fuorometi I )fem ^ 3- il}propanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-lfuorofenil)amino](hidro^ fenil propanamid; 2-benzi]-N-{4-[(E,Z)-((3-bromo-4-fluorofenil)annino](hidroksiimino)metil]-lf2,5-okEadiazol-3-il}-3,3-dirnetilbutanamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-l-[4-(trifluorometil) pirimidin-2-ilJpiperidin-4-ka rboksamid; 1- benzii-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)3m pirazol-5-karboksamid; 2- (benzilol<si)-N-{4-KE,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amin^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino}rnetil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-l-(4-h lo rof e ni I) ci klopen tan ka r boksam id; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-fenoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil )amino](h idroksiimi no) metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2,4,6-trihlorobenza mid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-3-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoj(hidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2-difenilacetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-(trif luorometoksi )benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidrok5iimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3,4-dimetoksibenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](bidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2-nitrofenoksi)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bro mo-4-fluorofenil)amino](hidroteiimino)metilj-1,2,5-0 ksadiazol-3-il}bifenil-4-karl» N-{4-((E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2,6-dihlorobenzil)-l,3-tiazol-4-ka rboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenii)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,6-dimetoksibenzamid; N-{4-((E,Z)-[(3-bromo-4-f1uorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}^-nitrobenzamid; 5-bromo-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-ii}nikotin3mid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(2-tienil)acetamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fiuorofenil)aminoK^ N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,2-dimetilpropanamid; N-{4-[(E,z;-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-(morfolin-4-ilmetil)benzamid; N-{4-[(E,Z)-[{3-bromo-4-floorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-[(l,l-di o ksidotio rno rfol i n - 4- il)metil]benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l-(fenilacetil)piperidin-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)aminoJ(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l(metilsuifonil)piperidin-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-Puorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-piridin-4-il-l,3-tiazoi-4-karboksamid; N-{4-[(E,2)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-nitrobenzamid; N-(4-l(E,Z)-[(3-bromo-4-flLtorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-3-nitrobenzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)meti!J-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l-izopropilpiperidin-4-karboks amid; Terc butil 4-{4-[({4-[(E,Z) [(3-bromo 4-fluorofenii)amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5 oksadiazol-3-il}amino)k3rbonil]-l,3-tiazol-2-il}piperidin-l-karboksilat; N-{4-[(E,Z)-[( 3-bromo-4-fluorofeni l)amino](h idroksiimi no) metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenil-1,3-tiazol-4-karboks amid; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-f luorofenil )amino]( h idroksiimi no) metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-metil- 1,3-tiazoH-karboks amid; N-{4- [(E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil )amino](hidroksiimino)metil]-1,2,5-oksadiazol-3-il}-2-piperidi n-4-il-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofe^ cijanofenoksi )aceta mid; Terc-butil 3-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidrolcsiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}3mino)karbonil] piperidin-1 -ka rboksi lat; N-{4-L(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazoi-3-il}-3-(3-n itrore ni I) pro pa na mi d; N-{4-[(EfZ)-[C3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metilJ-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(3-n itrofe noksi )aceta mid; N-{4-[(E,Z}-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(4-n itrofe noksi )aceta mid; N-{4-((E,Z)-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](riidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-3-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-2-piridin-3-il-l,3-tiazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z}-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metil-l,3-tiazol-5-karboks amid; 2-amino-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}-l,3-tiazol-4-karboks amid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2f5-oksadiazol-3-il}-4-metil-2-pirazin-2-il-l,3-tiazol-B-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fiuorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-metii-2-l4-(tri fluorom etil) fenil]-l,3-tiazoi-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-karboksamid; l-acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}pirolidin-2-karboks amid; N-{4-[(E,Z)-K3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l,5-dimetil-lH-pirazol-3-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-5-hloro-l-metil-lH-pi razol -4- ka r boksa mi d; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo^1-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l,3-dimetil-lH-pirazol-5-karboksamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-lI2,5-oksadiazol-3-il}-l-metil-lH-imidazol-2-karboksamid; 4-[(acetilamino)metil]-N-{4-[(E,Z-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fiijorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}^-metilpiperidin-4-karboks amid; l-acetil-N-{4-L(E,Z)-l(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}piperidin-3-karboks amid; l-acetil-N-{4-r(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino)(hidroksiimino)metil]-l,2,B-oksadiazol-3-il}-4-metilpiperidin-4-karboksamid; l-acetil-N-{44(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidrol<siimino)metil]-l,2,5-oksadiazoi-3-il}-4-fenilpiperidin-4-karboksamid; 4-(benzilamino)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N''hidroksi-l,2,5-oksad]3zol-3-karboksimidamid; N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidraksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-l-etilpiperidin-3-karboksamid; M-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metilj-l,2,5-oksadiazol-3-il}-4-etilpiperazin-l-karboksamid; 4-acetil-N-{4-((E,Z)-[(3"bromo-4-fluorofenil)aminoJ(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}piperazin-l-karboks amid; N-{4-[CEfZ}-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}-2-(l-etilpiperidin-4-il)-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-(3-bromo-4-fiuorofenil)-N'-hidroksi-4-[(l,3-tiazol-4-ilmetil)amino]-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-[(4-cijanobenzil)amino]-N'-hidroksi-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-{[(l-meti!piperidin-4-il)metil]amino}-l,2,5-oksadiazol-3 -karboksimidamid; N-( 3-bromo-4-fluorofeml karboksimidamid; N-(3-bromo^-f)uorofenil)-4-({4-[(4-etilpiperazin-l-ii)metif]benzil}amino)-N'-hidroksi-lI2,5-oksadiazol-3-karboksimid amid; N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroksi-4-[(piridin-4-ilmetil)aminoJ-l,2,E-oksadiazol-3-karboksimidamid; i N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-[(3-cijanobenzil)amino]-N'-hidrok5i-l,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; N-{4-|[(3-hlorofenil)amino](hidroksiimino)metil]-i,2,5-oksadiazol-3-il}-2-fenilacetamid; N {4-[r(3-hiorofenil)amino3(hidroksiimino)metil]-l,2,5-oksadiazol-3-il}benzamid; i N-{4-L(benziiamino)(hidroksiimino)metil]-l,2,S-oksadiazol-3-il}bcnzamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14.jedinjenje ili so za upotrebu prema zahtevu l, pri čemu je spomenuti kancer izabran od kancera debelog creva, pankreasa, kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća, kancera mozga, kancera jajnika, cervikalnog kancera, kancera testisa, kancera bubrega, kancera glave i vrata, limfoma, leukemije i melanoma.
RS20160440A 2005-05-10 2006-05-09 Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih RS54876B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67950705P 2005-05-10 2005-05-10
EP12178315.3A EP2559690B1 (en) 2005-05-10 2006-05-09 Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54876B1 true RS54876B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=37396891

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160440A RS54876B1 (sr) 2005-05-10 2006-05-09 Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
RS20130096A RS52711B (sr) 2005-05-10 2006-05-09 Modulatori indolamin 2,3-dioksigenaze i postupci upotrebe istih

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130096A RS52711B (sr) 2005-05-10 2006-05-09 Modulatori indolamin 2,3-dioksigenaze i postupci upotrebe istih

Country Status (32)

Country Link
US (6) US8034953B2 (sr)
EP (3) EP3085697A1 (sr)
JP (2) JP4990270B2 (sr)
KR (2) KR101562549B1 (sr)
CN (2) CN101212967A (sr)
AR (1) AR054271A1 (sr)
AU (1) AU2006244068B9 (sr)
BR (2) BR122020016659B8 (sr)
CA (1) CA2606783C (sr)
CR (1) CR9485A (sr)
CY (2) CY1113989T1 (sr)
DK (2) DK1879573T3 (sr)
EA (1) EA026785B1 (sr)
ES (2) ES2401482T3 (sr)
GE (1) GEP20217221B (sr)
HR (2) HRP20130220T1 (sr)
HU (1) HUE029214T2 (sr)
IL (2) IL186957A (sr)
ME (1) ME02461B (sr)
MX (1) MX2007013977A (sr)
MY (1) MY153424A (sr)
NO (2) NO340487B1 (sr)
NZ (1) NZ562919A (sr)
PL (2) PL1879573T3 (sr)
PT (2) PT2559690T (sr)
RS (2) RS54876B1 (sr)
SG (3) SG161310A1 (sr)
SI (2) SI1879573T1 (sr)
TW (1) TWI377060B (sr)
UA (1) UA99897C2 (sr)
WO (1) WO2006122150A1 (sr)
ZA (1) ZA200709698B (sr)

Families Citing this family (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100406567C (zh) * 2002-01-22 2008-07-30 生物材料公司 生物可降解聚合物的干燥方法
WO2006082030A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Ctg Pharma S.R.L. New 4-aminoquinoline derivatives as antimalarials
CA2596509A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Interleukin-17f antibodies and other il-17f signaling antagonists and uses therefor
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
DE102005053947A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Arzneimittel
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070203140A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2010501567A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤としての２−（ピラジン−２−イル）−チアゾールおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール誘導体ならびに関連化合物
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
ES2444574T3 (es) 2006-09-19 2014-02-25 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
KR20090053923A (ko) 2006-09-22 2009-05-28 노파르티스 아게 헤테로시클릭 유기 화합물
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN101595105B (zh) 2006-12-20 2013-01-23 诺瓦提斯公司 作为scd抑制剂的2-取代的5元杂环化合物
US8389568B2 (en) * 2007-03-16 2013-03-05 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
JP5583592B2 (ja) * 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
WO2009124252A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
ES2657963T3 (es) 2008-04-17 2018-03-07 Io Biotech Aps Inmunoterapia basada en indolamina 2,3-dioxigenasa
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
CN102639517B (zh) 2009-09-25 2016-05-11 拜耳知识产权有限责任公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯甲酰胺及其作为除草剂的用途
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途
WO2012087234A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Idogen Ab A composition comprising at least to compounds which induces indolamine 2,3-dioxygenase (ido), for the treatment of an autoimmune disorder or suffering from immune rejection of organs
NO2694640T3 (sr) * 2011-04-15 2018-03-17
CN104053656A (zh) 2011-11-16 2014-09-17 巴斯夫欧洲公司 取代的1,2,5-噁二唑化合物及其作为除草剂的用途ii
KR20140107280A (ko) * 2011-11-18 2014-09-04 바스프 에스이 치환된 1,2,5-옥사디아졸 화합물 및 이의 제초제 ｉｉｉ 로서의 용도
KR101229365B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-18 대한민국 〔ｚ〕­ｎ­〔３­〔２，４­디플루오로페닐아미노〕­１­〔４­나이트로페닐〕­３­옥소프로프­１­엔­２­일〕­２­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
JP6327754B2 (ja) 2013-06-21 2018-05-23 クミアイ化学工業株式会社 ２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ−ｎ−アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
RU2536041C1 (ru) * 2013-10-11 2014-12-20 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) 3,3'-бис(фтординитрометил-onn-азокси)-4,4'-дифуразаниловый эфир и способ его получения
DK3066085T3 (da) * 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
ES2857848T3 (es) 2013-12-24 2021-09-29 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
PT3151921T (pt) 2014-06-06 2019-11-21 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos contra recetor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide e utilizações dos mesmos
CN106535884A (zh) 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
AU2015302908B2 (en) * 2014-08-13 2020-02-13 Auckland Uniservices Limited Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
WO2016040458A2 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Pet probes of radiofluorinated carboximidamides for ido-targeted imaging
CN105481789B (zh) * 2014-09-15 2020-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
MX2017005462A (es) 2014-11-05 2017-07-28 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
MY189836A (en) 2014-11-21 2022-03-11 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against cd73 and uses thereof
US10525035B2 (en) 2014-12-18 2020-01-07 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
CN107207594B (zh) 2014-12-23 2019-05-07 百时美施贵宝公司 针对tigit的抗体
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
ES2789331T3 (es) 2015-03-02 2020-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de TGF-beta
KR20170134980A (ko) 2015-04-03 2017-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
JP6801159B2 (ja) 2015-04-21 2020-12-16 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
EP3294736B1 (en) 2015-05-11 2020-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
EP3307740B1 (en) 2015-05-12 2019-12-18 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
SG10201912485PA (en) 2015-05-13 2020-02-27 Agenus Inc Vaccines for treatment and prevention of cancer
TN2019000101A1 (en) 2015-05-29 2020-07-15 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against ox40 and uses thereof.
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
CA2990335A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
HK1252514A1 (zh) 2015-07-14 2019-05-31 Kyowa Kirin Co., Ltd. 包含与抗体组合施予的ido抑制剂的肿瘤治疗剂
IL274572B2 (en) 2015-07-16 2024-01-01 Biolinerx Ltd Compositions and methods for treating cancer
EP3954369B1 (en) 2015-07-24 2025-08-20 Lumos Pharma, Inc. Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
CN108137597A (zh) 2015-07-28 2018-06-08 百时美施贵宝公司 TGFβ受体拮抗剂
WO2017035118A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2016350701B2 (en) 2015-11-02 2021-08-19 Five Prime Therapeutics, Inc. CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
EP3370768B9 (en) 2015-11-03 2022-03-16 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
BR112018010172A2 (pt) 2015-11-19 2018-11-21 Bristol Myers Squibb Co anticorpos contra receptor de fator de necrose de tumor induzido por glicocorticoide (gitr) e usos dos mesmos
US20170145103A1 (en) 2015-11-23 2017-05-25 Five Prime Therapeutics, Inc. Predicting response to cancer treatment with fgfr2 inhibitors
TWI704154B (zh) 2015-12-03 2020-09-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 新穎化合物
KR102738306B1 (ko) 2015-12-15 2024-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
US10538497B2 (en) 2015-12-15 2020-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN106883194A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
AU2017215424A1 (en) 2016-02-02 2018-08-09 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CN107033097B (zh) * 2016-02-04 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11752131B2 (en) * 2016-02-19 2023-09-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
CN108884104B (zh) * 2016-02-19 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
KR20230038311A (ko) 2016-03-04 2023-03-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
HRP20220936T1 (hr) 2016-04-07 2022-10-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklički amidi korisni kao modulatori proteina
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
US12297266B2 (en) 2016-04-18 2025-05-13 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human CD40 and uses thereof
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
JP2019516682A (ja) 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
US11066383B2 (en) 2016-05-04 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10696648B2 (en) 2016-05-04 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109414420A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
JP2019516681A (ja) * 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
AR108586A1 (es) * 2016-06-10 2018-09-05 Lilly Co Eli Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol
MY200602A (en) 2016-07-14 2024-01-04 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against tim3 and uses thereof
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
WO2018017633A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2018024208A1 (zh) * 2016-08-02 2018-02-08 南京明德新药研发股份有限公司 Ido1抑制剂及其制备方法和应用
WO2018039430A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
WO2018039518A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3504185B1 (en) * 2016-08-29 2021-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2018053529A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 University Of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. INNOVATIVE 5- OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINE AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE-2,3-DIOXYGENASES
CN107954999B (zh) * 2016-10-17 2023-01-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
UY37466A (es) 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
CN110139857B (zh) 2016-11-28 2023-07-21 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
CN106866648B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106883224B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
US10961239B2 (en) 2017-01-05 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company TGF beta receptor antagonists
JP2020506895A (ja) 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11034661B2 (en) * 2017-03-29 2021-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted N′-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase IDO inhibitors
CN106967004B (zh) * 2017-03-29 2019-09-17 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
CA3057687A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
WO2018195397A2 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Kyn Therapeutics Indole ahr inhibitors and uses thereof
CN108727361A (zh) * 2017-04-24 2018-11-02 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
CN108794423B (zh) * 2017-04-27 2022-07-19 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
WO2018201014A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
US11236049B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors
CN110891942B (zh) * 2017-07-14 2022-06-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
KR102709265B1 (ko) 2017-07-28 2024-09-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
WO2019036657A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Kyn Therapeutics AHR INHIBITORS AND USES THEREOF
US11667663B2 (en) 2017-08-31 2023-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
ES2904317T3 (es) 2017-08-31 2022-04-04 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
US10947263B2 (en) 2017-08-31 2021-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3675877A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Multimmune GmbH Hsp70 based combination therapy
US20200361919A1 (en) * 2017-09-01 2020-11-19 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. Deuterated indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor and application thereof
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
WO2019055786A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Lankenau Institute For Medical Research METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20210238172A1 (en) 2017-10-05 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
EP3694503B1 (en) 2017-10-09 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted cyclobutylpyridine and cyclobutylpyrimidine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3694502B1 (en) 2017-10-09 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted cyclobutylbenzene compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
US11660311B2 (en) 2017-10-10 2023-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11427610B2 (en) 2017-10-16 2022-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN109678813A (zh) * 2017-10-18 2019-04-26 中国科学院上海有机化学研究所 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
CN111542544A (zh) 2017-11-01 2020-08-14 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的免疫刺激性激动性抗体
CN109748911B (zh) * 2017-11-06 2022-03-11 中国药科大学 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
JP7167146B2 (ja) 2017-11-06 2022-11-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｐｋ１阻害剤として有用なイソフラノン化合物
CN107987031A (zh) * 2017-12-01 2018-05-04 华东理工大学 一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用
EP3724177A1 (en) 2017-12-12 2020-10-21 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN108003111A (zh) * 2017-12-14 2018-05-08 华东理工大学 一种hdac1和ido1双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109942565B (zh) * 2017-12-20 2021-03-26 海创药业股份有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111788227B (zh) 2017-12-27 2025-02-25 百时美施贵宝公司 抗cd40抗体及其用途
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3697423A4 (en) 2018-01-05 2021-08-11 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. REDUCED EXPRESSION OF BETA-CATENIN AND IDO TO POTENTIALIZE IMMUNOTHERAPY
KR20250078626A (ko) 2018-01-12 2025-06-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim3에 대한 항체 및 그의 용도
CN110054622B (zh) * 2018-01-18 2021-02-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
KR20200130362A (ko) 2018-03-08 2020-11-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
BR112020019083A2 (pt) 2018-03-21 2020-12-29 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos, ácido nucleico, composições, célula e métodos para preparar um anticorpo, para tratar câncer, para tratar uma doença infecciosa, para tratar uma inflamação, para a identificação de um anticorpo, para melhorar a eficácia antitumoral de um anticorpo, para melhorar a farmacocinética de um anticorpo, para selecionar um anticorpo, para melhorar a eficácia de anticorpos, para isolar anticorpos, para detectar vista em uma amostra e para tratar câncer
PE20210665A1 (es) 2018-03-23 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos
US20210122757A1 (en) 2018-03-29 2021-04-29 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20210147570A1 (en) 2018-04-12 2021-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
US10973834B2 (en) 2018-04-16 2021-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
WO2019206800A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US12037323B2 (en) 2018-05-03 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
CN112654621B (zh) 2018-06-27 2024-05-14 百时美施贵宝公司 可作为t细胞活化剂的经取代萘啶酮化合物
PT3814347T (pt) 2018-06-27 2023-07-18 Bristol Myers Squibb Co Compostos de naftiridinona úteis como ativadores de células t
TW202428604A (zh) 2018-07-09 2024-07-16 美商戊瑞治療有限公司 結合至ilt4的抗體
BR112021000303A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-13 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos que se ligam a vista em ph ácido
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
US12059420B2 (en) 2018-07-23 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023356A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
US11274150B2 (en) 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
AR117200A1 (es) * 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
CN111689952A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111909107B (zh) * 2019-05-10 2023-02-03 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN111943906B (zh) * 2019-05-14 2023-12-15 中国医学科学院药物研究所 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
CN112062732B (zh) * 2019-06-10 2023-10-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
EP4031575A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
AU2020387392B2 (en) 2019-11-19 2025-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
WO2021108288A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
PT4065582T (pt) 2019-11-26 2025-05-22 Ikena Oncology Inc Derivados polimórficos do carbazol e utilizações dos mesmos
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
CN114846007B (zh) 2019-12-23 2024-11-22 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的喹唑啉基化合物
KR20220119456A (ko) 2019-12-23 2022-08-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 퀴놀리노닐 피페라진 화합물
IL294273A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted heteroaryl compounds are useful as t-cell activators
EP4081522A1 (en) 2019-12-23 2022-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022013424A2 (pt) 2020-01-06 2022-12-13 Hifibio Hk Ltd Anticorpo anti-tnfr2 e seus usos
CN111138425A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途
KR20220123105A (ko) 2020-01-07 2022-09-05 하이파이바이오 (에이치케이) 리미티드 항-갈렉틴-9 항체 및 그것의 용도
EP4090663A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2021183428A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
CN116724051A (zh) 2020-08-10 2023-09-08 上海寻百会生物技术有限公司 用于通过靶向igsf8来治疗自身免疫性疾病和癌症的组合物和方法
CA3198456A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
EP4262986A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
JP7821808B2 (ja) 2021-02-12 2026-02-27 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
CN113105366B (zh) * 2021-03-04 2022-05-24 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途
JP2024510176A (ja) 2021-03-08 2024-03-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
BR112023020410A2 (pt) 2021-04-05 2023-11-28 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila para tratamento de câncer
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
KR20240083168A (ko) 2021-07-14 2024-06-11 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Map4k1 저해제로서의 헤테로사이클 화합물
US20240336630A1 (en) 2021-07-15 2024-10-10 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
EP4472963A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
US20260049068A1 (en) 2022-08-08 2026-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrazolyl Compounds Useful as T Cell Activators
KR20250046310A (ko) 2022-08-09 2025-04-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 3급 아민 치환된 비시클릭 화합물
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
CR20250043A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
EP4709712A1 (en) 2023-05-10 2026-03-18 Blueprint Medicines Corporation Gsk3a inhibitors and methods of use thereof
EP4724149A1 (en) 2023-06-07 2026-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound
AU2024314878A1 (en) 2023-06-23 2026-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
IL326828A (en) 2023-09-02 2026-04-01 Bristol Myers Squibb Co Piperidine-2,6-dione azatidinyl oxoisoindolinyl substituted compounds
WO2025096494A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096505A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096488A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
TW202535865A (zh) 2023-10-31 2025-09-16 美商必治妥美雅史谷比公司 泛素特異性加工蛋白酶1 (usp1) 化合物
WO2025096489A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096487A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096490A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025226767A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-(5-(6-aminopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione compounds for use in the treatment of cancer
WO2026035787A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) macrocyles
CN118908989B (zh) * 2024-10-10 2024-12-17 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法
WO2026080794A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Chemical compounds useful for degrading proteins

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
DE1453353A1 (de) 1964-02-20 1970-01-15 Nottmeyer Maschf Heinrich Maschine zum Einpressen von Duebeln in eine vorgebohrte Platte oder dergleichen Werkstueck
US3286855A (en) 1965-06-01 1966-11-22 Standard Trailer Company Crane extension and resulting crane assembly
US3553228A (en) 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (sr) 1973-09-05 1981-05-16
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CA1080234A (en) 1975-09-11 1980-06-24 Daniel Farge Derivatives of amidoximes
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) * 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) * 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
EP0132680B1 (de) 1983-07-22 1987-01-28 Bayer Ag Substituierte Furazane
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) * 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
DE68901424D1 (de) 1988-07-05 1992-06-11 Akzo Nv Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH0420710A (ja) 1990-05-12 1992-01-24 Hitachi Home Tec Ltd ポットバーナの運転制御装置
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
DE69232137T2 (de) 1991-11-25 2002-05-29 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) * 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
AU725609C (en) 1995-08-18 2002-01-03 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
NZ319673A (en) * 1995-10-17 2000-06-23 Astra Pharma Prod Quinazoline compounds for inflammatory disorders such rheumatoid arthritis or osteoarthritis
WO1997030047A1 (en) * 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
WO1999029310A2 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan and its analogs
NZ505002A (en) 1997-12-10 2001-11-30 Dainippon Ink & Chemicals 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl or 1,2,3-thiadiazolyl oxime derivatives substituted by another heterocyclic group useful as agricultural chemicals
ATE221529T1 (de) 1998-06-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Oxadiazolinderivate und ihre verwendung als insektizide
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000052001A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ515026A (en) 1999-04-09 2003-10-31 Abbott Gmbh & Co Heterocyclic amidine derivatives useful as prodrugs of thrombin inhibitors
CN1164574C (zh) 1999-05-24 2004-09-01 三菱制药株式会社 苯氧基丙胺类化合物
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
WO2001051456A2 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ATE273695T1 (de) 2000-06-28 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Nassvermahlung
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
UA75145C2 (en) 2001-06-18 2006-03-15 Applied Research Systems Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants)
IL160915A0 (en) 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
WO2003035092A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Angiolab Inc. Composition containing horse chestnut extract for anti-angiogenic and matrix metalloproteinase inhibitory activity
ES2269793T3 (es) 2001-10-30 2007-04-01 Novartis Ag Derivados de estaurospina como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa receptora flt3.
ES2251677T3 (es) 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
US20040127492A1 (en) 2002-02-19 2004-07-01 Pharmacia Corporation Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1501918A4 (en) 2002-04-12 2006-03-29 Med College Georgia Res Inst ANTIGEN PRESENTING CELL POPULATIONS AND THEIR USE AS REAGENTS TO INCREASE OR REDUCE IMMUNO TOLERANCE
HRP20041220A2 (hr) 2002-05-28 2006-04-30 3-Dimensional Pharmaceuticals Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
JP4020710B2 (ja) 2002-06-25 2007-12-12 株式会社ミツバ ドアミラーセットプレート
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2006524039A (ja) 2003-01-09 2006-10-26 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 変異型Ｆｃ領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法
CA2510003A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004094409A1 (en) * 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
EP1639014B1 (en) 2003-06-13 2010-09-22 Biogen Idec MA Inc. Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof
AU2004267094A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetxiroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
CN1871259A (zh) 2003-08-22 2006-11-29 比奥根艾迪克Ma公司 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP4688876B2 (ja) 2004-06-10 2011-05-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CA2579207C (en) 2004-09-08 2011-10-18 Mitsubishi Pharma Corporation Morpholine compound
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
WO2007005807A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070203140A1 (en) 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
ES2444574T3 (es) 2006-09-19 2014-02-25 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
US20080146624A1 (en) 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080182882A1 (en) 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
BRPI0821209A2 (pt) 2007-12-19 2019-09-24 Amgen Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer, para reduzir o tamanho de tumor, para tratar distúrbios, e para reduzir metástase em um tumor.
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
KR102051881B1 (ko) 2010-10-25 2019-12-04 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. Cdk 억제제
CN103703000B (zh) 2011-03-23 2015-11-25 安姆根有限公司 Cdk4/6和flt3的稠合三环双重抑制剂
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
CA2921203C (en) 2013-07-12 2021-07-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Diazepinedione derivatives and compositions thereof useful as p2x4 receptor antagonist
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
US20170037125A1 (en) 2014-02-04 2017-02-09 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
WO2017019846A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Macrogenics, Inc. Pd-1-binding molecules and methods use thereof
EA201890618A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Ферст Вэйв Байо, Инк. Способы и композиции для лечения состояний, ассоциированных с аномальными воспалительными ответами
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
EP4007602A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
US12594312B2 (en) 2020-04-27 2026-04-07 Armata Pharmaceuticals, Inc. Bacteriophage compositions for treating Pseudomonas infection

Also Published As

Publication number Publication date
US20190210985A1 (en) 2019-07-11
HUE029214T2 (en) 2017-02-28
PT1879573E (pt) 2013-03-25
DK2559690T3 (en) 2016-04-25
WO2006122150A1 (en) 2006-11-16
DK1879573T3 (da) 2013-02-25
SG161310A1 (en) 2010-05-27
AU2006244068B2 (en) 2012-06-14
US20110311479A1 (en) 2011-12-22
JP4990270B2 (ja) 2012-08-01
HK1117392A1 (en) 2009-01-16
ZA200709698B (en) 2008-11-26
ES2401482T3 (es) 2013-04-22
NZ562919A (en) 2011-04-29
NO340487B1 (no) 2017-05-02
CA2606783C (en) 2014-03-25
HRP20160537T1 (hr) 2016-06-17
EP3085697A1 (en) 2016-10-26
US20180030006A1 (en) 2018-02-01
JP5615308B2 (ja) 2014-10-29
IL186957A (en) 2014-04-30
EP1879573A1 (en) 2008-01-23
KR20130109263A (ko) 2013-10-07
SI2559690T1 (sl) 2016-06-30
CY1117681T1 (el) 2017-05-17
PL1879573T3 (pl) 2013-05-31
BRPI0608604B8 (pt) 2021-05-25
EP1879573B1 (en) 2012-12-19
AU2006244068B9 (en) 2012-10-25
PT2559690T (pt) 2016-07-07
BRPI0608604B1 (pt) 2020-11-17
SI1879573T1 (sl) 2013-04-30
SG10201809390QA (en) 2018-11-29
JP2012140450A (ja) 2012-07-26
NO20170633A1 (no) 2008-02-07
EP2559690B1 (en) 2016-03-30
BR122020016659B8 (pt) 2021-07-27
EP2559690A1 (en) 2013-02-20
EA026785B1 (ru) 2017-05-31
ME02461B (me) 2017-02-20
MX2007013977A (es) 2008-02-05
MY153424A (en) 2015-02-13
EP1879573A4 (en) 2009-07-08
CN101212967A (zh) 2008-07-02
ES2578404T3 (es) 2016-07-26
KR101386494B1 (ko) 2014-04-24
KR20080005954A (ko) 2008-01-15
CY1113989T1 (el) 2016-07-27
BRPI0608604A2 (pt) 2010-01-26
IL186957A0 (en) 2008-02-09
US8034953B2 (en) 2011-10-11
BR122020016659B1 (pt) 2021-03-16
US20130123246A1 (en) 2013-05-16
NO342140B1 (no) 2018-03-26
US10208002B2 (en) 2019-02-19
HRP20130220T1 (hr) 2013-04-30
TWI377060B (en) 2012-11-21
GEP20217221B (en) 2021-02-10
JP2008540548A (ja) 2008-11-20
TW200719892A (en) 2007-06-01
CN103130735B (zh) 2016-08-03
US20060258719A1 (en) 2006-11-16
AR054271A1 (es) 2007-06-13
US8846726B2 (en) 2014-09-30
US8372870B2 (en) 2013-02-12
EA200702455A1 (ru) 2008-04-28
UA99897C2 (en) 2012-10-25
US11192868B2 (en) 2021-12-07
CA2606783A1 (en) 2006-11-16
NO20075693L (no) 2008-02-07
IL232313A (en) 2016-05-31
RS52711B (sr) 2013-08-30
CN103130735A (zh) 2013-06-05
SG195607A1 (en) 2013-12-30
US20140377292A1 (en) 2014-12-25
PL2559690T3 (pl) 2016-09-30
KR101562549B1 (ko) 2015-10-23
HK1182381A1 (en) 2013-11-29
IL232313A0 (en) 2014-06-30
CR9485A (es) 2008-02-20
AU2006244068A1 (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11192868B2 (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
ES2540561T3 (es) N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
RS60598B1 (sr) Postupak sinteze inhibitora indolamin 2,3-dioksigenaze
HK1182381B (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
HK1117392B (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
ME01506B (me) MODULATORI INDOLAMIN 2,3-DIOKSIGENAZE l POSTUPCI UPOTREBE ISTIH