BRPI0608604B1 - moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e métodos de uso dos mesmos. a presente invenção refere-se a moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina (ido), bem como composições e métodos farmacêuticos dos mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a moduladores de 2,3- dioxigenase de indolamina (IDO), bem como composições e métodos farmacêuticos dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Triptofano (Trp) é um aminoácido essencial requerido para a biossíntese de proteínas, niciana e neurotransmissor 5- hidroxitriptamina (serotonina). A enzima 2,3-dioxigenase de indolamina (também conhecida como INDO ou IDO) catalisa a primeira e taxa- limitativa etapa na degradação de L-triptofano em N-formil- quinurenina. Em células humanas, uma privação de Trp resultante de atividade de IDO é um mecanismo efetor antimicrobiano interferon gama (IFN-y)-induzível proeminente. Estimulação com IFN-y induz à ativação de IDO, o que leva a uma privação de Trp, desse modo, interrompendo o crescimento de patógenos intracelulares Trp- dependentes, tais como Toxoplasma gondiie Chlamydia trachomatis. Atividade de IDO também tem um efeito antiproliferative sobre muitas células tumorígenas e indução por IDO foi observada in vivo durante rejeição de tumores alogenéicos, indicando um possível papel para essa enzima no processo de rejeição a tumor (Daubener e outros, 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Taylor e outros, 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
[0003] Foi observado que células HeLa co-cultivadas com linfócitos de sangue periférico (PBLs) adquirem um fenotipo imuno- inibitório através de super-regulação de atividade de IDO. Acredita-se que uma redução na proliferação de PBL quando de tratamento com interleucina-2 (IL-2) resulte de IDO liberada pelas células tumorígenas em resposta à secreção de IFNG pelos PBLs. Esse efeito foi revertido através de tratamento com 1-metil-triptofano (1MT), um inibidor específico de IDO. Foi proposto que a atividade de IDO em células tumorígenas pode servir para conferir respostas antitumor (Logan e outros, 2002, Immunology,105: 478-87).
[0004] Recentemente, um papel imunomodulatório da privação de Trp tem recebido muita atenção. Várias linhas de evidência sugerem que a IDO está envolvida na indução de tolerância imune. Estudos de gravidez em mamíferos, resistência a tumor, infecções crônicas e doenças auto-imunes mostraram que células expressando IDO podem suprimir as respostas de células T e promover a tolerância. Catabolismo acelerado de Trp foi observado em doenças e distúrbios associados à ativação imune celular, tal como infecção, malignidade, doenças auto-imunes e AIDS, bem como durante gravidez. Por exemplo, níveis aumentados de IFNs e níveis elevados de metabólitos urinários de Trp foram observados em doenças auto-imunes; foi postulado que privação sistêmica ou local de Trp que ocorre em doenças auto-imunes pode se relacoinar à degeneração e sintomas prejudiciais nessas doenças. Para suportar essa hipótese, altos níveis de IDO foram observados em células isoladas do sinóvio de articulações artríticas. IFNs também estavam elevados em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e níveis aumentados de IFN estão associados a um prognóstico de piora. Assim, foi proposto que a IDO é induzida cronicamente pela infecção por HIV e é ainda aumentada por infecções oportunísticas e que a perda crônica de Trp inicia mecanismos responsáveis por caquexia, demência e diarréia e possivelmente imunossupressão de pacientes com AIDS (Brown e outros, 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Para essa finalidade, recentemente foi mostrado que a inibição de IDO pode intensificar os níveis de células T vírus-específicas e, concomitantemente, reduzir o número de macrófagos viralmente infectados em um modelo com camundongos de HIV (Portula e outros, 2005, Blood,106: 2382-90).
[0005] Acredita-se que a IDO exerça um papel em processos imunossupressivos que impedem a rejeição fetal no utero. Mais de 40 anos atrás, foi observado que, durante gravidez, o concepto de mamífero geneticamente discrepante sobrevive, a despeito daquilo que seria previsto pela imunologia de transplante de tecido (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Separação anatômica da mãe e feto e imaturidade antigênica do feto não podem explicar totalmente a sobrevivência a aloenxerto fetal. Atenção recente tem sido focalizada sobre a tolerância imunológica da mãe. Em virtude do fato de a IDO ser expressa por células sinciciotrofoblásticas humanas e a concentração de triptofano sistêmica cair durante gravidez normal, foi suposto que a expressão de IDO na interface maternal-fetal é necessária para prevenir rejeição imonológica dos aloenxertos fetais. Para testar essa hipótese, camundongos grávidos (trazendo fetos singenéicos ou alogenéicos) foram expostos a 1MT e uma rápida rejeição células T-induzida de todos os conceptos alogenéicos foi observada. Assim, catabolizando triptofano, o concepto de mamífero parece suprimir a atividade de células T e se defender contra rejeição e bloqueio do catabolismo de triptofano durante gravidez em murinos permite que as células T maternas provoquem rejeição a aloenxerto fetal (Munn e outros, 1998, Science 281: 1191-3).
[0006] Outra evidência para um mecanismo de resistência imune tumoral baseada em degradação de triptofano pela IDO vem da observação de que a maioria dos tumores humanos expressa constitutivamente a IDO e que expressão de IDO por células tumorígenas de camundongo imunogênicos impede sua rejeição por camundongos pré-imunizados. Esse efeito é acompanhado por uma falta de acúmulo de células T específicas no local do tumor e pode ser parcialmente revestido por tratamento sistêmico de camundongos com um inibidor de IDO, na ausência de toxicidade perceptível. Assim, foi sugerido que a eficácia de vacinação terapêutica de pacientes com câncer poderia ser aperfeiçoada através da concomitante administração de um inibidor de IDO (Uyttenhove e outros, 2003, Nature Med., 9:1269-74). Também foi mostrado que o inibidor de IDO, 1-MT, pode sinergizar com agentes quimioterapêuticos para reduzir o crescimento de tumor em camundongos, sugerindo que a inibição de IDO também intensifica a atividade antitumor de terapias citotóxicas convencionais (Muller e outros, 2005, Nature Med., 11: 312-9).
[0007] Um mecanismo que contribui para a não responsividade imunológica com relação a tumores pode ser apresentação de antígenos de tumor por APCs hospedeiras tolerogênicas. Um subconjunto de células apresentando antígeno expressando IDO humana (APCs) que co-expressavam CD123 (IL3RA) e CCR6 e inibiram a proliferação de células T também foi descrito. Células dendríticas CD123-positivas maduras e imaturas suprimiram a atividade de células T e essa atividade supressora de IDO foi bloqueada pelo 1MT (Munn e outros, 2002, Science 297: 1867-70). Também, foi demonstrado que nódulos linfáticos que drenam tumor em camundongos (TDLNs) contêm um subconjunto de células dendríticas plasmacitóides (pDCs) que expressam constitutivamente níveis imunossupressores de IDO. A despeito de compreender apenas 0,5% das células do nódulo linfático, in vitro,essas pDCs suprimiram potentemente as respostas de células T a antígenos apresentados pelas pDCs em si e também, de um modo dominante, suprimiram as respostas de células T a antígenos de terceira-parte apresentados por APCs não supressivas. Dentro da população de pDCs, a maioria da atividade supressora IDO-mediada funcional segregou com um novo subconjunto de pDCs co-expressando o marcador de linhagem-B CD19. Assim, foi suposto que supressão IDO-mediada pelas pDCs em TDLNs cria um microambiente local que é potencialmente supressivo das respostas de células T antitumor do hospedeiro (Munn e outros, 2004, J. Clin. Invest,114(2): 280-90).
[0008] A IDO degrada a porção indol do triptofano, serotonina e melatonina e inicia a produção de metabolites neuroativos e imunorregulatórios, coletivamente conhecidos como quinureninas. Eliminando localmente o triptofano e aumentando as quinureninas pró- apoptóticas, a IDO expressa por células dendríticas (DCs) pode afetar grandemente a proliferação e sobrevivência de células T. Indução por IDO em DCs poderia ser um mecanismo comum de tolerância privacional acionada por células T regulatórias. Em virtude de se esperar que tais respostas tolerogênicas operem em uma variedade de condições fisiopatológicas, o metabolismo de triptofano e produção de quinurenina poderiam representar uma interface crucial entre os sistemas imune e nervoso (Grohmann e outros, 2003, Trends Immunol.,24: 242-8). Em estados de ativação imune persistente, a disponibilidade de Trp livre no soro é diminuída e, como uma conseqüência da produção reduzida de serotonina, as funções serotonérgicas podem também ser afetadas (Wirleitner e outros, 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
[0009] De modo interessante, foi observado que a administração de interferon-a induz a efeitos colaterais neuropsiquiátricos, tais como sintomas depressivos e alterações na função cognitiva. Influência direta sobre a neurotransmissao serotonérgia pode contribuir para esses efeitos colaterais. Além disso, em virtude do fato de a ativação de IDO levar a níveis reduzidos de triptofano, o precursor de serotonina (5-HT), a IDO pode exercer um papel nesses efeitos colaterais neuropsiquiátricos através de redução da síntese de 5-HT central. Além disso, metabólitos de quinurenina, tais como 3-hidróxi- quinurenina (3-OH-KYN) e ácido quinolínico (QUIN), têm efeitos tóxicos sobre a função cerebral. 3-OH-KYN é capaz de produzir estresse oxidativo através de aumento da produção de espécies de oxigênio reativas (ROS) e a QUIN pode produzir superestimulação de receptores hipocampais de N-metil-D-aspartate (NMDA), o que leva à apoptose e atrofia hipocampal. Superrprodução de ROS e atrofia hipocampal causadas pela superestimulação com NMDA foram associadas à depressão (Wichers e Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci., 29: 11-17). Assim, atividade de IDO pode exercer um papel em depressão.
[00010] Inibidores de IDO de pequena molécula estão sendo desenvolvidos para tratar ou prevenir doenças IDO-relacionadas, tais como aquelas descritas acima. Por exemplo, a Publicação PCT WO 99/29310 reporta métodos para alteração da imunidade células T- mediada compreendendo alteração das concentrações extracelulares locais de triptofano e metabólitos de triptofano, usando um inibidor de IDO, tal como as 1-metil-DL-triptofano, p-(3-benzofuranil)-DL-alanina, p-[3-benzo(b)tienil]-DL-alanina e 6-nitro-1-triptofano) (Munn, 1999). Reportados no WO 03/087347, também publicado como Patente Européia 1501918, são métodos de fabricação de células apresentando antígeno para intensificação ou redução de tolerância à células T (Munn, 2003). Compostos tendo atividade inibitória de indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) sao ainda reportados no WO 2004/094409; e a Publicação de Pedido de Patente N° 2004/0234623 é dirigida a métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer ou uma infecção através da administração de um inibidor de indolamina- 2,3-dioxigenase em combinação com outras modalidades terapêuticas.
[00011] À luz dos dados experimentais indicando um papel para a IDO em imunossupressão, resistência e/ou rejeição a tumor, infecções crônicas, infecção pelo HIV, AIDS (incluindo suas manifestações, tais como caquexia, demência e diarréia), doenças ou distúrbios auto- imunes (tal como artrite reumatóide) e tolerância imunológica e prevenção de rejeição fetal no útero, agentes terapêuticos objetivados à supressão de degradação de triptofano através de inibição de atividade de IDO são desejáveis. Inibidores de IDO podem ser usados para ativar células T e, portanto, intensificar ativação de células T quando as células T são suprimidas pela gravidez, malignidade ou um vírus, tal como HIV. Inibição de IDO também pode ser uma estratégia de tratamento importante para pacientes com doenças ou distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos, tal como depressão. Os compostos, composições e métodos aqui ajudam a ir ao encontro das necessidades atuais por moduladores de IDO.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] A presente invenção proporciona, inter alia, compostos de Fórmula I:
Figure img0001
[00013] ou formas de sal ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00014] A presente invenção ainda proporciona composições compreendendo um composto de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00015] A presente invenção ainda proporciona métodos de modulação da atividade enzimática de IDO compreendendo contato de um composto de Fórmula I com a IDO.
[00016] A presente invenção ainda proporciona métodos de tratamento de doenças IDO-associadas incluindo, por exemplo, câncer, infecção viral, depressão, um distúrbio neurodegenerativo, trauma, catarata idade-relacionada, rejeição a transplante de órgãos ou uma doença auto-imune compreendendo administração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[00017] A presente invenção ainda proporciona métodos de alteração dos níveis de triptofano extracelular em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[00018] A presente invenção ainda proporciona métodos de inibição de imunossupressão, tal como imunossupressão IDO-mediada em um paciente compreendendo administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
[00019] A presente invenção ainda proporciona métodos de alteração dos níveis de triptofano extracelular em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
[00020] A presente invenção ainda proporciona métodos de inibição de imunossupressão, tal como imunossupressão IDO-mediada em um paciente compreendendo administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I.
[00021] A presente invenção ainda proporciona um composto da invenção ou um sal ou pró-fármaco do mesmo para uso em terapia.
[00022] A presente invenção ainda proporciona um composto da invenção ou sal ou pró-fármaco do mesmo para uso no preparo de um medicamento para uso em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00023] A presente invenção proporciona, inter alia, compostos de Fórmula I:
Figure img0002
[00024] ou forma de sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00025] o anel A é carbociclila ou heterociclila opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4 ou 5 R6;
[00026] W, X1, X2, Y1 e Y2são independentemente selecionados de (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)N Rc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2N Rc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v e (CRaRb)uC(=NRd) NRc(CRaRb)v;
[00027] R1é H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b, C(O)OR8, Ci-8alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[00028] R2é H, Ci-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;
[00029] R3a, R4a e R5asão independentemente selecionados de Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg'C(O)ORe1, C(=NR')NRfl1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1;
[00030] R3b, R4b e R5bsão independentemente selecionados de H, C1-8 alquila, C2-β alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.β alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1;
[00031] ou R2 e -(R3a)a-(W)b-R3b, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterociclila de 4 a 20 elementos opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy3, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 ou S(O)2NRg1Rh1;
[00032] ou -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b e -(X1)m-(R5a)N-(X2)p-R5b, junto com 0 átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterociclila de 4 a 20 elementos opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy4, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)f1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)f1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRglC(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1;
[00033] R6é halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-β alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORθ2, SRe2, C(O)Rf2, C(O)NRg2Rh2, C(O)ORe2, OC(O)Rf2, OC(O)NRg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C(O)Rf2, NRg2C(O)ORe2, C(=NR')NRg1Rh1, NR9lC(=NR')NRg1Rh1, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rf2, S(O)NRg2Rh2, S(O)2Rf2 ou S(O)2NR92Rh2;
[00034] R7 e R8são independentemente selecionados de H, C1-8 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, OH, CM alcóxi, Ci- 4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2- 6 alquenila e C2-6 alquinila;
[00035] R8a e R8b são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[00036] Cy1, Cy2, Cy3 e Cy4 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1.4 haloalquila, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NR93Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Re3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 e S(O)2NRg3Rh3;
[00037] Ra e Rb são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-β alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORθ4, SRθ4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, CfOJOR®4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NR^CÍOPR®4, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf4)2, PiORθ4^, PiOJRθ4^4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 e S(O)2NRg4Rh4;
[00038] Rc é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[00039] Rd é H, ORd1, CN ou NO2;
[00040] Rd1é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[00041] Re1, Re2, Re3 e R®4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila;
[00042] Rf1, Rf2, Rf3θ Rf4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila;
[00043] Rg1, Rg2, R93 e Rg4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[00044] Rh1, Rh2, Rh3θ Rh4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[00045] ou Rg1e Rh1, junto com 0 átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[00046] ou Rg2 e Rh2, junto com 0 átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[00047] ou Rg3 e Rh3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[00048] ou Rg4 e Rh4, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[00049] R' é H, CN ou NO2;
[00050] a é 0 ou 1;
[00051] béOoul;
[00052] m é 0 ou 1;
[00053] n é 0 ou 1;
[00054] p é 0 ou 1;
[00055] q é 0 ou 1;
[00056] r é 0 ou 1;
[00057] s é 0 ou 1;
[00058] té 1,2, 3,4, 5 ou 6;
[00059] u é 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e
[00060] v é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00061] Em algumas modalidades, quando o anel A é:
Figure img0003
[00062] R2 é H;
[00063] -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4bé H;
[00064] -(X1)m-(R5a)n.(X2)p.R5b é H;
[00065] então, -(R3a)a-(W)-R3b é outro que não: i) fenila, 4-iodofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4- metilfenila, 3-metilfenila, 2-metilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 2-metoxifenila ou 2- dimetilamino-5-nitrofenila; ii) -CFhCI-hNRW, em que cada um de Rx e Ry é, independentemente, H, etila, - C(O)-oxadiazol opcionalmente substituída por amino ou fenila tendo opcionalmente pelo menos um substituinte o qual é nitro; ou iii) C1-3 alquila, -C(O)-(Ci-4 haloalquila), naftila ou benzila.
[00066] £m a|gUmas modalidades, quando o anel A é fenila tendo pelo menos jθjθ substituintes os quais são metila; - (Y1)q-(R4a)r_(Y2)s_R4b é |_|. θ - (X1)m-(R5a)n (X2)p_R5b é |_|. então, -(R3a)a-(W)-R3b é outro que não fenila substituída.
[00067] Em algumas modalidades, quando o anel A é fenila tendo pelo menos um substituinte o qual é nitro; - (Y1 )q-(R4a)r.(Y2)s-R4b é H; θ - (X1)m-(R5a)n_(X2)P-R5b é H; então, ~(R3a)a-(W)-R3b é outro que não pirazolila substituída por C1-4 alquila.
[00068] Em algumas modalidades, quando o anel A é:
Figure img0004
[00069] R2 é H;
[00070] -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b é H;
[00071] então, -(R3a)a-(W)-R3b é outro que não: i) fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; ii) -CH2CH2NRxRy, em que cada um de Rx e Ry é, independentemente, H, C1-4 alquila, -C(O)-heteroarila opcionalmente substituída por amino ou fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 nitro ou 1 ou 2 halo; ou iii) CM alquila, -C(O)-(Ci-4 haloalquila), naftila ou benzila.
[00072] Em algumas modalidades, quando r é 0, então, a soma de q e s é 0 ou 1.
[00073] Em algumas modalidades, quando n é 0, então, a soma de m e p é 0 ou 1.
[00074] Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4 ou 5 R6.
[00075] Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4 ou 5 R6.
[00076] Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila de 5 elementos opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R6. Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila de 5 elementos contendo pelo menos um átomo de N de formação de anel e o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 R6.
[00077] Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila de 5 elementos contendo pelo menos um átomo de O de formação de anel e o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R6.
[00078] Em algumas modalidades, o anel A é heterociclila de 5 elementos contendo pelo menos um átomo de O de formação de anel e contendo pelo menos um átomo de N de formação de anel e o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 R6.
[00079] Em algumas modalidades, o anel A é:
Figure img0005
[00080] Em algumas modalidades, o anel A é:
Figure img0006
[00081] Em algumas modalidades, o anel A é:
Figure img0007
[00082] Em algumas modalidades, R1 é H, C(O)R7, C(O)OR8, Ci-e alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila.
[00083] Em algumas modalidades, R1 é H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b ou C(O)OR8. Em algumas modalidades, R1 é H, C(O)R7 ou C(O)OR8. Em algumas modalidades, R1 é H.
[00084] Em algumas modalidades, R2 é H.
[00085] Em algumas modalidades, R3a é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1,NRg1C(O)Rg1, NRglC(O)ORe1, C(=NR')NRglRh1, NR9lC(=NR')NR9lRh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NR9lRh1.
[00086] Em algumas modalidades, R3a é arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NR9lRh1, NRg'C(O)NR9lRh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR)NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[00087] Em algumas modalidades, R3a é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[00088] Em algumas modalidades, R3bé arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-β alquenila, C2.θ alquinila, C1-4 haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORθ1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NR9lC(O)NR9lRh1, NRg1Rh1,NRg1C(O)Rg1, NR9lC(O)ORe1, C(=NRi)NR9lRh1, NR9lC(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NR9lRh1.
[00089] Em algumas modalidades, R3bé arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NR9lRh1, NRg'C(O)NR9lRh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NR9lC(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[00090] Em algumas modalidades, R3bé fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C-M haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[00091] Em algumas modalidades, R3b é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1-4 haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRh1, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRglRhl, NRg1C(O)Rf1, NRglC(O)ORel, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORelORfl, S(O)Rfl, S(O)NRglRhl, S(O)2Rfl e S(O)2NRg1Rh1.
[00092] Em algumas modalidades, R3bé arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2.β alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(O)Rfl, NRglC(O)ORel, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORf1, S(O)Rfl, S(O)NRglRhl, S(O)2Rfl e S(O)2NRglRhl.
[00093] Em algumas modalidades, R3b é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-e alquila, C2-θ alquenila, C2-θ alquinila, C-M haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRgl, Rhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRg1C(O)Rfl, NRglC(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NRglC(=NR')NRglRht, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rfl, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rfl e S(O)2NRg1Rh1.
[00094] Em algumas modalidades, W é (CRaRb)e, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v ou (CRaRb)uC(O)O (CRaRb)v.
[00095] Em algumas modalidades, W é (CRaRb)t ou (CRaRb)uO(CRaRb)v.
[00096] Em algumas modalidades, Y1 é (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v ou (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v.
[00097] Em algumas modalidades, Y1 é (CRaRb)t ou (CRaRb)uC modalidades, X1é (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v ou lv. (O)(CRaRb)v
[00098] Em algumas (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb}
[00099] Em algumas modalidades, X1 é (CRaRb)t ou (CRaRb)uC(O) (CRaRb)v.
[000100] Em algumas modalidades, R4a é C i-8 alquila, C2-8 alquenila ou C2-8 alquinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, CM haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRεlRhl, NRglC(O)NRglRhl,NRglRhl, NRg1C(O)Rfl, NRglC(O)ORel, NRg1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)Re1fl, P(O)ORe1ORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[000101] Em algumas modalidades, R4a é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1.4 haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRεlRhl, NRglC(O)NRglRhl,NRglRhl, NRg1C(O)Rfl, NRglC(O)ORel, NRg1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)Re1fl, P(O)ORe1ORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[000102] Em algumas modalidades, R5a é C1-8 alquila, C2-8 alquenila ou C2-8 alquinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRg1R1", NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(O)Rfl, NRglC(O)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC(=NR')NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rf1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[000103] Em algumas modalidades, R5aé Ci-β arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-β alquila, C2-β alquenila, C2- 6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRg1R1", NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NR9lC(O)Rfl, NR9lC(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NR9lC(=NR')NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rf1, S(O)2Rf1 e S(O)2NR9lRh1
[000104] Em algumas modalidades, R4bé H, Ci-β alquila, C2-β alquenila ou C2-s alquinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1-4 haloalquila, Ci-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NR9lRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRεlRhl, NR9lC(O)NR9lRhl,NR9lRhl, NRg1C(O)Rfl, NRglC(O)ORel, NRg1, C(=NR1)NRg1Rh1, NRg1C(=NR1)NRg1Rh1, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)Re1fl, P(O)ORe1ORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1
[000105] Em algumas modalidades, R4bé arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-β alquila, C2.β alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Ci-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRglRh1, NRglRhl, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORel, C(=NR)NRg1Rhl, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rf1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rh1.
[000106] Em algumas modalidades, R4bé H.
[000107] Em algumas modalidades, R5bé H, Ci-β alquila, C2-β alquenila, C2-β alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN5NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rhl, NRf1C(O)Rfl, NRg1C(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NRg1C(=NR')NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl.
[000108] Em algumas modalidades, R5b é H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN5NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rhl, NRf1C(O)Rfl, NRg1C(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NRg1C(=NR')NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl.
[000109] Em algumas modalidades, R5b é H.
[000110] Em algumas modalidades, R4b é H e R5b é H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN5NO2, ORel, SRel, C(O)R", C(O)NRglRhl, C(O)ORel, OC(O)R", OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRg1R1", NRglC(O)Rπ, NRglC(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NRglC(=NR')NR8lRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)R61R", P(O)ORelORfl, S(O)Rπ, S(O)NRglRbl, S(O)2R" e S(O)2NRg1Rh1.
[000111] Em algumas modalidades, R4b é H e R5b é H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN5NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rhl, NRf1C(O)Rfl, NRg1C(O)ORel, C(=NR')NRglRhl, NRg1C(=NR')NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl.
[000112] Em algumas modalidades, -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b é H e - (X1)m-(R5a)-(X2)p-R5b é H.
[000113] Em algumas modalidades, a e b são ambos 0.
[000114] Em algumas modalidades, r e s são ambos 0.
[000115] Em algumas modalidades, q, r e s são todos 0.
[000116] Em algumas modalidades, n e p são ambos 0.
[000117] Em algumas modalidades, a é 0.
[000118] Em algumas modalidades, a é 1.
[000119] Em algumas modalidades, b é 0.
[000120] Em algumas modalidades, b é 1.
[000121] Em algumas modalidades, q é 0.
[000122] Em algumas modalidades, q é 1.
[000123] Em algumas modalidades, r é 0.
[000124] Em algumas modalidades, r é 1.
[000125] Em algumas modalidades, s é 0.
[000126] Em algumas modalidades, s é 1.
[000127] Em algumas modalidades, m é 0.
[000128] Em algumas modalidades, m é 1.
[000129] Em algumas modalidades, n é 0.
[000130] Em algumas modalidades, n é 1.
[000131] Em algumas modalidades, p é 0.
[000132] Em algumas modalidades, p é 1.
[000133] Em algumas modalidades, t é 1.
[000134] Em algumas modalidades, t é 2.
[000135] Em algumas modalidades, t é 3.
[000136] Em algumas modalidades, t é 4.
[000137] Em algumas modalidades, u é 0.
[000138] Em algumas modalidades, u é 1.
[000139] Em algumas modalidades, u é 2.
[000140] Em algumas modalidades, u é 3.
[000141] Em algumas modalidades, v é 0.
[000142] Em algumas modalidades, v é 1.
[000143] Em algumas modalidades, v é 2.
[000144] Em algumas modalidades, v é 3.
[000145] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II:
Figure img0008
[000146] em que:
[000147] X1 é (CRaRb)t ou (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v;
[000148] R3a é Ci-β alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-e alquila, C2-e alquenila, C2-β alquinila, C1-4 haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SR81, C(O)Rn, C(O)NR9'Rhl, C(O)ORe1, OC(O)Rn, OC(O)NRglRhl, NR9lC(O)NR9lRhl, NR9lRhl, NR9'C(O)Rfl, NR9'C(O)ORel, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRf1, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NR9lRhl;
[000149] R3b é H, C1-8 alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORe1, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(O)Rfl, NRglC(O)ORel, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRf1, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl;
[000150] R5bé H, Ci-β alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRglRhl, C(O)ORe1, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(O)Rfl, NRglC(O)ORel, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRf1, P(O)ORelORfl, S(O)Rf1, S(O)NRglRh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRg1Rhl;
[000151] Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3,'4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 e S(O)2NRg3Rh3;
[000152] Ra e Rb são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C-Mhaloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORθ4, SRθ4, C(O)Rf4, C(O)NR64Rh4, CiOJORθ4, OC(O)Rf4 OC(O)NR64Rh4, NR84Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORc4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 e S(O)2NRg4Rh4;
[000153] Rel, Re3 e Re4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2- 6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila;
[000154] Rfl, Rf3 e Rf4 são independentemente selecionados de H, Ci- 6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila;
[000155] Rgl, Rg3 e Rg4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[000156] Rhl, Rh3 e Rh4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[000157] ou Rgl e Rhl, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;
[000158] ou Rg3 e Rh3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;
[000159] ou Rg4 e Rh4, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 elementos;
[000160] a é 0 ou 1;
[000161] méOoul;
[000162] té 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[000163] uéO, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e
[000164] véO, I, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[000165] Em algumas modalidades da Formula II, quando -(X1)m-R5b é H; então, -(R3a)a-R3b é outro que: i) fenila, 4-iodofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4- metilfenila, 3-metilfenila, 2-metilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 2-metoxifenila ou 2- dimetilamino-5-nitrofenila; ii) -CH2CH2NRxRy, em que cada Rx e Ryé, independentemente, H, etila, -C(0)-oxadiazol opcionalmente substituído por amino ou fenila tendo opcionalmente pelo menos um substituinte o qual é nitro; ou iii) C1-3 alquila, -C(O)-(Ci-4 haloalquila), naftila ou benzila.
[000166] Em algumas modalidades, R3a é Ci-e alquila.
[000167] Em algumas modalidades, R3b é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci^ haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORθl, SRθl, C(O)Rfl, C(O)NRg1Rhl, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRslC(O)Rfl, NR^CCCJOR®1, P(Rfl)2, P(ORe,)2, P(O)RelRfl, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl.
[000168] Em algumas modalidades, R5b é H, arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-e alquila, C2.e alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRg1Rhl, C(O)ORθl, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRslC(O)Rfl, NR^CCOJOR01, P(Rfl)2, P(ORθl)2, P(O)RθlRfl, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl.
[000169] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula I:
Figure img0009
[000170] em que:
[000171] O anel A é um anel de carbocidila ou heterociclila de 5 elementos opcional mente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 R6;
[000172] W, X1, X2, Y1 e Y2 são independentemente selecionados de (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)N Rc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)U1 (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)V1 (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v e (CRaRb)uC(=NRd) NRc(CRaRb)v;
[000173] R1 é H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b, C(O)OR8, Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[000174] R2 é H, Ci-β alquila ou C3-7 cicloalquila;
[000175] R3a, R4a e R5a são independentemente selecionados de Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NR9lC(O)Rf1, NR9lC(O)ORel, C(=NRi)NR9lRhl, NRglC(=NR')NR9lRhl, P(Rn)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORf1„ S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl;
[000176] R3b é H, Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(O)Rf1, NRglC(O)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC(=NR')NRglRhl, P(Rn)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORelORf1„ S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl;
[000177] R4beH;
[000178] R5bé Ci-β alquila, C2-β alquenila, C2-β alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C2-β alquila, C2-Θ alquenila, CM haloalquila, CM hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rfl, C(O)NRg1Rhl, C(O)ORel, OC(O)Rfl, OC(O)NRglRhl, NRglC(O)NRglRhl, NRglRhl, NRslC(O)Rfl, NRglC(O)ORel, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(O)RelRfl, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl;
[000179] ou R2 e -(R3a)a-(W)b-R3b, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4- a 20- elementos opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-θ alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, Ci-4 haloalquila, Cy3, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rn, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1R1'1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRglRhl, NRg1C(O)Rf1, NRglC(O)ORel, S(O)Rf1, S(O)NRglRhl, S(O)2Rfl e S(O)2NRslRhl;
[000180] ou -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b e -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4 a 20 elementos opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-β alquila, C2.6 alquenila, C2-e alquinila, C2.θ haloalquila, Cy4, CN, NO2, ORel, SRel, C(O)Rf1, C(O)NRglRh1, C(O)ORel, OC(O)Rf1, OC(O)NRglRh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRglRhl, NRg1C(O)Rf1, NRglC(O)ORe1, S(O)Rfl, S(O)NRglRh1, S(O)2Rf1 e S(O)2NRglRhl;
[000181] R6 é halo, Ci-β alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORe2, SRe2, C(O)R12, C(O)NRg2Rh2, C(O)ORg2, OC(O)Rf2, OC(O)NRg2Rh2, NRg2Rh2, NR92C(O)Rf2, NR92C(O)OR92, C(=NR1)NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)R62Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rf2, S(O)NRg2Rh2, S(O)2Rf2 ou S(O)2NR92Rh2;
[000182] R7 e R8são independentemente selecionados de H, C1-8 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, OH, CM alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, CMalquilamino, C2-s dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2. 6 alquinila;
[000183] R8a e R8b são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila e cicloalquilalquila;
[000184] Cy1, Cy2, Cy3 e Cy4 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORe3, SR®3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NR93Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORg3, S(O)Rf3, S(O)NR8Rh3, S(O)2Rf3 e S(O)2NRg3Rh3;
[000185] Ra e Rb são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORθ4, SRθ4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORg4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NR1)NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rf4)2, PÍOR®4^, PÍOJR®4^4, P(O)ORe4ORe4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 e S(O)2NRg4Rh4;
[000186] Rc é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[000187] Rd é H, ORdl, CN ou NO2;
[000188] Rdl é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[000189] Rel, Re2, Re3θ Rθ4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[000190] Rfl, Rf2, Rf3 e Rf4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila;
[000191] Rgl, R92, R93 e R94 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[000192] Rhl, Rh2, Rh3 e Rh4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila ou cicloalquilalquila;
[000193] ou Rg1e Rh1, junto com 0 átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;
[000194] ou Rg2 e Rh2, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[000195] ou Rg3 e Rh3, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;
[000196] ou R94 e Rh4, junto com 0 átomo de N ao qual eles estão presos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos;
[000197] R1 é H, CN ou NO2;
[000198] aéOoul;
[000199] béOoul;
[000200] m é 0 ou 1;
[000201] néOoul;
[000202] p é 0 ou 1;
[000203] q é 0;
[000204] r é 0;
[000205] s é 0;
[000206] té 1,2, 3, 4, 5 ou 6;
[000207] u é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e
[000208] v é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
[000209] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituintes de compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. É especificamente pretendido que a invenção inclua cada e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci-6 alquila"é especificamente destinado a divulgar individualmente metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e Cβalquila.
[000210] Pretende-se ainda que os compostos da invenção sejam estáveis. Conforme usado aqui, "estável" se refere a um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento, em um grau útil de pureza, de uma mistura de reação e, de preferência, capaz de formulação em um agente terapêutico eficaz.
[000211] Pretende-se ainda que determinadas características da invenção as quais são, por clareza, descritas no contexto de modalidades distintas, também possam ser proporcionadas em combinação com uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção as quais são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[000212] Conforme usado aqui, o termo "alquila" se destina a se referir a um grupo hidrocarboneto saturado o qual é de cadeia reta ou ramificada. Grupos alquila exemplificativos incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e similars. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4 ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono.
[000213] Conforme usado aqui, "alquenila" se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenila exemplificativos incluem etenila, propenila e similars.
[000214] Conforme usado aqui, "alquinila" se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem etinila, propinila e similars.
[000215] Conforme usado aqui, "haloalquila" se refere a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes halogênio. Grupos haloalquila exemplificativos incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 e similars.
[000216] Conforme usado aqui, grupos "carbociclila" são porções de hidrocarboneto cíclico saturadas (isto é, não contendo ligações duplas ou triplas) ou insaturadas (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas). Grupos carbociclila podem ser mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos ou espirociclos). Grupos carbociclila exemplificativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, 1,3- ciclopentadienila, ciclohexenila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, fenila e similars. Grupos carbociclila podem ser aromáticos (por exemplo, "arila") ou não aromáticos (por exemplo, "cicloalquila"). Em algumas modalidades, grupos carbociclila podem ser de cerca de 3 a cerca de 30 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 20, cerca de 3 a cerca de 10 ou cerca de 3 a cerca de 7 átomos de carbono.
[000217] Conforme usado aqui, "arila" se refere a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policídicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similars. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
[000218] Conforme usado aqui, "cicloalquila" se refere a carbociclos não aromáticos, incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), incluindo espirociclos. Em algumas modalidades, grupos cicloalquila podem ter de 3 a cerca de 20 átomos de carbono, 3 a cerca de 14 átomos de carbono, 3 a cerca de 10 átomos de carbono ou 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem ainda ter 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas e/ou 0, 1 ou 2 ligações triplas. Também incluídas na definição de cicloalquila estão porções que têm um ou mais derivados benzo de pentano, penteno, hexano e similars. Um ou mais átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser oxidados, por exemplo, tendo um substituinte oxo ou sulfeto. Grupos cicloalquila exemplificativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcamila, adamantila e similars.
[000219] Conforme usado aqui, "heterociclila" ou "heterociclo" se refere a um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que um ou mais dos átomos de formação de anel é um heteroátomo, tal como O, S ou N. Grupos heterociclila incluem sistemas de anel mono- ou policídicos. Grupos heterociclila podem ser aromáticos (por exemplo, "heteroarila") ou não aromáticos (por exemplo, "heterocicloalquila"). Grupos heterociclila podem ser caracterizados como tendo 3-14, 3-12, 3-10, 3- 7 ou 3-6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, grupos heterociclila podem conter, além de pelo menos um heteroátomo, de cerca de 1 a cerca de 13, cerca de 2 a cerca de 10 ou cerca de 2 a cerca de 7 átomos de carbono e podem ser presos/ligados através de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Em outras modalidades, o heteroátomo pode ser oxidado (por exemplo, ter um substituinte oxo ou sulfeto) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Exemplos de grupos heterociclila incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, 2,3-dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila e similars, bem como qualquer um dos grupos listados abaixo para "heteroarila" e "heterocicloalquila". Outros heterociclos exemplificativos incluem pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, 3,6-dihidropiridila, 1,2,3,6- tetrahidropiridila, 1,2,5,6-tetrahidropiridila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tia-diazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila, octahidro-isoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzo-tiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, metilenodióxifenila, morfolinila, naftiridiπila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanila, furazanila, carbazolila, 4aH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila e isoxazolila. Outros exemplos de heterociclos incluem azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ila, piperindin-lila, piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, isoquinol-2- ila, piridin-1 -ila, 3,6-dihidropiridin-1-ila, 2,3-dihidroindol-1- ila, 1,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ila, tieno[2,3-c]piridin-6-ila, 3,4,10,10a- tetrahidro-1 H-pirazino[1,2-a]i ndol-2-ila, 1,2,4,4a,5,6- hexahidro- pirazino[1,2-a]quinolin-3-ila, pirazino[1,2-a]quinolin-3-ila, diazepan-1- ila, 1,4,5,6- tetrahidro-2H-benzo[f]isoquinolin-3-ila, 1,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-benzo[f]isoquinolin-3-ila, 3,3a,8,8a-tetrahidro-1H-2-aza- ciclopenta[a]inden-2-ila e 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-ila, azepati-1- ila.
[000220] Conforme usado aqui, um grupo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático tendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policídicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Qualquer átomo de N de formação de anel em um grupo heteroarila também pode ser oxidado para formar uma porção n-oxo. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, n-oxopiridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila e similars. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4,1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos.
[000221] Conforme usado aqui, "heterocicloalquila" se refere a um heterociclo não aromático, onde um ou mais dos átomos de formação de anel é um heteroátomo, tal como um átomo de O, N ou S. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), bem como espirociclos. Grupos "heterocicloalquila" exemplificativos incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, 2,3-dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila e similars. Átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfeto. Também incluídos na definição de heterocicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, por exemplo, derivados de ftalimidila, naftalimidila e benzo de heterociclos, tais como grupos indoleno e isoindoleno. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 3 a cerca de 20, 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações triplas.
[000222] Conforme usado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[000223] Conforme usado aqui, "haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído por pelo menos um átomo de halogênio. Grupos haloalquila exemplificativos incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila e similars.
[000224] Conforme usado aqui, "alcóxi" se refere a um grupo -O- alquila. Grupos alcóxi exemplificativos incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similars.
[000225] Conforme usado aqui, "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por um grupo alcóxi.
[000226] Conforme usado aqui, "haloalcóxi" se refere a um grupo -O- haloalquila. Um grupo haloalcóxi exemplificativo é OCF3.
[000227] Conforme usado aqui, "arilalquila" se refere à alquila substituída por arila e "cicloalquilalquila" se refere à alquila substituída por cicloalquila. Um grupo arilalquila exemplificativo é benzila.
[000228] Conforme usado aqui, "heteroarilalquila" se refere à alquila substituída por heteroarila e "heterocicloalquilalquila" se refere à alquila substituída por heterocicloalquila.
[000229] Conforme usado aqui, "amino"se refere a NH2.
[000230] Conforme usado aqui, "alquilamino" se refere a um grupo amino substituído por um grupo alquila.
[000231] Conforme usado aqui, "dialquilamino" se refere a um grupo amino substituído por dois grupos alquila.
[000232] Deve ser compreendido que, quando um substituinte é representado estrutural mente como uma porção de ligação, ele é necessariamente minimamente divalente. Por exemplo, quando a variável R3a da estrutura representada na Fórmula I é alquila, a porção alquila deve ser compreendida como sendo uma porção de ligação alquila, tal como -CH2-, - CH2CH2-, CH3CH<, etc.
[000233] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são incluídos, a menos que de outro modo indicado.
[000234] Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados nas formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tais como através de decomposição de misturas racêmicas ou através de síntese estéreo-seletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e similars também podem estar presentes nos compostos descritos aqui e todos de tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção, isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[000235] Compostos da invenção também incluem formas tautoméricas, tais como tautômeros de ceto-enol.
[000236] Compostos da invenção também incluem todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[000237] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos descritos em que o composto precursor é modificado através de conversão de uma porção ácida ou básica existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e similars. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto precursor formados, por exemplo, a partir de ácido inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor o qual contém uma porção ácida ou básica através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados através de reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000238] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem as quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas ou outro problema ou complicação, comumente com uma proporção benefício/risco razoável.
[000239] A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, "pró-fármacos" se refere a quaisquer veículos covalentemente ligados os quais liberam o fármaco precursor ativo quando administrados a um mamífero. Pró- fármacos podem ser preparados através de modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de uma forma tal que as modificações são clivadas, quer em manipulação de rotina ou in vivo, aos compostos precursores. Pró-fármacos incluem compostos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos da invenção. Preparo e uso de pró- fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
Síntese
[000240] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos conforme aqui depois descrito abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética ou variações dos mesmos, conforme apreciado por aqueles versados na técnica.
[000241] Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos gerais e procedimentos a seguir. Será apreciado que, onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas; outras condições de processo podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes usados em particular, mas tais condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.
[000242] Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível) ou espectrometria de massa ou através de cromatografia, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada fina.
[000243] Preparo de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e outros, Protective Groups in Organic Synthesis,2aEd., Wiley & Sons, 1991, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000244] As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas as quais podem oscilar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação em particular, solventes adequados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados.
[000245] Decomposição de misturas racêmicas de compostos pode ser realizada através de qualquer um dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método exemplificativo inclui recristalização fracionai usando um "ácido de decomposição quiral", o qual é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Agentes de decomposição adequados para métodos de recristalização fracionai são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos cânfor-sulfônicos opticamente ativos. Decomposição de misturas racêmicas também pode ser realizada através de eluição sobre uma coluna acondicionada com um agente de decomposição opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por aqueles versados na técnica.
[000246] Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando as vias de reação e técnicas conforme descrito abaixo.
[000247] Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando as vias de reação e técnicas conforme descrito abaixo.
[000248] Compostos de Fórmula I podem ser sintetizados por aqueles versados na técnica. Um exemplo é mostrado no Esquema 1 (Q é N{(X1)m(R5a)n(X2)pR5b} {Y1)q(R4a)r(Y2)sR4b} e NR'R" é N(R2){(R3a)a(W)bR3b}). Nitrilas (1) podem ser convertidas em oximas de amida (2). Cloração das oximas de amida pode proporcionar oximas de cloro (3), as quais podem ser reagidas com uma variedade de aminas para proporcionar oximas de amida substituídas (4). Esquema 1
Figure img0010
[000249] Uma síntese exemplificativa de núcleos de oxadiazol é mostrado no Esquema 2. 4-Amino-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida (5) [J. Heterocicl. Chem. (1965), 2, 253] pode ser convertida à oxima de cloro 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. A adição de uma variedade de aminas em 6 pode proporcionar oximas de amida substituídas (7). Esquema 2
Figure img0011
[000250] Compostos adicionais de Fórmula I podem ser sintetizados conforme mostrado no Esquema 3. Proteção de oxima de amida 7 pode proporcionar 8, o qual pode ser reagido com uma variedade de haletos de alquila, haletos ácidos, haletos de sulfonila, isocianatos e halo formiatos, etc. (X é um grupo de saída, tal como halo), para proporcionar suas respectivas alquil aminas, amidas, sulfonamidas, uréias e carbamatos (9). Esquema 3
Figure img0012
[000251] Oximas de amida também podem ser preparadas conforme mostrado no Esquema 4. Acoplamento de um ácido, tal como 10, com uma amina, pode proporcionar 11. A amida 11 pode ser convertida para a tioamida 12, a qual pode ser metilada para proporcionar tioimidato de metila 13. Reação de 13 com hidroxilamina pode proporcionar a oxima de amida 14. Alternativamente, a oxima de amida 14 pode ser formada a partir do cloroimidato 15, o qual pode ser sintetizado a partir da amida 11 usando pentacloreto de fósforo. Esquema 4
Figure img0013
Esquema 4 (continuação)
Figure img0014
[000252] Oximas de amida adicionais podem ser sintetizadas conforme descrito no Esquema 5 (X é um grupo de saída). Reestruturação de oxima de amida 7 pode proporcionar 16, o qual pode ser convertido em 17 com nitrito de sódio em HCI. Reação de 17 com aminas pode proporcionar compostos, tal como 18. Esquema 5
Figure img0015
[000253] Compostos adicionais podem ser sintetizados conforme mostrado no Esquema 6. Acoplamento de amina de 8 pode proporcionar 19, o qual pode ser tratado com pentacloreto de fósforo e subseqüentemente reduzido com um hidreto, tal ramo cianoborohidreto de sódio ou borano, para proporcionar 20. Desproteção de 20 com hidróxido de sódio pode proporcionar a oxima de amida 21. A amida 19 também pode ser desprotegida para proporcionar 22. Composto 8 também pode ser convertido em 23, o qual pode ser acoplado com álcoois apropriados em um acoplamento de Mitsunobu para proporcionar 24 após desproteção. Alternativamente, o composto 23 pode ser alquilado para proporcionar 25, o qual pode ser desprotegido para proporcionar 26. Esquema 6
Figure img0016
Métodos de Uso
[000254] Compostos da invenção podem modular a atividade da enzima 2,3-dioxigenase de indolamina (IDO). O termo "modular" se destina a se referir a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de uma enzima ou receptor. Conseqüentemente, compostos da invenção podem ser usados em métodos de modulação de IDO através de contato da enzima com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritas aqui. Em algumas modalidades, compostos da presente invenção podem atuar como inibidores de IDO. Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para modular a atividade de IDO em células ou em um indivíduo que precisa de modulação da enzima através de administração de uma quantidade para modulação (por exemplo, inibição) de um composto da invenção.
[000255] A presente invenção ainda proporciona métodos de inibição da degradação de triptofano em um sistema contendo células expressando IDO, tal como um tecido, organismo vivo ou cultura de células. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos de alteração (por exemplo, aumento) dos níveis de triptofano extracelular em um mamífero através de administração de uma quantidade eficaz de um composto de composição proporcionado aqui. Métodos de medição dos níveis de triptofano e degradação de triptofano são rotina na técnica.
[000256] A presente invenção ainda proporciona métodos de inibição de imunossupressão, tal como imunossupressão IDO-mediada em um paciente através de administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição mencionada acima. Imunossupressão IDO-mediada foi associada, por exemplo, a cânceres, crescimento de tumor, metástase, infecção viral, replicação viral, etc.
[000257] A presente invenção ainda proporciona métodos de tratamento de doenças associadas à atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e/ou superexpressão, de IDO em um indivíduo (por exemplo, paciente) através de administração, ao indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Doenças exemplificativas podem incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que é direta ou indiretamente relacionada à expressão ou atividade da enzima IDO, tal como super expressão ou atividade anormal. Uma doença IDO-associada também pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, aliviada ou curada através de modulação da atividade enzimática. Exemplos de doenças IDO-associadas incluem câncer, infecção viral, tal como infecção pelo HIV, depressão, distúrbios neurodegenerativos, tais como mal de Alzheimer e doença de Huntington, trauma, catarata idade-relacionada, transplante de órgãos (por exemplo, rejeição a transplante de órgãos) e doenças auto- imunes, incluindo asma, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, psoríase e lupus eritematoso sistêmico. Cânceres exemplificativos tratáveis por meio dos métodos aqui incluem câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, cérvix, testículo, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, melanoma e similars.
[000258] Conforme usado aqui, o termo "célula" se destina a se referir a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra tecidual excisada de um organismo, tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitropode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo, tal como um mamífero.
[000259] Conforme usado aqui, o termo "contato" se refere a manter juntas as porções indicadas em um sistema in vitroou em um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" da enzima IDO com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, tendo IDO, bem como, por exemplo, introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo um preparado celular ou purificado contendo a enzima IDO.
[000260] Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado permutavelmente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos ou primatas e, mais preferivelmente, seres humanos.
[000261] Conforme usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal que está sendo desejada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui um ou mais dos seguintes: (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) alívio da doença, por exemplo, alívio de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão da patologia e/ou sintomatologia), tal como diminuição da gravidade da doença.
Terapia Combinada
[000262] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento tais, como, por exemplo, agentes antivirais, produtos quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer, intensificadores imunes, imunossupressores, radiação, vacinas antitumor e antivirais, terapia com citocina (por exemplo, IL2, GM-CSF, etc.) e/ou inibidores de quínase de tirosina podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de doenças, distúrbios ou condições IDO-associadas. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma única forma de dosagem ou os agentes podem ser administrados simultânea ou seqüencialmente como formas de dosagem distintas.
[000263] Agentes antivirais adequados considerados para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease e outros fármacos antivirais.
[000264] Exemplos adequados de NRTIs incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-1- FD4 (também denominado beta-1-D4C e denominado beta-1-2',3'- dicleóxi-5-flúor-citidena); DAPD, (dioxolano de (-)-beta-D-2,6,-diamino- purina); e lodenosina (FddA). NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1- metiletil)-6-fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); e (+)- calanolida A (NSC-675451) e B. Inibidores de protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31- 8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-I 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum Project N° 11607.
[000265] Agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer adequados incluem, por exemplo, agentes de alquilação (incluindo, sem limitação, mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrossuréias e triazenos), tal como mostarda de uracila, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, melfalan, clorambucila, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, bussulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina e temozolomida.
[000266] Agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer adequados incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limitação, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de deaminase de adenosina), tais como metotrexato, 5-fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.
[000267] Outros agentes quimioterapêuticos ou anticâncer adequados incluem, por exemplo, determinados produtos naturais e seus derivados (por exemplo, vinca alcalóides, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas e epidofilotoxinas), tais como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol®), mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-a), etoposídeo e teniposídeo.
[000268] Outros agentes citotóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina.
[000269] Também adequados são agentes citotóxicos, tal como epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina, tais como cisplatina e carboplatina; modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento hematopoiéticos.
[000270] Outro(s) agente(s) anticâncer incluem produtos terapêuticos de anticorpo, tal como trastuzumab (Herceptin), anticorpos à moléculas co-estimulatórias, tais como CTLA-4, 4-1 BB e PD-1 ou anticorpos à citocinas (IL-10, TGF-β, etc.).
[000271] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração de células imunes, tais como antagonistas a receptores de quimiocina, incluindo CCR2 e CCR4.
[000272] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imune, tais como adjuvantes ou transferência de células T adotiva.
[000273] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.
[000274] Métodos para a administração segura e eficaz da maioria desses agentes quimioterapêuticos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita no "Physicians' Desk Reference"(PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), a divulgação do qual é aqui incorporada por referência como se apresentada em sua totalidade.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem
[000275] Quando empregados produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas as quais são uma combinação de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem- conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas através de uma variedade de vias, dependendo se tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. Administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e às membranas mucosas, incluindo distribuição intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, através de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo através de um nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Métodos para distribuição ocular podem incluir administração tópica (gotas oculares), injeção subconjuntival, periocular ou intravitreal ou introdução através de um cateter com balão ou insertos oftálmicos cirurgicamente colocados no saco conjuntival. Administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou intracraniana, por exemplo, administração intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode estar na forma de uma única dose de bolo ou pode, por exemplo, ser uma bomba de perfusão contínua. Composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, creme, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, para pó ou oleosas, agentes de espessamento e similars podem ser necessários ou desejáveis.
[000276] A presente invenção também inclui composições farmacêuticas as quais contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da invenção, o ingrediente ativo é, tipicamente, misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de tal veículo na forma, por exemplo, de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, o qual atua como um veículo ou um meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, comprimidos, saches, pequenas cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mols e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós estéreis embalados.
[000277] No preparo de uma formulação, o composto ativo pode ser triturado para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes de combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancial mente insolúvel, ele pode ser triturado para um tamanho de partícula de menos de 200 mesh. Se o composto ativo é substancial mente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado através de trituração para proporcionar uma distribuição substancial mente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[000278] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem, adicionalmente, incluir: agentes de lubrificação, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes de umedecimento; agentes de emulsificação e suspensão; agentes conservantes, tais como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
[000279] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais usualmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" se refere à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[000280] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dose e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será compreendido, contudo, que a quantidade de composto realmente administrada usualmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similars.
[000281] Para preparo de composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré- formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando de referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é, tipicamente, disperso uniformemente por toda a composição, de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[000282] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que fornece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envoltório sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou tenha a liberação retardada. Uma variedade de materiais podem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[000283] As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos ingeríveis, tais como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[000284] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas através da via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas através de uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser preso a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente a partir de dispositivos os quais distribuem a formulação de uma maneira apropriada.
[000285] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará, dependendo daquilo que é administrado, da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e similars. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doença e suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição doentia que está sendo tratada, bem como do julgamento do médico, dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e similars.
[000286] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Essas composições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como estão ou ser liofilizadas, o preparado liofilizado sendo combinado com um veículo aquoso estéril antes de administração. O pH dos preparados de composto estará, tipicamente, entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e, ainda mais preferivelmente, de 7 a 8. Será compreendido que o uso de alguns dos excipientes, veículos ou estabilizantes precedentes resultará na formação de sais farmacêuticos.
[000287] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo, por exemplo, com o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente e o julgamento do médico. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar, dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% pesoN do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidade, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é, provavelmente, dependente de variáveis tais como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, do estado de saúde global do paciente em particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose resposta derivadas de sistemas de teste em modelos com animais.
[000288] Os compostos da invenção podem também ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, os quais podem incluir qualquer agente farmacêutico, tais como agentes antivirais, vacinas, anticorpos, intensificadores imunes, supressores imunes, agentes antiinflamatórios e similars.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
[000289] Outro aspecto da presente invenção se refere a compostos radiorrotulados ou rotulados com corante fluorescente, um rótulo com campo magnético ou metal pesado da invenção que serão úteis não apenas em formação de imagem, mas também em ensaios, in vitroe in vivo, para localização e quantificação da enzima IDO em amostras de tecido, incluindo humanas, e para a identificação de ligantes da enzima IDO através de inibição da ligação de um composto rotulado. Conseqüentemente, a presente invenção inclui ensaios da enzima IDO que contêm tais compostos rotulados.
[000290] A presente invenção ainda inclui compostos isotopicamente rotulados de Fórmula I. Um composto "isotopicamente" ou "radio-" rotulado é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos ou trocados por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, que ocorre natural mente). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 35CI, 82Br, 75βr ?6βr77Br 123|( 124| 125| e 131| Q radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiorrotulados dependerá da aplicação específica desse composto radiorrotulado. Por exemplo, para rotulação da enzima IDO in vitroe ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 1251, 1311, 35S geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radio-formação de imagem, 11C, 18F, 125l, 123l, 124|j 1311(75βr> 7θβr ou77βrgθralmente serão mais úteis.
[000291] Deve ser compreendido que um composto "radiorrotulado ou "rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 1251.35S e 82Br.
[000292] Métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e sao bem-conhecidos na técnica.
[000293] Um composto radiorrotulado da invenção pode ser usado em um ensaio de seleção para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado com relação à sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiorrotulado da invenção à enzima IDO. Conseqüentemente, a capacidade de um composto de teste de competir com o composto radiorrotulado pela ligação à enzima IDO se correlaciona diretamente com sua afinidade de ligação.
Kits
[000294] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios IDO-associados, obesidade, diabetes e outras doenças referidas aqui, os quais incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes convencionais para kit farmacêutico tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme será prontamente evidente para aqueles versados na técnica. Instruções, quer como bulas ou rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para mistura dos componentes, também podem ser incluídas no kit.
[000295] A invenção será descrita em maiores detalhes à guisa de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos os quais podem ser alterados ou modificados para proporcionar essencialmente os mesmos resultados. Descobriu-se que os compostos exemplificativos abaixo são inibidores de IDO de acordo com um ou mais dos ensaios descritos aqui.
EXEMPLOS
[000296] Conforme detectado através de 1H RMN, preparados dos compostos exemplificativos abaixo continham isômeros E e Z. Embora não se deseje estar preso pela teoria, acredita-se que o isômero principal era o isômero Z baseado, por exemplo, nos dados reportados em Zh. Org. Chim.,(1993), 29,1062-1066. Exemplo 1 4-Amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0017
Etapa 1: Cloreto de 4-Amino-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidoíla
Figure img0018
[000297] Uma solução de cloreto de hidrogênio a 3M em água (190 mL) foi tratada com 4-amino-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida [J. Heterocicl. Chem. (1965), 2, 253] (7,3 g, 0,051 mols) a 0°C. A mistura de reação foi tratada com cloreto de hidrogênio a 12M suficiente (-19 mL) para dissolver o sólido e, então, tratada com uma solução de nitrito de sódio (4,4 g, 0,063 mol) em água (24 mL) gota a gota, enquanto se mantinha uma temperatura interna a 0-5°C com um banho de gelo/salmoura. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1,5 h e filtrada para proporcionar um sólido bege. Purificação da mistura bruta através de HPLC preparative proporcionou o produto desejado (1,7 g, 21%) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2: 4-Amino-N-(3-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000298] Uma solução de 3-fluoroanilina (36 pL, 0,37 mmol) em etanol (0,5 mL) foi tratada com uma solução de cloreto de 4-amino-N- hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoíla (50 mg, 0,31 mmol) em etanol (1,5 mL), seguido por trietilamina (51 pL, 0,37 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (21 mg, 29%). LCMS para C9H9FN5O2 (M+H)+: m/z = 238,0. Exemplo 2 4-Amino-N'-hidróxi-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0019
[000299] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando anilina como o material de partida. LCMS para C9H10N5O2 (M+H)+: m/z = 220,0. Exemplo 3 4-Amino-N-(2-clorofenil)-N’-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0020
[000300] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 2-cloroanilina como 0 material de partida. LCMS para C9H9CIN5O2 (M+H)+: m/z = 254,0. Exemplo 4 4-Amino-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0021
[000301] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-cloroanilina como 0 material de partida. LCMS para C9H9CIN5O2 (M+H)+: m/z = 254,1. Exemplo 5 4-Amino-N-(4-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0022
[000302] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-cloroanilina como o material de partida. LCMS para C9H9CIN5O2 (M+H)+: m/z = 254,1. Exemplo 6 4-Amino-N-(4-bromofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0023
[000303] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-bromoanilina como o material de partida. LCMS para CgHgBrNsCfe (M+H)+: m/z = 297,9. Exemplo 7 4-Amino-N'-hidróxi-N-(2-metilfenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0024
[000304] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 2-metilanilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234,1. Exemplo 8 4-Amino-N'-hidróxi-N-(3-metilfenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0025
[000305] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-metilanilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234,. Exemplo 9 4-Amino-N,-hidróxi-N-(4-metilfenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0026
[000306] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-metilanilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234,0. Exemplo 10 4-Amino-N'-hidróxi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0027
[000307] Esse composto foi preparado de acordo com procedimento do Exemplo 1 usando 3-(trifluorometil)anilina como material de partida. LCMS para C10H9F3N5O2 (M+H)+: m/z = 288,0. Exemplo 11 4-Amino-N'-hidróxi-N-(2-metoxifenil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0028
[000308] Esse composto foi procedimento do Exemplo 1 usando 2-metoxianilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O3 (M+H)+: m/z = 250,0. Exemplo 12 4-Amino-N'-hidróxi-N-(3-metoxifenil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0029
[000309] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-metoxianilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O3 (M+H)+: m/z = 250,0. Exemplo 13 4-Amino-N'-hidróxi-N-(4-metoxifenil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0030
[000310] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-metoxianilina como o material de partida. LCMS para C10H12N5O3 (M+H)+: m/z = 250,0. Exemplo 14 4-Amino-N'-[3-(benzilóxi)fenil]-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0031
[000311] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 3- (benzilóxi)anilina como o material de partida. LCMS para C16H16N5O3 (M+H)+: m/z = 326,2. Exemplo 15 N-(3-acetilfenil)-4-amino-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0032
[000312] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3- aminoacetofenona como o material de partida. LCMS para C11H12N5O3 (M+H)+: m/z = 262,2. Exemplo 16 4-Amino-N-(3-cianofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0033
[000313] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 3-aminobenzonitrila como o material de partida. LCMS para C10H9N6O2 (M+H)+: m/z = 245,0. Exemplo 17 4-Amino-N-(3,4-difluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0034
[000314] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 3,4-difluoroanilina como o material de partida. LCMS para C9H8F2N5O2 (M+H)+: m/z = 256,1. Exemplo 18 4-Amino-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0035
[000315] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-bromo-3-fluoroanilina como o material de partida. LCMS para CgHeBrFNsCh (M+H)+: m/z = 316,0, 318,0. Exemplo 19 4-Amino-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0036
[000316] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-cloro-4-fluoroanilina como o material de partida. LCMS para C9H8CIFN5O2 (M+H)+: m/z = 272,0. Exemplo 20 4-Amino-N-(3-cloro-4-metilfenil)-N’-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0037
[000317] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-cloro-4-metilanilina como o material de partida. LCMS para C10H11CIN5O2 (M+H)+: m/z = 268,1. Exemplo 21 4-Amino-N-(3,4-dimetilfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0038
[000318] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3,4-dimetilanilina como o material de partida. LCMS para C11H14N5O2 (M+H)+: m/z = 248,0. Exemplo 22 4-Amino-N-[4-(benzilóxi)-3-clorofenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0039
[000319] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-(benzilóxi)-3-cloroanilina como o material de partida. LCMS para C16H15CIN5O3 (M+H)+: m/z = 360,0. Exemplo 23 4-Amino-N-[4-flúor-3-(trifluorometil)fenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0040
[000320] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-flúor-3-(trifluorometil)anilina como o material de partida. LCMS para C10H8F4N5O2 (M+H)+: m/z = 306,1. Exemplo 24 4-Amino-N-benzil-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0041
[000321] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando benzilamina como 0 material de partida. LCMS para C10H12N5O2 (M+H)+: m/z = 234,2. Exemplo 25 4-Amino-N-(2-fluorobenzil)-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0042
[000322] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 2- fluorobenzi lamina como o material de partida. LCMS para C10H11FN5O2 (M+H)+: m/z = 252,0. Exemplo 26 4-Amino-N-(2-clorobenzil)-N’-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0043
[000323] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 2- clorobenzilamina como o material de partida. LCMS para C10H11CIN5O2 (M+H)+: m/z = 268,1. Exemplo 27 4-Amino-N-(3-clorobenzil)-N’-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboXimidamida
Figure img0044
[000324] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3- clorobenzilamina como o material de partida. LCMS para C10H11CIN5O2 (M+H)+: m/z = 268,0. Exemplo 28 4-Amino-N-(4-clorobenzil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0045
[000325] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4- clorobenzilamina como o material de partida. LCMS para C10H11CIN5O2 (M+H)+: m/z = 268,1. Exemplo 29 4-Amino-N'-hidróxi-N-[3-(trifluorometil)benzil]-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0046
[000326] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 3- (trifluorometil)benzilamina como 0 material de partida. LCMS para C11H11F3N5O2 (M+H)+: m/z = 302,2. Exemplo 30 4-Amino-N,-hidróxi-N-(2-metóxibenzil)-1,2,5-oxadiazol-3 carboximidamida
Figure img0047
[000327] Esse composto foi preparado de acordo com o procedi mento do Exemplo 1 usando 2- (metóxi)benzi lamina como o material de partida. LCMS para C11H14N5O3 (M+H)+: m/z = 264,0. Exemplo 31 4-Amino-N'-hidróxi-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0048
[000328] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 2- (aminometil)piridina como o material de partida. LCMS para C9H11N6O2 (M+H)+: m/z = 235.0. Exemplo 32 4-Amino-N'-hidróxi-N-(2-feniletil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0049
[000329] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando fenetilamina como o material de partida. LCMS para C11H14N5O2 (M+H)+: m/z = 248,0. Exemplo 33 4-Amino-N'-hidróxi-N-1H-indol-5-il-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0050
[000330] Esse composto foi preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1 usando 5-aminoindola como o material de partida. LCMS para C11H11N6O2 (M+H)+: m/z = 259,2. Exemplo 34 4-Amino-N-butil-N,-hidróxi-1)2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0051
[000331] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando butilamina como o material de partida. LCMS para C7HI4N5O2 (M+H)+: m/z = 200,2. Exemplo 35 N-(4-[[(3-Clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- fenilacetamida
Figure img0052
Etapa 1: 3-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-clorofenil)-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona
Figure img0053
[000332] Uma solução de 4-amino-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida (540 mg, 2,1 mmol) e N,N- carbonildiimidazol (380 mg, 2,3 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi aquecida a 80eC durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com HCI a 0,1 N (3 x 75 mL) e salmoura (75 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (560 mg, 94%) como um sólido branco o qual foi usado sem outra purificação. LCMS para C10H7CIN5O3 (M+H)+: m/z = 279,9.
Etapa 2: N-{4-[[(3-Clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol- 3-il}-2-fenilacetamida
[000333] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (30,0 mg, 0,107 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (2,6 mg, 0,021 mmols) em piridina (0,50 mL) foi tratada com cloreto de benzenoacetila (42,6 uL, 0,322 mmol) e agitada durante 4 h. a mistura de reação foi concentrada e rediluída com etanol (1,0 mL) e 2 M de hidróxido de sódio em água (0,30 mL) agitado durante 45 min. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou o produto desejado (18 mg, 45%). LCMS para C17H15CIN5O3 (M+H)+: m/z = 371,9. Exemplo 36 N-{4-[[(3-Clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljbenzamida
Figure img0054
[000334] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 35 usando cloreto de benzoíla como o material de partida. LCMS para C16H13CIN5O3 (M+H)+: m/z = 358,1. Exemplo 37 N-{4-[(Benzilamino)(hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida
Figure img0055
[000335] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 35 usando 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)- 4-benzil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona e cloreto de benzoíla como 0 material de partida. LCMS para C17H16N5O3 (M+H)+: m/z = 338,2. Exemplo 38 N-benzil-4-(benzilamino)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0056
Etapa 1. 4-Benzil-3-[4-(benzilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona
Figure img0057
[000336] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-benzil- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (60,0 mg, 0,231 mmol) e brometo de benzila (28 p,L, 0,23 mmol) foi aquecida a 150°C durante 5 h. Brometo de benzila adicional (28 pL) foi adicionado à reação incompleta e aquecimento foi continuado durante mais 16 h. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou o produto desejado (12 mg, 15%). LCMS para C18H16N5O3 (M+H)+: m/z = 349,9.
Etapa 2. N-benzil-4-(benzilamino)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000337] Uma solução de 4-benzil-3-[4-(benzilamino)-1,2,5- oxadiazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (12 mg, 34 pmol) em etanol (1 mL) foi tratada com hidróxido de sódio a 2M em água (300 pL) e agitada a 25°C durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido ac0tico e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS para C17H18N5O2 (M+H)+: m/z = 324,2. Exemplo 39 4-[(Anilinocarbonil)amino]-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0058
Exemplo 40 4-[Bis(anilinocarbonil)amino]-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol- 3-carboximidamida
Figure img0059
Etapa—1- N-{4-[4-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-N'-feniluréia e diamina N-{4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo- 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il]-N,N'- difenildicarbonimídica
Figure img0060
[000338] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (30 mg, 0,1 mmol) em piridina (0,5 mL, 6,2 mmol) foi tratada com isocianato de fenila (12 gL, 0,1 mmol) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi tratada com 4- dimetilaminopiridina (3 mg, 24 pmols) e mais isocianato de fenila (10 pL, 92 pmols) e agitada durante mais 2 h. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou os produtos desejados, N-{4-[4-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-N'-feniluréia (5 mg, 12%) e diamina N-{4-[4-(3- clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il]- N,N'-difenildicarbonimídica (7 mg, 12%). LCMS para C17H12CIN6O4 (M+H)+: m/z = 398,9 e LCMS para C24Hi6CIN7O5Na (M+H)+: m/z = 540,0.
Etapa 2. 4-[(Anilinocarbonil)amino]-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida e 4-[Bis(anilinocarbonil)amino]-N-(3- clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
[000339] Uma solução de N-(4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-N-feniluréia (17 mg, 43 pmols) em etanol (1,5 mL) foi tratada com hidróxido de sódio a 2,0 M em água (0,3 mL) e agitada durante 30 min. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou 0 produto desejado, 4-[(anilinocarbonil)amino]-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida (6 mg, 38%). LCMS para CiβHuCINβOs (M+H)+: m/z = 373,0. 4-[Bis(anilinocarbonil)amino]-N-(3-clorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol- 3- carboximidamida foi preparada de um modo similar a partir de diamida N-{4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-N,N'-difenildicarbonimídica. LCMS para C28H19CIN7O4 (M+H)+: m/z = 492,0. Exemplo 41 {4-[({4-[(E,Z)-[(3-clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil}carbamato de terc-butila
Figure img0061
Etapa 1. {4-[({4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)carbonil]benzil}carbamato de terc-butila
Figure img0062
[000340] Uma solução de 3-(4-amino-1.2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (50 mg. OJθ mmol) e ácido 4- {[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzóico (49 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (3,5 mL) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (93 pL, 0,54 mmol). Após a mistura de reação se tornar clara, ela foi tratada com hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio (50 mg, 0,11 mmol) e mais N,N- diisopropiletilamina (93 pL, 0,54 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 16 h, tratada com mais hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio (50 mg, 0,11 mmols) e agitada durante mais 6 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com HCI a 0,1 M (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação da mistura de reação bruta através de LCMS preparativa proporcionou o produto desejado (22 mg, 24%). LCMS para Ci9Hi4CIN6O6 ([M-tBu+H]+H)+: m/z = 457,1.
Etapa 2. {4-[({4-[(E,Z)-[(3-clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}amino)carbonil]benzil}carbamato de terc-butila
[000341] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando {4-[({4-[4-(3-clorofenil)- 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil} carbamato de terc-butila como o material de partida. LCMS para C22H24CIN6O5 (M+H)+: m/z = 487,0. Exemplo 42 Trifluoroacetato de 4-(Aminometil)-N'-{4-[(E,Z)-[(3- clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida
Figure img0063
Etapa 1. Trifluoroacetato de 4-(Aminometil)-N-{4-[4-(3-clorofenil)-5- oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida
Figure img0064
[000342] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (0,5 g, 1,8 mmol) e ácido 4- {[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzóico (0,67 g, 2,7 mmols) em diclorometano (35 mL) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,13 g, 1,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,93 mL, 5,4 mmols), seguido por hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio (1,3 g, 2,7 mmols) e mais N,N-diisopropiletilamina (0,93 mL, 5,4 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 16 h, diluída com acetato de etila (~200 mL) e lavada com HCI a 0,1 M (2 x 100 mL) e salmoura (25 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação da mistura de reação bruta sobre sílica-gel proporcionou o intermediário, {4-[({4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5- oxadiazol-3-il}amino)carbonil]benzil}carbamato de terc-butila. Esse material foi diluído com diclorometano (30 mL), tratada com HCI a 4,0 M em 1,4-dioxano (4,5 mL) e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (542 mg, 58%). LCMS para C18H14CIN6O4 (M+H)+: m/z = 413,0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3- clorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida
[000343] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de 4- (aminometil)-N-{4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,2,5-oxadiazol-3-il]benzamida como 0 material de partida. LCMS para Ci7Hi6CIN6O3 (M+H)+: m/z = 387,0. Exemplo 43 4-{[(Benzilamino)carbonil]amino}-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi- 1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0065
[000344] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 pmols) e 4- dimetilaminopiridina (5 mg, 40 pmols) em piridina (0,5 mL) foi tratada com isocianato de benzila (29 mg, 0,2 mmol) e aquecida no microondas a 150°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o intermediário, N- benzi l-N44-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)- 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}uréia. Esse material foi diluído com etanol (1,5 mL), tratado com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,3 mL) e agitada durante 30 min. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou o produto desejado (11 mg, 28%). LCMS para CiyHisBrFNeOs (M+H)+: m/z = 448,9, 451,0. Exemplo 44 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5-tiadiazola-3- carboximidamida
Figure img0066
Etapa 1. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazola-3- carboxamida
Figure img0067
[000345] Uma carboxílico (250 mg, 1,7 mmols) e 3-bromo-4-fluoroanilina (393 mg, 2,1 mmols) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi tratada com hexafl uorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (784 mg, 2,1 mmols), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,36 mL, 2,1 mmols) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura (50 mL) e HCI a 0,1 N (100 mL) e extraída com acetato de etila (2x 150 mL).
[000346] Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Purificação da mistura de reação bruta sobre sílica-gel proporcionou o produto desejado (414 mg, 76%). LCMS para C9H7BrFN4OS(M+H)+: m/z = 316,9, 318,8. Etapa 2. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazola-3- carbotioamida
Figure img0068
[000347] Uma solução de 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5- tiadiazol-3-carboxamida (225 mg, 0,7 mmol) e 2,4-bis(4-metoxifenil)- 2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (570 mg, 1,4 mmols) em tolueno (6,8 mL) foi agitada a 95°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e os sais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado até um resíduo bruto o qual foi purificado sobre sílica-gel para proporcionar o produto desejado (130 mg, 55%). LCMS para CgHyBrFlsUSa (M+H)+: m/z= 332,8, 334,9. Etapa 3. 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazol-3- carbimidotioato de metila
Figure img0069
[000348] Uma solução de 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofe nil)-1,2,5- tiadiazola-3-carbotioamida (130 mg, 0,4 mmols) em diclorometano (5,2 mL) foi tratada com trifluorometano-sulfonato de metila (64 pL, 0,6 mmol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (102 pL, 0,6 mmol) e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (133 mg, 98%). LCMS para CioHgBrFISL^ (M+H)+: m/z = 346,8, 348,8.
Etapa 4. 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-hidróxi-1,2,5-tiadiazola- 3-carboximidamida
[000349] Uma solução de 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,5- tiadiazola-3-carbimidotioato de metila (78 mg, 0,22 mmols) em etanol (2,3 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (62 mg, 0,9 mmols), seguido por N,N-diisopropiletilamina (180 pL, 1,0 mmol) e agitada a 90°C durante 16 h. A mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (58 mg, 78%). LCMS para C9H8BrFN5OS (M+H)+: m/z = 331,9, 333,9. Exemplo 45 Trifluoroacetato de 4-Amino-N-(6-cloropiridin-2-il)-N'-hidróxi-1,2,5-oXadiazol-3-carboXimidamida
Figure img0070
Etapa 1.4-Amino-N-(6-cloropiridin-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Figure img0071
[000350] Uma solução de ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3- carboxílico (0,4 g, 3,1 mmols) e 6- cloropiridin-2-amina (0,56 g, 4,3 mmols) em N,N-dimetilformamida (6,2 mL) foi tratada com hexafl uorofosfato de N, N, N', N '-tetra meti l-O-(7-azabenzotriazol-1 - il)urônio (1,4 g, 3,7 mmols), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,76 mL, 4,3 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h, entornada em NaHCCh saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (25 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada até um sólido bruto. O sólido bruto foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado sobre sílica-gel para proporcionar o produto desejado com algumas impurezas. As impurezas foram removidas através de lavagem do sólido com clorofórmio para proporcionar o produto desejado (65 mg, 9%). LCMS para C8H7CIN5O2 (M+H)+: m/z = 240,1. Etapa 2. Cloreto de 4-Amino-N-(6-cloropiridin-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidoíla
Figure img0072
[000351] Uma solução de 4-amino-N-(6-cloropiridin-2-il)-1,2,5- oxadiazol-3-carboxamida (62 mg, 0,26 mmol) em benze no (5 mL) foi tratada com pentacloreto de fósforo (0,12 g, 0,57 mmol) e agitada em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e rediluída com benzeno e concentrada (3X) para proporcionar o produto desejado, o qual foi usado imediatamente na próxima etapa.
Etapa 3. Trifluoroacetato de 4-Amino-N-(6-cloropiridin-2-il)-N'-hidróxi- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
[000352] Uma solução de cloreto de 4-amino-N-(θ“cl°roPir'din-2-il)- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoíla (67 mg, 0,26 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) foi tratada com hidróxilamina a 20M em água (0,26 mL, 5 mmol) e agitada a 60°C durante 4 h. A mistura de reação foi tratada com mais hidroxilamina a 20M em água (0,13 mL, 2,5 mmol) e aquecida a 70°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo bruto, o qual foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (12 mg, 12%). LCMS para CβHβCINβCh (M+H)+: m/z = 255,0. Exemplo 46 Trifluoroacetato de 4-Amino-N'-(3-bromo-4-fluorofenil)-N‘- hidróxiisotiazola-3-carboximidamida
Figure img0073
Etapa 1.4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)isotiazol-3-carboxamida
Figure img0074
[000353] Esse com posto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 44, Etapa 1, usando cloridrato de ácido 4- aminoisotiazol-3-carboxílico e 3-bromo-4-fluoroanilina como os materiais de partida. LCMS para CioHsBrFNsOS (M+H)+: m/z = 315,9, 317,9. Etapa 2. Cloreto de 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)isotiazol-3- carboximidofla
Figure img0075
[000354] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 45, Etapa 2, usando 4-amino-N-(3-bromo-4- fluorofenil)isotiazol-3-carboxamida como o material de partida e foi usado imediatamente na próxima etapa.
Etapa 3. Trifluoroacetato de 4-Amino-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'- hidróxiisotiazola-3-carboximidamida
[000355] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 45, Etapa 3, usando cloreto de 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil)isotiazol-3-carboximidoíla como o material de partida. LCMS para CioH9BrFN4OS (M+H)+: m/z = 330,9, 332,9. Exemplo 47 4-Amino-N-(2,5-diclorofenil)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0076
Etapa 1.4-Amino-N-(2,5-diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Figure img0077
[000356] Esse compost procedimento do Exemplo 45, Etapa 1, usando ácido 4-amino-1,2,5- oxadiazol-3-carboxilico e 2,5-dicloroanilina como os materiais de partida. LCMS para C9H7CI2N4O2 (M+H)+: m/z = 273,0. Etapa 2. 4-Amino-N-(2,5-diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbotioamida
Figure img0078
[000357] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 44, Etapa 2, usando 4- amino-N-(2,5- diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida como o material de partida. LCMS para C9H7CI2N4OS (M+H)+: m/z = 289,0. Etapa 3. 4-amino-N-(2,5-diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbimidotioato de metila
Figure img0079
[000358] Esse compost foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 44, Etapa 3, usando 4-amino-N-(2,5-diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbotioamida como o material de partida e foi usado imediatamente na próxima etapa.
Etapa 4. 4-Amino-N-(2,5-diclorofenil)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000359] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 44, Etapa 4, usando 4-amino-N-(2,5- diclorofenil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbimidotioato de metila como o material de partida. LCMS para C9H8CI2N5O2 (M+H)+: m/z = 288,0. Exemplo 48 N-{4-[(E, Z)-[(3-Bromo-4-fluorofe nil )ami no] (hidróxi i mi no)metil]-1,2,5- oxadiazol-3- il}morfolina-4-carboxamida
Figure img0080
Etapa 1. -{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}carbamato de fenila
Figure img0081
[000360] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 35 usando 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)- 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona e cloroformiato de fenila como o materiais de partida. LCMS para CπHioBrFNsOs (M+H)+: m/z = 461,9, 463,7.
Etapa 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-il]morfolina-4-carboxamida
[000361] Uma solução de {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}carbamato de fenila (25 mg, 54 pmols) em diclorometaπo (1 mL) foi tratada com morfolina (14 p.L, 0,16 mmol) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo bruto, o qual foi diluído com etanol (1 mL), tratado com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,15 mL, 3 mmols) e agitado durante 45 min. A mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (6 mg, 26%). LCMS para Ci4Hi5BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 428,9, 430,9. Exemplo 49 N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N’-hidróxi-4-(metilamino)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0082
Etapa 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0083
[000362] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (0,4 g, 1,2 mmol) em piridina (6,5 mL) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (71 mg, 0,6 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,41 mL, 2,9 mmols) e agitada durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo bruto, o qual foi purificado através de sílica-gel para proporcionar o produto desejado (0,46 g, 89%). LCMS para Ci2H5BrF4N5θ4 (M+H)+: m/z = 438,0, 439,9. Etapa 2. 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-1,2,5-oxadiazol-3- il]-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona
Figure img0084
[000363] Uma solução de N-[4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- di hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2- trifluoroacetamida (0,59 mg, 1,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,28 g, 2,0 mmols), seguido por iodeto de metila (125 pL, 2 mmols) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi tratada com mais iodeto de metila (200 pL, 3,2 mmols) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e salmoura (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados até um resíduo bruto, o qual foi purificado através de sílica-gel para proporcionar o produto desejado (0,39 g, 81%). LCMS para CnHeBrFNsOs (M+H)+: m/z = 355,9, 358,0.
Etapa 3. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4-(metilamino)-1,2,5- oxadiazol-3- carboximidamida
[000364] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando 4-(3-bromo-4- fluorofenil)-3-[4-(metilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona como o material de partida. LCMS para CioHioBrFNδθ2 (M+H)+: m/z = 329,9, 332,0. Exemplo 50 T rifluoroacetato de N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidina-4- carboxamida
Figure img0085
Etapa 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihiro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-(trifluoroacetil)piperidina-4- carboxamida
Figure img0086
[000365] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 35 usando 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)- 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona e cloreto de 1- (trifluoroacetil)piperidina-4-carbonila como os materiais de partida. LCMS para CieHuB^NeOs (M+H)+: m/z = 549,0, 550,9.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)ami- no](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidina-4-carboxamida
[000366] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 1-(trifluoroacetil)piperidina-4-carboxamida como o material de partida. LCMS para C-isHizBrFNeOa (M+H)+: m/z = 427,0, 429,9. Exemplo 51 T rifl uoroacetato de 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil}piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0087
[000367] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (30 mg, 88 p,mols), ácido 4-{[4-(terc-butoxicarbonil)piperazln-1 -il]metil}benzóico (84 mg, 0,26 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (6,4 mg, 53 gmols) em piridina (0,75 mL) foi tratada com cloreto de fosforila (25 pL, 0,27 mmol) gota a gota a -15°C. A mistura de reação foi aquecida em um microondas a 100°C durante 5 min. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo, o qual foi re-diluído com metanol (1 mL), tratado com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,3 mL, 0,6 mmol) e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (50 pL, 0,9 mmol), filtrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (29 mg, 45%). LCMS para C2OH3oBrFN705 (M+H)+: m/z = 618,0, 620,0. Exemplo 52 bis(trifl uoroacetato) de N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(piperazin- 1-ilmetil)benzamida
Figure img0088
[000368] Uma solução de trifluoroacetato de 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3- bromo-4-fluorofenil)amino]-(hidroxiimino)-metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]-benzil}piperazina-1-carboxilato de terc-butila (25 mg, 34 pmols) em diclorometano (2 mL) foi tratada com HCI a 4,0 M em 1,4-dioxano (1 mL) e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (15 mg, 59%). LCMS para C2iH22BrFN7O3 (M+H)+: m/z = 518,0, 520,0. Exemplo 53 1-Benzoil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidina-4-carboxamida
Figure img0089
[000369] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 35, Etapa 2, usando trifluoroacetato de N- {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidina-4-carboxamida e cloreto de benzoíla como materiais de partida. LCMS para C22H2iBrFNeO4 (M+H)+: m/z = 531,0, 533,0. Exemplo 54 N(4>{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-N(1 )-fenilpiperidina-1,4-dicarboxamida
Figure img0090
[000370] Uma solução de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3- il}piperidina-4-carboxamida (20 mg, 35 pmols) e 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 20 pmols) em acetonitrila (0,13 mL) foi tratada com isocianato de fenila e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada, rediluída com etanol (0,4 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0 M em água (0,12 mL, 0,24 mmol) e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (20 pL, 0,35 mmol), filtrada e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (6 mg, 31%). LCMS para C22H22BrFN7O4 (M+H)+: m/z = 546,0, 548,0. Exemplo 55 Trifluoroacetato de N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- etilpiperidina-4-carboxamida
Figure img0091
[000371] Uma solução de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3- il}piperidina-4-carboxamida (20 mg, 35 pmols) em acetonitril (1 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (12 pL, 71 pmols), seguido por iodoetano (4 pL, 53 pmols) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada, rediluida com etanol (1 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,2 mL, 0,4 mmol) e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (50 pL, 0,88 mmol), filtrada e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (5 mg, 25%). LCMS para Ci7H2iBrFN6O3 (M+H)+: m/z = 455,0, 457,0. Exemplo 56 4-[(Benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida
Figure img0092
[000372] Uma solução de trifluoroacetato de 4-(aminometil)-M-{4- [(E,Z)-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-(hidroxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}benzamida (30 mg, 51 pmols) e ácido benzóico (9,3 mg, 76 pmols) em diclorometano (0,4 mL) e N,N-dimetilformamida (0,1 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (22 pL, 0,1 mmol) e 0,6 M de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol em N,N-dimetilformamida (20 pL, 10 pmols), seguido por cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida (14,5 mg, 76 pmols) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada, rediluída com etanol (1 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,3 mL, 0,6 mmols) e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (50 pL, 0,88 mmol), filtrada e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (4 mg, 14%). LCMS para C24HwBrFNgO4 (M+H)+: m/z = 553,0, 555,0. Exemplo 57 N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-2-(2- cianofenóxi)acetamida
Figure img0093
[000373] Uma solução de ácido (2-cianofenóxi)acético (62 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (60 pL, 0,7 mmol), seguido por N,N-dimetilformamida (10 pL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h e concentrada até um resíduo bruto, o qual foi diluído com piridina e tratada com 3-(4-amino- 1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (40 mg, 0,12 mmol) e 4-dimetiaminopiridina (7 mg, 58 pmols). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 150°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada, rediluída com etanol (1,45 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,3 mL, 0,6 mmol) e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (50 pL, 0,88 mmol), filtrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (4 mg, 7%). LCMS para Ci8Hi3BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 474,9, 477,0. Exemplo 58 Trifl uoroacetato de M-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- fenilpiperidina-4-carboxamida
Figure img0094
Etapa 1. Trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-fenilpiperidina-4- carboxamida
Figure img0095
[000374] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (0,15 g, 0,44 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico (0,4 g, 1,3 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (32 mg, 0,26 mmol) em acetonitril (2 mL) foi tratada com cloreto de fosforila (0,13 mL, 1,4 mmol) e aquecida no microondas a 100’C durante 10 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (25 mL) e lavado com água (25 mL) e salmoura (25 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado até um resíduo bruto, o qual foi purificado através de sílica-gel para proporciona o produto acoplado, 4-[({4-[4-(3- bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5- oxadiazol-3-il}amino)carbonil]-4-fenilpiperidina-1 -carboxilato de terc- butila. Esse material foi diluído com diclorometano (5 mL) e tratado com HCI a 4,0M em 1,4-dioxano (3 mL) e agitado durante 45 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi purificado através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 4%). LCMS para C22Hi9BrFN6O4 (M+H)+: m/z = 529,0, 531,0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil)ami- no](hidroxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-fenilpiperidina-4- carboxamida
[000375] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de N- {4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida como o material de partida. LCMS para C2iH2iBrFNeO3 (M+H)+: m/z = 503,0, 504,9. Exemplo 59 Trifluoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N’-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0096
Etapa 1. Trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzamida
Figure img0097
[000376] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (0,50 g, 1,5 mmol), ácido 4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benz0ico (1,0 g, 3,7 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (110 mg, 0,88 mmol) em acetonitrila (8,3 mL) e piridina (1,2 mL) foi tratada com cloreto de fosforila (0,42 mL, 4,5 mmols) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 min., diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação da mistura de reação bruta através de LCMS preparativa proporcionou o produto desejado (0,36 g, 35%). LCMS para C22Hi9BrFNβθ6S (M+H)+: m/z = 593,0, 595,0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000377] Uma solução de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-benzamida (20 mg, 28 pmols) em tetrahidrofurano (0,83 mL) foi tratada com 2,0 M de complexo de borano-sulfeto de dimetila em tolueno (42 pL, 85 pmols) foi aquecida no microondas a 130°C durante 5 min. A mistura de reação foi tratada com mais 2,0 M de complexo de borano-sulfeto de dimetila em tolueno (40 pL, 80 pmols) e aquecida no microondas a 130°C durante 10 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético, concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (1 mg, 5%). LCMS para C2iH23BrFN6O4S (M+H)+: m/z = 553,0, 554,9. Exemplo 60 Trifluoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4-{[4-(morfolin- 4-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0098
Etapa 1. Trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(morfolin-4- ilmetil)benzamida
Figure img0099
[000378] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 59, Etapa 1, usando ácido 4-(morfolin-4- ilmetil)benzóico como o material de partida. LCMS para C22Hi9BrFN6O5 (M+H)+: m/z = 544,9, 547,0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4-{[4- (morfolin-4-ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
[000379] Uma solução de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 4-(morfolin-4-ilmetil)benzamida (60 mg, 91 pmols) em benzeno (1,8 mL) foi tratada com pentacloreto de fósforo (76 mg, 0,36 mmol) e agitada em refluxo durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo, o qual foi diluído com etanol (1,4 mL), tratada com cianoborohidreto de sódio (17 mg, 0,27 mmol) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (50 pL) e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o intermediário, 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(4-{[4-(morfolin-4- ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. Esse material foi diluído com etanol (1 mL), tratado com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,2 mL, 4 mmols) e agitado durante 45 min. A mistura de reação foi purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (15 mg, 27%). LCMS para C21 H23BrFN6O3 (M+H)+: m/z = 505,0, 507,0. Exemplo 61 Trifluoroacetato de N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0100
Etapa 1. Trifluoroacetato de 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-[4-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona
Figure img0101
[000380] Uma solução de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzamida (20 mg, 28 pmols) em piridina (0,5 mL) foi tratada com pentacloreto de fósforo (18 mg, 85 pmols) e agitada a 0°C durante 4,5 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com etanol (1 mL), tratada com cianoborohidreto de sódio (5 mg, 85 pmols) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (9 mg, 47%). LCMS para C22H2iBrFN6OsS (M+H)+: m/z = 579,0, 581,0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-4-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000381] Uma solução de trifluoroacetato de 4-(3-bromo-4- fluorofenil)-3-[4-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)- 1,2,5-oxadiazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (10 mg, 14 pmols), cianeto de zinco (5 mg, 43 pmols) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 7 pmols) em N,N-dimetilformamida (0,25 mL) foi aquecida no microondas a 150°C durante 5 min. A mistura de reação foi diluída com acetonitrilNágua a 3:1 (2 mL), filtrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o intermediário, trifluoroacetato de 5-[3-[4-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzil}amino)-1,2,5- oxadiazol-3-il]-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitrila. Esse material foi diluído com etanol (1 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,1 mL) e agitada durante 45 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (50 jiL, 0,9 mmol), filtrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (1 mg, 11%). LCMS para C22H23FN7O4S (M+H)+: m/z = 500,0. Exemplo 62 T rifl uoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4-[(piridin-3- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0102
Etapa 1. Trifluoroacetato de 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-{4-[piridin-3- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
Figure img0103
[000382] Uma solução de N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2- trifluoroacetamida (50 mg, 0,11 mmol), álcool nicotinílico (14 pL, 0,15 mmol) e trifenilfosfina (42 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (0,35 mL) a 0°C foi tratada com azodicarboxilato de diisopropila (34 pL, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h e purificada através de LCMS preparativa a fim de proporcionar o produto desejado (4 mg, 6%). LCMS para CiβHuFNβOs (M+H)+: m/z = 432,9, 434,9.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4- [(pi ridin-3-i I metil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
[000383] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de 4-(3- bromo-4-fluorofenil)-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona como o material de partida. LCMS para Ci5Hi3BrFN6O2 (M+H)+: m/z = 406,9, 408,9. Exemplo 63 Trifluoroacetato de N-(3-ciano-4-fluorofenil)-N’-hidróxi-4-[(piridin-4- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0104
[000384] Uma solução de trifluoroacetato de N-(4-[4-(3-ciano-4- fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3- iljisonicotinamida (37 mg, 72 |imols) em piridina (1.5 mL) a 0°C foi tratada com pentacloreto de fósforo (45 mg, 0,22 mmol) e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com etanol (2,5 mL), tratada com cianoborohidreto de sódio (14 mg, 0,22 mmols) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o intermediário, trifluoroacetato de 2-flúor-5-[5-oxo-3“{4-[piridin-4-ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]benzonitrila. Esse material foi diluído com etanol (1 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,2 mL) e agitada durante 45 min. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou o produto desejado (8 mg, 24%). LCMS para C16H13FN7O2 (M+H)+: m/z = 354,0. Exemplo 64 4-[(3-Cianobenzil)amino]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0105
[000385] Uma solução de 3-ciano-N-(4-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)-5- oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida (30 mg, 72 pmols) em benzeno (2 mL) a 0°C foi tratada com pentacloreto de fósforo (45 mg, 0,22 mmol) e agitada a 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com etanol (2.5 mL), tratada com cianoborohidreto de sódio (14 mg, 0,22 mmol) e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi purificada através de LCMS preparativa para proporcionar 0 intermediário, 5-[3-{4-[(3-cianobenzil)amino]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitrilo. Esse material foi diluído com etanol (1 mL), tratado com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,2 mL) e agitado durante 45 min. Purificação da mistura de reação bruta através de HPLC preparativa proporcionou o produto desejado (3 mg, 11%). LCMS para C18H13FN7O2 (M+H)+: m/z = 378,0. Exemplo 65 N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N’-hidróxi-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0106
Etapa 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1H-tetrazola-5-carboxamida
Figure img0107
[000386] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3- bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,15 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 88 pmols) em acetonitrila (0,8 mL) e piridina (0,12 mL) foi tratada com cloreto de fosforila (42 pL, 0,45 mmol) e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em acetonitrilNágua a 3:1 e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar 0 produto desejado (14 mg, 22%). LCMS para Ci2HeBrFN9O4 (M+H)+: m/z = 437,8, 439,9.
Etapa 2. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-4-[(1H-tetrazol-5- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
[000387] Uma solução de N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5- di hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-1 H-tetrazol-5- carboxamida (12 mg, 27 pmols) em piridina (0,3 mL) foi tratada com pentacloreto de fósforo (13 mg, 60 pmols) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h, concentrada, rediluída com tolueno e concentrada até um resíduo. Esse material foi diluído com etanol (1 mL), tratado com cianoborohidreto de sódio (5 mg, 82 pmols) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com etanol (1 mL), tratada com hidróxido de sódio a 2,0M em água (0,2 mL) e agitada durante 45 min. Purificação da mistura de reação bruta através de LCMS preparativa proporcionou o produto desejado (2 mg, 19%). LCMS para CiiHioBrFN902 (M+H)+: m/z = 398,0, 400,0. Exemplo 66 N-fAcetiloxiH-amino-N'-β-clorcM-fluorofeniO-l^δ-oxadiazol-S- carboximidamida
Figure img0108
[000388] Uma solução de 4-amino-N-(3-cloro-4 carboximidamida (0,1 g, 0,37 mmol) em anidrido acético foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (625 mg, 54%). LCMS para C11H10CIFN5O3 (M+H)+: m/z = 314,1. Exemplo 67 4-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(propionilóxi)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0109
[000389] Uma solução de 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-W'-hidróxi- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (0,1 g, 0,37 mmols) e N,N- diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,92 mmols) em diclorometano (4 mL) foi tratada com cloreto de propanoíla (38 pL, 0,44 mmol) e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (57 mg, 47%). LCMS para C^H^CIFNsOs (M+H)+: m/z = 328,0. Exemplo 68 4-Amino-N-{[(benzilamino)carbonil]óxi}-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,5- oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0110
[000390] Uma solução de 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-W’-hidróxi- 1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida (50 mg, 0,18 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (64 pL, 0,37 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com isocianato de benzila (29 mg, 0,22 mmol) e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de LCMS preparativa a fim de proporcionar o produto desejado (18 mg, 24%). LCMS paraCi7Hi5CIFN6O3 (M+H)+: m/z = 405,0. Exemplo 69 N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-NMiidróxM-morfolin-4-il-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0111
Etapa 1. 4-[(E,Z)-(Hidroxiimino)(morfolin-4-il)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- amina
Figure img0112
[000391] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando morfolina como o material de partida. LCMS para C7H12N5O3 (M+H)+: m/z = 214,0. Etapa 2. N'-Hidróxi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida
Figure img0113
[000392] Uma solução de 4-[(E,Z)-(hidroxiimino)(morfolin-4-il)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-amina (0,1 g, 0,47 mmol) em 1,2-etanodiol (1,6 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (94 mg, 1,7 mmol) e agitada a 130°C durante 7 h. A mistura de reação foi tratada com mais hidróxido de potássio (53 mg, 0,94 mmol) e agitada a 140°C durante 5,5 h. A mistura de reação foi esfriada para 0°C, neutralizada com HCI a 6,0 M através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (70 mg, 70%). LCMS para C7H12N5O3 (M+H)+: m/z = 214,1. Etapa 3. cloreto de N’-hidróxi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidoíla
Figure img0114
[000393] Uma solução de N'-hidróxi-4-morfolin-4-il-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida (66 mg, 0,3 mmols) em HCI a 6,0 M (0,62 mL) a 5- 10°C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (32 mg, 0,47 mmols) em água (0,5 mL) gota a gota e agitada durante 2 h a 0°C. A suspensão foi filtrada e 0 sólido lavado com água gelada para proporcionar o produto desejado (22 mg, 30%). O filtrado foi extraído com acetato de etila (30 mL), 0 qual foi lavado com salmoura (10 mL), filtrado e concentrado para proporcionar produto adicional (23 mg, 32%) que continha impurezas diversas. O material combinado foi usado imediatamente na próxima etapa.
Etapa 4. N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N’-hidróxi-4-morfolin-4-il-1,2,5- oxadiazol-3- carboximidamida
[000394] Uma solução de cloreto de N'-hidróxi-4-morfolin-4-il-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidoíla (40 mg, 0,17 mmols) e 3-bromo-4- fluoroanilina (49 mg, 0,26 mmols) em etanol (1 mL) foi tratada com uma solução de N,N-diisopropiletilamina (45 pL, 0,26 mmols) em acetonitrila (1 mL) e agitada durante 62 h. A mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (32 mg, 48%). LCMS para C13H14CIFN5O3 (M+H)+: m/z = 386,0, 388,0. Exemplo 70 4-Amino-N'-hidróxi-N-[3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
Figure img0115
[000395] Uma solução de 4-amino-N'-hidróxi-N-(3-iodofenil)-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida (19 mg, 55 pmols), 2-propin-1-ol (3,6 pL, 62 pmols), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (1 mg, 2 pmols) e iodeto de cobre (I) (0,4 mg, 2 pmols) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi tratada com N,N-dietilamina (74 pL, 0,72 mmol) e aquecida no microondas a 120°C durante 15 min. A mistura de reação foi diluída com acetonitrilNágua a 1:1 (1,5 mL), filtrada e purificada através de LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (4 mg, 28%). LCMS para C12H12N5O3 (M+H)+: m/z = 274,0.
[000396] Outros compostos exemplificativos da invenção são proporcionados abaixo na Tabela 1. Tabela 1
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Exemplo A Ensaio da enzima 2,3-dioxigenase de indolamina humana (IDO)
[000397] 2,3-dioxigenase de indolamina humana (IDO) com uma His tag N-terminal foi expressa em E. coli e purificada até homogeneidade. A IDO catalisa a clivagem oxidativa do anel de pirrola do núcleo de indol do triptofano para proporcionar N'-formilquinurenina. Os ensaios foram realizados em temperatura ambiente, conforme descrito na literatura, usando IDO a 95 nM e D-Trp a 2 mM na presença de ascorbato a 20 mM, azul de metileno a 5 pM e catalase a 0,2 mg/mL em tampão de fosfato de potássio a 50 mM (pH de 6,5). As taxas de reação inicias são registradas acompanhando-se continuamente o aumento de absorbância a 321 nm em virtude da formação de N'- formilquinurenina. Veja: Sono, M., Taniguchi, T., Watanabe, Y. e Hayaishi, O. (1980) J. Biol Chem. 255, 1339-1345. Compostos da invenção tendo uma IC50 de menos de cerca de 100 pM foram considerados ativos.
Exemplo B Determinação de atividade inibitória em ensaio de 2,3-dioxigenase de indolamina (IDO)Zquinurenina baseado em células HeLa
[000398] Células HeLa (#CCL-2) foram obtidas da American Type Tissue Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) e rotineiramente mantidas em meio mínimo essencial (Eagle) com L-glutamina a 2 mM e BSS de Earle ajustado para conter 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, aminoácidos não-essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio a 1 mM e soro bovino fetal a 10% (todos da Invitrogen). As células foram mantidas a 37°C em uma incubadora umidificada suprida com 5% de CO2. O ensaio foi realizado como segue: células HeLa foram cultivadas em uma lâmina de cultura com 96 cavidades em uma densidade de 5 x 103 por cavidade e crescimento durante a noite. No dia seguinte, IFN-y (concentração final de 50 ng/mL) e diluições seriais de compostos (em um volume total de 200 pL de meio de cultura) foram adicionadas às células. Após 48 horas de incubação, 140 jiL do sobrenadante por cavidade foram transferidos para uma nova lâmina com 96 cavidades. 10 pL de ácido tricloroacético a 6,1 N (#T0699, Sigma) foram misturados em cada cavidade e incubados a 50°C durante 30 min para hidrolizar a N'-formilquinurenina produzida pela 2,3-dioxigenase de indolamina em quinurenina. A mistura de reação foi, então, centrifugada durante 10 min a 2500 rpm para remover os sedimentos. 100 pL do sobrenadante por cavidade foram transferidos para outra lâmina com 96 cavidades e misturados com 100 pi de p- dimetilaminobenzaldeído a 2% (pesoN) (#15647-7, Sigma-Aldrich) em ácido acético. A cor amarela derivada da quinurenina foi medida a 480 nm usando um leitor para microlâmina SPECTRAmax 250 (Molecular Devices). L-quinurenina (#K8625, Sigma) foi usada como padrão. Os padrões (240, 120, 60, 30, 15, 7,5, 3,75, 1,87 pM) foram preparados em 100 jiL de meio de cultura e misturados com um volume igual de p- dimetilaminobenzaldeído a 2% (pesoN). A inibição percentual nas concentrações individuais foi determinada e os valores médios de duplicatas foram obtidos. Os dados são analisados usando regressão não linear para gerar valores de IC50 (Prism Graphpad). Veja: Takikawa O. e outros (1988). Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme- mediated tryptophan degradation in its anticellular activity. J. Biol. Chem. 263(4): 2041-8. Compostos da invenção tendo uma IC50 de menos de cerca de 100 pM foram considerados ativos.
Exemplo C Determinação do efeito de inibidores de IDO sobre a proliferação de células T que é suprimida por células dendríticas expressando IDO
[000399] Monócitos foram coletados de células mononucleares periféricas humanas através de leucoforese. Os monócitos foram, então, cultivados em uma densidade de 1 x 106 células/cavidade em uma lâmina com 96 cavidades, usando meio RPMI 1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% e L-glutamina a 2 mM (todos da Invitrogen). Células aderentes foram retidas sobre a lâmina após cultura durante a noite a 37°C. Monócitos aderentes foram, então, estimulados durante 5-7 dias com GM-CSF a 100 ng/ml (# 300- 03, PeproTech) e IL-4 a 250 ng/ml (#200-04, PeproTech), seguido por ativação com LPS a 5 pg/mL de Salmonella typhimurium (#437650, Sigma) e IFN-y a 50 ng/mL (# 285-IF, R&D Systems) durante mais 2 dias para induzir à maturação de células dendríticas.
[000400] Após ativação de células dendríticas, 0 meio foi substituído por RPMI 1640 completo suplementado com IL-2 a 100-200 U/mL (#CYT-209, ProSpec-Tany TechnoGene) e anticorpo anti-CD3 a 100 ng/mL (#555336, PharMingen), células T (2-3 X 105 células/cavidade) e diluições seriais de compostos de IDO. Após incubação durante mais 2 dias, a proliferação de células T foi medida através do ensaio de incorporação de Brdll, usando um kit ELISA de Proliferação de Células colorimétrica, conforme as instruções do fabricante (#1647229, Roche Molecular Biochemicals). As células foram continuamente cultivadas durante 16-18 horas na presença de solução de rotulação de Brdll a 10 pM. Então, o meio de rotulação foi removido e 200 pL de FixDenat por cavidade foram adicionados às células e incubado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A solução FixDenat foi removida e 100 pL/cavidade de solução de trabalho de conjugado de anticorpo anti-Brdll-POD foram adicionados. A reação foi realizada durante 90 minutos em temperatura ambiente. O conjugado de anticorpo foi, então, removido e as células foram enxaguadas três vezes com 200 pL/cavidade de solução de lavagem. Finalmente, 100 pL/cavidade de solução de substrato foram adicionados e os resultados foram obtidos usando um leitor para microlâmina (Spectra Max PLUS, Molecular Devices) durante desenvolvimento da cor. Múltiplas leituras em vários pontos de tempo foram obtidas para assegurar que os dados estavam dentro da faixa linear. Os dados foram rotineiramente obtidos a partir de experimentos repetidos e controles apropriados foram incluídos. Veja: Terness P. e outros (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3- dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 196(4): 447-57; e Hwu P. e outros (2000). Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164(7): 3596-9. Compostos da invenção tendo uma IC50 de menos de cerca de 100 pM foram considerados ativos.
Exemplo D Testagem in vivo de inibidores de IDO com relação à atividade antitumor
[000401] A eficácia antitumor in vivopode ser testada usando protocolos modificados de aloenxerto/xenoenxerto de tumor. Por exemplo, foi descrito na literatura que inibição de IDO pode sinergizar com a quimioterapia citotóxica em camundongos imunes-competentes (Muller, AJ. e outros). Foi mostrado que essa sinergia é dependente de células T através de comparação dos efeitos sinergísticos de um inibidor de IDO investigacional em modelos de xenoenxerto de tumor em murino (por exemplo, B 16 e variantes, CT-26, LLC) crescidos em camundongos singênicos competentes imunes com aqueles observados em camundongos singênicos tratados com anticorpos anti- CD4 de neutralização ou os mesmos tumores crescidos em camundongos imunecomprometidos (por exemplo, nu/nu).
[000402] O conceito de efeitos antitumor diferenciais em camundongos imune-competentes versus imunecomprometidos também pode permitir testagem de inibidores de IDO investigacionais como um único agente. Por exemplo, tumores LLC crescem bem em seu gênero hospedeiro singênico, C57B1/6. Contudo, se esses camundongos são tratados com o inibidor de IDO 1-MT (versus placebo), a formação de tumores é acentuadamente retardada, implicando que inibição de IDO foi inibitória do crescimento (Friberg, M. e outros). Seguindo essa lógica, pode-se examinar a eficácia de inibição de IDO no modelo de tumor de xenoenxerto LLC crescido e camundongos imune competentes C57B1/6 e comparar com aquela dos efeitos de inibidores de IDO sobre o crescimento de tumor LLC em camundongos nus ou SCID (ou camundongos C57B1/6 tratados com anticorpos que neutralizam atividade de células T). Uma vez que os efeitos de alívio de atividade supressiva imune tumor-mediada de IDO provavelmente diferem, dependendo do potencial imunogênico de diferentes modelos de tumor, modificações genéticas podem ser feitas nas células tumorígenas para aumentar seu potencial imunogênico. Por exemplo, expressão de GM-CSF em células B16.F10 aumenta seu potencial imunogênico (Dranoff, G. e outros). Como tal, em alguns modelos de tumor (por exemplo, B16.F10), pode-se gerar [poli]clones que expressam proteínas estimulatórias imunes, tal como GM-CSF, e testar os efeitos inibitórios de crescimento de inibidores de IDO contra tumores estabelecidos a partir dessas células tumorígenas em camundongos imune-competentes e -comprometidos.
[000403] Uma terceira via para avaliação da eficácia de inibidores de IDO in vivo emprega 'pré-imunização'de modelos de aloenxerto/xenoenxerto de tumor em murino. Nesses modelos, camundongos imune-competentes são sensibilizados a um antígeno ou antígenos tumorígenos específicos para imitar uma vacinação antitumor terapêutica. Isso prepara o camundongo para uma resposta antitumor mediada pelo sistema imune quando os camundongos são subseqüentemente estimulados com linhagens de células tumorígenas de murino (possuindo antígenos tumorígenos similares àqueles usados para imunização) em experimentos de xenoenxerto. Foi mostrado que expressão de IDO embota a resposta antitumor e permite que os xenoenxertos cresçam mais rapidamente. De modo importante, o crescimento de tumores nesse modelo é inibido pelo inibidor de IDO 1-MT (Uyttenhove C. e outros). Esse modelo é particularmente atraente, uma vez que atividade de IDO é permissiva para o crescimento de tumor Pg15 e inibição específica de IDO, portanto, seria inibitória do crescimento.
[000404] Por fim, imunização terapêutica pode ser usada para avaliar o impacto de inibidores de IDO in vivo. Por exemplo, foi demonstrado, usando células B16-BL6, que se pode estimular camundongos Blk/6 com uma injeção intravenosa de células tumorígenas, seguido por tratamento com um peptídeo imunogênico bem caracterizado (por exemplo, TRP-2; SVYDFFVWL) expresso pelas células tumorígenas (Ji e outros, J. Immunol, 2005, 175: 1456-63). De modo importante, modificadores do sistema imune, tal como anticorpo anti-CTL-4, podem melhorar as respostas a tais imunizações terapêuticas. O impacto de inibidores de IDO pode ser avaliado de uma maneira similar - imunização com peptídeo tumorígeno com ou sem inibidor de IDO. A eficácia é avaliada pela sobrevivência do animal (tempo até morbidade) ou através de medição de metastases de tumor aos pulmões e/ou outros órgãos em pontos de tempo definidos.
[000405] Em qualquer/todos os modelos mencionados acima, também pode ser possível medir, direta e/ou indiretamente, o número e/ou atividade de células imunes reativas a tumor. Métodos para medição do número e/ou atividade de células imunes reativas a tumor são bem estabelecidos e podem ser realizados usando métodos familiares para aqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E. e outros; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L. e referências no mesmo). Conceituai mente, uma redução nos efeitos supressivos imunes da IDO pode resultar em números ou reatividade aumentada de células imunes reativas a tumor quando combinada com outros produtos terapêuticos, por exemplo, produtos quimioterapêuticos e/ou moduladores imunes (por exemplo, anticorpo anti-CTLA4).
[000406] Todos os experimentos de aloenxerto/xenoenxerto podem ser realizados usando técnicas de tumor padrões (revistas por Corbett e outros). A clonagem e introdução de genes (por exemplo, IDO, GM- CSF) em linhagens de células tumorígenas podem ser realizados usando métodos familiares para aqueles versados na técnica (revisto em Sambrook, J. e outros). Veja: Corbett, T., Polin, L. e outros. In vivo methods for screening and preclinical testing. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials and Approval, 2aEd. Teicher, B.A. e Andrews, P.A., Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2004; Dranoff, G., Jaffee, E. e outros. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific and long-lasting antitumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 90: 3539-3543, 1993; Friberg, M., Jennings, R. e outros. Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion ofT cell-mediated rejection. Int. J. Cancer. 101: 151-155, 2002; Muller, A. J., DuHadaway, J.B. e outros. Inhibition of indoleamine 2,3- dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bini, potentiates cancer chemotherapy. Nat. Med. 11: 312-319, 2005; Sambrook, J, Russel, D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (3aedition). Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY, USA. 2001; e Uyttenhove, C, Pilotte, L. e outros. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med. 9: 1269-1274, 2003.
Exemplo E Testagem in vivo de inibidores de IDO no modelo de encefalite pelo vírus-1 da imunodeficiência humana (HIV-1) 1. Isolamento de Células e Infecção viral
[000407] Monócitos e PBL podem ser obtidos através de eluição centrífuga contra-corrente de pacotes de leucoferese de doadores soronegativos para HIV-1, -2 e hepatite B. Monócitos são cultivados em cultura em suspensão usando frascos de Teflon em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, Sigma-Aldrich) suplementado com soro humano empoçado inativado pelo calor a 10%, glutamina a 1%, 50 pg/mL de gentamicina, 10 pig/mL de ciprofloxacina (Sigma) e 1000 U/mL de fator de estimulação de colônia de macrófago humano recombinante altamente purificado. Após sete dias em cultura, MDM são infectados com HIV-1ADA em uma multiplicidade de infecção de 0,01.
2. Camundongos Hu-PBL-NQD/SCID HIVE
[000408] Camundongos SCID NOD/C.B-17 machos de quatro semanas de idade podem ser adquiridos (Jackson Laboratory). Os animais são mantidos em gaiolas microisolantes estéreis sob condições isentas da patógeno. Todos os animais são injetados intraperitonealmente com anti-CD122 de rato (0,25 mg/camundongo) três dias antes de transplante de PBL e dois com anticorpos asialo- GM1 de coelho (0,2 mg/camundongo) (Wako) um dia antes e três dias depois após injeção de PBL (20 x 106 células/camundongo). MDM infectados com HIV-1 ADA(3 x 105 células em 10 pL) são injetados intracranialmente (i.c.) oito dias após reconstituição de PBL, gerando camundongos hu-PBL-NOD/SCID HIVE. Imediatamente após injeção i.c. de MDM infectados com HIV-1, os camundongos hu-PBL- NOD/SCID HIVE foram subcutaneamente (s.c.) implantados com controle (veículo) ou péletes de compostos (14 ou 28 dias de liberação lenta, Innovative Research). Experimentos iniciais são projetados para confirmar a indução de CTL vírus-específica nos animais PBL- NOD/SCID HIVE tratados com compostos de IDO. Isso é confirmado através de coloração de tetrâmero e análises neuropatológicas de eliminação de MDM do tecido cerebral. Então, o experimento é projetado para analisar a reconstituição de linfócitos humanos, respostas imunes humorais e alterações neuropatológicas. Nesses experimentos, o sangue dos animais foi coletado no dia 7 e eles foram sacrificados nos dias 14 e 21 após injeção i.c. de MDM humano. Sangue coletado em tubos contendo EDTA é usado para citometria de fluxo e plasma é usado para detecção de p24 de HIV-1 usando ELISA (Beckman Coulter™). Anticorpos HIV-1-específicos sao detectados através de testes de Western blot de acordo com as instruções do fabricante (kit de Western blot de HIV-1 Cambridge Biotech, Calypte Biomedical). Quantidade similar de anticorpos vírus-específicos são detectados em animais tratados com controle e composto. Um total de três experimentos independentes pode ser realizado usando três diferentes doadores de leucócitos humanos.
3. FACScan de sangue periférico e baço em camundongos hu PBL- NOD/SCID HIVE
[000409] Análise por FACS com duas cores pode ser realizado sobre sangue periférico nas semanas 1-3 e esplenócitos nas semanas 2 e 3 após injeção i.c. de MDM humano. As células foram incubadas com Abs monoclonais fluorocroma-conjugados (mAbs) à CD4, CD8, CD56, CD3, IFN-Y humano (eBioscience) durante 30 min a 4°C. Para avaliar a resposta imune celular, coloração intracelular com IFN-y é realizada em combinação com anti-CD8 humana e anti-CD45 de camundongo FITC-conjugada para excluir células de murino. Para determinar o CTL Ag-específico, coloração de tetrâmero aloficocianina-conjugado para HIV-l8a9 (p17 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) e HIV-V01 [(aa476-485) ILKEPVHGV, DL-9] é realizada sobre esplenócitos estimulados como fitohemaglutininNinterleucina-2 (PHNIL-2)-estimulados. As células são coradas seguindo a recomendação do NIH/National Institute of Allergy and Infections Disease, National Tetramer Core Facilities. Dados foram analisados com urn FACS Calibur™ usando o software CellQuest (Becton Dickinson Immunocytometry System).
4. Histologia e Análises de Imagem
[000410] Tecido cerebral é coletado nos dias 14 e 21 após injeção i.c. de MDM, fixado em paraformaldeído tamponado com fosfato a 4% e incrustado em parafina ou congelado a -80°C para uso posterior. Seções coronais dos blocos incrustados são cortadas de forma a identificar o local de injeção. Para cada camundongo, 30-100 (5 pm de espessura) seções seriais são cortadas do local de injeção de MDM humano e 3-7 lâminas (10 seções de distância) são analisadas. Seções do cérebro são desparafínizadas com xileno e hidratadas em álcoois em gradiente. Coloração imunohistoquímica segue um protocolo indireto básico, usando recuperação de antígeno através de aquecimento a 95°C em tampão de citrato a 0,01 mol/L durante 30 min para recuperação de antígeno. Para identificar células humanas em cérebros de camundongo, mAb à vimetina (1:50, clone 3B4, Dako Corporation), o qual identifica todos os leucócitos, é usado. MDM humano e linfócitos CD8+ são detectados com anticorpos a CD68 (diluição de 1:50, clone KP 1) e CD8 (diluição de 1:50, clone 144B), respectivamente. Células infectadas com vírus são rotuladas com mAb a p24 de HIV (1:10, clone Kal-1, todos da Dako). Células microgliais de murino reativas são detectadas com anticorpo lba-1 (1:500, Wako). Expressão de IDO humana (huiDO) é visualizada com Abs obtidos do Department of Cell Pharmacology, Central Research Institute, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japão. Anticorpos primários são detectados com os anticorpos secundários biotinilados apropriados e visualizadas com complexos de avidina- biotina (kit Vectastain Elite ABC, Vector Laboratories) e polímero de dextrana acoplado à peroxidase de armorácia (EnVision, Dako Corporation). Seções imunocoradas são contra-coradas com hematoxilina de Mayer. Seções das quais o anticorpo primário é deletado ou isotipo de IgG irrelevante é incorporado serviram como controles. Dois observadores independentes de um modo às cegas contaram os números de linfócitos CD8+, MDM CD68+ e células p24 de HIV-1 + em cada seção de cada camundongo. Exame por microscopia luminosa é realizado com um microscópio Nikon Eclipse 800 (Nikon Instruments Inc). Análise semi-quantitativa para Iba1 (percentual de área ocupada por imunocoloração) é realizada através de análise de imagem computador-assistida (lmage-Pro®Plus, Media Cybernetics) conforme previamente descrito.
5. Análise Estatística
[000411] Os dados podem ser analisados usando o Prism (Graph Pad) com Student West para comparações e ANOVA. P-valores < 0,05 foram considerados significativos.
6. Referência
[000412] Poluektova LY, Munn DH, Persidsky Y e Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-I encephalitis. J. Immunol. 168(8): 3941-9.
[000413] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, mencionada no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0143
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W, X1, e X2 são independentemente selecionados de(CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, e (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v; R2 é H, C1-6 alquila, ou C3-7 cicloalquila; R3a e R5a são independentemente selecionados deCi-e alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; R5b é selecionado de H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-s alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, em que a dita C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cu hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SR®1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)OR®1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; R3b é arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SR®1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)OR®1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)OR®3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)OR®3, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3, e S(O)2NRg3Rh3; Ra e Rb são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, ORθ4, SR®4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, CfOJOR®4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)OR®4, C(=NRi)NRg1Rh1, NR9lC(=NR')NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(OR®4)2, PÍOJR®4^4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4, e S(O)2NRg4Rh4; Rcé H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, ou cicloalquilalquila; Rdé H, ORd1, CN ou NO2; Rd1é H, C1-6 alquila, Ci-β haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, ou cicloalquilalquila; Re1, Re3, e Re4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2- 6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila; Rf1, Rf3, e Rf4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Rg1, Rg3, e Rg4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-β haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, e cicloalquilalquila; Rh1, Rh3, e Rh4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, e cicloalquilalquila; ou Rg1 e Rh1 em conjunto com o Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; ou Rg3 e Rh3 em conjunto com 0 Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; ou Rg4 e Rh4 em conjunto com 0 Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; R' é H, CN, ou NO2; a é 0 ou 1; b é 0 ou 1; n é 0 ou 1; p é 0 ou 1; t é, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; u é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e v é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e caracterizado pelo fato de m que p é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5b é H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C-i-e alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a e b são ambos 0.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 0.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que b é 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é (CRaRb)t ou (CRaRb)uO(CRaRb)v.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 0.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5b é H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é (CRaRb)t ou (CRaRb)uO(CRaRb)v.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 0.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que b é 0.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que b é 1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3b é heteroarila, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n e p são ambos 0.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, ou (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0144
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é (CRaRb)t ou (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v; R3a é Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, CMhidroxialquila, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NR)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; R3b é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; R5b é H, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, em que a dita Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CM haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NR9lC(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NR9lC(=NRi)NR9lRh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NR9lRh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1; Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NR93Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3, e S(O)2NRg3Rh3; Ra e Rb são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, CN, NO2, OR®4, SRθ4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, CfOJOR®4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NR')NRg1Rh1, NRg1C(=NR')NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, PÍOJR^R14, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4, e S(O)2NRg4Rh4; Re1, Re3, e Re4 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2- 6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila; Rf1, Rf3, e Rf4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Rg1, Rg3, e Rg4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, e cicloalquilalquila; Rh1, Rh3, e Rh4são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, arilalquila, e cicloalquilalquila; ou Rg1 e Rh1em conjunto com o Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; ou Rg3 e Rh3 em conjunto com o Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; ou Rg4 e Rh4 em conjunto com o Átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; R' é H, CN, ou NO2; a é 0 ou 1; t é, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; u é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e v é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é C1-8 alquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5b é H, arila, ou heteroarila; em que as ditas arila e heteroarila são cada uma opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-e alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, e S(O)2NRg1Rh1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-benzil-4-(benzilamino)-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida; 4-[(Anilinocarbonil)amino]-N-(3-Clorofenil)-/\/'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida; tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3- Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil}carbamato; 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3- Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; 4-{[(Benzilamino)carbonil]amino}-N-(3-bromo-4-fluorofenil)- AT-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}morfolin-4- carboxamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N'- hidróxi-4-(metilamino)-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-4- carboxamida; tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil}piperazin-1-carboxilato; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(piperazin- 1 -ilmetil)benzamida; 1-Benzoil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-4- carboxamida; N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-N(1)- fenilapiperidin-1,4-dicarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- eti I pi peri d i n-4-carboxam i da; 4-[(Benzoilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenilaamino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- cianofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- fenilapiperidin-4-carboxamida; N-(3-B romo-4-fl uorofe n i I )-4-({4-[( 1,1 -d i oxidotiomorfoli n-4- il)metil]benzil}amino)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-hidróxi-4-{[4-(morfolin-4- ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-C i ano-4-fl uorofe n i I )-4-({4-[( 1,1 -d i oxi dotiomorfol i n-4- il)metil]benzil}amino)JV-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fl uorofe ni I )-N-hidróxi-4-[(pi ridi n-3- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-ÍS-Ciano^^uorofeniQ-M-hidróxM-KpiridirM- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-[(3-Cianobenzil)amino]-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-/\T- hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-hidróxi-4-[(1 H-tetrazol-5- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidannida; N-{4-[(E3Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}ciclopentanocarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}isonicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-2-metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-3-metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-4-metoxibenzamida; 2-Cloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; 3-Cloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; 4-Cloro-N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-3,3-dimetilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-4-iodobenzamida; N-{4-[(E^,Z)-[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-4-Cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-{[4-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}(hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljnicotinamida; N-{4-[(E,Z)-{[4Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}(hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljisonicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljisonicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- Cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3- Cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-naftamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-naftamida; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-4- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-furamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}tiofeno-2- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-fenil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 4-(Acθtilamino)-N-{4-[(^Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]benzil}carbamato; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- benzotiofeno-2-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,3-tiazol-4- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- benzotiofeno-3-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}tiofeno-3- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1H-imidazol- 2-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,3- tiadiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,1- benzisoxazol-3-carboxamida; 4-(Aminometil)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; N-(3-B romo-4-fl uorofe n i I )-N-hid róxi-4-({[(2- feniletil)amino]carbonil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-B romo-4-fl uorofe n i I )-4- {[(ciclopentilamino)carbonil]amino}-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3- CianofenilJaminoJcarbonilJaminoJ-Af-hidróxi-l ,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-tert-butil-1- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- metoxiacetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljciclopentanocarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}butanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- metilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}ciclohexanecarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1H- benzimidazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- fenoxiacetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljciclobutanecarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3- metilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-piridin-3- ilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}quinolin-6- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- Clorofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- bromofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- f I uorofenoxi )acetam i da; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4-ferf- butilfenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(3- Clorofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(3,4- d i Cl orofenoxi )acetam i da; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- naftiloxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2,3- d i Cl orofenoxi )aceta m i d a; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- Clorofenoxi)-2-metilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- Clorofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(3- metoxifenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- metoxifenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- metoxifenoxi)acetamida; Benzil {4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}carbamato; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-1- carboxamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-({[(3- Cianofenil)(metil)amino]carbonil}annino)-Ar-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida; 4-({[Benzil(metil)amino]carbonil}amino)-N-(3-bromo-4- fluorofeniQ-AT-hidróxi-I^.S-oxadiazol-S-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- fenilacetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(3- metoxifenil)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- metoxifenil)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- metoxifenil)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- Cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- bromofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(4- bromofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(4- Clorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- Clorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(2- fluorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- fluorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(2- Clorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- metilfenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- (trifluorometil)fenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(4- fluorofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(2- metoxifenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- metoxifenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(4- metoxifenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(4- metilfenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanamida; 3-[2,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}propanamida; 3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-metil-3- fenilapropanamida; 2-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3,3- dimetilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-carboxannida; 1-Benzil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-te/Y-butil- 1 H-pirazol-5-carboxamida; 2-(Benziloxi)-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-(4- Clorofenil)ciclopentanocarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3- fenoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,4,6- triClorobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3- metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2- difenilacetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- (trifluorometoxi)benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3,4- dimetoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- nitrofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}bifenil-4- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2,6- diClorobenzil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,6- dimetoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- nitrobenzamida; 5-Bromo-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3,3- dimetilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(2- tienil)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- fenilabutaπamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2- dimetilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(morfolin-4- ilmetil)benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- (fenilacetil)piperidin-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- (metilsulfonil)piperidin-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-piridin-4-il- 1,3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2- nitrobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3- nitrobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- isopropilpiperidin-4-carboxamida; terf-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-fenil-1,3- tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-piperidin-4- il-1,3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- Cianofenoxi)acetamida; te/í-Butil 3-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)carbonil]piperidin-1-carboxilato; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-3-(3- nitrofenil)propanamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(3- nitrofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(4- nitrofenoxi)acetamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-3- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-metil-2- piridin-3-il-1,3-tiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-metil-1,3- tiazol-5-carboxamida; 2-Amino-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,3-tiazol-4- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-metil-2- pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetil- 1,3-tiazol-5-carboxamida; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}pirrolidin-2- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-Cloro-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,3-dimetil- 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida; 4-[(Acθtilamino)metil]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}benzamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- metilpiperidin-4-carboxamida; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperidin-3- carboxamida; 1 -Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- metilpiperidin-4-carboxamida; 1-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- fenilapiperidin-4-carboxamida; 4-(Benzilamino)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidróxi-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1- etilpiperidin-3-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4- etil pi perazi n-1 -ca rboxam ida; 4-Acetil-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}piperazin-1- carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-(1- etilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida; M-(3-Bromo-4-fluorofenil)-/\T-hidróxi-4-[(1,3-tiazol-4- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(4-Cianobenzil)amino]-N'- hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-hidróxi-4-{[(1-metilpiperidin-4- il)metil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidannida; N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-M-hidróxi-4-{[4-(piperazin-1- ilmetil)benzil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-(3-B romo-4-fl uorofe n i I )-4-({4-[(4-etil pi perazi n-1 - iQmetilJbenzilJaminoJ-AT-hidróxi-l ,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; /\Z-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-hidróxi-4-[(piridin-4- ilmetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; e N-(3-B romo-4-fl uorofenil)-4-[ (3-Cianobenzil)amino] - Af- hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-{4-[[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}-2-fenilacetamida; N-{4-[[(3-Clorofenil)amino](hidróxiimino)metil]-1,2,5- oxadiazol-3-il}benzamida; aend N-{4-[(Benzilamino)(hidróxiimino)metil]-1,2,5-oxadiazol-3- iljbenzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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