RS54948B1 - Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe - Google Patents

Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Info

Publication number
RS54948B1
RS54948B1 RS20160554A RSP20160554A RS54948B1 RS 54948 B1 RS54948 B1 RS 54948B1 RS 20160554 A RS20160554 A RS 20160554A RS P20160554 A RSP20160554 A RS P20160554A RS 54948 B1 RS54948 B1 RS 54948B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
cyclobutyl
compound
pyrimidin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20160554A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhe Yang
Alex R Muci
Jeffrey Warrington
Gustave Bergnes
Bradley P Morgan
Chihyuan Chuang
Antonio Romero
Scott Collibee
Xiangping Qian
Pu-Ping Lu
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54948(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of RS54948B1 publication Critical patent/RS54948B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001]Citoskeleton skeletnih i srčanih mišićnih ćelija je jedinstven u poređenju sa svim ostalim ćelijama. Sastoji se od skoro kristalnog niza gusto pakovanih citoskeletnih proteina nazvanih sarkomere. Sarkomera predstavlja elegantno organizovan ponavljajući niz tankih i debelih filamenata. Debeli filamenti se sastoje od miozina, motornog proteina koji je odgovoran za konverziju hemijske energije ATP hidrolize u silu i usmereni pokret. Tanki filamenti se sastoje od aktinskih monomera raspoređenih u spiralnom poretku. Postoje četiri regulatorna proteina vezana za aktinske filamenate, koji omogućavaju da kontrakcija bude modulisana pomoću kalcijumovih jona. Priliv intracelulamog kalcijuma inicira mišićne kontrakcije; debela i tanka vlakna klize jedna preko drugih pokretana ponavljajućim interakcijama motornih domena miozina sa tankim aktinskim filamentima.
[0002]Od trinaest različitih klasa miozina u ljudskim ćelijama, klasa miozina-l! je odgovorna za kontrakciju skeletnih, srčanog i glatkih mišića. Ova klasa miozina se značajno razlikuje po kompoziciji aminokiselina i po ukupnoj strukturi od miozina iz drugih dvanaest različitih klasa. Miozin II formira homo-dimere gradeći dva domena sa globularnom glavom povezanom pomoću dugačkog alfa-helikalno namotanog repa tako da se formira jezgro debelog vlakna sarkomere. Globularne glave imaju katalitički domen, u kojem se odvija vezivanje aktina iATPazne funkcije miozina. Kada se veže za aktinski filament, oslobađanje fosfata (cf. ATP sa ADP) signalizira promenu u strukturnoj konformaciji katalitićkog domena što zauzvrat menja orijentaciju domena vezujuće poluge lakog lanca koja se pruža od globularne glave; Ovaj pokret se naziva radni hod. Ova promena u orijentaciji glave miozina u odnosu na aktin izaziva debeli filament, čiji je deo, da se kreće u odnosu na tanki aktinski filament sa kojim je spojen. Odvajanje globularne glave od aktinskog fitamenta (Ca<1>,regulisano) zajedno sa povratkom katalitićkog domena i lakog lanca u njihove početne konformacije/orijentacije završava katalitički ciklus, odgovoran za intracelularno kretanje i mišićnu kontrakciju.
[0003]Tropomiozin i troponin posreduju u uticaju kalcijuma na interakciju aktina i miozina. Troponin kompteks se sastoji od tri polipeptidna lanca: troponina C, koji vezuje kalcijumove jone; troponina I, koji se vezuje za aktin; i troponina T, koji se vezuje za tropomiozin. Skeletni troponin-tropomiozin kompleks reguliše mesta za vezivanje miozina koja se pružaju preko nekoliko aktinskih jedinica odjednom.
[0004]Troponin, kompleks tri gore opisana polipeptida, je aksesorni protein koji je usko povezan sa aktinskim filamentima u mišićima kičmenjaka. Troponin kompleks deluje u konjunkciji sa mišićnom formom tropomiozina u posredovanju Ca2'zavisnosti miozinske ATP-azne aktivnosti i na taj način reguliše kontrakciju mišića. Troponinski polipeptidi T, I i C su imenovani zbog njihove tropomiozin vezujuće, inhibitorne, i kalcijum vezujuće aktivnosti, respektivno. Troponin T se vezuje za tropomiozin i veruje se da je odgovoran za pozicioniranje troponinskog kompleksa na tankom mišićnom filamentu. Troponin I se vezuje za aktin, a kompleks formiran od troponina I i T, i tropomiozina inhibira interakciju aktina i miozina. Skeletni troponin C može da veže do četiri molekula kalcijuma. Studije ukazuju da kada nivo kalcijuma u mišiću povišen, troponin C iztaže mesto vezivanja za troponin I, i grupiše ga dalje od aktina. Ovo dovodi do toga da molekul tropomiozina menja svoju poziciju, kao i da na taj način izlaže mesta vezivanja miozina za aktin i stimuliše ATP-aznu aktivnost miozina.
[0005]Humani skeletni mišić se sastoji od različitih tipova kontraktilnih vlakana, klasifikovanih prema tipu miozina i nazvanih ili spora ili brza vlakana. Tabela 1 sumira različite proteine koji Čine ove tipove mišića.
[0006]Kod zdravih ljudi većina skeletnih mišića se sastoji i od brzih i od sporih vlakana, iako njjihovi odnosi variraju sa tipom mišića. Spora skeletna vlakna, koja se često nazivaju vlakna tipa I, imaju više strukturne sličnosti sa srčanim mišićem i uglavnom se koriste za finu i posturalnu kontrolu. Ona obično imaju veći oksidativni kapacitet i otpornija su na zamor pri stalnoj upotrebi. Brza skeletna mišićna vlakna, koja se često nazivaju vlakna tipa II, se svrstavaju u brza oksidativna (lla) i brza glikolitička (tip llx/d) vlakna. Pošto ova mišićna vlakna imaju različite tipove miozina, ona dele mnoge komponente uključujući i regulatorne proteine troponin i tropomiozin. Brza skeletna mišićna vlakna imaju tendenciju da ispotje veću snagu, ali se zamore brže nego spora skeletna mišićna vlakna i funkcionalno su korisna za trenutne, velike pokrete, kao što je ustajanje sa stolice ili sprečavanje padova.
[0007]Kontrakcija mišića i stvaranje snage se kontrolišu putem nervne stimulacije inervacijom motornih neurona. Svaki motorni neuron može da inerviše mnogo (oko 100-380) mišićnih vlakana kao kontraktilnu celinu, koja se naziva motornom jedinicom. Kada je potrebno da se mišić kontrahuje zgrči, motorni neuroni šalju stimulanse u vidu nervnih impulsa (akcioni potencijali) iz moždanog stabla i kičmene moždine za svako vlakno u okviru motorne jedinice. Kontaktna oblast između nervnih i mišićnih vlakana je specijalizovana sinapsa pod nazivom neuromuskularna spojnica. Ovde se membranski depolarizacioni akcioni potencijali u nervu prevode u impuls u mišićnom vlaknu kroz oslobađanje neurotransmitera acetilholina (Ach). Ach aktivira drugi akcioni potencijal u mišiću koji se širi brzo duž vlakna i u invaginacije membrane, koje se zovu t-tubule. T-tubule su fizički povezane sa depoima Ca<!>' u sarkoplazmatskom retikulumu (SR) mišića preko receptora dihidropiridina (DHPR). Stimulacija DHPR aktivira drugi Ca<2>' kanal u SR, rijanodin receptor, da pokrene oslobađanje Ca<!*>iz depoa u SR u mišićnu citoplazmu, gde on može da interaguje sa troponin kompleksom za pokretanje mišićne kontrakcije. Ako stimulacija mišića prestane, kalcijum se brzo preuzima nazad u SR preko ATP zavisne Ca<!>' pumpe,
SERCA.
[0008]U bolesti mišićna funkcija može da postane ugrožena preko mnogih mehanizama. Primeri uključuju slabost povezanu sa starošću (nazvana sarkopenija) i kaheksija sindrome udružene sa bolestima kao što su rak, srčana insuficijencija, hronićna opstruktivna bolest pluća (COPD), i hronična bolest bubrega/dijaliza. Teška mišićna disfunkcija može proisteći iz neuromuskularnih bolesti (kao što je amiotrofična lateratna skleroza (ALS), mišićna atrofija (SMA) i mijastenija gravis) ili mišićnih miopatija (kao što su mišićne distrofije). Osim toga, funkcija mišića može postati ugrožena zbog deficita u vezi sa rehabilitacijom, kao što su oni u vezi sa oporavkom od operacije (npr. post-hirurška mišićna slabost), produženo ležanje u krevetu, ili oporavak od srčanog udara. Dodatni primeri oboljenja ili stanja kod kojih mišićna funkcija postaje ugrožena uključuju perifernu vaskulamu bolest (npr. klaudikacija), sindrom hroničnog umora, metabolički sindrom i gojaznost.
[0009]US2007/197507 otkriva supstituisane derivate uree koji su korisni u lečenju sistolne srčane insuficijencije. US2007/197505 otkriva supstituisane derivate uree koji su korisni u lečenju gojaznosti, sarkopenije, gubitka telesne težine, slabosti, mišićnog spazma, kaheksije, neuromuskularne bolesti (npr. amiotrofna lateralna skleroza, mišićna atrofija, familijarne ili stečene miopatije ili mišićne distrofije), post-hirurške i post-traumatske mišićne slabosti i drugih stanja.
[0010]Prema tome, postoji potreba za razvojem novih jedinjenja koja moduliraju kontraktilnost skeletnih mišića. Postoji potreba za agensima koji koriste nove mehanizme delovanja i koji mogu imati botje rezultate u pogledu otklanjanja simptoma, bezbednosti i smrtnosti pacijenata, i kratkoročno i dugoročno i poboljšanja terapeutskog indeksa.
[0011]Obezbeđeno je jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0012]Takođe je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0013]Takođe su obezbeđena ovde opisana jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koja su odgovorna za modulaciju kontraktilnosti skeletne sarkomere, na primer, modulacija troponina kompleksa sarkomera brzih skeletnih mišića preko jednog ili više od: brzi skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin l i troponin T, i njihovi fragmenti i izoforme.
[0014]Kako se koriste u ovoj specifikaciji, sledeći izrazi i fraze generalno treba da imaju značenja kao što je prethodno navedeno, osim u slučaju da kontekst u kojem se koriste ukazuje drugačije.
[0015]Pozivanje na jedinjenja u tekstu uključuje njihove jonske oblike, polimorfe, pseudopolimorfe, amorfne oblike, solvate, ko-kristale, hetate, tautomere i/ili njihove izotope. "Kristalni oblik", "polimorf," i "novi oblik" ovde mogu da se koriste naizmenično, i treba da obuhvate sve kristalne i amorfne oblike jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, solvate (uključujući hidrate), ko-kristale, nesolvatizovane polimorfe (uktjučujući anhidrate), konformacione polimorfe i amorfne oblike, kao i njihove smeše, osim ako se pominje poseban kristalni ili amorfni oblik. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje polimorfe, solvate, ko-kristale i/ili tautomere. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje polimorfe, solvate i/ili njihove ko-kristale. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje tautomere. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje solvate. Slično tome, pojam "soli" obuhvata solvate soli jedinjenja.
[0016]Pod pojmom "opciono" ili "opcionalno" se podrazumeva da događaj ili okolnost naknadno opisani mogu ali ne moraju da se jave i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je ovde definisano. U vezi neke grupe koja sadrži jedan ili više supstituenata, stručnjaci će razumeti da grupe nisu namenjene da uvedu neki supstituent ili obrasce supstitucije koji su prostorno nepraktični, sintetički ne izvodljivi i/ili sami po sebi nestabilni.
[0017]Kada je dat opseg vrednosti (npr, Ci t alkil), onda je uključena svaka vrednost u opsegu kao i svi interventni opsezi. Na primer, "Ct»alkil" uključuje G, C;, C3, C C5, C, C, 6, C2», C,», C, ,,, C».», C, 4, Cj.s, C3 5, C<5, C,„, C2.«, Ci.«, C, 3, C2J, i C, 2 alkil.
[0018]Kada je grupa definisana kao opciono supstituisana, ona može biti supstituisana kao takva ili kao deo druge molekulske grupe. Na primer, ako je R<x>definisano kao "C, 6 alkil ili Od 4 alkil, pri čemu je je Cnalkil opciono subsituisan sa halogenom", onda i sama Ci 6 alkil grupa i G6 alkil koji čini deo na OG 6 alkil grupe mogu biti supstituisani sa halogenom.
[0019]"Alkil" obuhvata ravne i razgranate lance ugljenika koji imaju navedeni broj atoma ugljenika, na primer, od 1 do 20 atoma ugljenika, ili 1 do 8 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Na primer, C i, alkil obuhvata i ravan i razgranat lanac alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika. Kada je imenovan alkil ostatak sa određenim brojem atoma ugljenika, tada su obuhvaćene sve verzije sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju taj broj ugljenika; Tako, na primer, "propil" obuhvata n-propil i izopropil; a "butil" obuhvata n-butil, sek-butil, izobutil i t-butil. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, tercbutil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentit, heksil, 2-heksil, 3-hek5il, i 3-metilfentil. "Niži alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika.
[0020] "Haloalkil" uključuje ravne i razgranate ugljenične lance koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 1 do 6 atoma ugljenika) supstituisane sa najmanje jednim atomom halogena. U slučajevima kada haloalkil grupa sadrži više od jednog atom halogena, halogeni mogu biti isti (npr. dihlormetil) ili različiti (npr. hlorofluorometil). Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-triftuoroetil, 1,2-difluoroetil, 2-hloroetil, 2,2-dihloroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1,2-dihloroetil, pentahloroetil i pentafluoroetil.
[0021] "Alkenil" se odnosi na nezasićenu alkil grupu sa razgranatim ili ravnim lancem, koja ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 2 do 8, ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, dobijenu uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika odgovarajućeg alkila. Grupa može biti bito u cis ili trans konfiguraciji (Z ili E konfiguracija) u odnosu na dvostruku vezu(e). Alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etenil, propenil (npr. prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il), i butenil (npr, but-1-en-1-il, but1-en-2-it, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il). "Niži alkenil" se odnosi na alkenil grupe koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika.
[0022] "Alkinil" se odnosi na nezasićenu alkil grupu sa razgranatim ili ravnim lancem, koja ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 2 do 8 ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, dobijenu uklanjanjem dva molekula vodonika sa susednim ugljenikovih atoma odgovarajućeg alkila. Alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etinil, propinil (npr. prop-1 ■in-1-il, prop-2-in-1-il) i butinil (npr, buM-in-1-il , but-1-in-3-il, but-3-in-1-il). Niži alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje imaju 2 do 6 ugljenika.
[0023] "Cikloalkil" označava nearomatični, potpuno zasićeni karbociklični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugtjenika, na primer, 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciktopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil t cikloheksil, kao premošćene i kavezaste prstenaste grupe (npr. norbornan, biciklo [2.2.2] oktan). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkil grupe može biti aromatični, pod uslovom da je policiktična cikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog ugljenika. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) je cikloalkil grupa, dok se 1,2,3,4 tetrahidronaftalen-5-il (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra cikloalkil grupom. Primeri policikličnih cikloalkil grupa koje se sastoje od cikloalkil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0024] "Cikloalkenil" označava nearomatični karbociklični prsten, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljena u prstenu) i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik dobijenu uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika odgovarajućeg ciktoalkila. Cikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične). Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil, i cikloheksenil, kao i premošćene i kavezaste prstenaste grupe (npr. biciklo [2.2.2] okten). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkenil grupe može biti aromatični, pod uslovom da je policiktična alkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika. Na primer, inden-1-il (u kojem je radikal vezan za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se smatra cikloalkenil grupom, dok inden-4-il (u kojem je radikal vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se ne smatra cikloalkenil grupom. Primeri policikličnih cikloalkenil grupa koje se sastoje od cikloalkenil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0025] "Aril" označava aromatični ugljenični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, 6 do 12 ili 6 do 10 atoma ugljenika. Aril grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). U nekim slučajevima, oba prstena policiklične aril grupe su aromatični (npr. naftil). U drugim slučajevima, policiklične aril grupe mogu da sadrže ne-aromatični prsten (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) kondenzovan sa aromatičnim prstenom, pod uslovom da je policiklična aril grupa vezana za matičnu strukturu preko atoma u aromatičnom prstenu. Tako se 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-it grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) smatra aril grupom, dok se 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il (gde je radikal vezan za matičnu strukturu preko ne aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra aril grupom. Slično, 1,2,3,4-tetrahidrohinotin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra aril grupom, dok se 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) ne smatra aril grupom. Međutim, termin "aril" ne obuhvata ili se ne preklapa sa terminom "heteroaril", kako je ovde definisano, nezavisno od tačke vezivanja (npr. i hinolin-5-il i hinolin-2-il su heteroaril grupe). U nekim slučajevima, aril je fenil ili naftil. U određenim slučajevima, aril je fenil. Dodatni primeri aril grupa koje sadrže aromatični ugljenični prsten kondenzovan sa ne-aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0026] "Aralkil" se odnosi na ostatak koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr 7 do 12 ili 7 do 10 atoma ugljenika) pri čemu je aril grupa vezana za matičnu strukturu preko alkil ostatka. Alkil ostatak može biti sa ravnim tancem ili razgranati. Primeri uključuju benzil, fenetit i 1-feniletil.
[0027] "Heteroaril" označava aromatični prsten koji sadrži naznačeni broj atoma (npr 5 do 12 ili 5 do 10 člani heteroaril) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (na primer, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabranih od N, 0 i S a ostali atomi su atomi ugljenika. Heteroaril grupe ne sadrže susedne S i 0 atome. U nekim izvođenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U nekim aspektima, ukupan broj S i 0 atoma u heteroaril grupi nije veći od 1. Ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroaril grupa može biti vezana za matičnu strukturu preko atoma ugljenika ili azota, ako vatenca dozvoljava. Na primer, "piridil" obuhvata 2-piridil, 3-ptridil i 4-piridil grupe, a "pirolil" uključuje 1-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil grupe. Kada je azot prisutan u heteroaril prstenu, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N' -0 ). Pored toga, kada je sumpor prisutan u heteroaril prstenu, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj. S'-O ili SO;). Heteroaril grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične).
[0028] U nekim slučajevima, heteroaril grupa je monociklična. Primeri uključuju pirol, pirazol, imidazol, triazol (npr 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furan, izoksazol, oksazol, oksadiazol (npr, 1 , 2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol), tiofen, izotiazol, tiazol, tiadiazol (npr 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazot, 1,3,4-tiadiazol), piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin (npr 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin) i tetrazin.
[0029] U nekim slučajevima, oba prstena policiklične heteroaril grupe su aromatični. Primeri uključuju indol, izoindol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoksazol, benzoizokazot, benzoksadiazol, benzotiofen, benzotiazol, benzoizotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirazolo[3,4- b] piridin, 3H-imidazo [4,5-b] piridin, 3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin, 1 H-pirolo [3,2-b] piridin, 1 H pirazolo [4,3-b]piridin, 1H-imidazo[4,5-b]piridin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piriđin, 1H-pirolo[2,3 c]piridin, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin, 3H-imidazo[4,5-c]piridin, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin, 1H pirolo[3,2-c] piridin, 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin, 1H-imidazo[4,5-c]piridin, 1 H-[1,2,3] triazolo[4, 5-cjpiridin, furo[2,3-b]piridin, oksazolo[5,4-b]piridin, izoksazolo[5,4-b]piridin, 1,2,3] oksadiazolo[5,4-b]piridin, furo[3,2-b]piridin, oksazolo[4,5-b]piridin, izoksazolo[4,5-b]piridin, [1,2,3] oksadiazolo [4,5-b] piridin, furo[2,3-c]piridin, oksazolo[5,4-c]piridina, izoksazolo[5,4-c] piridin, [1,2,3] oksadiazolo [5,4-c] piridin, furo [3, 2-c] piridin, oksazolo[4,5-c]piridin, izoksazolo [4,5-c] piridin, [1,2,3] oksadiazolo [4,5-c] piridin, tieno [2,3-b ] piridin, tiazolo [5,4-b] piridin, izotiazolo [5,4-b] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [5,4-b] piridin, tieno [3,2-b] piridin, tiazolo [4,5-b] piridin, izotiazolo [4,5-b] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [4,5-b] piridin, tieno [2,3-c] piridin, tiazolo [5 , 4-c] piridin, izotiazolo [5,4-c] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [5,4-c] piridin, tieno [3,2-c] piridin, tiazolo [4,5 c] piridin, izotiazolo [4,5-c] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [4,5-c] piridin, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksatin, ftalazin naftiridin (npr. 1,8 naftiridin, 1,7-naftiridin, 1,6-naftiridin, 1,5-naftiridin, 2,7-naftiridin, 2,6-naftiridin), imidazo [1,2-a] piridin, lH-pirazolo[3, 4-d]tiazol, 1 H-ptrazolo[4,3-djtiazol i imidazo[2,1b]tiazol.
[0030] U drugim slučajevima, policiklične heteroaril grupe mogu uključivati ne-aromatični prsten (npr, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) kondenzovan sa heteroarilnim prstenom, pod uslovom da je policiklićna heteroaril grupa vezana za matičnu strukturu preko atoma u aromatičnom prstenu. Na primer, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra heteroaril grupom, a 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[d] tiazol-5-il (pri čemu je grupa vezan na matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se ne smatra heteroaril grupom. Primeri policikličnih heteroarilnih grupa koje se sastoje od heteroarilnog prstena kondenzovanog sa ne-aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0031] "Heterocikloalkil" označava nearomatični, potpuno zasićeni prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr, 3 do 10, ili 3 do 7, člani heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabranih od N, 0 i S, a ostali atomi su atomi ugljenika. Heterocikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju oksiranil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil. Kada je azot prisutan u prstenu heterocikloalkila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N' -O). Primeri uključuju piperidinil N-oksid i rnorfolinil-N-oksiđ. Pored toga, kada je sumpor prisutan u prstenu heterocikloalkila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj. S<*>-0 ili -SO<2>). Primeri obuhvataju tiomorfolin S-oksid i tiomorfolin S.S-dioksid. Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkil grupe može biti aromatični (npr. aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidrohinotin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) se smatra heterocikloalkil grupom, dok se 1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra heterocikloalkil grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkil grupa koje se sastoje od heterocikloalkil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0032] "Heterocikloalkenil" označava ne-aromatični prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr, 3 do 10, ili 3 do 7 -očlani heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) odabranih od N, 0 i S, dok su ostali atomi, atomi ugljenika i najmanje jedne dvostruke veze dobijene uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika, susednih atoma azota, ili susednih atoma ugljenika i azota odgovarajućeg heterocikloalkila. Heterocikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Kada je azot prisutan u prstenu heterocikloalkenila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N'-0). Pored toga, kada je sumpor prisutan u prstenu heterocikloalkenila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj S"-0 ili -SO<J>). Primeri heterocikloalkenil grupa obuhvataju dihidrofuranil (npr. 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), dihidrotiofenil (npr 2,3-dihidrotiofenil, 2,5-dihidrotiofenil), dihidropirolil (npr. 2,3-dihidro-1H pirolil, 2,5-dihidro-1H-pirolil), dihidroimidazolil (npr. 2,3-dihidro-1H imidazolil, 4,5-dihidro-1H-imidazotit), piranil, đihidropiranil (npr. 3,4-dihidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-pirantl), tetrahidropiridinU (npr. 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil) i dihidropiridin (npr. 1,2-dihidropjridin, 1,4-dihidropiridin). Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkenil grupe može biti aromatični (npr, aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2-dihidrokvinolin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) se smatra heterocikloalkenil grupom, dok se 1,2 dihidrokvinotin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra heterocikloalkenil grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkenil grupa koje sadrže heterocikloalkenil grupu kondenzovanu sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0033]Primeri policikličnih prstenova koji se sastoje od aromatičnog prstena (npr. aril ili heteroaril) kondenzovanog sa ne-aromatičnim prstenom (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) uključuju indenil, 2,3-dihidro-1H-indenil, 1,2,3,4 tetrahidronaftalenil, benzo[1,3] dioksotil, tetrahidrohinotinil, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioksinil, indolinil, izoindolinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-đihidro-1H-benzo[d]imiđazolil, 2,3-dihidro-benzofuranil,1,3-dihidroizobenzofuranil, 1,3-dihidrobenzo[c]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]oksazolil, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]tzotiazolil, 2,3-dihidrobenzo [d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-đklopenta[d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidro- benzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo [3,4-d] tiazolil, 4,5, 6,7-tetrahidrotiazoto [5,4-c] piridinil, indo-2-jeđan, indo-3-on, izoindolin-1-on, 1,2-dihidroindazol-3-on, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, benzofuran-2(3H)-on, benzofuran-3(2H)-on, izobenzofuran-1(3H)-on, benzo[c]izoksazol-3(1H)-on, benzo[d]izoksazol-3(2H)-on, benzo[d]oksazol-2(3H)-on, benzo[b]tiofen2(3H)-on, benzo[b]tiofen-3 (2H)-on, benzo[c]tiofen-1(3H)-on, benzo[c]izottazol-3 (1H)-on, benzo[d]izotiazol-3(2H)-on, benzo [d]tiazol-2(3H)-on, 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol-6-on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3on, hinolin-4 (3H)-on, hinazolin-4(3H)-one, kvinazolin-2,4 (1H, 3H)-dion, hinoksalin-2(1H)-on, hinoksalin 2,3(1H, 4H)-dion, cinolin-4(3H)-on, piridin-2(1H)-on, pirimidin-2(1H)-on, pirimidin-4(3H)-on, piridazin3 (2H)-on, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-2(3H)-on, 1Hpirolo[3,2-c] piridin-2(3H)-on, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-2(3H)-on, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-on i 4,5-dihidropirolo [3,4-d]tiazol-6-on. Kao što je ovde diskutovano, da li se svaki prsten smatra aril, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil grupom se određuje pomoću atoma preko kojeg je grupa vezana za matičnu strukturu.
[0034]"Halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0035]"Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koje se razlikuju samo u načinu na koji su atomi rasporedjeni u prostoru. "Enantiomeri" su stereoizomeri koji se odnose kao predmet i njegov lik u ogledalu i ne mogu se poklopiti jedan sa drugim. 1:1 smeša para enantiomera je "racemska" smeša. Simbol"(+)" može da se koristi da označi racemsku smešu kada je to prikladno. "Dijastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu kao lik i slika u ogledalu. "Mezo oblik" ili "mezo izomer" je optički neaktivan član seta stereoizomera. Mezo izomeri sadrže dva ili više stereocentara ali nisu hira Ini (tj. ravan simetrije je unutar molekula). Apsolutna stereohemija je navedena prema Cahn-Ingold-Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje čist enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti određena sa R ili S. Rešena jedinjenja čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstro- ili levorotatorv) u kojem oni zakreću ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da grade enantiomere, dijastereomere, mezo izomere i druge stereoizomeme oblike. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja obuhvataju sve takve moguće enantiomere, dijastereomere, mezoizomere i druge stereoizomeme forme, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše. Enantiomeri, dijastereomeri, mezo izomeri i druge stereoizomerni oblici mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagensa ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada ovde otkrivena i/iti opisana jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, onda ta jedinjenja treba da uključuju i E i Z izomere.
[0036]Stereohemija prikazana u strukturama cikličnih mezo oblika nije apsolutna; već radije stereohemija treba da obuhvati pozicioniranje supstituenata jedan u odnosu na drugi, npr,c/silitrans.
Na primer,
treba da označi jedinjenje u kojem su fluor i piridil supstituenti na đklobutil prstenu u cis konfiguraciji jedan prema drugom, dok
je namenjeno da označi jedinjenje u kojem su supstituenti fluor i piridil na ciklobutil prstenu u frons konfiguraciji jedan prema drugom.
[0037] Kada jedinjenje može postojati kao jedan ili više mezo izomera, svi mogući mezo izomeri treba da budu uključeni. Na primer, jedinjenje {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metil]pirimidin-2-ilamin treba da obuhvati i cis itransmezo izomere:
i njihove smeše. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja uključuju sve moguće mezo izomere i njihove smeše.
[0038] Tautomeri" su strukturno različiti izomeri koji mogu prelaziti jedan u drugi pomoću tautomerizacije. Tautomerizacija je oblik izomerizacije i uključuje prototropnu ili tautomerizaciju premeštanjem protona, koja se smatra podskupom acido-bazne hernije. Prototropna tautomerizacija ili tautomerizacija premeštanjem protona uključuje migracije protona koje prate promene u rasporedu veza, često izmenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom. Kada je tautomerizacija moguća (npr. u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Jedan primer tautomerizacije je ketoenot tautomerizacija. Specifičan primer keto-enol tautomerizacije je interkonverzija pentan-2,4-diona i 4-hidroksipent-3-en-2-on tautomera. Drugi primer tautomerizacije fenol-keto tautomerizacija. Specifičan primer fenol-keto tautomerizacije je interkonverzija piridin-4-ola i piridin-4(1H)-on tautomera. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže delove koji su sposobni da tautomerizuju i ukoliko nije drugačije naznačeno, onda ta jedinjenja treba da uključuju sve moguće tautomere.
[0039] "Zaštitna grupa" ima značenje konvencionalno povezano sa njim u organskoj sintezi, odnosno grupa koja selektivno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju tako da takva hemijska reakcija može biti izvedena selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu, i tako da se grupa može lako ukloniti nakon što je selektivna reakcija završena. Mnoštvo zaštitnih grupa je opisano, na primer, u T.H. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Na primer, "hidroksi zaštićeni oblik" sadrži najmanje jednu hidroksilnu grupu zaštićenu sa hidroksi zaštitnom grupom. Isto tako, amini i druge reaktivne grupe mogu slično biti zaštićene.
[0040] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine ovde opisanih jedinjenja, a nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći u Berge et al., Pharmaceutical Satts, J. Pharmaceutical Sciences, Januar 1977, 66 (1), 1-19. U mnogim slučajevima, ovde opisana jedinjenja mogu da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, hlorovodonićnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksietilsulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, stearinsku kiselinu i saliđlnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih soli mogu biti izvedene obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, i aluminijum. Organske baze iz kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine; supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine; ciklične amine; i bazne jonoizmenjivačke smole. Primeri organskih baza uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, i etanolamin. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so je odabrana od amonijumove, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0041] Ako se ovde opisano jedinjenje dobija kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikacijom rastvora kisele soli. Nasuprot tome, ako je jedinjenje slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, se može dobiti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za dobijanje adicionih soli iz baznih jedinjenja (vidi, npr. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, Januarv 1977, 66 (1), 1-19). Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljive adicione soli.
[0042]"Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Pogodni rastvarači uključuju, na primer, vodu i alkohole (npr. etanol). Rastvorene materije uključuju hidrate koji imaju bilo kakav odnos jedinjenja sa vodom, kao što su Monohidrati, dihidrati i hemi-hidrati.
[0043]"Helat" se formira koordinacijom jedinjenja sa metalnim jonom u dve (ili više) tačaka. Izraz "jedinjenje" treba da obuhvati i helate jedinjenja. Slično, "soli" uključuju helate soli a "solvati" uključuju helate solvata.
[0044]"Nekovalentni kompleks" se formira interakcijom jedinjenja i drugih molekula u kojima kovalentna veza nije formirana između jedinjenja i molekula. Na primer, kompleksiranje može da nastupi Van der Waals-ovim interakcijama, vezivanjem vodonika i elektrostatičkim interakcijama (poznatim kao jonska veza). Takvi nekovalentni kompleksi su obuhvaćeni terminom "jedinjenja".
[0045]Termin "prolek" označava supstancu koja se daje u neaktivnom ili manje aktivnom obliku koji se zatim transformiše (na primer, metaboličkom preradom proleka u telu) u aktivno jedinjenje. Obrazloženje primene proleka je optimizovanje apsorpcije, distribucije, metabolizma i/ili izlučivanja leka. Prolekovi se mogu dobiti pravljenjem derivata aktivnog jedinjenja (npr. jedinjenje koje je ovde otkriveno i/ili opisano) koje će pretrpeti transformaciju u ustovima upotrebe (npr. u telu) da se formira aktivno jedinjenje. Transformacija proleka u aktivno jedinjenje može nastati spontano (npr. reakcijom hidrolize) ili može biti katalizovana ili prouzrokovana drugim agensom (npr. enzim, svetio, kiselina ili baza i/ili temperatura). Agens može biti endogen u uslovima upotrebe (npr. enzim prisutan u ćelijama na koje se prolek primenjuje, ili kiseli uslovi želuca), ili agens može biti isporučen egzogeno. Prolekovi se mogu dobiti konvertovanjem jedne ili više funkcionalnih grupa aktivnog jedinjenja u druge funkcionalne grupe, koje se zatim konvertuju u originalne funkcionalne grupe kada se nađu u telu. Na primer, hidroksilna funkcionalna grupa može biti pretvorena u sulfonat, fosfat, estar ili karbonatnu grupu, koje opet mogu biti hidrolizovane in vivo ponovo u hidroksilnu grupu. Slično, amino funkcionalna grupa može biti pretvorena, na primer, u amid, karbamat, imin, ureu, fosfenil, fosforil ili sulfenil funkcionalne grupe, koje in vivo mogu ponovo biti hidrolizovane u amino grupu. Karboksilna funkcionalna grupa može biti pretvorena, na primer, u estar (uključujući silil estre i tioestre), amid ili hidrazid funkcionalne grupe, koje in vivo mogu biti hidrolizovane nazad u karboksilnu grupu. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, fosfat, acetat, format i benzoat derivate funkcionalnih grupa (kao što su alkoholne ili amin grupe) prisutne u jedinjenjima koja su ovde otkrivena i/ili opisana.
[0046]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja mogu biti obogaćeni izotopski oblici, npr. obogaćena po sadržaju<2>H, 'H, "C, "C i/ili<H>C. U jednoj realizaciji, jedinjenje sadrži najmanje jedan atom deuterijuma. Takvi deuterizovani oblici mogu biti dobijeni, na primer, postupkom koji je opisan u U.S. Patent Br. 5,846,514 i 6,334,997. Takva deuterizovana jedinjenja mogu poboljšati efikasnost i povećati trajanje delovanja jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana. Jedinjenja supstituisana deuterijumom mogu biti sintetisana korišćenjem različitih metoda, kao što su one opisane u: Dean, D., Recent Advances in the Svnthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discoverv and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; i Evans, E., Svnthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0047]Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim ako je bilo koji uobičajeni medijum ili agens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova upotreba u farmaceutskim kompozicijama je razmatrana. Dodatni aktivni sastojci takođe mogu biti inkorporirani u farmaceutske kompozicije.
[0048]Termin "aktivni agens" se koristi da označi jedinjenje koje ima biološku aktivnost. U nekim realizacijama, "aktivni agens" je jedinjenje koje je terapeutski korisno. U nekim realizacijama, jedinjenje poboljšava najmanje jedan aspekt funkcije ili aktivnost skeletnog mišića, kao što je snaga, skeletno mišićna sila, skeletno mišićna izdržljivosti, potrošnja kiseonika, efikasnost i/ili osetljivost na kalcijum. U nekim izvođenjima, aktivni agens je onaj koji je ovde opisan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0049]Izrazi "pacijent" i "subjekt" se odnose na životinju, kao što je sisar, ptica ili riba. U nekim izvođenjima, pacijent ili subjekt je sisar. Sisari obuhvataju, na primer, miševe, pacove, pse, mačke, svinje, ovce, konje, krave i ljude. U nekim izvođenjima, pacijent ili subjekt je čovek, na primer čovek koji je bio ili će biti predmet tretmana, posmatranja ili eksperimenta. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani mogu biti korisni i u humanoj terapiji i u veterinarskoj primeni.
[0050]Kako se ovde koristi, "skeletni mišić" uključuje tkivo skeletnih mišića kao i njegove pripadajuće komponente, kao što su skeletna mišićna vlakna, miofibrile sa skeletnim mišićnim vlaknima, skeletne sarkomere sa miofibrilama i razne komponente ovde opisane skeletne sarkomere, uključujući skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. U nekim rešenjima, 'skeletni mišići" uključuje tkivo brzih skeletnih mišića, kao i njegove pripadajuće komponente, kao što su brza skeletna mišićna vlakna, miofibrile koji sadrže brza vlakna skeletnih mišića, brze skeletne sarkomere koje sadrže miofibrile, i različite komponente ovde opisanih brzih skeletnih sarkomera, uključujući brzi skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. Skeletni mišići ne uključuju srčani mišić ili kombinaciju sarkomernih komponenata koja nastaje u takvoj kombinaciji u celini u srčanom mišiću.
[0051]Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" se odnosi na sposobnost da modulira kontraktilnost brzog skeletnog mišića. Kako se ovde koristi, "modulacija" {i srodni termini, kao što su modulirati", 'moduliran", "moduliranje") se odnose na promenu u funkciji ili efikasnost jedne ili više komponenata brze skeletne sarkomere, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T brzih skeletnih mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme, kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo ovde opisanih jedinjenja, u odnosu na aktivnost brze skeletne sarkomere u odsustvu tog jedinjenja. Promena može biti povećanje aktivnosti (potencijacija) ili smanjenje aktivnosti (inhibicija), a može biti posledica direktne interakcije jedinjenja sa sarkomerom, ili usled interakcije jedinjenja sa jednim ili više drugih faktora koji opet deluju na sarkomeru ili jednu ili više njihenih komponenata. U nekim realizacijama, modulacija je potencijacija funkcije ili efikasnosti jedne ili više komponenti sarkomere brzog skeletnog mišića, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T kod brzih skeletnih mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme. Modulacija može biti posredovana bilo kojim mehanizmom i na bilo kojem fiziološkom nivou, na primer, senzibilizacijom brze skeletne sarkomere za kontrakciju pri nižim koncentracijama Ca<1>'. Kako se ovde koristi, "efikasnost" ili "mišićna efikasnost" označava odnos dobijenog mehaničkog rada i ukupne (metaboličke) potrošene energije.
[0052]Izraz "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" se odnosi na količinu ovde otkrivenog i/iti opisanog jedinjenja koja je dovoljna da utiče tečenje, kako je ovde definisano, kada se primenjuje na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom. Terapeutski efikasna količina jedinjenja može biti količina dovoljna za lečenje bolesti koja reaguje na modulaciju brzog skeletnog mišića. Terapeutski efektivna količina će varirati u zavisnosti od, na primer, subjekta i stanja bolesti koja se tretira, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, konkretnog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, vremena administracije, načina primene, što sve tako može biti procenjeno od strane prosečnog stručnjaka. Terapeutski efektivna količina može da se utvrdi eksperimentalno, na primer utvrđivanjem koncentracije hemijskog entiteta u krvi, ili teorijski, izračunavanjem biodostupnosti.
[0053]'Tretman" (i srodni termini, kao što su "lečenje", "tretiran", "tretiranje") uključuje jedno ili više od: prevencija bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ili poremećaja ne razviju); inhibiranje bolesti ili poremećaja; usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja; i/ili ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje oslobađanja ili regresije kliničkih simptoma). Izraz obuhvata situacije u kojima je pacijent već doživeo bolest ili poremećaj, kao i situacije kada još nije doživeo bolest ili poremećaj ali se to očekuje. Termin pokriva kompletno i delimično smanjenje ili prevenciju stanja ili poremećaja i kompletno ili delimično ublažavanje kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja. Tako, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja koja mogu sprečiti pogoršanje postojeće bolesti ili poremećaja, pomažu u upravljanju bolešću ili poremećajem, ili smanjuju ili eliminišu bolest ili poremećaj. Kada se koriste u profilaktičke svrhe, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja mogu izvršiti prevenciju razvoja bolesti ili poremećaja ili ublažiti stepen bolesti ili poremećaja koji se može razviti. Kako se ovde koristi, "izlazna snaga" mišića podrazumeva rad/vreme ciklusa i može biti izmerena na preko P„L/vremenske jedinice ciklusa na bazi svojstava mišića. Snaga može biti modulirana pramenom, na primer, aktivacionih parametara tokom cikličnih promene dužine, uključujući tajming aktivacije (faza aktivacije) i period aktivacije (radni ciklus.)
[0054]"ATPaze" se odnosi na enzim koji hidrolizuje ATP. ATPaze uključuju proteine koji sadrže molekularne motore kao što su miozini.
[0055]Kako se ovde koristi, izraz "selektivno vezivanje' se odnosi na preferencijalno vezivanje za ciljani protein u jednom tipu mišića ili mišićnog vlakna za razliku od drugih tipova. Na primer, jedinjenje se selektivno vezuje za brzi skeletni troponin C ako je jedinjenje afinitet troponina C u troponin kompleksu vlakna brzog skeletnog mišića ili u poređenju sa troponinom C u troponin kompleksu sporog mišićnog vlakna ili sarkomere ili sa troponinom C u troponin kompleksu srčane sarkomere.
[0056]Obezbeđeno je jedinjenje izabrano od sledećeg: 4-fluoro-3-(2-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metitpropil] amino}pirimidin-5-il)benzamid;
4-fluoro-3-[2-({[(3-fluoro(2-piirdil))ciklobutil]metit}amino)piirmidin-5-il]benzamid;
4-fluor-3-[2-([[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metil} amino) pirimidin-5-il] benzamid;
{4-fluor-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metil]amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilkarboksamid;
{4-fluoro-3-[2-({[trons-3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1 ■(3-fluoropiridin-2-it)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-it)-2-hidroksibenzamid;
3- {2-((trons-3-fluoro-1-(3-ftuoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-it}-4-hidroksi-N-metilbenzamid;
4- [2-({[(3-ftuoro-2-piridil)ciklobutil]metil]amino)pirimidin-5-il]piridin-2-karboksamid; 4- [2 - ({[3-fluoro-1- (3-fluoro (2-piridil)) đklobutil] metil} amino) pirimidin-5-il] piridin-2-karboksamid;
4-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pyridyl))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridine-2-karboksamid, iti njegova farmaceutski prihvatljiva so;
1-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pyridyl))ciklobutil]metit}amino)pirimidin-5-il]pirazol-4-karboksamid;
1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metit}^ 1- (2-((Mluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metitamino)piri 1 (2-(((£rans)-3-fluoro-1 •(3-fluoropiirdin-2-!l)ciktobutil)metilamino)pjrirnidin-5-il)-1H-pirol-3-k
2- [2-({[(3-fluoro-2-<p>iirdH)ciklobutil]metil}amino)pirtmidin-5-il]-1,3-tiazol-5-karboksamid;
2- (2-(2-((1-(3-hlorapiridin-2-il)ciklQbutH)metilamino)piri i 2-(2-((trans-3-fluoro-1 - (3-fluoro^
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0057]Ovde objavljena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije moduliraju kontraktilnost skeletne sarkomere. Konkretno, jedinjenja moduliraju troponin kompleks sarkomere brzog skeletnog mišića preko jednog ili više od: brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina I i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi. Kako se koristi u ovom kontekstu, "modulira'' podrazumeva ili povećavanje ili smanjenje aktivnosti. U nekim slučajevima, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja potenciraju (tj. povećavaju aktivnost) jednog ili više: brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina l i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi. U drugim slučajevima, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja inhibiraju (tj. smanjuju aktivnost) jednog ili više brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina I i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi.
[0058]I u pretkliničkim i u kliničkim uslovima, pokazano je da aktivatori kompleksa brzog skeletnog troponina pojačavaju odgovor brzog skeletnog mišića na nervnu stimulaciju, što dovodi do povećanja u razvoju mišićne sile pri sub-maksimatnoj aktivaciji mišića (vidi, npr Russell et at., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscte Force in vitro and in situ", 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, April 2009). Pokazalo se da aktivatori brzog skeletnog troponin kompleksa povećavaju osettjivost „oljuštenih" skeletnih mišićnih vtakana na kalcijum, a kod živih mišića na frekvenciju stimulacije, od kojih svaka dovodi do povećanja u razvoju mišićne sile pri sub-maksimalnoj aktivaciji mišića. Takođe je pokazano da takvi aktivatori smanjuju mišićni zamor i/ili povećavaju ukupno vreme do zamora u normalnim i u uslovima smanjenog kiseonika (videti, npr, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Aktivator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscte Fatigue in vitro and in situ", 5. Konferencija o Kaheksiji, Barselona, Španija, Decembar 2009; Hinken et al. , "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular lnsufficiency", Udruženje za Vaskularnu Medicinu 2010 Godišnja Skupština: 21. Godišnja Naučna Sednica, Klivtend, OH, April 2010). Povećanje mišićne sile kao odgovor na nervne inpute je pokazano i na zdravim dobrovoljcima (vidi, na primer, Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects", Društvo za Neurotoške nauke 40. Godišnji sastanak: Neuroscience 2010, Novembar 2010). Radovi u dodatnim predklinićkim modelima funkcije mišića ukazuju na to da aktivatori kompleksa brzog skeletnog troponina takođe dovode do povećanja mišićne snage i/ili izdržljivosti. Ova farmakološka svojstva sugerišu da bi ovaj mehanizam detovanja mogao imati primenu, na primer, u uslovima oštećenja neuromuskularne funkcije. Otkriveni su postupci za povećanje efikasnosti brzih sketetnih mišića kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvataju administriranje pomenutom pacijentu efikasne količine ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja ili kompozicije koje selektivno vezuje troponin kompleks brzog skeletnog mišićnog vlakna ili sarkomere. U nekim realizacijama, ovde otkriveno i/ili opisano jedinjenje aktivira brza skeletna mišićna vlakna ili sarkomere. U nekim realizacijama, administracija ovde otkrivenog i/iti opisanog jedinjenja dovodi do povećanja snage brzog skeletnog mišića. U nekim realizacijama, administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja dovodi do povećane osetljivosti brzih skeletnih mišićnih vlakana ili sarkomera na kalcijumove jone, u poređenju sa brzim skeletnim mišićnim vlaknima ili sarkomerama koje nisu tretirane sa jedinjenjem. U nekim realizacijama, administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja rezultuje u nižoj koncentraciji jona kalcijuma koja uzrokuje da se miozin brzog skeletnog mišića veže za aktin. U nekim realizacijama, administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja dovodi do toga da brza skeletna mišićna vlakna generišu veću snagu pri submaksimalnim nivoima mišićne aktivacije.
[0059]Takođe je otkriven postupak za senzibilizaciju brzih skeletnih mišićnih vlakana da proizvedu silu kao odgovor na nižu koncentraciju kalcijumovih jona, koji sadrži dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa ovde otkrivenim i/ili opisanim jedinjenjima ili kompozicijama koje se selektivno vezuju za troponinski kompleks u brzim skeletnim mišićnim sarkomerama. U nekim realizacijama, dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vtakana sa jedinjenjem dovodi do aktiviranja brzog skeletnog mišićnog vlakna pri nižim koncentracijama kalcijumovih u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima. U nekim realizacijama, dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa jedinjenjem dovodi do proizvodnje povećane sile pri nižoj koncentraciji kalcijumovih jona u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima.
[0060]Takođe je otkriven postupak za produženje vremena do zamora brzih sketetnih mišića kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa ovde otkrivenim i/ili opisanim jedinjenjima ili kompozicijama koje se selektivno vezuju za troponinski kompleks brzih skeletnih mišićnih vlakana. U nekim realizacijama, jedinjenje se vezuje da se formiraju kompleksi ligand-troponin-kalcijum jon koji aktiviraju brza skeletna mišićna vlakna. U nekim realizacijama, formiranje kompleksa i/ili aktiviranje brzih skeletnih mišićnih vlakana dovodi do povećane snage i/ili produžavanja vremena do zamora u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima koja su dovođena u kontakt sa sličnom koncentracijom kalcijumovih jona.
[0061] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da moduliraju kontraktilnost brze skeletne sarkomere in vivo, i mogu imati primenu kod oboljenja ljudi i životinja. Moduliranje bi bilo poželjno u nizu stanja ili oboljenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, 1) neuromuskularne poremećaje, kao što su amiotrofična lateratna skleroza (ALS), spinalna mišićna atrofija (SMA), periferne neuropatije i mijastenija gravis; 2} poremećaji voljnih mišića, uključujući mišićne distrofije, miopatije i stanja gubitka mišićne mase, kao što su sarkopenija i sindrom kaheksije (npr. sindromi kaheksije izazvani bolestima kao što su rak, srčane insuficijencije, hronične opstruktivne plućne bolesti (COP0) i hronična bubrežna bolest/dijaliza), i deficiti u vezi sa rehabilitacijom, kao što su oni povezani sa oporavkom od operacije (npr. post-hirurška mišićna slabost) produženo mirovanje ili rehabilitacija od moždanog udara; 3) poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS) u kojima su istaknuti simptomi mišićna slabost, atrofija i umor, kao što su multipta skleroza, Parkinsonova bolest, moždani udar i povreda kičmene moždine; i 4) mišićni simptomi koji potiču od sistemskih poremećaja, uključujući perifernu vaskutarnu bolest (PVD) ili periferne arterijske bolesti (PAD) (npr. klaudikacijal, metabolički sindrom, sindrom hroničnog umora, gojaznost i slabost zbog starenja.
[0062]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje neuromuskularnih bolesti, t.j. bolesti koje pogađaju bilo koji deo nervno-mišićne jedinice. Neuromuskularne bolesti uključuju, na primer: 1) bolesti motorne jedinice, uključujući ali ne ograničavajući se na: amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), uključujući variante bulbarne i primarne lateralne skleroze (PLS); mišićnu atrofiju vrste 1-4; Kenedi sindrom; post-polio sindrom; motorne neuropatije uključujući, na primer, Polineuropatiju kritične bolesti; multifokalnu motornu neuropatiju sa blokovima provođenja; Charcot-Marie-Tooth bolest i druge nasledne motorne i senzorne neuropatije; i Guillain-Barre sindrom, 2} poremećaji neuromišićne spojnice, uključujući mijasteniju gravis, Lambert-Eaton miastenični sindrom, i produženu nervnomisicnu blokadu zbog droge ili toksina; i 3) periferne neuropatije, poput akutne inflamatorne demijetintzirajuće poliradikuloneuropatije, dijabetske neuropatije, hronične inflamatorne demijelinizirajuće poliradikuloneuropatije, traumatske lezije perifernih nerava, neuropatije lepre, vaskulitične neuropatije, dermatomiozitis/potimiozitis i neuropatije kod Friedrajhove ataksije.
[0063]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje poremećaja dobrovoljnog mišića. Poremećaji voljnih mišića uključuju: 1) mišićne distrofije (uključujući, na primer, Duchenne, Becker, LimbGirdle distrofiju, Facioscapulohumeralnu, Emeri-Dreifus, okulofaringealnu i urođene mišićne distrofije); i 2) miopatije, poput nemaline miopatije, bolesti centralnog jezgra, kongenitalne miopatije, mitohondrijalne miopatije, akutne miopatije; inflamatorne miopatije (poput Dermatomiozitis/polimiozitisa i miozitisa sa inkluzionim telima), endokrine miopatije (kao što su one povezane sa hiper- ili hipotireozom), Cushing ili Addison sindrom ili bolesti i poremećaje hipofize, metaboličke miopatije (poput bolesti skladištenja glikogena, npr. McArdle's bolest, Pompeova bolest, itd.), miopatije izazvane drogom (statinima, anti-retrovirusnim lekovima, steroidna miopatija) restriktivna bolest pluća, sarkoidoza, Švarc-Jampel Sindrome, fokalne mišićne atrofije, i distalne miopatije.
[0064]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje Amiotrofične lateralne skleroze (ALS). ALS je bolest koja uglavnom nastaje u kasnijem životnom dobu (Starost 50+) i ima brz napredak od početne slabosti udova do paralize i smrti. Očekivani životni vek nakon dijagnoze je 3-5 godina. Uzrok bolesti za većinu ALS pacijenata je nepoznat (tzv. spontani oblik), dok mali procenat pacijenata ima nasledni oblik bolesti (porodični). Stanje uzrokuje progresivnu smrt motornih neurona usled nejasnih uzroka. Preživele motorne jedinice pokušavaju da nadoknade umrle, tako što inervišu više vlakana (eng. „sprouting" ), ali to može samo delimično da popravi funkciju mišića, pošto su mišići kasnije skloniji problemima koordinacije i zamora. Na kraju, preživeli motorni neuroni umiru, što dovodi do potpune paralize pogođenog mišića. Bolest je obično fatalna kroz eventualni gubitak inervacije dijafragme, što dovodi do respiratorne insuficijencije. Trenutne opcije za tretman ALS su ograničene.
[0065]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje spinalne mišićne atrofije (SMA). SMA je genetski poremećaj koji nastaje usled mutacije proteina, SMN1, koji je u suštini potreban za opstanak i zdravlje motornih neurona. Bolest se najčešće javlja kod dece, jer većina pacijenata preživi samo do 11-12 godina starosti. Trenutno ne postoji dostupan tretman za SMA.
[0066]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje mijastenije gravis. Mijastenija gravis je hronična autoimuna neuromuskularna bolest kod koje telo proizvodi antitela koja blokiraju, menjaju, ili uništavaju proteine uključene u signalizaciju na neuromišićnoj spojnici, čime se sprečavaju mišićne kontrakcije. Ovi proteini uključuju nikotinske acetilholinske receptore (AChR) ili, rede, mišić-specifične tirozin kinaze (MuSK) uktjučene u AChR klasterovanje (videti, na primer, Drachman, N. Eng J. of Med., 330:1797-1810, 1994). Bolest karakterišu različiti stepeni slabosti skeletnih (dobrovoljnih) mišića u telu. Zaštitni znak mijastenije gravis je mišićna slabost koja se povećava tokom perioda aktivnosti i popravlja nakon perioda odmora, lako mijastenija gravis može da utiče na bilo koji dobrovoljni mišić, pojedini mišići, kao što su oni koji kontrotišu oko i pokrete očnih kapaka, izraz lica, žvakanje, govor i gutanje su često, ali ne uvek, uključeni u poremećaje. Takođe mogu biti pogođeni mišići koji kontrolišu disanje i vrat i pokrete ekstremiteta. U većini slučajeva, prvi primetan simptom je slabost mišića oka. U ostalim slučajevima, prvi znaci mogu biti teškoće u gutanju i nerazgovetan govor. Stepen slabosti mišića kod mijastenije gravis značajno varira među pacijentima, u rasponu od lokalizovane forme, ograničene na očne mišiće (očna mijastenija), do teškog ili generalizovanog oblika kod koga su pogođeni mnogi mišići - ponekad uključujući i one koji kontrolišu disanje. Simptomi, koji se razlikuju po vrsti i težini, mogu da obuhvate opušten jedan ili oba kapka (ptoza), zamagljen ili dupli vid (diplopia) zbog slabosti mišića koji kontrolišu pokrete oka, nestabilan ili Waddling hod, slabost u rukama, šakama, prstima, nogama i vratu, promenu izraza lica, teškoće pri gutanju, kratak dah i oštećen govor (dizartrija). Generalizovana (opšta) slabost se razvija kod oko 85% pacijenata.
[0067] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje sarkopenije, npr. sarkopenije povezane sa starenjem ili bolešću (npr. HIV infekcija). Sarkopeniju karakteriše gubitak mase, kvaliteta i snage skeletnih mišića. Klinički, pad mase skeletnog mišićnog tkiva (atrofija mišića) doprinosi slabosti kod starijih osoba. Kod muškaraca, mišićna masa opada do jedne trećine u dobu starosti između 50 i 80. Kod starijih osoba, produžena hospitalizacija može da dovede do dalje atrofije zbog neaktivnosti koja dovodi do potencijalnog gubitka sposobnosti za samostalan život i do kaskade fizičkog propadanja. Osim toga, fizički proces starenja ima jak uticaj na sastav tela, uključujući i značajno smanjenje misi ne mase i povećanje centralne gojaznosti. Promene u ukupnoj gojaznosti i distribuciji masti izgleda da su važni faktori kod mnogih najčešćih sa starenjem povezanih bolesti kao što su hipertenzija, glukozna intolerancija i dijabetes, dislipidemija i aterosklerotska kardiovaskularna bolest. Osim toga, moguće je da sa starenjem povezan gubitak mišićne mase, a time i snage i izdržljivosti, može biti kritična determinanta za funkcionalni gubitak, zavisnost i invaliditet. Slabost mišića je takođe značajan faktor koji starije osobe predisponira za padove i rezultujući morbiditet i mortalitet.
[0068] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje kaheksije. Kaheksija je stanje često povezano sa rakom ili drugim ozbiljnim bolestima ili stanjima (npr. hronična opstruktivna bolest pluća, srčana insuficijencija, hronična bolest bubrega, dijaliza bubrega), koja karakteriše progresivni gubitak težine, mišićna atrofija i zamor usled gubitka adipoznog tkiva i skeletnih mišića.
[0069]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje mišićnih distrofija. Mišićna distrofija se može okarakterisati progresivnom mišićnom slabošću, destrukcijom i regeneracijom mišićnih vlakana, i eventualnom zamenom mišićnih vlakana fibroznim i masnim vezivnim tkivom.
[0070]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje post-hirurške mišićne slabosti, koja se ogleda u smanjenju snage jednog ili više mišića nakon hirurške intervencije. Slabost može biti generalizovana (tj. opšta telesna slabost) ili lokalizovana na određenu oblast, stranu tela, ekstremitet ili mišić.
[0071]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje post-traumatske mišićne slabosti, koja se ogteda u smanjenju snage jednog ili više mišića nakon traumatske epizode (npr. telesne povrede). Slabost može biti generalizovana (tj. opšta telesna slabost) ili lokalizovana na određenu oblast, stranu tela, ekstremitet ili mišić.
[0072]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje mišićne slabosti i zamora koji je rezultat periferne vaskularne bolesti (PVD) ili bolesti perifernih arterija (PAD). Periferna vaskularna bolest je bolest ili poremećaj cirkulatornog sistema izvan mozga i srca. Periferna vaskularna bolest (PAD), takođe poznata kao okluzivna bolest perifernih arterija (PAOD), je oblik PVD kod kojeg postoji delimična ili potpuna blokada arterije, obično one koja vodi do noge ili ruke. PVD i/ili PAD može nastati usled, na primer, ateroskleroze, zapaljenskih procesa koji dovode do stenoze, embolije/stavaranja tromba, ili oštećenja krvnih sudova usled bolesti (npr. dijabetes), infekcije ili povrede. PVD i/ili PAD može da prouzrokuje akutnu ili hroničnu ishemiju, obično nogu. Simptomi PVD i/ili PAD su bol, slabost, ukočenost ili grčevi u mišićima zbog smanjenog protoka krvi (klaudikacija), bol u mišićima, bol, grč, utrnulost ili zamor koji se javlja tokom vežbanja i prestaje u kratkom periodu odmora (intermitentna klaudikacija), bol tokom odmora i biološki gubitak tkiva (gangrena). Simptomi PVD i/ili PAD se često javljaju u mišićima, ali simptomi se takođe mogu videti i u drugim mišićima poput butine ili kuka. Faktori rizika za PVD i/ili PAD uključuju starost, gojaznost, kretanje, pušenje, dijabetes, visok krvni pritisak, visok holesterol (tj. visok LDL, i/ili visoke trigliceride i/ili nizak HDL). Ljudi koji imaju koronarne bolesti srca ili istoriju srčanog udara ili šloga obično imaju povećanu učestalost da imaju PVD i/ili PAD. Aktivatori brzog skeletnog troponinskog kompleksa su pokazali da smanjuju mišićni zamor i/ili produžavaju ukupno vreme do zamora uin vitroiin situmodelima vaskularne insuficijencije (vidi, npr. Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5. Konferencija o Kaheksiji, Barselona, Španija, Decembar 2009; Hinken et al. "The Fast Skeletal Troponin Aktivator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiencv", Godišnja konferencija Udruženja za Vaskularnu Medicinu 2010: 21. Godišnje Naučno Zasedanje, Klivlend, OH, April 2010).
[0073]Ovde otkrivena i/iti opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje simptoma slabosti, npr. slabosti povezane sa starenjem. Slabost karakteriše jedno ili više od: neželjeni gubitak težine, slabost mišića, usporen hod, iscrpljenost i niska fizička aktivnost.
[0074]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje mišićne slabosti i/ili zamora usled sindroma telesnog propadanja, koji karakteriše neželjeno mršavtjenje povezano sa hroničnom groznicom i dijarejom. U nekim slučajevima, pacijenti sa sindromom telesnog propadanja izgube 10% od svoje osnovnog telesne težine u roku od mesec dana.
[0075]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje mišićnih bolesti i stanja izazvanih strukturnim i/ili funkcionalnim abnormalnostima tkiva skeletnih mišića, uključujući mišićne distrofije, kongenitalne mišićne distrofije, kongenitalne miopatije, distalne miopatije, ostale miopatije (npr. miofibrilarne, sa inkluzionim telima), miotoničke sindrome, bolesti jonskih kanala mišića, maligne hipertermije, metaboličke miopatije, urođeni mijastenični sindrom, sarkopeniju, atrofiju mišića i kaheksiju.
[0076]Ovde otkrivena i/iti opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje bolesti i stanja uzrokovanih mišićnom disfunkcijom koja potiče od neuronalne disfunkcije ili transmisije, uključujući amiotrofnu lateralnu sklerozu, spinalne muskularne atrofije, hereditarnu ataksiju, hereditarne motorne i senzorne neuropatije, hereditarne paraplegije, šlog, multiplu sklerozu, povrede mozga sa motornim deficitom, povrede kičmene moždine, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest sa motornim deficitom, mijasteniju gravis i Lambert-Eaton sindrom.
[0077]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje bolesti i stanja izazvanih usled disfunkđje CNS, kičmene moždine ili mišića koja potiče od endokrine i/ili metaboličke disregulacije, uključujući sekundarnu klaudikaciju kod obolenja perifernih arterija, hipotireozu, hiper ili hipoparatireoidizam, dijabetes, adrenalnu disfunkciju, disfunkciju hipofize i disbalans kiselina/baza.
[0078]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu biti primenjene same ili u kombinaciji sa drugim terapijama i/ili terapeutskim agensima korisnim u lečenju navedenih poremećaja.
[0079]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovati sa jednom ili više drugih terapija za tretiranje ALS. Primeri pogodnih terapija uključuju riluzol, baklofen, diazepam, triheksifenidil i amitriptilin. U nekim realizacijama, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se kombinuju sa riluzolom za lečenje subjekta koji pati od ALS.
[0080]Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovati sa jednom ili više drugih terapija za tretiranje mijastenije gravis. Primeri pogodnih terapija uključuju davanje antiholinesteraznih agenasa (npr. neostigmin, piridostigmin) koji poboljšavaju neuromuskularnu transmisiju i povećavaju snagu mišića; davanje imunosupresivnih lekova (npr. prednizon, ciklosporin, azatioprin, mikofenotat mofetil) koji poboljšavaju mišićnu snagu supresijom proizvodnje abnormalnih antitela; timektomija (tj. odstranjivanje timusa, koji je obično abnormalan kod pacijenata sa mijastenijom gravis); plazmafereza; i intravenskog imunoglobulina.
[0081] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovati sa jednom ili više drugih terapija za tretiranje PVD ili PAD (npr. klaudikacija). Lečenje PVD i PAD je uglavnom usmereno na povećanje arterijskog protoka krvi, kao što je odvikavanje od pušenja, kontrola krvnog pritiska, kontrota dijabetesa, kao i fizičke vežbe. Tretman može uključivati lekove, kao što su lekovi za povećanje „hodne pruge" (npr. cilostazol, pentoksifilin), antitrombocitna sredstva (na primer, aspirin, tiklopidin, klopidogrel), antikoagulante (npr. heparin, heparin male molekulske težine, varfarin, enokaparinom) trobmolitike, antihipertenzive (npr. diuretici, ACE inhibitori, blokatori kalcijumovih kanala, beta blokatori, antagonisti angiotenzin II receptora), i agense za snižavanje holesterola (npr. statini). Kod nekih pacijenata može biti neophodna angioplastika, ubacivanje stenta ili operacija (npr. bajpas operacija ili operacija za uklanjanje aterosklerotičnog plaka).
[0082]Podesni terapeutski agensi uključuju, na primer, agense protiv gojaznosti, sredstva protiv sarkopenije, protiv sindroma telesnog propadanja, protiv slabosti, protiv kaheksije, protiv mišićnog spazma, sredstva protiv post-hirurške i post-traumatske mišićne slabosti i sredstva protiv uzročnika neuromuskularne bolesti.
[0083]Pogodni dodatni terapeutski agensi uključuju, na primer: orlistat, sibramin, dietilpropion, fentermin, benzafetamin, fendimetrazin, estrogen, estradiol, levonorgestrel, noretindron acetat, estradiolvalerat, etinil estradiol, norgestimat, konjugovane estrogene, esterifikovane estrogene, medroksiprogesteron acetat, testosteron, insulinu-stićan faktor rasta, humani hormon rasta, riluzol, kanabidiol, prednizon, albuterol, nesteroidne anti-inflamatome lekove, i botulinum toksin.
[0084]Drugi pogodni terapeutski agensi uključuju TRH, dietilstilbesterol, teofilin, enkefalin, E Serije prostaglandina, jedinjenja opisana u US patentu br. 3,239,345 (npr. zeranol), jedinjenja opisana u US Patentu 4,036,979 (npr. sulbenoks), peptide otkrivene u US patentu 4,411,890, hormon rasta sekretagoge poput GHRP-6, GHRP-1 (opisani u US Patentu 4,411,890 i publikacijama WO 89/07110 i WO 89/07111), GHRP2 (opisan u WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LI444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) i BHT920, oslobađajući hormon hormona rasta i njegove analoge, hormon rasta i njegove analoge i somatomedine uključujući IGF-1 i IGF-2, alfa-adrenergične agoniste, kao što su agonisti klonidina ili serotonina 5-HTD, kao što je sumatriptan, agense koji inhibiraju somatostatin ili njegovo oslobađanje, poput fizostigmina, piridostigmina, paratiroidnih hormona, PTH(1-34), i bisfosfonate, poput MK-217 (alendronat).
[0085]Neki drugi pogodni terapeutski agensi uključuju estrogen, testosteron, selektivne modulatore receptora estrogena kao što je tamoksifen ili raloksifen, ostale androgene modulatore receptora, kao što su oni opisani u Edwards, J.P. et. al.. Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) i Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) i agoniste progesteronskog receptora ("PRA"), poput levonorgestreta, medroksiprogesteron acetata (MPA).
[0086]Drugi pogodni terapeutski agensi uključuju anaboličke agense poput selektivnih modulatora androgenih receptora; antagoniste puta aktivin receptora, kao što su anti-miostatin antitela ili solubilni „lažni" aktivin receptor, uključujući ACE-031 (Acceteron Pharmaceuticals, rastvorljivi antagonist aktivin receptora tipa NB), MYO-027/PFE3446879 (Wyeth/Pfizer, inhibitor miostatina), AMG-745 (Amgen, fuzioni protein (peptibody) inhibitor miostatina), i ActRIIB „lažni" receptor (vidi Zhou et al. Cell, 142, 531-543, 20. Avgust, 2010); i anaboličke steroide.
[0087]Neki drugi pogodni terapeutski agensi uključuju inhibitore aP2, kao što su oni opisani u U.S. Patentu br. 6,548,529. PPAR gama antagoniste, PPAR delta agoniste, beta 3 adrenergičke agoniste, kao što je AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ili CP331648 (Pfizer), ostale beta 3 agoniste kao što je opisano u U.S. Patentima Br. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064, inhibitore lipaze kao što je orlistat ili ATL-962 (Alvzime), inhibitore preuzimanja serotonina (i dopamina), kao što su sibutramin, topiramat (Johnson ft Johnson) ili aksokin (Regeneron), lek tiroidnog beta receptora, kao što je ligand tiroidnog receptora opisan u VVO 97/21993, WO 99/00353, i GB98/284425, i anoreksična sredstva, kao što su deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ili mazindol.
[0088] Drugi pogodni terapeutski agensi uključuju HIV i AIDS terapije, poput indinavir sulfata, sakvinavira, sakvinavir mezilata, ritonavira, lamivudina, zidovudina, lamivudin/zidovudin kombinacije, zalcitabina, didanozina, stavudina, i megestrol acetata.
[0089]Neki drugi pogodni terapeutski agensi uključuju antiresorptivne agense, hormonske terapije, analoge D vitamina, elementarni kalcijum i dodatke kalcijuma, inhibitore katepsina K, MMP inhibitore, antagoniste Vitronektin receptora, Ste SH.sub.2 antagoniste, inhibitore vakuolarne H'-ATPaze, ipriflavon, fluorid, Tibo Ione, pro stanoide, inhibitore 17-beta hidroksisteroid dehidrogenaze i Src kinaze.
[0090]Kada se koriste u kombinaciji sa ovde otkrivenim i/iti opisanim jedinjenjima i kompozicijama, prethodni terapeutski agensi mogu da se koriste, na primer, u količinama naznačenim u Phisicians Desk Reference (PDR) ili kako je drugačije određeno od strane prosečnog stručnjaka.
[0091]Ovde otkrivena i/iti opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju u terapeutski efektivnoj dozi, npr. doza koja je dovoljna da obezbedi tretman za stanje bolesti. Dok nivoi humane doze tek treba da budu optimizovani za ovde opisane hemijske entitete čija je dnevna doza generalno u opsegu od oko 0.05 do 100 mg/kg telesne težine; a u nekim izvođenjima, od oko 0.10 do 10.0 mg/kg telesne težine, a u nekim izvođenjima, od oko 0.15 do 1.0 mg/kg telesne težine. Tako, za administraciju osobi od 70 kg, u nekim izvođenjima, opseg doza bi iznosio oko od 3.5 do 700.0 mg dnevno; a u nekim izvođenjima, oko od 7.0 do 700.0 mg dnevno, a u nekim izvođenjima, oko 10.0 do 100.0 mg dnevno. Kotičina hemijskog entiteta koja se administrira će zavisiti, na primer, od subjekta i stanja bolesti koja se leči, ozbiljnosti stanja, načina i rasporeda administracije i procene ordinirajućeg tekara. Primer za opseg doza za oralnu administraciju je od oko 70 mg do oko 700 mg na dan, a primer doze za intravenozno ordiniranje je od oko 70 mg do oko 700 mg na dan, u zavisenosti od farmakokinetike jedinjenja.
[0092]Administracija ovde otkrivenih i/ili opisanih jedinjenja i kompozicija može biti preko bilo kojeg prihvatljivog načina primene terapeutskih agenasa uključujući, ali ne ograničavajući se na; oralnu, sublingvalnu, subkutanu, parenteralnu, intravenoznu, intranazalnu, topikalnu, transdermalnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intrapulmonalnu, vaginalnu, rektalnu, ili intraokularnu administraciju. U nekim realizacijama, jedinjenje ili kompozicija se daju oralno ili intravenozno. U nekim realizacijama, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju oralno.
[0093] Farmaceutski prihvatljive kompozicije obuhvataju čvrste, polu-čvrste, tečne i aerosolne dozne oblike, kao što su
tablete, kapsule, prašak, tečnosti, suspenzije, supozitorije i aerosolni oblici. Jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana se mogu ordinirati i u doznim oblicima sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem (npr. pilule sa kontrolisanim/odloženim oslobađanjem, depo injekcije, osmotska pumpa ili transdermalni flasteri (uključujući elektrotransport) za vremenski produženu i/ili impulsnu administraciju prema unapred utvrđenoj brzini. U nekim realizacijama, kompozicije se daju u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu administraciju precizne doze.
[0094] Ovde otkrivena i/iti opisana jedinjenja i kompozicije se mogu administrirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više uobičajenih farmaceutskih nosača ili ekscipijenata (npr. manitol, laktoza, škrob, magnezijum stearat, natrijurn saharin, talk, celuloza, natrijurn kroskarmeloza, glukoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonat). Ako je poželjno, farmaceutska kompozicija takođe može sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje, emulgatori, sredstava za rastvaranje, pH puferovanje i slično (npr. natrijurn acetat, natrijurn citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleat). Generalno, u zavisnosti od nameravanog načina primene, farmaceutska kompozicija će sadržati od oko 0.005% do 95%, ili oko 0.5% do 50% težinskih, jedinjenja koje je ovde otkriveno i/ili opisano. Aktuelni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, videti Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Pubtishing Companv, Easton, Pensitvanija.
[0095] U nekim izvođenjima, kompozicije će biti u obliku pilule ili tablete i stoga kompozicija može sadržati, uz ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja, jedan ili više diluenata (npr. laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat), lubrikant (npr. magnezijum stearat), i/ili vezivno sredstvo (npr. škrob, guma akacija, polivinilpirotidon, želatin, celuloza, derivati celuloze). Drugi vrsti dozni oblici uključuju prah, rastvor ili suspenziju (npr. u propilen karbonatu, biljnom ulju ili trigticeridima) enkapsuliranu u želatinsku kapsulu.
[0096] Tečne farmaceutski primenljive kompozicije mogu, na primer, biti pripremljene rastvaranjem, raspršivanjem ili suspendovanjem itd. jedinjenja koje je ovde otkriveno i/ili opisano i opcionih farmaceutskih aditiva u nosaču (npr. voda, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze, gticerol, glikoli, etanol ili slično) da se formira rastvor ili suspenzija. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije ili u čvrstim oblicima pogodnim za rastvaranje ili suspendovanje u tečnosti pre injektiranja. Procenat jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama zavisi, na primer, od fizičke prirode jedinjenja, aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi, a mogu biti veći ukoliko se radi o čvrstoj kompoziciji koja će naknadno biti razblažena na drugu koncentraciju. U nekim realizacijama, kompozicija će u rastvoru sadržati od oko 0.2 do 2% jedinjenja koje je ovde otkriveno i/ili opisano.
[0097]Farmaceutske kompozicije jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana se takođe mogu ordinirati i u respiratorni trakt u vidu aerosola ili rastvora za nebulizator, ili kao mikrofini prah za udisanje, sama ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice farmaceutske kompozicije mogu imati prečnike manje od 50 mikrona, ili u nekim realizacijama, manje od 10 mikrona.
[0098] Pored toga, farmaceutske kompozicije mogu da obuhvataju jedinjenje koje je ovde otkriveno i/ili opisano i jedno ili više dodatnih medicinska sredstva, farmaceutskih agensa, aduvanse, i slično. Pogodni medicinski i farmaceutski agensi uključuju one koji su ovde opisani.
[0099] Sledeći primeri služe da potpunije opišu ovde otkriveni pronalazak. Podrazumeva se da ovi primeri ni na koji način ne služe da ograniče stvarni obim ovog pronalaska, već su prikazani u ilustrativne svrhe.
Primer 1: Dobijanje (S)-2-(4-fluorofenil) propan-1-amina (kao preporuka)
[0100]
[0101] (S)-4-Benzil-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)oksazolidin-2-on. U ohlađeni (-78 °C) rastvor (S)-4-benziloksazolidin-2-ona (10 g, 58 mmol, 1.0 ekviv) u 100 mL THF dodat je u kapima n-BuLi (40 ml, 1.6 M u heksanu, 64 mmol, 1.1 eq). Posle mešanja tokom 30 minuta, u kapima je dodat 4-fluorofenilacetil hlorid (10 g, 58 mmol, 1.0 ekviv). Posle dodatnih 30 minuta mešanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NH.CI, ekstrahovana sa dihlormetanom i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje na silika gelu 110-20% EtOAc/heksani) dalo je jedinjenje iz naslova u obliku gustog ulja (14.7 g, 81%).
[0102](S)-4-Benzil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propanoil)oksazoliđin-2-on. U rastvor na sobnoj temperaturi (S) 4-benzil-3-(2-(4-fluorofenit)acetil)oksazolidin-2-ona (5.1 g, 16.3 mmol, 1.0 ekviv) u suvom THF (100 mL) je dodat jodometan (1.0 mL, 16.2 mmol, 1.0 ekviv) pomoću šprica. Dobijena smeša je ohlađena na -78 'C, i dodat je NaHMDS (8.15 mL, 2M u THF, 16.3 mmol, 1.0 ekviv.) u kapima pomoću šprica. Nakon mešanja od 15 minuta na -78 "C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je ugašena zasićenim. aq. NI-I.CI i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad NaiSO«, filtriran i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje hromatografijom na sitika gelu (7-20% EtOAc / heksan) dalo je jedinjenje iz naslova (2.6 g, 49%).
[0103] (S)-2-(4-fluorofenil)propan-1-ol. U rastvor na sobnoj temperaturi (S)-4-benzit-3-((S)-2-(4-fluorofenit)propanoil)oksazolidin-2-ona (1.8 g, 5.5 mmol, 1.0 eq) u THF (18 mL) dodat je rastvor NaBH4(1.0 g, 26.4 mmol, 4.8 eq) u vodi (6.0 mL). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi a zatim ugašena pažljivim dodavanjem aq. 1 M HCI. Reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je zatim ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO<, filtriran i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (10-75% EtOAc/ heksani) dalo je jedinjenje iz naslova (0.824 g, 97%).
[0104](S)-2-(2-(4-fluorofenil)propil)izoindolin-1,3-dion. U rastvor (S)-2-(4-fluorofenil)propan-l-ol (0.82 g, 5.35 mmol, 1.0 ekuiv), ftalimida (0.82 g, 5.6 mmol, 1.05 ekviv) i trifenil fosfina (2.1 g, 8.03 mmol, 1.5 ekviv) u suvom THF (18 mL) dodat je u kapima dietilazodikarboksilat (3.6 mL, 15% u toluenu, 8.0 mmol, 1.5 ekviv). Reakciona smeša je mešana tokom 72 h, a zatim koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (15 - 25% EtOAc/heksan) dalo je jedinjenje iz naslova (0.9 g, 59%).
[0105](S)-2- (4-fluorofenil) propan-1-amin. U rastvor na sobnoj temperaturi (S)-2-(2-(4-fluorofenil) propil) izoindolin-1,3-diona (900 mg, 3.2 mmol, 1.0 ekviv) u toluenu (14 mL) je dodat hidrazin hidrat (1.4 mL, 45 mmol, 14 ekviv) pomoću šprica. Dobijena smeša je zagrevana do 80°C tokom 30 minuta i potom ohlađena do sobne temperature. Dobijem' rastvor je dekantovan od čvrstog u reakcionoj smeši, a čvrsta supstanca je isprana dodatnim toluenom. Kombinovani organski slojevi su sastavljeni i koncentrovaniin vacuodajući traženo jedinjenje (491 mg, 99%), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 2: Dobijanje 2-(4-fluorofeml)-2-metil<p>ro<p>an-1-arnina (kao preporuka)
[0106]
[0107] U rastvor 4-fluorfenilacetonitrila (50 g, 370 mmol, 1.0 ekviv) i jodometana (70 mL, 1.1 mol, 3 ekviv) u THF (370 mL) dodat je kalijum t-butoksid (124 g, 1.1 mol , 3 ekviv) kao čvrst, u porcijama tako da temperatura smeše ne prelazi 50"C. Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim ugašena dodavanjem soli. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana dva puta slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad NajSO„, filtriran i koncentrovan invacuoda bi se dobio 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropannitril kao žuto ulje (57 g, 94%), koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. U rastvor nitrila u suvom THF (800 mL) dodat je rastvor titijum aluminijum hidrida (210 mL, 2Mu etru, 420 mmol, 1.2 ekviv). Nakon što je smeša zagrevana pod reftuksom preko noći, reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a izvedena je „Fieser and Fieser" obrada (300 uL vode/mmol, 1.0 mL 3N NaOH /mmol, 300 uL vode/mmol). Fittracija dobijenog čvrstog dala je jedinjenje iz nastova kao narandžasto ulje (57 g, 92%).
Primer 3: Dobijanje (1- (4-fluorofenil) ciklobutil) metanamirta (kao preporuka)
[0108]
[0109] Rastvor 4-fluorfenilacetonitrila (6.7 g, 75 mmol, 1.5 ekviv), 1,3-dibromopropana (10 mL, 50 mmot, 1 ekviv), KOH (10.2 g, 150 mmol, 3.0 ekviv) i tetrabutilamonijum bromida (100 mg) u toluenu (135 mL) je zagrevan do 100°C tokom 3 sata. Organski stoj je odvojen i koncentrovan do suvog. Hhromatografija na silika getu, pomoću gradijenta 0-30% EtOAc/heksan, dala je delimično prečišćen proizvod koji je dalje prečišćavan „Kugelrohr" destilacijom na 200'C, dajući 3,76 g (22 mmol) intermedijernog nitrilnog proizvoda u obliku ulja. Ostatak je rastvoren u suvom THF (22 mL) i tretiran sa rastvorom litijum aluminijum hidrida (27 mL, 2 M u etru, 55 mmol, 2.5 ekviv). Smeša je mešana 2 sata na 0 °C, a zatim je izvršena „Fieser and Fieser" obrada (38 uL vode/mmol, 118 uL 3N NaOH/mmol, 38 uL vode /mmol). Organski sloj je koncentrovan do suvog da se dobije željeni proizvod (3.6 g, 40% ukupno) u obliku žutog ulja.
Primer 4: Dobijanje (1-(6-metoksipiridin-2-il)ciklobutil) metanamina (kao preporuka)
[0110]
[0111]2-(3-Fluorpiridin-2-il) acetonitril. U rastvor na 0 'C 2-hloro-3-fluoropiridina (3.0 g, 23 mmol, 1.0 ekviv) i acetonitrila (1.3 mL, 25 mmot, 1.1 ekviv) u toluenu (50 mL) dodat je natrijurn heksametildisitazid (NaHMDS) ( 2.0 M u THF, 13 mL, 25 mmol, 1.1 ekviv). Dobijena smeša je mešana 2 časa na 0*C a zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc a kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaCl, osušene iznad Na;S0<i koncentrovanein vacuodajući željeni sirovi proizvod kao ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 5: Dobijanje (1-(6-metoksipiridin-2-il)ciklobutil)metanamina (kao preporuka)
[0112]
[0113] 1-(6-Fluorpiridin-2-il)ciklobutankarbonitril.Prema istoj proceduri kao gore za 2-(3-fluoropiridin-2 iljacetonitril sa 2,6-difluoropiridinom (5.0 g, 43 mmol, 1.0 eqviv), ciklobutilkarbonitril (3.5 g, 43 mmol, 1.0 ekviv) i NaHMDS ( 2.0 M u THF, 24 mL, 47 mmol, 1.1 ekviv) u toluenu (100 mL) dobijen je željeni proizvod (4.9 g, 64%) kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja na silika gelu korišćenjem 25% EtOAc/heksana kao eluenta.
[0114]1-(6-metoksipiridin-2-il) ciklobutankarbonitril. U anhidrovani metanol (6.0 mL) na O'C u struji azota, dodat je metalni natrijurn (-1 g) i smeša je mešana 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat 1-(6-fluoropiridin-2-il) ciklobutankarbonitril (1.6 g, 9.1 mmol) nakon čega je zagrejana na 75 C i mešana tokom 45 minuta. Rastvor je ohtađen do sobne temperature i podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim NaCl, osušene iznad NajSO«i koncentrovane invacuuoda se dobije željeni produkt (1.7 g, 97%) kao bezbojno ulje.
[0115] (1-(6-metoksipiridin-2-il) ciklobutil) metanamin.U mešani rastvor 1- (6-metoksipiridin-2-il) ciklobutankarbonitrila (1.7 g, 8.8 mmol, 1.0 ekviv) u THF (20 mL) dodat je rastvor litijum-aluminijum-hidrida (1.0 M u THF, 11 mL, 11 mmol, 1.1 ekviv). Smeša je refluksovana 1.5 sat i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Polako je dodata voda (0.43 mL), a zatim 0.43 ml 3 M NaOH a zatim tri dodatka 0.43 mL vode („Fieser and Fieser work-up"). Dobijena smeša je filtrirana kroz diatomejsku zemlju i isprana saTHF.Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad NajSO« i koncentrovani do suvog da se dobije željeni produkt (1.6 g, 97%) kao viskozno ulje.
Primer 6: Pripremanje 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutanamina
[0116]
[0117]1-(3-Fluoropiridin-2-il)-ciklobutankarboksamid. U 250 mL flask sa okruglim dnom koji sadrži DMSO (60 ml) dodat je 1-(3-fluoropiridin-2-il)dklobutankarbonitril (2.96 g, 16.8 mmol, 1.0 ekviv) i smeša je mešana do homogenosti. Zatim je dodat kalijum karbonat (7.0 g, 50.4 mmol, 3.0 ekviv) i reakciona smeša je ohlađena na O'C, nakon čega je usledilo dodavanje 35% vodonik peroksida (6.5 mL). Reakcija je mešana na O'C tokom 30 min a zatim je zagrejana do sobne temperature. U tom trenutku, reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (100 mL). Posle prebacivanja u zaseban levak i mućkanje, organski sloj je odvojen od vodenog sloja, a zatim je ispran slanim rastvorom (3 x 50 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad NaiSO«, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksani) da se dobije 1.92 g (59%) 1-(3fluoropiridin-2-il))ciklobutankarboksamida u obliku bele čvrste supstance.
[0118] Metil 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutilkarbamat.1-(3-Fluoropiridin-2-il) ciklobutan- karboksamid (1.92 g, 9.88 mmol, 1.0 ekviv) je rastvoren u metanolu (20 mL) i dodat je kalijum hidroksid (1.11 g, 19.8 mmol, 2.0 ekviv). Reakcija je podvrgnuta sonikaciji do postizanja homogenosti, a zatim je dodat jodozitbenzen diacetat (4.77 g, 14.8 mmol, 1.5 ekviv). Reakcija je mešana 20 min, a zatim razblažena vodom (100 mL) i etil acetatom (125 mL). Posle prebacivanja u zaseban levak i mućkanje, organski sloj je odvojen od vodenog sloja, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Sastavljeni organski slojevi su zatim osušeni iznad Na2SO,, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (40% EtOAc/heksani) da se dobije 1.47 g (67%) metil 1-(3-fluoropiridin- 2-il) ciklobutilkarbamata u obliku bele čvrste supstance.
[0119]1-(3-Fluorpiridin-2-il) ciklobutanamin. U 20 mL mikrotalasni reakcioni vial je dodat metil 1 (3 fluoropiridin-2-il) ciklobutilkarbamat (1.47 g, 6.56 mmol, 1.0 ekviv), etanol (12 mL) i 3N vodeni rastvor natrijurn hidroksida (7 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150°C tokom 30 min. Etanol je uparen pod sniženim pritiskom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovani da se dobije i-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutanamin (1.01 g, 93%) u obliku sirovog žutog ulja koje je u sledećem reakcionom koraku upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 7: 5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino) pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-amin (kao preporuka)
[0120]
[0121]5-bromo-N- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil) pirimidin-2-amin. U 20 dram bočicu je dodat 2-hloro5-bromopiridin (440 mg, 2.3 mmol, 1.1 ekviv), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amin (350 mg, 2.1 mmol, 1.0 ekviv), DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol, 2.7 ekviv) i toluen (5 mL). Posuda je zagrevana u uljanom kupatilu na 80'C i mešana tokom 12 h, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (0-30% EtOAc/heksani) da se dobije 270 mg |40%) 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-arrtina, u obliku bele čvrste supstance.
[0122]2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino) pirimidin-5-il) benzonitril. U mikrotalasni reakcioni sud od 5 mL je dodat 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-amin (267 mg, 0.8 mmol, 1.0 ekviv), 3-đjano-4-fluorofenilboronska kiselina (203 mg, 1.2 mmol, 1.5 ekviv), Ct2Pd (dppf) (60 mg, 82 mmol, 0.1ekviv), kalijum karbonat (1.2 mL 2N vodeni rastvor, 2.4 mmol, 3.0 ekviv), i dioksan (4 mL). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C tokom 20 min. Vodeni sloj je uklonjen iz reakcije, a organski sloj je direktno prečišćen pomoću reverzno fazne hromatogarfije na koloni da se dobije 220 mg (73%) 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2- metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzonitrila u obtiku bele čvrste supstance.
[0123]5-(2-(2-(4-fluorofeml)-2-metilpropilamino)pin'midin-5-il)-1H-in U 5 mL mikrotalasni reakcioni sud je dodat 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metitpropilamino)pirimidin-5-il) benzonitril (220 mg, 0.6 mmol), nidrazin (500 mL > i propanol (5 mL). Reakcija je zagrevana do 120'C i mešana 3h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatogarfije na koloni da bi se dobilo 95 mg (42%) 5-(2-(2-(4-fluorofenil)2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3- amina u obliku bele čvrste supstance (m/z [M + H] = 377.1).
Primer 8: Dobijanje metil 2-(2-(4-f[uorofenil)-2-metilpropi!amino)pirimidin-5-karboksilata (kao preporuka)
[0124]
[0125]U vial (20 dram) je dodat metil 2-hloropirimidin-5-karboksilat (250 mg, 1.4 mmol, 1.0 ekviv), 2- (4fluorophenil}-2-metitpropan-1-amin (468 mg, 2.8 mmot, 2.0 ekviv), DIPEA (1.0 mL, 5.6 mmol, 4.0 ekviv), i toluen (5 mL). Vial je zagrevan u uljanom kupatilu na 60°C i mešan 20 min, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (0-50% EtOAc/heksani) da se dobije 325 mg (77%) metil 2-(2-(4-fluorofenil)-Z-metitpropilamino)pirimidin-5-karboksilata u obliku bele čvrste supstance (m/z [M+H] = 304.1).
Primer 9: Dobijanje 3-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzamida (kao preporuka)
[0126]
[0127] 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-amin.U rastvor 5-bromo-2-ftuoropirimidina (1.0 g, 5.6 mmol, 1.0 ekviv) i 2-{4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (1.05 g, 6.3 mmol. 1.1 ekviv) u izopropanolu (12 mL) u mikrotalasnom vialu opremljenom mešalicom je dodat kalijum karbonat (3.68 g, 11.2 mmot, 2.0 ekviv). Vial je opremljen poklopcem i zagrevan do 120 °C tokom 45 min. Reakciona smeša je filtrirana da se ukloni Čvrsti kalijum karbonat i koncentrovanain vacuo.Nakon što je ostatak ponovo rastvoren u EtOAc i vodi, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijurn sulfata i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem hromatografijom na sitika getu (3% - 5% MeOH/DCM), dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (1.15 g, 65%), (m/z [M+H] = 324.2).
[0128]3-(2-(2-(4-fluorofenil)-Z-metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzamid. U mikrotatasni vial opremljen mešalicom su dodati 5-brom-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-amin (75 mg, 0.23 mmot, 1.0 ekviv), 3-(karboksiamino)fenil organoborna kiselina (25 mg, 0.35 mmot, 1.5 ekviv) i (dppf) PdCl2(18 mg, 0.23 mmot, 1.0 ekviv) u čvrstom obliku. Viat je fiksiran sa gumenim čepom i pročišćen strujom azota tokom 5 min. Azotom degaziran dioksan (1 mL) i aq. 2 N K2C03(0.5 mL) su dodati pomoću šprica, a gumena pregrada je brzo zamenjena poklopcem mikrotalasnog viata. Nakon što je reakciona smeša zagrevana u mikrotalasnom reaktoru 30 min na 125 "C, LCMS analiza je ukazala na potrošnju aril bromida. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran jednom sa zasićenim aq. NaHCOji jednom sa slanim rastvorom. Kombinovani vodeni slojevi su isprani jednom sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijurn sulfata, filtrirani i koncentrovaniin vacuuo.Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (3% - 10% MeOH/DCM), dobijeno je traženo jedinjenje kao svetio žuta Čvrsta supstanca (44 mg, 52%), (m/z [M+H] = 365.3).
Primer 10: Dobijanje (1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metanamina
[0129]
[0130] 1- (3-Fluorpiirdin-2-il) ciklobutankarbonitril. U rastvor na O'C 2-hloro-3-fluoropiridina (80.0 g, 611 mmol, 1.0 ekviv) i ciklobutan karbonitrila (49.5 g, 611 mmot, 1.0 ekviv) u toluenu (500 mL) dodat je natrijurn heksametildisilazid (2.0 M u THF, 306 mL, 612 mmol, 1.0 ekviv) u kapima. Dobijena smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (500 mL) i organski stoj je odvojen od vodenog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x300 mL), a kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim slanim rastvorom (2x400 mL), osušene iznad Na2SOj, koncentrovane, da se dobije sirovo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografski na silika getu (2-10% EtOAc/heks) dajući 1-(3-fluoropiridin2-il)ciklobutankarbonitril (88 g, 83%) u obliku bledo žutog ulja.
[0131] (1-(3-Fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metanamin.Rastvor na O'C 1-(3-fluoropiridin-2-it) ciklobutankarbonitrita (88 g, 500 mmol, 1.0 ekviv) u THF (400 mL) je dodat LAH (2M uTHF,575 mL, 1.15 mol) ukapavanjem tokom jednog sata. Reakcija je zatim zagrevana do sobne temperature i mešana 15 min. Nakon što je reakcija završena, ponovo je ohlađena do O'C i polako ugašena sa vodom (43 mL), 3 N NaOH (43 mL) i vodom (125 mL). Ugašena reakcija je mešana 30 min a zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i osušenin vacuoda se dobije (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metanamin (80 g, 88%) kao sirovo žuto ulje, koje je korišćeno bez prečišćavanja.
Primer 11: Dobijanje 2-(6-(Difluorometoksi)piridin-2-il)propan-2-amina (kao preporuka)
[0132]
[0133]2-(6-Fluorpiridin-2-il)-2-metilpropannitril. U rastvor na 0 "C 2,6-difluoropiridina (69.6 g, 605 mmol, 1.0 ekviv) i izobutironitrila (41.7 g, 610 mmol, 1.0 ekviv) u totuenu (500 mL) je dodat natrijurn heksametildisilazid (2.0 M u THF, 302 mL, 605 mmot, 1.0 ekvivalent) u kapima. Dobijena smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je zatim ugašena vodom (500 mL), i organski sloj je odvojen od vodenog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x300 mL), a kombinovane organske faze su isprane zasićenim slanim rastvorom (2x400 mL), osušene iznad NaiSO«, koncentrovane, dajući sirovo žuto ulje i hromatografski prečišćene na silika gelu (2-10% EtOAc/heks) da se dobije 2 (6 Fluoropiridin-2 il)-2-metilpropanmtril (55.7 g, 56%) kao bistro ulje.
[0134]2-(6-metoksipiridin-2-il)-2-metilpropannitril. U rastvor 2-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropannitrila (10 g) u metanolu (30 mL) je dodat natrijurn metoksid (50 mL 30% rastvora u metanolu). Reakciona smeša je zatim reftuksovana 1 h, ohlađena do sobne temperature, sipana u etil acetat (400 mL), i isprana rastvorom soli (3x200 mL). Organski sloj je osušen iznad NajSO. i koncentrovan, dajući 2-(6-metoksipiridin-2-il)-2-metilpropannitril (9.8 g, 92%) kao bledo žuto ulje.
[0135] 2-Metil-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)propannitril.U mikrotalasni vial (20 dram) je dodat 2-(6metoksipiridin-2-il)-2-metilpropannitril (7 g, 40 mmol) i 4N HCI u dioksanu (15 mL). Reakcija je zatvorena hermetički i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 190°C tokom 30 min. Ova reakcija je ponovljena šest puta koristeći gore navedeni postupak. Ove reakcije su kombinovane i filtrirane. Dobijena bela čvrsta supstanca je isprana sa 20% EtOAc/heksan i zatim osušena u vakuumu da se dobije 2-metil-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-it)propannitril (24.7 g, 77%) kao bela čvrsta supstanca.
[0136]2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropannitril. U flask od 100 mL sa okruglim dnom je dodat 2metil-2-{6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)propannitril (8.2 g, 51 mmol, 1.0 ekviv), metil hlorodifluoroacetat (14.9 g, 103 mmol, 2.0 ekviv), cezijum karbonat (23.3 g, 71 mmot, 1.4 ekviv), i DfAF (100 mL). Reakcija je zagrevana do 95 C i mešana 3 časa. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (100 mL) i razblažena sa EtOAc (500 mL). Organski sloj je odvojen od vodenog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL), a kombinovane organske faze su isprane zasićenim slanim rastvorom (3x200 mL), osušene iznad NajSO«, koncentrovane i prečišćene hromatografski sa silika gelom (2-5% EtOAc/Heks) da bi se dobio 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropannitril (6.2 g, 57%) kao bistro ulje.
[0137]2- (6- (Difluorometoksi) piridin-2-il) -2-metilpropanamid. U flask od 1 L sa okruglim dnom je dodat 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropannitril (19.2 g, 91 mmot, 1 ekviv), kalijum karbonat (37.0 g, 270 mmol, 3 ekviv) i DM50 (150 mL). Reakcija je ohlađena do 0"C i polako je dodavan 30% vodonik peroksid (25 mL) u porcijama od 2 mL tokom deset minuta. Reakcija je zatim zagrevana do sobne temperature i mešana 1 h. Nakon što je potrošen polazni materijal, reakcija je sipana u etil acetat (600 mL), oprana slanim rastvorom (3x300 mL), osušena iznad NajSO«i koncentrovana dajući 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2 -metilpropanamid (20 g, 97%) kao bistro ulje.
[0138] Metil 2- (6- (difluorometoksi) piridin-2-il) propan-2-ilkarbamata. U flask od 500 mLsa okruglim dnom je dodat 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropanamid (20.0 g, 91 mmol, 1 ekviv) i metanol (150 mL). Smeša je ohlađena do O 'C i dodat je rastvor natrijurn hidroksida (7.3 g rastvoreno u 150 mL metanota, 182 mmol, 2.0 ekviv). Reakcija je mešana 2 minuta i dodat je jodozobenzendiacetat (40.8 g, 127 mmol, 1.4 eqviv). Reakcija je mešana 2 časa pri Čemu je lagano zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim sipana u etil acetat (700 mL), isprana zasićenim slanim rastvorom (2x400 mL), osušena iznad Na2SO«, koncentrovana, i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (10-20% EtOAc/Heks) da se dobije metil 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)propan-2-ilkarbamat (12.4 g, 55%) kao bela čvrsta supstanca.
[0139]2-(6-(Difluorometoksi)piridin-2-il)propan-2-arrn'n. U rastvor 2-(6-(diftuorometoksi)piridin-2-il)propan-2-ilkarbamata (12.4 g, 48 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je TMSI (10 mL). Reakcija je mešana 30 min, a zatim sipana u metanol (100 mL) i vodu (5 mL). Smeša je koncentrovana, rastvorena u etil acetatu (200 mL), a zatim isprana sa 1 N NaOH (2x30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad NaiSO«, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na sitika gelu (50% EtOAc/heks, zatim 5-20% MeOH /CHiCli), dajući 2-(6-(difluorometoksi)piirdin-2-il)propan-2-amin (8.8 g, 92%) kao žuto ulje.
Primer 12: Dobijanje trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metanamina
[0140]
[0141]1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-metilenciklobutankarbonitril. U rastvor 3-metilenciklobutan karbonitrila (150 g, 1.61 mol, 1 ekviv) i 2 hloro-3-fluoropiridina (212 g, 1.61 mmol, 1 ekviv) u toluenu (1 L) je dodat NaHMDS (2 M u THF, 885 mL, 1.1 ekviv) u kapima na 0-10<*>C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, mešana preko noći i ugašena rastvorom NHiCl^vi. Organski sloj je ispran vodom (2x500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen iznad NajSO«, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (272 g, 90%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (M+H*) m/z 189.1.
[0142]1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-oksociklobutankarbomtril.U smešu 1-(3-fluoropiirdin-2-il)-3-metilenciklobutankarbonitrila (272 g, 1.45 mol) i RuCh.H20 (9.0 g, 0.044 mol) u smeši DCM (1 L), acetonitrila (1 L) i vode (1.5 L), dodat je čvrsti Nal04(1235 g, 5.8 mol) u porcijama na 10-30°C. Po završetku dodavanja, reakcija je mešana 1 h na 15"C i tokom noći na sobnoj temperaturi. Čvrsti talog je filtriran i ispran sa DCM (2x1000 mL). Organski sloj je ispran vodom (2x500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen iznad NajSO« i koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje iz naslova u obliku tamne čvrste supstance (238 g, 86.3%). LRMS (M+H') m/z 191.1.
[0143]1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-hidroksiciklobutankarbonitril. U rastvor l-[3-fluoropiridin-2-il)-3-oksociklobutankarbonitrila (231 g, 1.22 mol) u smeši DCM (2 L) i MeOH (200 mL) u porcijama je dodat NaBH<na -78' C.Reakciona smeša je mešana na -78'C tokom 1 h i ugašena smešom metanola i vode (1/1). Organski sloj je ispran vodom (500 mL x 3), osušen iznad Na;SO<i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu (50% EtOAc/heksani), dajući jedinjenje iz naslova kao ulje boje ćilibara (185.8 g, 77.5%). LRMS (M+H*) m / z 193,2.
[0144] tr<t/js-3-Fluoro-1-(3-fluoro<p>iridin-2-il)ciklobutankarbomtril.U rastvor 1-(3-fluoropiridin-2-it)-3hidroksiciklobutankarbonitrila (185 g, 0.96 mol) u DCM (1 L ) u porcijama je dodat DAST na 0-10 °C. Po završetku dodavanja, reakcija je refluksovana 6 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u zas. rastvor NaHCOj. Smeša je razdvojena i organski sloj je ispran vodom, osušen iznad NajSO«, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100% DCM) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje kao braon ulje (116 g, 62%) u obliku 8:1 trans:cis smeše. Navedeno smeđe ulje (107 g) je rastvoreno u toluenu (110 mL) i heksanu (330 mL) na 70°C. Rastvor je ohlađen na 0"C i mešan na O'C preko noći. Talog je filtriran i ispran sa heksanima da se dobije trans izomer kao bela čvrsta supstanca (87.3 g, 81.6%). LRMS (M+H*) m/z 195.1.
[0145] trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metanarnin.Smeša trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutankarbonitrila (71 g, 0.37 mol) i Raney nikla (-7 g) u 7N amonijaku u metanolu (700 mL) je punjena vodonikom (60 psi) tokom 2 dana. Reakcija je filtrirana kroz celitni filter i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod visokim vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku svetio zelenog ulja (70 g, 97.6%). LRMS (M+H*) m/z 199.2.
Primer 13: Dobijanje t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trans-3-fluoro-1-(3-fluoroptridin-2-iI) ciklobutil)metil)karbamata
[0146]
[0147]SmeŠa trons-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metanamina (37.6 g, 190 mmol), 5-bromo-2-fluoropirimidina (32.0 g, 181 mmol), DIPEA (71 mL, 407 mmol) i NMP (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (1500 mL) i isprana zasićenim natrijurn bikarbonatom (500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznadNajSO.,, i koncentrovan. Nastala Čvrsta masa je rastvorena u THF (600 mL), nakon čega je lagano dodavan DMAP (14 g, 90 mmol) i BociO (117.3 g, 542 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C i mešana 3 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heks) da bi se dobilo 59.7 g t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il )ciklobutil)metil)karbamata u obliku bele čvrste supstance.
Primer 14: Dobijanje 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropin'din-2-il)ciklobutil)metilamino) pirimidin-5il)-1H-pirol-3-
karboksamida
[0148]
[0149]t-Butil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((trar)S)-3-fluoro-1-(3-fluoro<p>iirdin-2-iI) ciklobutil)metil)karbamat. U rastvor t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)karbamata (1.0 g, 2.8 mmol) u 15 mL toluena (degaziran sa azotom) je dodat bakar jodid (100 mg, 0.6 mmol), kalijum fosfat (1.31 g, 6.2 mmol), trans-N, N'-dimetil-1,2-diamin (320 mg, 2.2 mmot), i 3-cijanopirot (310 mg, 3.6 mmol). Reakcija je zagrevana do 100 °C i mešana 2 h. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena hromatografski na silika gelu (EtOAc/heksani) da se dobije l.1g t-butil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((trons)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil) karbamata u obliku bistrog ulja.
[0150] 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiri^ U rastvor t-butil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((tro^
(1.1 g, 3.1 mmol) u DMSO (10 mL) je dodat kalijum karbonat (1.3 g, 9.3 mmol). Smeša je ohlađena doO' C i polako je dodat vodonik peroksid (3 mL). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 90 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana tri puta slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad Na7S04, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/CH2CI2), dajući 1.07 g 1(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil) metilamino)pirimidin5-il)-1H-pirolo-3-karboksamid u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 25% TFA/CH2CI2i mešano 1 h. Reakcija je zatim koncentrovana, rastvorena u etil acetatu (75 mL) i isprana tri puta sa kalijum karbonatom. Organski sloj je zatim osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova čvrsta supstanca koja je triturirana sa 75% etil acetat/heksanom. Dobijena suspenzija je podvrgnuta sonikaciji i filtrirana dajući 500 mg 1-(2-(({trons)3-fluoro-1-{3-fluoropiridin-2-il)ciktobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirot-3-karboksamid u obliku bele čvrste supstance (M+H=385).
Primer 15: Dobijanje 2-(2-((trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilam)no)pirimidin-5il)tiazol-5-karboksamida
[0151]
[0152]U 20 mL mikrotalasni vial je dodat t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trons-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)karbamat (850 mg, 1.95 mmol), etil tiazol-5-karboksitat (459 mg, 2.92 mmol), Ct2Pd (PPh3)2(205 mg, 0.29 mmol), Johnphos (213 mg, 0.58 mmol), CS2C03 (1.9 g, 5.85 mmol) i toluen (8 mL). Reakcija je mešana i zagrevana na 140°C tokom 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je zatim je sipana u etil acetat (100 mL), isprana sa NaHCOj(50 mL), oprana slanim rastvorom (50 mL), a zatim osušena iznad Na2S04, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksan) da bi se dobilo 191 mg metil 2-(2-(t-butoksikarbonil((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiirdin-2-il)ciklobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)tiazol-5-karboksilata. Ovo jedinjenje je naknadno rastvoreno u etanolu (4 mL), i dodat je amonijum hidroksid (2 mL). Reakcija je zagrevana do 60°C i mešana 30 min. Reakcija je zatim koncentrovana, rastvorena u CHjCl!(30 mL), isprana sa NaHCOj(10 mL), oprana sa slanim rastvorom (10 mL), a zatim osušena iznad MgS04, filtrirana i koncentrovana. Sirova čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u CHZCI2(5 mL) i dodat je TFA (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, koncentrovana, a zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom da bi se dobilo 51 mg 2-(2-((trons-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-karboksamida u obliku bele čvrste supstance (M+H = 385.1).
Primer 16: Dobijanje 4-Fluoro-3-(2-((trars-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil) metil-amino)pirimidin-5-il)-2-
hidroksibenzamida
[0153]
[0154] 4-Fluoro-3-(2-{(trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridirt-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-2-metoksibenzonitril. U flask od 250 mL sa okruglim dnom je dodat t-butil 5-bromopirimidin-2-il ((frans-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) karbamat (5.0 g, 11.0 mmol), 3-bromo-6-fluoro-2-metoksifenilboronska kiselina (2.7 g, 11.0 mmol), (dppf) PdClz(0.80g, 1.1 mmol), dioksan (25 mLdegaziran 10 min saazotom), K2CO5 (3.0 g, 22 mmol), i voda (4 mL). Smeša je zagrevana na 95'C i mešana preko noći. Reakciona smeša je zatim sipana u etil acetat (200 mL), oprana sa NaHCOs(50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), a zatim osušena iznad Na2SO«, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije 2.4 g (4.1 mmol) 5-(3-bromo-6-fluoro-2-metoksifenil)-N-((trons-3-fluoro-1 (3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)pirimidin-2-amina u obliku btedo žute čvrste supstance. U tu čvrstu supstancu je dodat cink cijanid (0.76 g, 6.5 mmot), Pd (PPhj)., (2.9 g, 2.5 mmot) i DMF (25 mL). Smeša je zagrevana do 100'C tokom 2 h, a zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa zasić. aq. NaHCOji slanim rastvorom. Organski stoj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije da bi se dobilo 1.1 grama 4-fluoro-3-(2-{(trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-2-metoksi-benzonitrila.
[0155]4-Fluoro-3-(2-((frans-3-fluoro-1-(3-fluoropiYidin-2-il)d^ Smeša 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciktobutil) metitamino)pirimidin-5-il)-2-metoksibenzonitrila (1.0 g, 1.9 mmol), i K2C0j (0.8 g, 5.7 mmot) i 0MSO (5 mL) je kombinovana u balonu sa okruglim dnom i ohlađena do O'C. Zatim je u kapima dodat HA (8.0 mL 35% rastvora). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zas. aq. NaHCOji slanim rastvorom (tri puta). Organski stoj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom da se dobije 0.55 g (1 mmol) 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiirdin-2-il)ciklobutil)metilamino) pirimidin-5 il)-2-metoksibenzamida u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je pomešano sa piridinom (6 mL) i Lil (1.22 g, 9 mmol) i zagrevano u mikrotalasnom reaktoru na 125'C tokom 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim aq. NaHCOji slanim rastvorom. Organski stoj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom da se dobije 163 mg 4-fluoro-3-(2-((trar)s-3-fluoror{3-fluoropiridin-2il)ciklobutil)metitamino)- pirimidin-5-il)-2-hidroksibenzamida u obliku bele čvrste supstance (M+H* 430.1).
Primer 17: Dobijanje 2-(2-(2-((1-(3-Hloropiridin-2-il)ciklobutil)metil amino)pirimidin-5-il)ttazol-5-tl)acetamida
[0156]
[0157]U 50 mL flask sa okruglim dnom je dodat t-butil 5-bromopirimidin-2-it((1-(3-hloropiridin-2-il) ciklobutil)metil)karbamat (1.0 g, 2.2 mmol), Pd(PPhj)4(0.25 g, 0.22 mmot), heksametilditin (0.92 mL, 2.2 mmol), LiCI (0.25 g, 5.9 mmot) i dioksan (10 mL). Smeša je zagrevana na 90* C tokom 1 h. U dobijeni tamno braon rastvor je dodat 2(2-bromotiazol-5-it)acetonitril (0.89 g, 4.4 mmol), Pd(PPh3), (0.076 g, 0.066 mmol) i Cut (4.2 g, 22.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90'C tokom 1 h. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (50 mL) i filtrirana kroz Celite. Filtrat je ispran vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski stoj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heks) da bi se dobilo 222 mg t-butil (1 (3-hloropiridin-2-il)ciklobutil)metil(5-(5-(cijanometil) tiazol-2-il) pirimidin-2-it) karbamata u vidu viskoznog braon ulja. U ovo jedinjenje je dodat kalijum karbonat (185 mg, 1.3 mmot) i DMSO (3 ml). Smeša je ohlađena do O'C i polako je dodat vodonik peroksid (0.5 mL). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 1 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana tri puta sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad NajSO,,, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova čvrsta supstanca koja je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom da se dobije 48 mg t-butil 5-(5-(2-amino-2-oksoetil) tiazol-2il) pirimidin-2-it ((1-(3-hloropiridin2-il) ciktobutit)metit)karbamata u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 25% TFA/CH2CI2i mešano 10 min. Reakcija je zatim koncentrovana, rastvorena u etil acetatu (75 mL) i isprana tri puta zasićenim rastvorom natrijurn bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad NajSO«, filtriran i koncentrovan da se dobije 39 mg 2-(2-(2-((1-(3-hloropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)acetamida u obliku bele čvrste supstance (M+H = 415.1).
Primer 18: Dobijanje 3-(2-((trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino) pirimidin-5il)-4-hidroksi-N-metilbenzamida
[0158]
[0159]3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-4-hidroksibenzojeva kiselina. U mikrotalasnu cev 20 mL je dodat 5-bromo-N-(((trans)-3-fluoro-1-(3-ftuoropiridin-2-il)ciktobutil)metil)pirimidin-2- amin (1.2 g, 3.8 mmot), metil 4-hidroksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (1.1 g, 4.0 mmol), (dppf) PdCU (0.25 g, 0.38 mmol), dioksan (15 mL), KjCOj(1.4 g, 10.1 mmot) i voda (3 mL). Smeša je zagrevana do 135'C i mešana 15 min. Reakciona smeša je zatim sipana u etil acetat (200 mL), oprana slanim rastvorom (50 mL), osušena iznad NaiSO„, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heks) da se dobije 0.65 g metil 3-(2-(((trans)-3- fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin5-il)-4-hidroksibenzoata u obliku tamne čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u metanolu (7 mL) i dodat je KOH (2 mL 3N vodenog rastvora). Reakcija je mešana na 80"C tokom 1 h, a zatim koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije da bi se dobilo 0.24 g 3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-4-hidroksi-benzojeve kiseline, u obliku bele čvrste supstance.
[0160] 3-(2-((trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidroksi-N-metilbenzamid.
U flask od 50 mL sa okruglim dnom je dodata 3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-ftuoropiridin-2-it)ciktobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidroksibenzojeva kiselina (147 mg, 0.36 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol), HOBT (72 mg, 0.54 mmol), metilamin hidrohlorid (239 mg, 3.6 mmol), DIPEA (187 ml, 1.1 mmol) i DMF (1.5 mL ). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom da bi se dobilo 93 mg 3-(2-((trons-3-ftuoro-1-(3-fluorop)ridin-2-il)ciktobutil)metitamino)pirimidin-5-il)4-hidroksi-N-metilbenzamida u obliku bete čvrste supstance (M+H=412.1).
Primer 19: Dobijanje 6-(2-(2-(3-Hloropiridin-2-il)propan-2-ilamino)pirimidin-5-il)imidazo[2,1-b] tiazol-3-karboksamida
(kao preporuka)
[0161]
[0162] 2-Bromo-1-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etanon.U rastvor dioksana (50 mL, degaziran) koji je mešan, dodat je 5-bromo-N-(2-(3-htoropiridin-2-il)propan-2-il) pirimidin-2-amin (3.0 g, 12 mmol), Cl2Pd (PPhj) 2 (0.65 g, 1.2 mmol), i tributil (letoksivinil)kalaj (2.66 ml, 13.8 mmol). Reakcija je zagrevana do 90°C i mešana 2 časa. Reakcija je zatim koncentrovana, a zatim je dodat EtOAc (100 mL) i kalijum fluorid (50 mL zasićenog vodenog rastvora). Smeša je mešana 10 min, a zatim filtrirana kroz celitni filter. Filtrat je koncentrovan a zatim rastvoren u THF (20 mL) i vodi (20 mL). Zatim je dodat NBS (4.9 g, 27.6 mmol) i reakcija je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u etil acetat (200 mL), oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijurn bikarbonata (50 mL), osušena iznad Na2S04, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije 1.5 g 2-brom-1-(2-(2-(3-hloropiridin-2-U)propan-2-Uamino)pirimidin5-il) etanona u vidu belog praha.
[0163] 6-(2-(2-(3-Hloropiridin-2-il) propan-2-ilamino) pirimidin-5-il) imidazo [2,1-b] tiazol-3-karboksamid. U 20 dram vial je dodat 2-bromo-1-(2-(2-(3-htoropiridin-2-il)propan-2-ilamino) pirimidin-5-it)etanon (103 mg, 0.28 mmot), etil-2-aminotiazol-4-karboksilat (48 mg, 0.28 mmot), i metitetilketon (2 mL). Smeša je zagrevana do 90 'C u zatvorenoj epruveti i mešana preko noći. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika getu (EtOAc/Heks) da se dobije 33 mg etil 6-(2-(2-(3-htoropiridin-2-it) propan-2-ilamino) pirimidin-5-it) imidazo [2,1-b] tiazol-3-karboksilata u obliku tamne Čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u metanolu (1 mL) i dodato je (3 mL) amonijum hidroksida. Dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 135°C i mešana 15 min. Reakcija je koncentrovana, a zatim su dodati HBTU (68 mg, 179 mmol), HOBt (24 mg, 179 mmol), rastvor NH4CI (48 mg, 1.1 mmol), DIPEA (78 mL, 441 mmol) i NMP (2 mL). Reakcija je mešana 2 časa, a zatim je prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije da se dobije 18 mg 6-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propan-2-ilamino)piirmidin-5-il)imidazo[2,1-b] tiazol-3-karboksamida u vidu beličaste čvrste supstance (M+H=414.1).
Primer 20: Dobijanje 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin -5-il)pikolinamida
[0164]
[0165] 4-(2-hloropirimidin-5-il)pikolinonitril. 4-bromoopikolinonitril (11.8 g, 74.5 mmol), 2-hloropirimidin-5ilboronska kiselina (15.0 g, 82.0 mmol), (dppf) PdCl2 (5.5 g, 7.45 mmol), dioksan (150 mL, degaziran azotom) i aq. 2 N K2C0j(33 mL) su kombinovani i zagrevani u balonu sa okruglim dnom na 100 C preko noći. Vruća smeša je filtrirana kroz celitni filter, razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, koncentrovana i prečišćena hromatografski na silika gelu da se dobije 4-(2-hloropirimidin-5-il) pikolinonitril u obliku čvrste mrke supstance (2.1 g, 13 %).
[0166] 4-(2-(((c/s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il) pikolinamid. 4-(2hloropirimidin-5-il)pikolinonitril (0.9 g, 4.2 mmol), (3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutit)metanamin (1.0 g, 5.0 mmol), DIPEA (1 mL) i ACN (20 mL), su pomešani i zagrevani na 90 C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc i oprana sa zasićenim aq. NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije, dajući 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin2-il) ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)pikolinonitril kao bistro ulje (prvi eluira cis izomer). Ovo jedinjenje je zatim tretirano sa DMSO (3 mL), K2CO3(200 mg), i H2O; (2 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 4 h, a zatim je razblažena sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad natrijurn sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije da se dobije 93 mg 4-(2-|((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il) pikolinamida u vidu betičaste čvrste supstance (m/z [M+H] - 397.2).
Primer 21: Priprema i test brzih skeletnih miofibrila
[0167] Priprema brzih skeletnih miofibrila. Skeletne miofibrile zeca su pripremljene na osnovu metoda Herrmann et al.
(Biochem. 32(28):7255-7263(1993). Miofibrile su pripremljene od zečjeg slabinskog mišića nabavtjenog kod Pel Freez Biologicals (Arkanzas) u roku od 2 dana od dana naručivanja, koji je čuvan na ledu. Mleveni mišić je homogenizovan u 10 zapremina ledeno-hladnog "standardnog" pufera (50mM Tris, pH 7.4, 0.1 M kalijum acetat, 5 mM KCI, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF, 10 mM leupeptin, 5 mM pepstation, i 0.5 mM natrijurn azid) koji je sadržao 5 mM EDTA i 0.5 % Triton X-100 pomoću OmniMacro homogenizatora. Miofibrile su oporavljene centrifugiranjem pri maloj brzini (3000 rpm u trajanju od 10 minuta) i isprane 2 puta u Triton X-100 sa puferom da se osigura uklanjanje ćelijskih membrana. Nakon pranja u Triton-u, miofibrile su isprane 3 puta u "standardnom" puferu koji je sadržao 2 mM magnezijum acetata. Konačno ispiranje je izvedeno u puferu za testiranje (12 mM P1PES, pH 6.8, 60 mM KCI, 1 mM DTT), nakon čega je uzorak unet u 10% saharozu za trenutno zamrzavanje u tečnom azotu i skladištenje na -80<*>C.
[0168] Aktivacija brzih skeletnih miofibrila. Aktivatori brzih vlakana su identifikovani merenjem enzimske aktivnosti preparata mišićnih miofibrila korišćenjem vlasničkog PUMAW sistema za testiranje (videti, na primer, U.S. Patentima Br. 6.410.254, 6.743.599, 7.202.051 i 7.378.254). Preparati miofibrila su se sastojali od zečjih skeletnih mišića (oko 90% brzih vlakna) koji su bili mehanički homogenizovani i isprani sa deterdžentom (Triton X-100) da se uklone ćelijske membrane. Ovaj preparat je zadržao sve komponente sarkomere u nativnoj konformaciji a enzimska aktivnost je dalje regulisana pomoću kalcijuma. Jedinjenja su testirana korišćenjem suspenzije miofibrila i nivoa katcijuma dovoljnog da poveća enzimsku aktivnost miofibrila do 25% od njenog maksimalnog iznosa (nazvana pCa25). Enzimska aktivnost je praćena preko kuplovanog enzimskog sistema piruvat kinaze i laktat dehidrogenaze. Ovaj test regeneriše od miozina proizveden ADP u ATP oksidacijom NADH, dovodeći do promene apsorbancije na 340 nm. Puferski sistem je bio 12 mm Cevi, 2 mM MgCI2, 1 mM DTT, pri pH 6.8 (PM12 pufer). Podaci su prijavljeni kao AC1.4, što predstavlja koncentraciju pri kojoj je jedinjenje povećalo enzimsku aktivnost za40%. Rezultati su sumirani u donjoj Tabeli 2.
Primer 22: Priprema i Ispitivanje Sarkomernih Proteina iz Skeletnih Mišića
Priprema Praha
[0169]
1. Zapremine su izražene za oko 1000 g mlevenog mišića.
2. Prethodno iseći i prokuvati gazu tokom 10 min u vodi. Ocediti i osušiti.
3. Samleti pileća prsa u prethodno rashlađenom uređaju za mlevenje mesa.
4. Ekstrahovati uz mešanje u 2 L 0.1 M KCI i 0.15 M K-fosfata, pH 6.5 tokom 10 min na 4C.Centrifugirati na 5000 rpm, 10 min, 4 °C u JLA. Sakupiti talog. 5. Ekstrahovati talog uz mešanje sa 2 L, 0.05 M NaHCOjtokom 5 min. Centrifugirati na 5000 rpm,10min,4°C u JLA.
Sakupiti talog. Ponoviti ekstrakciju još jednom.
6. Ekstrahovati filtrirani ostatak sa 2 L 1 mM EDTA, pH 7.0 tokom 10 min uz mešanje.
7. Ekstrahovati sa 2 L H?0, 5 min uz mešanje, Centrifugirati na 10000 rpm, 15min, 4 C u JLA. Pažljivo sakupiti talog, koji će delom biti rastresit i želatinozan. 8. Ekstrahovati 5 puta sa acetonom (2 L acetona po 10 minuta za svaki uz mešanje). Nežno procediti kroz gazu. Sve ekstrakcije u acetonu se vrše na sobnoj temperaturi. Aceton treba prethodno ohladiti na 4 ' C. 9. Sušenje: Raširiti filtrirane ostatke na gazu na veliki stakleni poslužavnik i ostaviti u kapeli preko noći. Kada se ostatak osuši, staviti u plastičnu bocu sa širokim grlom i čuvati na 20 °C.
AlternativnaPriprema Praha
[0170](Vidi Zot a Potter (1981) Prep. Biochem. 11 (4) str. 381-395)
Disekcirati leve komore srčanog mišića. Ukloniti Što više perikardijalnog tkiva i masti. Samleti u prethodno rashlađenom
uređaju za mlevenje mesa. Izmeriti.
Pripremiti 5 količina Ekstrakcionog pufera (vidi dole). Homogenizovati meso u blenderu, 4 puta po 15 sec sa 15 sekundi pauze. Uraditi ovo sa 1 zapreminom (težina/zapremina) pufera uzetog od 5 već pripremljenih zapremina. Dodati homogenat nazad u ekstrakcioni pufer i mešati dok se dobro ne izmeša (5 minuta).
Filtrirati kroz sloj gaze u velikoj cediljki od polipropilena. Resuspendovati ponovo u 5 zapremina ekstrakcionog pufera
kao gore.
Ponoviti Korak 3 još četiri puta. Na kraju, ne suspendovati ponovo u ekstrakcionom puferu, već preći na korak 5. Petete
treba da budu žuto-bele.
Resuspendovati u 3 zapremine (prema originalnoj težini) 95% hladnog etanola. Mešati 5 min i procediti kroz gazu kao
gore, ponoviti još dva puta.
Izmeriti isceđen ostatak zatim resuspendovati u 3 zapremine (nova težina/zapremina) hladnog dietil etra.
Ponoviti korak 6 ukupno tri puta.
Ostaviti preko noći u jednom sloju na gazi na stakleni poslužavnik.
Kada se osuši, sakupiti prah, izmeriti i čuvati u posudi sa širokim grlom na 4 C.
EKSTRAKCIONI PUFER: 50 mM KCI, 5 mM Tris pH 8.0 Pripremiti kao 50-tostruki koncentrat. Za 2L: 250 mM Tris pH 8.0. Tris Base (121.14 g/mol, 60.6 g), pH do 8.0 sa koncentrovanom HCI, zatim dodati 2.5 M KCL (74.55 g/mol, 372 g).
Priprema Aktina
[0171] 1. Ekstrahovati prah (kako je gore opisano) sa 20 ml pufera A (videti dole, dodati BME i ATP neposredno pre upotrebe u svakom od sledećih koraka) po gramu praha (200 ml na 10 g). Koristiti veliku posudu od 4 L za 150 g praha. Mešati energično da se prah rastvori. Mešati 30 min na 4 C. 2. Izdvojiti ekstrakt iz hidratisanog praha ceđenjem kroz nekoliko slojeva gaze. Gazu treba prethodno sterilisati u mikrotalasnom sušaču 1-2 min.
3. Ponovo ekstrahovati ostatak sa istom zapreminom pufera A i kombinovati ekstrakte.
4. Spin in JLA10 rotoru(ima) 1 sat na 10K rpm (4 °C). Prikupiti supernatant kroz 2 sloja gaze.
5. Dodati ATP so 0.2 mM i MgCUdo 50 mM. Mešati magnetnom mešalicom na 4 "C tokom 60 minuta da se omogući aktinu da polimerizuje/oblik para-kristala.
6. Polako dodati Čvrsti KCL 0.6 M (45 g/l). Mešati na 4 X tokom 30 min.
7. Centrifugirati u JLA10 rotoru(ima) 10K rpm 1 sat.
8. Depolimerizacija: Brzo isprati površinu peleta puferom A i odložiti na pranje. Omekšati pelete prethodnom inkubacijom na ledu sa malom količinom pufera A, u svakoj epruveti (koristiti manje od polovine finalne zapremine za resuspenziju ukupno u svim epruvetama). Resuspendovati ručno prvo sa strugačem ćelija i sastaviti pelete. Oprati epruvete sa ekstra puferom koristeći 25 ml pipete i motorizovani pipetor, uz agresivno uklanjanje aktina sa zidova epruvete. Homogenizovati u velikom homogenizatoru u hladnom puferu A na ledu. Koristiti 3 ml po gramu prvobitno ekstrahovanog praha.
9. Dijalizirati sa puferom A sa 4 promene tokom perioda od 48 sati.
10. Sakupiti dijalizirani aktin i centrifugirati u 45Ti rotoru pri 40K rpm, 1.5 sat (4 C).
11. Sakupiti supernatant (G-Aktin). Sačuvati uzorak za analizu gela i određivanje koncentracije proteina.
12. Za polimerizaciju G-aktina za skladištenje, dodati KCL do 50 mM (iz 3 M štoka), MgCl2 do 1 mM i NaN:. do 0.02% (iz 10% štoka). Čuvati na 4<*>C. Ne zamrzavati.
Pufer A: 2 mM Tris/HCI, 0.2 mM CaCl2, 0.5 mM (36 pl/L) 2-merkaptoetanol, 0.2 mM Na2ATP (dodat svež), i 0.005% Na-azid; pH 8.0.
Prečišćavanje skeletnog mišićnog Miozina
[0172](Vidi Margossian, S.S. i Lowey, S. (1982) Methods Enzvmol. 85, 55-123; and Goldmann, W.H. and Geeves, M.A.
(1991) Anal. Biochem. 192, 55-58)
Rastvor A: 0.3 M KCI, 0.15 M kalijum fosfat, 0.02M EDTA, 0.005 M MgCt2, 0.001 M ATP, pH 6.5.
Rastvor B: 1 M KCI, 0.025 M EDTA, 0.06 M kalijum fosfat, pH 6.5.
Rastvor C: 0.6 M KCI, 0.025 M kalijum fosfat, pH 6.5.
Rastvor D: 0.6 M KCI, 0.05 M kalijum fosfat, pH 6.5.
Rastvor E: 0.15 M kalijum fosfat, 0.01 M EDTA, pH 7,5.
Rastvor F: 0.04 M KCI, 0.01 M kalijum fosfat, 0.001 M DTT, pH 6.5. Rastvor G: 3 M KCI, 0.01 M kalijum fosfat, pH 6.5.
Sve procedure se obavljaju na4' C.
1. Obezbediti cea. 1000 g skeletnih mišića, poput zečjeg skeletnog mišića.
2. Samleti dva puta; ekstrahovati 15 min sa 2 L rastvora uz mešanje; dodati 4 L hladne H20; filtrirati kroz gazu; razblažiti sa hladnom H20 na jonsku jačinu 0.04, (oko 10-puta); ostaviti da se staloži 3 h; sakupiti talog na 7.000 rpm u GSA centrifugi tokom 15 min. 3. Dispergovati pelet u 220 ml rastvora B; dijalizirati tokom noći sa 6 L rastvora C; polako dodati -400 ml hladne destilovane H20; mešati 30 min; centrifugirati 10 min na 10.000 rpm u GSA centrifugi.
4. Centrifugirati supernatant 1 sat na 19.000 rpm.
5. Razblažiti supernatant na jonsku jačinu 0.04 (- 8-struko); ostaviti da se miozin istaloži preko noći; sakupiti oko 5-6 L rastresitog taloga miozina centrifugiranjem na 10,000 rpm tokom 10 min u GSA centrifugi. 6. Resuspendovati talog u minimalnoj zapremini rastvora G; dijalizirati preko noći sa 2 L rastvora D; centrifugirati na 19.000 obrtaja 2 h, u epruvetama od cetuloznog nitrata; probiti epruvete i odvojiti miozin od masti i nerastvornog taloga.
7. Razblažiti supernatant na 5-10 mg/ml i dijalizirati sa rastvorom E intenzivno, naneti na ĐEAE Sephadex kolonu.
8. Prethodno ekvilibrisati sa rastvorom E; primeniti 500-600 g miozina na 30 ml/h; oprati 350 ml rastvora E; eluirati sa linearnim gradijentom od 0-0.5 M KCI u rastvoru E (2 x 1 litar); sakupiti 10 ml frakcija; sastaviti frakcije miozina (> 0.1 M KCI); koncentrovat? tokom noći dijalizom sa rastvorom F; centrifugirati na 25.000 rpm tokom 30 min; skladišti kao gore. 9. Miozina se zatim seče himotripsinom ili papainom u prisustvu EDTA da se dobije S1 fragment koji je rastvorljiv u uslovima niske slanosti optimalne za aktivnost ATPaze (Margossian, supra).
Priprema iIspitivanje
[0173]Miozin se dobija taloženjem iz slanih ekstrakata slabinskih mišića zeca, a rastvorna S1 frakcija se priprema digestiranjem sa himotripsinom (Margossian i Lowey, 1982).
[0174]Aktin se prećišćava tako što se prvo pripremi etarski prah srčanog mišića (Zot HG i Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11:381-395) kao što je opisano gore. Zatim se aktin ciklira između filamentoznog i rastvorljivog stanja kroz runde centrifugiranja i dijalize (Spudich J A i Watt S. (1971) J. Biol. Chem. Z46: 4866-4871).
[0175]Tropomiozin se ekstrahuje iz etarskog praha i odvaja od ostalih proteina na osnovu pH zavisnog taloženja praćenog uzastopnim povećavanjem koncentracije amonijum sulfata na 53% i 65% (Smillie LB. (1981) Methods Enzvmot 85 Pt B: 234-41). Troponini se izoluju kao intaktni kompleks TNc, TnT, i TnL. Etarski prah se ekstrahuje u visoko slanom puferu. Vrši se uzastopno povećavanje koncentracije amonijum sulfata od 30% i 45%; talog se solubilizuje dijalizom u nisko slanom puferu a zatim se dalje prečišćava na DEAE Tovopeart koloni sa gradijentom 25-350 mM KCI. Ne postoji merljiva ATPaza ni u jednoj od komponenata osim miozina koji prirodno ima veoma nisku bazalnu ATPazu u odsustvu aktina.
[0176]Pre skrininga kompleksi aktina, tropomiozina i troponina se mešaju zajedno u željenom odnosu (npr 7:1:1) da se postigne maksimalnu regulacija kalcijuma na aktinskom filamentu. Skrining se sprovodi pri koncentraciji koja daje 25% aktivacije. Ova koncentracija kalcijuma je u fiziološkom opsegu tokom mišićne kontrakcije.
[0177]Za merenje proizvodnje ADP-a tokom reakcije, aktinu se dodaje kuplovani enzimski sistem piruvat kinaza/laktat dehidrogenaza/NADH (PK/LDH). Miozin se čuva odvojeno, i dodaje regulisanim tankim vlaknima da se inicira reakcija. Oksidacija NADH se prati u realnom vremenu, tako da se dobijaju kinetičke krive. Jedinjenja se rastvaraju u DMSO i nanose na dno ploča sa 384 velova u krajnjoj koncentraciji 10 do 40 pg/pl.
[0178]Primenom postupaka sličnih onima koji su ovde opisani, korišćenjem reagenasa i komercijalno dostupnih intermedijera (npr, Sigma-Aldrich,) ili jednostavno sintetisanih od strane stručnjaka u ovoj oblasti, jedinjenja iz Tabele 2 su sintetisana, okarakterisana i ispitana. AC1.4 vrednosti su utvrđene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 21, a prijavljene vrednosti medijana AC1.4 su stedeće: A = < 1 uM; B = 1-10 uM; C = 10-20 um; D = > 20 um.
[0179] lako je predmetni pronalazak opisan u odnosu na specifične realizacije koje su ovde opisane, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da različite promene mogu biti urađene i ekvivalenti mogu biti supstituisani bez udaljavanja od obima pronalaska. Pored toga, modifikacije mogu biti napravljene da se određena situacija, materijal, sastav materije i/ili proces prilagode cilju i obimu ovog pronalaska kako je definisano patentnim zahtevima.

Claims (27)

1. Jedinjenje odabrano od stedećeg: 4-fluor-3-(2-{[2-(3-fluor(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piirmidin-5-il)benzamid; 4-fluor-3-[2-({[(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirirnidin-5il]benzarnid; 4-fluor-3-[2-({[3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metit}amino)pirimidin-54l]benzami {4-fluor-3-[2-({[3-fluor-1-(3-ffuor(2-piridil))ci^^ karboksamid; {4-fluor-3-[2-({[trans-3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))ciktobutii]metil}amino)pirimidin-5-^ 4-fluor-3-(2-((trans-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)dM^ 3- (2-((trans-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ciklobutil)me 4- [2-({[(3-fluor-2-piridil)ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-it]piridin-2-karboksamid; 4-[2-({[3-fluor-1-(3-f!uoro(2-piridil))d^ 4-[2-({[trans-3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))cikto^ 1-[2-({[3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))dklobuti^ 1-[2-({[trans-3-fluor-1-(3-fluor(2-piridit))ciM^ 1-(2-((3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ctklobutU)m^ 1- (2-(((trans)-3-fluor-1-(3-ftuorpiridin-2-it)dklobu^ 2- [2-({[(3-fluor-2-piridil)ciklobutil]meti^^ 2-(2-(2-((1-{3-hloropiridin-2-il)ciklobutil)rnetilarnino)pirimidin-5-il}tiazol-5-il) acetamid; i 2-(2-((trans-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ciktobutil)metilarnino)pinmidin-5-il)tiazol-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 4 fluor 3 (2 {[2 (3 fluor(2-piridil))-2-metilpropil]amino}pirimidin-5-il)benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 4-fluor-3-[2-(l[(3-fluor (2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time Što je pomenuto jedinjenje 4-fluor-3-[2({[3-fluor-1- (3-fluor (2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-it]benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje [4-fluor-3-[2 ([[3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilkarboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje {4-fluor-3-[2-({[trans-3-fluor-1-(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilkarboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 4-fluor-3-(2-((trans-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-2-hidroksibenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 3-(2-((trans-3-f!uor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidroksi-N-metilbenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 4-[2-({[(3-fluor-2-piridil) ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridin-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 4-[2-({[3-ftuor-l-(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metilJamino)pirimidin-5-il]piridiiv2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje4-[2-(([trans-3-fluor-1 -(3-fluor(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridtn-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 1 [2 ({[3 fluor 1 (3 ftuor(2-piridil))ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirazol-4-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 1-[2-({[trans-3-fluor-1 (3-fluor(2-piridil) )ciklobutil]metil}amino jpirimidin-5-il]pirazol-4-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 1 -(2-({3-fluor-1 -(3-fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 1-(2-(({trans)-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 2-[2-({[(3-fluor-2-piridil) ciklobutil]metil}amino)pirimidin-5-it]-1,3_t'azol-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 2-(2-(2-((1-(3-htoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)acetamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje 2-(2-((trans-3-fluor-1-(3-fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 18 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19, naznačena time što je farmaceutska kompozicija formutisana za oralnu, sublingvatnu, subkutanu, parenteralnu, intravenoznu, intranazalnu, topikalnu, transdermalnu, intraperitonalnu, intramuskularnu, intrapulmonarnu, vaginalnu, rektatnu, ili intraokularnu primenu.
21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 20, naznačena time što je farmaceutska kompozicija formulisana za oralnu administraciju.
22. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje leka za lečenje bolesti ili stanja izabranog od neuromuskularnih poremećaja, stanja gubitka mišićne mase, mišićnih miopatija, sa rehabilitacijom povezanih deficita, periferne vaskularne bolesti, periferne arterijske bolesti, slabosti, mišićne atrofije i umora, metaboličkog sindroma, sindroma hroničnog umora, i gojaznosti.
23. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje teka za tečenje botesti odabrane od Amiotrofne Lateralne Skleroze (ALS), Spinalne Mišićne Atrofije (SMA) i mijastenije gravis.
24. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, Hi njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje leka za lečenje bolesti odabrane od periferne vaskularne bolesti i periferne arterijske bolesti.
25. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tečenja oboljenja ili stanja odabranog od neuromuskularnih poremećaja, stanja gubitka mišićne mase, mišićne miopatije, sa rehabilitacijom povezanih deficita, periferne vaskularne bolesti, periferne arterijske bolesti, slabosti, atrofije mišića i umora, metaboličkog sindroma, sindroma hroničnog umora, i gojaznosti.
26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti odabrane od Amiotrofne Lateralne Skleroze (ALSi, Spinalne Mišićne Atrofije (SMA) i mtastenije gravis.
27. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti odabrane od periferne vaskularne bolesti i periferne arterijske bolesti.
RS20160554A 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe RS54948B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32759710P 2010-04-23 2010-04-23
US41229910P 2010-11-10 2010-11-10
EP11772782.6A EP2560653B1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
PCT/US2011/033614 WO2011133888A1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54948B1 true RS54948B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=44834530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200376A RS60137B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe
RS20160554A RS54948B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200376A RS60137B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Country Status (33)

Country Link
US (7) US8962632B2 (sr)
EP (3) EP2560653B1 (sr)
JP (1) JP5852099B2 (sr)
KR (2) KR101781484B1 (sr)
CN (3) CN103025331B (sr)
AR (1) AR081331A1 (sr)
AU (1) AU2011242575C1 (sr)
BR (1) BR112012026951B1 (sr)
CA (1) CA2796637C (sr)
CL (1) CL2012002944A1 (sr)
CO (1) CO6620055A2 (sr)
CY (2) CY1117809T1 (sr)
DK (2) DK2560653T3 (sr)
EA (2) EA028079B1 (sr)
EC (1) ECSP12012293A (sr)
ES (2) ES2586302T3 (sr)
HR (2) HRP20160827T1 (sr)
HU (2) HUE028953T2 (sr)
IL (2) IL222467A (sr)
LT (2) LT2560653T (sr)
ME (2) ME02439B (sr)
MX (1) MX2012012189A (sr)
MY (2) MY193277A (sr)
NZ (1) NZ603594A (sr)
PH (2) PH12016502037B1 (sr)
PL (2) PL3127540T3 (sr)
PT (2) PT3127540T (sr)
RS (2) RS60137B1 (sr)
SG (1) SG184959A1 (sr)
SI (2) SI3127540T1 (sr)
SM (2) SMT202000166T1 (sr)
TW (1) TWI520737B (sr)
WO (1) WO2011133888A1 (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8748623B2 (en) 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP2608672B1 (en) * 2010-08-23 2020-12-16 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
US20120115878A1 (en) 2010-11-10 2012-05-10 John Vincent Calienni Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
BR112014012815A8 (pt) * 2011-11-28 2017-06-20 Novartis Ag derivados de trifluormetil-oxadiazol e uso dos mesmos no tratamento de doença
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
KR20160046693A (ko) * 2012-04-02 2016-04-29 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 횡격막 기능을 향상시키는 방법들
CA2869675C (en) * 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN105828822B (zh) 2013-08-14 2019-10-18 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
SI3137622T1 (sl) 2014-04-29 2022-05-31 Cytokinetics, Inc. Postopki za zmanjšanje upada vitalne kapacitete
JP6573618B2 (ja) * 2014-09-09 2019-09-11 アステラス製薬株式会社 尿失禁予防用及び／又は治療用新規医薬組成物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016149160A1 (en) * 2015-03-15 2016-09-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN105111151B (zh) * 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
CN108026056B (zh) 2015-07-27 2021-08-03 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
PL3328843T3 (pl) 2015-07-27 2023-02-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi 1,3,4 oksadiazolosulfonamidów jako inhibitor deacetylazy histonowej 6, oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
RU2695227C9 (ru) 2015-07-27 2020-03-04 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
JP6491393B2 (ja) 2015-08-04 2019-03-27 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
JP6697074B2 (ja) * 2015-10-12 2020-05-20 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としてのオキサジアゾールアミン誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
SG11201806416XA (en) 2016-02-12 2018-08-30 Astellas Pharma Inc Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2018011681A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
WO2019100062A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
SG11202006085PA (en) * 2017-12-26 2020-07-29 Cytokinetics Inc Process for the preparation of an amino-pyrimidine and intermediates thereof
WO2019134661A1 (zh) * 2018-01-03 2019-07-11 南京明德新药研发股份有限公司 异吲哚啉酮及其衍生物作为csf-1r抑制剂
WO2019136320A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
CN110483440A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种2-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)乙腈的制备方法
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2958954T3 (es) 2018-11-06 2024-02-16 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos
EP3877052B1 (en) 2018-11-06 2023-08-16 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
WO2020097258A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
JP2022515650A (ja) * 2018-12-31 2022-02-21 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
US12390468B2 (en) 2019-01-23 2025-08-19 Novartis Ag Crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide
WO2020163248A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
CN114126613A (zh) 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN113661162A (zh) 2019-02-06 2021-11-16 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11090278B2 (en) 2019-05-16 2021-08-17 Nexus Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising ephedrine or an ephedrine salt and methods of making and using same
MY207444A (en) 2019-05-31 2025-02-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
MA56396A (fr) * 2019-06-27 2022-05-04 Cytokinetics Inc Polymorphes de 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020321955A1 (en) 2019-07-30 2022-03-17 Eikonizo Therapapeutics, Inc. HDAC6 inhibitors and uses thereof
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP7758687B2 (ja) * 2020-05-13 2025-10-22 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物
EP4149620B1 (en) * 2020-05-13 2024-10-23 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds for the treatment of neuromuscular diseases
JP2023540674A (ja) * 2020-07-15 2023-09-26 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
GB2598768B (en) * 2020-09-11 2024-09-11 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
JP7834096B2 (ja) * 2020-10-27 2026-03-23 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５－ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するために有用な５－ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体
US11981644B2 (en) 2020-11-06 2024-05-14 Cytokinetics, Inc. Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
EP4274824A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 IFM Due, Inc. Heterobicyclic compounds having an urea or analogue and their compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL310724A (en) 2021-08-10 2024-04-01 Ifm Due Inc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH STING ACTIVITY
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
TW202345813A (zh) 2022-04-08 2023-12-01 美商艾科尼佐療法股份有限公司 㗁二唑ｈｄａｃ６抑制劑及其用途
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
CH361573A (de) * 1957-07-12 1962-04-30 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aminomethyl-pyrimidine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
JPS5416487B1 (sr) 1970-03-17 1979-06-22
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1345880A (en) 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4157392A (en) 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
HU175471B (hu) 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2510997A1 (fr) 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1985-06-07 Sanofi Sa Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
CA1218655A (en) 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
US4868183A (en) 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
JPS63165376A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾ−ル誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
JP2582864B2 (ja) 1987-06-25 1997-02-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 尿素誘導体の製造方法
AU628322B2 (en) 1988-01-28 1992-09-17 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
AU637316B2 (en) 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2636628B1 (fr) 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5631255A (en) 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5208248A (en) 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
JP2651755B2 (ja) 1991-03-01 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IL101291A0 (en) 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0596933A1 (en) 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
JPH05117255A (ja) 1991-10-25 1993-05-14 Nippon Soda Co Ltd オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体、その製法
HUT69739A (en) 1992-03-26 1995-09-28 Dowelanco Process for producing n-heterocyclic nitroanilines and fungicides containing the compounds
US5654322A (en) 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
WO1994028898A1 (en) 1993-06-15 1994-12-22 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
DE4331178A1 (de) 1993-09-14 1995-03-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine und Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4424788A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Arylessigsäurederivate
US6008257A (en) 1994-01-28 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxamic-acid derivatives, method of preparing them and their use as fungicides
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
PT779884E (pt) 1994-09-09 2000-10-31 Bayer Ag Derivados de imidoacidos e sua utilizacao como pesticidas
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
EP0825992A1 (en) 1995-05-17 1998-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
PL324291A1 (en) 1995-06-20 1998-05-11 Du Pont Anthropodicidal and fungicidal cyclic amides
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
DE19525969A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Bayer Ag Etherderivate
US20070173465A9 (en) 1995-10-11 2007-07-26 Monahan Sean D Expression of zeta negative and zeta positive nucleic acids using a dystrophin gene
CN1056370C (zh) 1995-10-17 2000-09-13 化学工业部沈阳化工研究院 具有除草活性的４－芳氧（硫或氨）基嘧啶衍生物及其制备
US5729399A (en) 1995-12-13 1998-03-17 International Business Machines Corporation Contact start/stop disk drive with minimized head-disk wear in textured landing zone
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036585A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU716381B2 (en) 1996-04-03 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW414795B (en) 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
BR9711816A (pt) 1996-08-01 1999-08-31 Du Pont Composto, composição fungicida, método para controlar doenças de plantas causadas pelos agentes patogênicos f·ngicos de plantas, composição artropodicida e método para controlar artrópodes.
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
WO1999042455A1 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19824175A1 (de) 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
US6093724A (en) 1998-08-18 2000-07-25 Ucb, S.A. Muscarinic agonists and antagonists
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
EP1126833A4 (en) 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
US20040053900A1 (en) 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
PT1035115E (pt) 1999-02-24 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1
JP2000281579A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
BR0012697A (pt) 1999-07-23 2002-04-09 Shionogi & Co Inibidores da diferenciação de th2
JP2003507377A (ja) 1999-08-12 2003-02-25 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換ベンゾオキサゾール
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4144978B2 (ja) 1999-09-09 2008-09-03 富士フイルム株式会社 １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0015909A (pt) 1999-11-29 2002-08-06 Novartis Ag N-heteroaril alfa-alcoximino-carboxamidas pesticidas
PT1254135E (pt) 1999-12-02 2005-03-31 Novartis Ag Compostos organicos
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2001054503A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
KR20030009416A (ko) 2000-04-04 2003-01-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
US6552033B1 (en) 2000-05-16 2003-04-22 The Procter & Gamble Co. Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EP1180512A1 (en) 2000-08-04 2002-02-20 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178035B1 (en) 2000-08-04 2008-07-30 Bayer CropScience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US6667326B1 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Novartis Animal Health Us, Inc. Pesticidal aminoheterocyclamide compounds
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2002212169A (ja) 2001-01-12 2002-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員複素芳香環化合物
EP1361220A4 (en) 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
MXPA03006510A (es) 2001-01-26 2003-10-15 Shionogi & Co Compuestos halogenados que muestran agonismo del receptor de trombopoyetina.
JP4175113B2 (ja) 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002305083A (ja) 2001-04-04 2002-10-18 Mitsubishi Chemicals Corp 有機電界発光素子
JP2005504014A (ja) 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
AU2002354056A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040110757A1 (en) 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
US7229987B2 (en) 2002-05-13 2007-06-12 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7232616B2 (en) 2002-06-13 2007-06-19 Tsinghua University Organic electroluminescent materials and devices made from such materials
CA2489458A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
EP1518855B1 (en) 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
AU2003257300B2 (en) 2002-08-07 2010-01-21 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2004043926A1 (en) 2002-11-11 2004-05-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
EP1592421A1 (en) 2002-12-20 2005-11-09 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CN100345853C (zh) 2003-01-24 2007-10-31 田边制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物及其制备方法
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1594842A1 (en) 2003-02-22 2005-11-16 MERCK PATENT GmbH Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
US7652044B2 (en) 2003-06-03 2010-01-26 Novartis A.G. P-38 inhibitors
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
SI1354876T1 (sr) 2003-06-13 2005-08-31 Servier Lab
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
EP1648455A4 (en) * 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
CA2536253A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
TWI316955B (en) 2003-11-19 2009-11-11 Chisso Corp Photo-polymerization liquid composition,polymer or polymer co mposition and optical compensation device thereof
WO2005051932A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Nippon Soda Co., Ltd. アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
GB0328295D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
RU2358969C2 (ru) 2004-02-13 2009-06-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
MXPA06010900A (es) * 2004-03-26 2007-02-21 Methylgene Inc Inhibidores de histona desacetilasa.
EP1731513A4 (en) 2004-03-30 2007-10-31 Daiichi Seiyaku Co PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
ATE490959T1 (de) 2004-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische nichtimidazolverbindungen als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
US7439369B2 (en) 2004-06-22 2008-10-21 Loa Alamos National Security, Llc Method and system for hydrogen evolution and storage
CN101006082B (zh) 2004-08-23 2010-09-29 伊莱利利公司 组胺h3受体药剂、制备方法和治疗用途
AU2005278292B2 (en) 2004-08-31 2011-09-08 Msd K.K. Novel substituted imidazole derivatives
CA2589106C (en) 2004-11-02 2015-07-21 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods and their use in treating inflammatory diseases
US7767680B2 (en) * 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2006058120A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
US20070123572A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
EP1831207B1 (en) 2004-12-17 2012-11-14 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds as plk inhibitors
WO2006074262A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
CN101232885A (zh) 2005-01-25 2008-07-30 神经能质公司 经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物
ATE451363T1 (de) 2005-01-26 2009-12-15 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
SI1853588T1 (sl) * 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
JP2006274133A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物、位相差板及び楕円偏光板
EP1874759A4 (en) 2005-04-06 2009-07-15 Exelixis Inc C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE
US8350043B2 (en) 2005-06-07 2013-01-08 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
WO2007012642A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Basf Aktiengesellschaft 7-amino-6-thiadiazolyl- und -oxadiazolyl- 1 , 2 , 4-triazolo [1 , 5 -a] pyrimidin- verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
BRPI0615133A2 (pt) 2005-08-23 2011-05-03 Irm Llc compostos imunossupressores, composições farmacêuticas contendo os mesmos assim como referido uso
JP2007093918A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
JP2007093919A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
WO2007037010A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
US7531482B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
EP1937691A1 (en) 2005-10-21 2008-07-02 Dow Agrosciences LLC Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
RU2008120619A (ru) 2005-10-26 2009-12-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) (гетеро)арилы, обладающие антагонистической активностью по отношению к меланинконцентрирующему гормону
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP1959947A2 (en) 2005-12-15 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
WO2007104053A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Pharmacopeia, Inc. 8-heteroarylpurine mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
PL2007752T3 (pl) * 2006-03-31 2011-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-ilopirymidyny i pirazyny jako modulatory receptora histaminowego H4
EA200802050A1 (ru) 2006-04-19 2009-04-28 Лаборатуар Сероно Са Новые гетероарилзамещенные ариламинопиридиновые производные в качестве мек ингибиторов
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2007125952A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
CN101501023A (zh) 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008071646A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009011285A1 (ja) * 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
GB0720444D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20090270398A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US20090264433A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2009143018A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CL2009001345A1 (es) 2008-06-04 2010-06-11 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-piridin-2-il-urea y 1-pirimidin-2-il-urea sustituidos, inhibidores de adn girasa y topoisomerasa iv; composicion farmaceutica; y su uso en tratamiento de infecciones bacterianas como neumonia adquirida intrahospitalariamente, infecciones a la piel, bronquitis, sinusitis, entre otras enfermedades.
US8183267B2 (en) 2008-06-09 2012-05-22 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
US20100029942A1 (en) * 2008-06-30 2010-02-04 Sergio Cesco-Cancian Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US20100025641A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Fujifilm Corporation Infrared region selective reflection coat and infrared region selective reflection film
EP2326627A1 (en) * 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP2010132590A (ja) 2008-12-03 2010-06-17 Astellas Pharma Inc オキサジアゾール化合物
AU2010231694A1 (en) * 2009-03-30 2011-10-06 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
JP2014510105A (ja) 2011-03-22 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としてのアゾール化合物
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
KR20160046693A (ko) 2012-04-02 2016-04-29 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 횡격막 기능을 향상시키는 방법들
CA2869675C (en) 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
SI3137622T1 (sl) 2014-04-29 2022-05-31 Cytokinetics, Inc. Postopki za zmanjšanje upada vitalne kapacitete
JP6573618B2 (ja) 2014-09-09 2019-09-11 アステラス製薬株式会社 尿失禁予防用及び／又は治療用新規医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160827T1 (hr) 2016-09-23
IL222467A0 (en) 2012-12-31
US20130123289A1 (en) 2013-05-16
PT3127540T (pt) 2020-04-23
US20140206709A1 (en) 2014-07-24
BR112012026951A2 (pt) 2017-10-03
PH12016502037A1 (en) 2017-12-11
HRP20200549T1 (hr) 2020-06-26
JP2013525377A (ja) 2013-06-20
DK2560653T3 (en) 2016-07-25
AU2011242575A1 (en) 2012-12-06
TW201204363A (en) 2012-02-01
IL253870B (en) 2018-05-31
KR20170110161A (ko) 2017-10-10
SMT202000166T1 (it) 2020-05-08
PH12012502096A1 (en) 2013-02-11
AR081331A1 (es) 2012-08-08
CN103025331B (zh) 2016-03-02
CA2796637C (en) 2018-07-31
US20180064637A1 (en) 2018-03-08
US10272030B2 (en) 2019-04-30
EA037350B1 (ru) 2021-03-16
CY1122944T1 (el) 2021-10-29
ES2784279T3 (es) 2020-09-23
HK1180604A1 (zh) 2013-10-25
SI3127540T1 (sl) 2020-07-31
EP3698795A1 (en) 2020-08-26
US9018223B2 (en) 2015-04-28
CN112047926A (zh) 2020-12-08
HK1226068A1 (zh) 2017-09-22
US8962632B2 (en) 2015-02-24
KR101781484B1 (ko) 2017-09-25
CN103025331A (zh) 2013-04-03
EP3127540A1 (en) 2017-02-08
PH12016502037B1 (en) 2024-04-05
EP2560653A1 (en) 2013-02-27
PL3127540T3 (pl) 2020-10-19
BR112012026951B1 (pt) 2019-10-08
HUE048815T2 (hu) 2020-08-28
CN105712974B (zh) 2020-07-31
EA201201378A1 (ru) 2013-04-30
CA2796637A1 (en) 2011-10-27
JP5852099B2 (ja) 2016-02-03
LT3127540T (lt) 2020-05-11
EP2560653B1 (en) 2016-04-13
SMT201600226B (it) 2016-08-31
US20230026651A1 (en) 2023-01-26
MY163498A (en) 2017-09-15
MY193277A (en) 2022-09-30
MX2012012189A (es) 2012-11-30
TWI520737B (zh) 2016-02-11
PT2560653T (pt) 2016-07-19
CY1117809T1 (el) 2017-05-17
HUE028953T2 (en) 2017-01-30
KR20130092402A (ko) 2013-08-20
EA028079B1 (ru) 2017-10-31
US20150315181A1 (en) 2015-11-05
LT2560653T (lt) 2016-10-10
SI2560653T1 (sl) 2016-08-31
KR102003030B1 (ko) 2019-07-23
US11369565B2 (en) 2022-06-28
NZ603594A (en) 2014-01-31
ME02439B (me) 2016-09-20
PH12012502096B1 (en) 2018-03-07
AU2011242575C1 (en) 2021-02-25
EP2560653A4 (en) 2013-05-15
AU2011242575B2 (en) 2015-10-29
US10765624B2 (en) 2020-09-08
SG184959A1 (en) 2012-11-29
ME03766B (me) 2021-04-20
EP3127540B1 (en) 2020-01-29
IL222467A (en) 2017-08-31
IL253870A0 (en) 2017-10-31
WO2011133888A1 (en) 2011-10-27
US9730886B2 (en) 2017-08-15
US20210045997A1 (en) 2021-02-18
ECSP12012293A (es) 2012-12-28
US20190307677A1 (en) 2019-10-10
CL2012002944A1 (es) 2013-01-25
RS60137B1 (sr) 2020-05-29
EA201700230A1 (ru) 2018-01-31
PL2560653T3 (pl) 2016-10-31
CN105712974A (zh) 2016-06-29
CO6620055A2 (es) 2013-02-15
ES2586302T3 (es) 2016-10-13
DK3127540T3 (da) 2020-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54948B1 (sr) Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe
EP2560488B1 (en) Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP3127541B1 (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use
HK1233963B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1180604B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233963A1 (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233962B (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use