RS56388B1 - Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva - Google Patents

Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva

Info

Publication number
RS56388B1
RS56388B1 RS20170968A RSP20170968A RS56388B1 RS 56388 B1 RS56388 B1 RS 56388B1 RS 20170968 A RS20170968 A RS 20170968A RS P20170968 A RSP20170968 A RS P20170968A RS 56388 B1 RS56388 B1 RS 56388B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
group
groups
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20170968A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Metcalf
Chihyuan Chuang
Jeffrey Warrington
Kumar Paulvannan
Matthew P Jacobson
Lan Hua
Bradley MORGAN
Original Assignee
Global Blood Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48698669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56388(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Global Blood Therapeutics Inc filed Critical Global Blood Therapeutics Inc
Publication of RS56388B1 publication Critical patent/RS56388B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na novi supstituisani benzaldehid i njegove tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli koji deluju kao alosterni modulatori hemoglobina, postupke i intermedijere za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje sadrže modulatore, i navedeni novi supstituisani benzaldehid i njegove tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanih preko hemoglobina i poremećaja koji bi imali koristi od povećane oksigenacije tkiva.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Hemoglobin (Hb) je tetramerni protein u crvenim krvnim zrncima koji transportuje do četiri molekula kiseonika iz pluća do različitih tkiva i organa u telu. Hemoglobin vezuje i oslobađa kiseonik preko konformacionih promena, i on je u napetom (T) stanju kada je nevezan za kiseonik i u relaksiranom (R) stanju kada je vezan za kiseonik. Ravnoteža između dva konformaciona stanja je pod alosternom regulacijom. Prirodna jedinjenja kao što je 2,3-bisfosfoglicerat (2,3-BPG), protoni i ugljen dioksid stabilizuju hemoglobin u njegovom de-oksigenisanom T stanju, dok kiseonik stabilizuje hemoglobin u njegovom oksigenisanom R stanju. Druga relaksirana R stanja su takođe nađena, međutim njihova uloga u alosternoj regulaciji nije potpuno objašnjena.
[0003] Bolest srpastih ćelija je preovlađujuća bolest naročito kod ljudi afričkog i mediteranskog porekla. Srpasti hemoglobin (HbS) sadrži tačkastu mutaciju gde je glutaminska kiselina zamenjena valinom, omogućavajući da T stanje postane podložno polimerazijaciji da bi se dobila crvena krvna zrca koja sadrže HbS sa njihovim karakterističnim srpastim oblikom. Srpaste ćelije su takođe kruće od normalnih crvenih krvnih zrnaca, i njihov nedostatak fleksibilnosti može dovesti do blokade krvnih sudova. Nađeno je da dređeni sintetički aldehidi menjaju ravotežu od polimernog formiranja T stanja ka ne-polimernom formiranju R stanja (Nnamani et al. Chemistry & Biodiversity Vol. 5, 2008 pp. 1762-1769) delovanjem kao alosterni modulatori da bi stabilizovali R stanje preko formiranja Schiff-ove baze sa amino grupom na hemoglobinu.
[0004] US 7,160,910 opisuje 2-furfuraldehide i srodna jedinjenja koja su takođe alosterni modulatori hemoglobina. Nađeno je da je jedno određeno jedinjenje 5-hidroksimetil-2-furfuraldehid (5HMF) potentan modulator hemoglobina kako in vitro tako i in vivo. Nađeno je da transgeni miševi koji prozvode humani HbS koji su tretirani sa 5HMF imaju značajno poboljšana vremena preživljavanja kada su izloženi ekstremnoj hipoksiji (5% kiseonika). Pod ovim uslovima hipoksije, takođe je nađeno da miševi tretirani sa 5HMF imaju smanjene količine srpastih crvenih krvnih zrnaca indukovanih hipoksijom u poređenju sa ne-tretiranim miševima.
[0005] Postoji potreba za lekovima koji mogu da pomere ravnotežu između deoksigenisanih i oksigenisanih stanja Hb za lečenje poremećaja koji su posredovani sa Hb ili sa abnormalnim Hb kao što je HbS. Takođe postoji potreba za lekovima za lečenje poremećaja koji bi imali korst od toga da imaju Hb u R stanju sa povećanim afinitetom za kiseonik. Takvi lekovi bi imali primene u opsegu, na primer, od senzitizacije hipoksičnih ćelija tumora koje su otporne na standardnu radioterapiju ili hemoterapiju zbog niskih nivoa kiseonika u ćeliji, do lečenja plućnih i hipertenzivnih poremećaja, i do stimulacije zarastanja rana.
[0006] ROLAN, P E et al., British Journal Of Clinical Pharmacology, vol. 35, no. 4, pages 419 - 425 (1993) razmatraju tukarezol za upotrebu u lečenju anemije srpastih ćelija. OSHEIZA ABDULMALIK et al., Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography, vol. 125, no. 11, pages 788 - 928 (2011) razmatra derivate vanilina za upotrebu u lečenju anemije srpastih ćelija. NNAMANI I N et al., Chemistry & Biodiversity, Helvetica Chimica Acta, vol. 5, no. 9, pages 1762 - 1769 (2008) razmatra piridil derivate benzaldehida za upotrebu u lečenju anemije srpastih ćelija.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak daje jedinjenje koje je
ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so.
[0008] Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Definicije
[0009] Kao što su ovde korišćeni, dole navedeni termini imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0010] Skraćenice koje su ovde korišćene su konvencionalne, osim ukoliko nisu drugačije definisane: aq = vodeni, Boc = t-butilkarboksi, (Boc)2O = di-terc-butil dikarbonat, °C = stepeni Celzijusa, mCPBA = m-hloroperoksibenzoeva kiselina, DCM = dihlorometan (CH2Cl2), DIBAL = diizobutilaluminijum hidrid, DMF = dimetil formamid, EtOAc = etil acetat, g = gram, H2= vodonik, H2O = voda, HBr = bromovodonik, HCl = hlorovodonik, HPLC = tečna hromatografija pod visokim pritiskom, h = čas, LAH = litijum aluminijum hidrid (LiAlH4), MeCN = acetonitril, MS = maseni spektar, m/z = odnos mase prema naelektrisanju, MHz = Mega Herc, MeOH = metanol, µM = mikromolarni, µL = mikrolitar, mg = miligram, mM = milimolarni, mmol = milimol, mL = mililitar, min = minut, M = molarni, Na2CO3= natrijum karbonat, ng = nanogram, N = Normalan, NMR = nuklearna magnetna rezonanca, Pd/C = paladijum na uglju, rp = reverzna faza, sat = zasićen, rt = sobna temperatura, TEA = trietilamin, THF = tetrahidrofuran, TFA = trifluorosirćetna kiselina, TLC = hromatografija na tankom sloju, i TMS = trimetilsilil.
[0011] Ovde je navedeno da kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici u jedinini "a," "an," i "the" obuhvataju reference u množini osim koliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0012] "Alkoksi" označava -O(alkil) gde je alkil kao što je ovde definisan. Reprezentativni primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, t-butoksi i slično.
[0013] "Alkil," sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava, osim ukoliko je drugačije naznačeno, linearni ili granati lanac, potpuno zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C1-8alkil" označava linearni ili granati ugljovodonični radikal, koji sadrži 1 do 8 atoma ugljenika koji je izveden uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika ishodnog alkana. Alkil obuhvata izomere sa granatim lancem alkil grupa sa linarnim lancem kao što su izopropil, t-butil, izobutil, sek-butil i slično. Reprezentativne alkil grupe obuhvataju alkil grupe sa linearnim ili granatim lancem koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma ugljenika. Dodatne reprezentativne alkil grupe obuhvataju alkil grupe sa linearnim i granatim lancem koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika.
[0014] "Alkenil" označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili granati monovalentni ugljovodonični radikal koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu i koji sadrži najmaje jednu dvogubu vezu, ali ne više od tri trogube veze. Na primer, C2-8alkenil je određen tako da obuhvata, etenil, propenil, 1,3-butadienil i slično.
[0015] "Alkinil" označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili granati monovalentni ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu i koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu. Termin "alkinil" je takođe određen tako da obuhvata one alkil grupe koje ima jednu trogubu vezu i jednu dvogubu vezu. Na primer, C2-8alkinil je određen tako da obuhvata etinil, propinil i slično.
[0016] Termin "alosterni modulatori" označava jedinjenja koja se vezuju za hemoglobin da bi modulirala njegov afinitet za kiseonik. U jednoj grupi primera izvođenja, alosterni modulatori deluju tako da stabilizuju ili destabilizuju određenu konformaciju hemoglobina. U jednoj grupi primera izvođenja, modulatori stabilizuju relaksirano R stanje. U drugim primerima izvođenja, modulatori destabilizuju napeto T stanje. U jednoj grupi primera izvođenja, alosterni modulatori mogu da destabilizuju jednu konformaciju dok drugu stabilizuju. U nekim takvim primerima izvođenja, modulatori stabilizuju relaksirano R stanje i destabilizuju napeto T stanje. Modulatori, pored modulacije afiniteta hemoglobina za kiseonik, takođe mogu da pruže dodatne osobine hemoglobinu kao što je povećanje njegove rastvorljivosti. Predmetni opis nije određen da bude ograničen na mehanizam pomoću koga alosterni modulatori interaguju sa i regulišu hemoglobin. U jednoj grupi primera izvođenja, alosterni modulatori inhibiraju polimerazaciju HbS i promenu oblika crvenih krvnih zrnaca u srpast. U jednoj grupi primera izvođenja, vezivanje alosternih modulatora koje je ovde dato za hemoglobin može da se javi preko kovalentnih ili nekovalentnih interakcija. U jednom primeru izvođenja, alosterni modulatori reaguju preko njihovog aldehidnog supstituenta sa grupom amina ili bočnim lancem aminokiseline hemoglobina da bi se formirala Schiff-ova baza.
[0017] "Amino" označava monovalentni radikal -NH2.
[0018] "Aril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava polinezasićenu, aromatičnu, ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 6 do 14 atoma ugljenika, koje mogu biti jedan prsten ili više prstenova (do tri prstena) koji su fuzionisani zajedno ili vezani kovalentno. Na taj način ovaj izraz obuhvata, ali bez ograničenja na, grupe kao što su fenil, bifenil, antracenil, naftil na primer. Neograničavajući primeri aril grupa obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil i 4-bifenil.
[0019] "Veza" kada je korišćena kao element u Markush grupi označava da odgovarajuća grupa ne postoji i grupe obe strane su direktno vezane.
[0020] "Cikloalkil" označava zasićenu ili delimično zasićenu cikličnu grupu od 3 do 14 atoma ugljenika i bez heteroatoma u prstenu i koja ima jedan prsten ili više prstenova uključujući fuzionisane, premošćene u spiro sisteme prstena. Termin "cikloalkil" obuhvata cikloalkenil grupe, delimično zasićeni cikloalkil prsten koji ima najmanje jedno mesto >C=C< nezasićenja prstena. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, na primer, adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil i cikloheksenil. "Cu’-v’cikloalkil" označava cikloalkil grupe koje imaju u’ do v’ atoma ugljenika kao članove prstena. "Cu’-v’cikloalkenil" označava cikloalkenil grupe koje imaju u’ do v’ atoma ugljenika kao članove prstena.
[0021] Termin "hemoglobin" kao što je ovde korišćen označava bilo koji protein hemoglobina, uključujući normalni hemoglobin (Hb) i srpasti hemoglobin (HbS).
[0022] "Heteroaril" označava ciklični ili policiklični radikal koji ima najmanje jedan aromatičan prsten i od jednog do pet heteroatoma prstena izabrane od N, O i S, i izborno jedan ili više okso (=O) supstituenata vezanih sa jednim ili više atoma ugljenika u prstenu, i pri čemu su atomi azota i sumpora u prstenu izborno oksidovani. Heteroaril grupa može biti vezana za ostatak molekula preko heteroatoma ili preko atoma ugljenika i može da sadrži 5 do 10 atoma ugljenika. Heteroaril grupe obuhvataju policiklični aromatični prsten(ove) fuzionisan sa ne-aromatičnim cikloalkil ili heterocikloalkil grupama, i gde tačka vezivanja za ostatak molekula može biti preko bilo kog pogodnog atoma prstena bilo kog prstena. U policikličnoj heteroaril grupi, heteroatom(i) prstena može biti aromatičan ili nearomatičan prsten ili oba. Termin "aromatičan prsten" obuhvata bilo koji prsten koji ima najmanje jednu planarnu rezonantnu strukturu gde su 2n+2 pi elektroni delokalizovani oko prstena. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, imidazopiridinil grupe, pirolopiridinil grupe, pirazolopiridinil grupe, triazolopiridinil grupe, pirazolopirazinil grupe, piridinil grupe, pirazinil grupe, oksazolil grupe, imidazolil grupe, triazolil grupe, tetrazolil grupe, pirazolil grupe, hinolinil grupe, izohinolinil grupe, indazolil grupe, benzooksazolil grupe, naftiridinil grupe i hinoksalinil grupe. Drugi neograničavajući primeri heteroaril grupa obuhvataju ksantin, hipoksantin, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, benzopirazolil, 5-indolil, azaindol, 1-izohinolil, 5-izohinolil, 2-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 3-hinolil, 6-hinolil 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil i 4-pirimidil. "Biciklični heteroaril" označava heteroaril radikal koji sadrži dva prstena.
[0023] Termin "heterocikloalkil" označava cikloalkil grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom prstena i izborno jedan ili više okso supstituenata. Kao što je ovde korišćen, termin "heteroatom" je određen tako da obuhvata kiseonik (O), azot (N) i sumpor (S), pri čemu su heteroatomi izborno oksidovani, i atom(i) azota su izborno kvaternizovani. Svaki heterociklus može biti vezan na bilo kom dostupnom ugljeniku ili heteroatomu prstena. Svaki heterociklus može imati jedan ili više prstenova. Kada su prisutni višestruki prstenovi, oni mogu biti fuzionisani zajedno. Svaki heterociklus tipično sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5, nezavisno izabrana heteroatoma. Poželjno, ove grupe sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma azota, 0, 1 ili 2 atoma sumpora i 0, 1 ili 2 atoma kiseonika. Poželjnije, ove grupe sadrže 1, 2 ili 3 atoma azota, 0-1 atoma sumpora i 0-1 atoma kiseonika. Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa obuhvataju morfolin-3-on, piperazin-2-on, piperazin-1-oksid, piperidin, morfolin, piperazin, izoksazol, pirazolin, imidazolin, pirolidin, i slično.
[0024] "Halo" ili "halogen" sami po sebi illi kao deo drugog supstituenta, označava, osim ukoliko je drugačije naznačeno, atom fluora, hlora, broma ili joda. Dodatno, termini kao što su "haloalkil", određeni su tako da obuhvataju alkil u kome su jedan ili više vodonika supstituisani sa atomima halogena koji mogu biti isti ili različiti, u broju koji je u opsegu od jednog do maksimalnog dozvoljenog broja halogena npr. za alkil, (2m’+1), gde je m’ ukupan broj atoma ugljenika u alkil grupi. Na primer, termin "haloC1-8alkil" je određen tako da obuhvata difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično. Termin "haloalkenil", i "haloalkinil" označava alkenil i alkinil radikale koji imaju jedan ili više atoma halogena. Pored toga, termin "haloalkoksi" označava alkoksi radikal supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. U jednoj grupi primera izvođenja, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil i haloalkoksi grupe imaju od jednog do 5 ili od jednog do 3 halo atoma. Primeri haloalkoksi grupa obuhvataju difluorometoksi i trifluorometoksi. U jednoj grupi primera izvođenja, halo atomi haloalkenil i haloalkinil grupa su vezani za alifatične delove ovih grupa.
[0025] Termini "izborni" ili "izborno" kao što su korišćeni u specifikaciji označavaju da se kasnije opisani događaj ili okolnosti mogu, ali ne moraju da se jave, i da opis obuhvata slučajeve gde se događaj ili okolnosti javljaju i slučajeve u kojima se ne javljaju. Na primer, "heteroaril grupa je izborno supstituisana sa alkil grupom" označava da alkil može, ali ne mora da bude prisutan, i opis obuhvata situacije gde je heteroari grupa supstituisana sa alkil grupom i situacije u kojima heteroaril grupa nije supstituisana sa alkil grupom.
[0026] "Okso" označava dvovalentni atom =O.
[0027] U svakom od gore navedenih primera izvođenja gore navedeni primeri izvođenja koji označavaju broj atoma npr. "C1-8" je određen tako da obuhvata sve moguće primere izvođenja koji imaju jedan atom manje. Neograničavajući primeri obuhvataju C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7i slično.
[0028] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" je određen tako da obuhvata soli aktivnih jedinjenja koje su pripremljene sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli mogu biti dobijene dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri soli poreklom od farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe (III), gvožđe (II), litijum, magnezijum, mangan (III), mangan (II), kalijum, natrijum, cink i slično. Soli poreklom od farmaceutski prihvatljivih organskih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, prirodne amine i slično, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N’-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamineđ i slično. Kada jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli mogu biti dobijene dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli obuhvataju one poreklom od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogenugljena, fosforna, monohidrogenfosforna, dihidrogenfosforna, sumporna, monohidrogensumporna, hidriodinska ili forsforna kielina i slično, kao i soli poreklom od relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, malonska, benzoeva, ćilibarna, suberinska, fumarna, bademova, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronske ili galakturonske kiseline i slično (videti, npr., Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Određena specifična jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja prevedu u bazne ili kisele adicione soli.
[0029] Neutralni oblici jedinjenja mogu biti regenerisani dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolacijom ishodnog jedinjenja na konvencionalan način. Ishodni oblik jedinjenja se razlikuje od različitih oblika soli po određenim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne ishodnom obliku jedinjenja za svrhe predmetnog pronalaska.
[0030] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens" označava nosač ili ekscipijens koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki niti na drugi način nepoželjna, i obuhvata nosač ili ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i humanu farmaceutsku upotrebu. "Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens" kao što je korišćen u specifikciji i patentnim zahtevima obuhvata oba jedan i više od jednog takvog nosača ili ekscipijensa.
[0031] Termini "farmaceutski efikasna količina", "terapeutski efikasna količina" ili "terapeutski efikasna doza" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji je tražen od strane istraživača, veterinara, lekara medicine ili drugog kliničkog radnika. Termin "terapeutski efikasna količina" obuhvata tu količinu jedinjenja koja, kada je primenjena, je dovoljna da spreči razvoj, ili olakša do izvesene mere, jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koje se leči. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, poremećaja ili stanja i njegove težine i starosti, težine, itd., sisara koji se leči.
[0032] "Zaštitna grupa" označava grupu atoma koja, kada je vezana za reaktivnu funkcionalnu grupu u molekulu, maskira, redukuje ili sprečava reaktivnost funkcionalne grupe. Tipično, zaštitna grupa može biti selektivno uklonjena prema želji u toku sinteze. Primeri zaštitnih grupa se mogu naći u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY i Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Reprezentativne amino zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil ("CBZ"), terc-butoksikarbonil ("Boc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetilsililetansulfonil ("TES"), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil ("FMOC"), nitro-veratriloksikarbonil ("NVOC") i slično. Reprezentativne hidroksi zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, one gde je hidroksi grupa acilovana ili alkilovana kao što su benzil i tritil etri, kao i alkil etri, tetrahidropiranil etri, trialkilsilil etri (npr., TMS ili TIPPS grupe) i alil etri.
[0033] Termin "aldehidna zaštitna grupa" označava bilo koju poznatu zaštitnu grupu za maskiranje aldehidne funkcionalne grupe. Aldehidne zaštitne grupe obuhvataju acetale i hemiacetale. Acetali i hemiacetali mogu biti pripremljeni od C1-8alkohola ili C2-8diola. U jednoj grupi primera izvođenja, aldehidna zaštitna grupa je pet ili često-člani ciklični acetal formiran od kondenzacije aldehida sa etilenom ili propilen glikolom. U sledećoj grupi primera izvođenja aldehidna zaštitna grupa je imin ili hidroksiimin. Aldehidne zaštitne grupe predmetnog opisa takođe obuhvataju grupe prolekova koje prevode aldehid u prolek, pri čemu je aldehid formiran in vivo kao aktivno sredstvo pod fiziološkim uslovima posle primene proleka. Grupa proleka može takođe da služi za povećanje biodostupnosti aldehida. U jednoj grupi primera izvođenja, grupa proleka je hidrolizovana in vivo do aldehida. U jednoj grupi primera izvođenja, aldehidna zaštitna grupa je tiazolidin ili N-acetiltiazolidin grupa proleka. U jednoj grupi primera izvođenja, aldehidna zaštitna grupa je tiazolidin prolek grupa opisana u SAD 6,355,661. U jednoj grupi primera izvođenja modulatori koji su ovde obezbeđeni su kondenzovani sa L-cisteinom ili derivatom L-cisteina da bi se formirao odgovarajući tiazolidin zaštićeni aldehidni prolek. U jednoj grupi primera izvođenja, tiazolidin ima formulu
gde R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od OH, alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkoksi, supstituisanog cikloalkoksi, ariloksi, supstituisanog ariloksi, heteroariloksi, supstituisanog heteroariloksi, N(R<13>)2gde R<13>je nezavisno H, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril; R<12>je H ili -L-R<14>, gde L je karbonil ili sulfonil; R<14>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, supstituisanog alkila, arila, supstituisanog arila, heteroarila i supstituisanog heteroarila; talasasta linija označava tačku vezivanja za fenil prsten alosternih modulatora opisanih ovde; i termin "supstituisan" označava supstituciju sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od COOH, CHO, oksiacil, aciloksi, cikloaciloksi, fenol, fenoksi, piridinil, pirolidinil, amino, amido, hidroksi, alkoksi, cikloalkoksi, F, Cl, Br, NO2, cijano, sulfuril i slično. Ovde su takođe opisani modulatori koji imaju tiazolidin zaštitnu grupu gde R<11>je alkoksi i R<12>je H, ili gde R<11>je OH i R<12>je -C(O)alkil, ili gde R<11>je NH(heteroaril) i R<12>je -C(O)alkil.
[0034] Termin "bolest srpastih ćelija" označava bolesti posredovane preko srpastog hemoglobina (HbS) koji rezultuje iz jedne tačkaste mutacije u hemoglobinu (Hb). Bolesti srpastih ćelija obuhvataju anemiju srpastih ćelija, bolest srpastog-hemoglobina C (HbSC), srpasti beta-plus-talasemiju (HbS/β+) i srpasti beta-nula-talasemiju (HbS/β0).
[0035] "Subjekat" je ovde definisan tako da obuhvata životinje kao što su sisari, uključujući, ali bez ograničenja na, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično. U poželjnim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0036] "Tautomer" označava alternativne oblike molekula koji se razlikuju u položaju protona, kao što su enol-keto i imin-enamin tautomeri, ili tautomerni oblici heteroaril grupa koji sadrže raspored -N=C(H)-NH- atoma u prstenu, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli. Osoba iz date oblasti tehnike bi razumela da su mogući drugi tautomerni rasporedi atoma u prstenu.
[0037] Termini "lečiti", "lečenje", "tretman" i njihove gramatičke varijacije kao što su ovde korišćeni, obuhvataju delimično ili potpuno odlaganje, ublažavanje, olakšavanje, ublažavanje ili redukciju intenziteta, napredovanja ili pogoršanja jednog ili više prisutnih simptoma poremećaja ili stanja i/ili olakšavanje, ublažavanje ili ometanje jednog ili više uzroka poremećaja ili stanja. Tretmani prema pronalasku mogu biti primenjivani preventivno, profilaktički, palijativno ili za lečenje.
[0038] Simbol > kada je korišćen u vezi sa supstituentom označava da je supstituent dvovalentni supstituent vezan za dva različita atoma preko jednog atoma na supstituentu.
[0039] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "izomeri". Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri". "Stereoizomer" i "stereoizomeri" označavaju jedinjenja koja postoje u različitim stereoizomernim oblicima ako poseduju jedan ili više asimetričnih centara ili dvogubu vezu sa asimetričnom supstitucijom i, prema tome, mogu biti proizvedena kao pojedinačni stereoizomeri ili kao smeše. Stereoizomeri obuhvataju enantiomere i diastereomere. Stereoizomeri koji nisu međusobni odraz u ogledalu su označeni terminom „diastereomeri" i oni koji su nepodudarni međusobni odrazi u ogledalu su označeni terminom "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, ono je vezano za četiri različite grupe, par enantiomera je moguć. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je pomoću pravila R- i S-sekvenciranja koja su dali Cahn i Prelog, ili na način u kome molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotatorni ili levorotatorni (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži iste delove enantiomera je označena kao "racemska smeša". Osim ukoliko je drugačije naznačeno, opis je određen tako da obuhvata pojedinačne stereoizomere kao i smeše. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznati u stanju tehnike (videti diskusiju u odeljku 4 u ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) se razlikuju u hiralnosti jednog ili više stereocentara.
[0040] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji grade takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena sa izotopima, kao što su na primer deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku, biolo radioaktivne ili ne, su određene tako da su obuhvaćene unutar obima predmetnog pronalaska.
[0041] Osim ukoliko je naznačeno drugačije, nomenklatura supstituenata koji nisu ovde eksplicitno definisani je određena imenovanjem terminalnog dela funkcionalne grupe nakon čega sledi susedna funkcionalna grupa prema tački vezivanja. Na primer, supstituent "alkoksialkil" označava alkil grupu koja je supstituisana sa alkoksi i "hidroksialkil" označava alkil grupu koja je supstituisana sa hidroksi. Za oba ova supstituenta, tačka vezivanja je alkil grupa.
[0042] Razume se da definicije i formule koje su ovde date nisu određene tako da obuhvataju nedozvoljene supstitucione obrasce (npr., metil supstituisan sa 5 fluoro grupa). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0043] U jednoj grupi primera izvođenja, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so.
[0044] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljena pomoću poznatih tehnika organske hemije, uključujući postupke opisane detaljnije u Primerima.
[0045] Ovde su takođe opisani postupci za pripremu jedinjenja opisanih ovde.
[0046] Na primer, Šema I prikazuje odgovarajući sintetički put. Fenol 1.1 je doveden u kontakt sa intermedijerom 1.2 u prisustvu baze pod uslovima koji formiraju etar da bi se dobio etar 1.3, gde Lg predstavlja odlazeću grupu kao što je odlazeća grupa halogena.
1
Šema I
pri čemu u Šemi I:
Q je izabran iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila i heterocikloalkila, svaki izborno supstituisan sa jednim do tri R<a>;
R<2>, R<3>, R<4>, i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, R<b>, OR<d>, O(CH2)zOR<d>, O(CH2)zNR<d>R<d>, OC(O)R<e>, SR<d>, CN, NO2, CO2R<d>, CONR<d>R<d>, C(O)R<d>, OC(O)NR<d>R<d>, NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<e>, NR<d>C(O)2R<e>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, S(O)R<e>, S(O)2R<e>, NR<d>S(O)2R<e>, S(O)2NR<d>R<d>i N3, gde z je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili R<5>je -(CH2)pR<5a>gde p je 0 ili 1 i R<5a>je OH;
R<6>i R<7>zajedno formiraju okso ili aldehidnu zaštitnu grupu, ili R<6>zajedno sa R<5>formira ciklični etar gde R<5a>je O, R<6>je veza, i R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od OH, C1-8alkoksi i haloC1-8alkoksi; svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, R<b>, OR<d>, O(CH2)uOR<d>, O(CH2)uNR<d>R<d>, O(CH2)uNR<d>C(O)R<e>, O(CH2)uNR<d>C(O)2R<e>, O(CH2)uNR<d>S(O)2R<e>, NH2, -(CH2)kOC(O)R<e>, -(CH2)kSR<d>, CN, NO2, -(CH2)kCO2(C1-8alkil)OH, -(CH2)kCO2(C1-8alkil)(heteroaril)C(O)(C1-8alkil), -(CH2)kCO2R<d>, -(CH2)kCONR<d>R<d>, -(CH2)kNR<d>C(O)R<e>, -(CH2)kNR<d>C(O)2R<e>, -(CH2)kC(O)R<d>, -(CH2)kOC(O)NR<d>R<d>, -NR<d>(CH2)uOR<d>, -NR<d>(CH2)uNR<d>R<d>, -NR<d>(CH2)uNR<d>C(O)R<e>, -NR<d>(CH2)uNR<d>C(O)2R<e>, -NR<d>(CH2)uNR<d>S(O)2R<e>, -(CH2)kNR<d>C(O)R<e>, -(CH2)kNR<d>C(O)2R<d>, -(CH2)kNR<d>C(O)NR<d>R<d>, -(CH2)kS(O)R<e>, -(CH2)kS(O)2R<e>, -(CH2)kNR<d>S(O)2R<e>, -(CH2)kS(O)2NR<d>R<d>, N3, -(CH2)karil izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>, -NR<d>(CH2)karil izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>, -(CH2)kheteroaril izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>, -NR<d>(CH2)kheteroaril izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>, -(CH2)kheterocikloalkil izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>, i -NR<d>(CH2)kheterocikloalkil izborno supstituisanog sa jednim do tri R<c>gde k je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i u je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-8alkil, C2-8alkenil i C2-8alkinil, svaki izborno nezavisno supstituisan sa jednim do tri halo, OR<d>, ili NR<d>R<d>;
svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-8alkil, haloC1-8alkil, C2-8alkenil, haloC2-
8alkenil, C2-8alkinil, haloC2-8alkinil, (CH2)mOR<f>, OC(O)R<g>, SR<f>, CN, NO2, CO2R<f>, CONR<f>R<f>, C(O)R<f>, OC(O)NR<f>R<f>, (CH2)mNR<f>R<f>, NR<f>C(O)R<g>, NR<f>C(O)2R<g>, NR<f>C(O)NR<f>R<f>, S(O)R<g>, S(O)2R<g>, NR<f>S(O)2R<g>, S(O)2NR<f>R<f>, N3, heteroaril izborno supstituisanog sa jednim do tri R<h>, i heterocikloalkil izborno supstituisanog sa jednim do tri R<h>gde m je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6; svaki R<h>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-8alkil, haloC1-8alkil, OR<j>, OC(O)R<j>, SR<j>, NO2, CO2R<j>, CONR<j>Rj, C(O)R<j>, OC(O)NR<j>R<j>, NR<j>R<j>, NR<j>C(O)R<t>, NR<j>C(O)2R<t>, NR<j>(O)NR<j>R<j>, S(O)R<t>, S(O)2R<t>, NR<j>S(O)2R<t>, i S(O)2NR<j>R<j>;
R<d>, R<f>, i R<j>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-8alkil, haloC1-8alkil, C2-8alkenil, haloC2-8alkenil, C2-8alkinil, i haloC2-8alkinil; i
R<e>, R<g>, i R<t>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-8alkil, haloC1-8alkil, C2-8alkenil, haloC2-8alkenil, C2-8alkinil, i haloC2-8alkinil.
[0047] Šema IV prikazuje primer dodatnih sintetičkih koraka. Kiselina 4.1 je redukovana do alkohola 4.2 upotrebom poznatih postupaka kao što je pomoću formiranja anhidrida (npr. tretmana sa trietilaminom i i-butil hloroformata), nakon čega sledi redukcija sa NaBH4. Alkohol 4.2 je preveden u hlorid 4.3 kao što je pomoću tretmana sa tionil hloridom. Kuplovanje halogenida sa alkoholom 4.4 pod uslovima formiranja etra daje prekursor 4.5 koji može biti funkcionalizovan sa različitim heteroaril R<a>grupama. Na primer, 4.5 može biti kuplovan sa pirazolom 4.6 pod poznatim uslovima organometalnog kuplovanja (npr. Pd(PPh3)4) da bi se dobilo 4.7, gde je PG azotna zaštitna grupa kao što je silil zaštitna grupa koja može biti uklonjena da bi se dobio proizvod 4.8.
Šema IV
[0048] Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da u određenim primerima izvođenja može biti povoljno koristiti strategiju zaštitne grupe. Zaštitna grupa može biti uklonjena upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0049] U jednoj grupi primera izvođenja, određena od jedinjenja opisanih ovde mogu generalno biti korišćena kao slobodna baza. Alternativno, određena od jedinjenja mogu biti korišćena u obliku kiselih adicionih soli.
[0050] Razume se da u drugoj grupi primera izvođenja, bilo koji od gore navedenih primera izvođenja može takođe biti kombinovan sa drugim primerima izvođenja koji su ovde navedeni, da bi se formirali drugi primeri izvođenja koji su ovde opisani. Slično, razume se da u drugim primerima izvođenja, navođenje grupa obuhvata primere izvođenja u kojima jedan ili više od elemenata tih grupa nije uključen.
II. Kompozicije i postupci primene
[0051] U zavisnosti od namenjenog načina primene, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku čvrstih, polu-čvrstih ili tečnih oblika doze, poželjno u obliku jedinične doze za jednu primenu tačne doze. Pored efikasne količine aktivnog jedinjenja (jednog ili više), kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense, uključujući ađuvanse koji olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji mogu biti korišćeni farmaceutski. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava ekscipijens ili smešu ekscipijenasa koji ne utiču na efikasnost biološke aktivnosti aktivnog jedinjenja (jednog ili više) i koji nije toksičan ili na drugi način nepoželjan za subjekta na koga se primenjuje.
[0052] Za čvrste kompozicije, konvencionalni ekscipijensi obuhvataju, na primer, manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat farmaceutskog kvaliteta i slično. Tečne farmakološki primenljive kompozicije mogu, na primer, biti pripremljene rastvaranjem, diseprgovanjem, itd., aktivnog jedinjenja kao što je ovde opisano i izbornih farmaceutskih ađuvanasa u vodi ili vodenom ekscipijensu, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze, i slično, da bi se formirao rastvor ili suspenzija. Prema želji, farmaceutska kompozicija koja se primenjuje može takođe da sadrži manje količine netoksičnih pomoćnih ekscipijenasa kao što su sredstva za vlaženje ili emulgujuća sredstva, pH puferujuća sredstva i slično, na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin oleat, itd.
[0053] Za oralnu primenu, kompozicija će generalno imati oblik tablete ili kapsule, ili može biti vodeni ili nevodeni rastvor, suspenzija ili sirup. Tablete i kaspule su poželjni oblici oralne primene. Tablete i kapsule za oralnu upotrebu će generalno obuhvatati jedan ili više uobičajeno korišćenih ekscipijenasa kao što su laktoza i kukuruzni skrob. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, su takođe tipično dodati. Kada su korišćene tečne suspenzije, aktivno sredstvo može biti kombinovano sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Prema želji, takođe se mogu dodati sredstva za poboljšanje ukusa, boje i/ili zaslađivači. Drugi izborni ekscipijensi za ugradnju u oralnu formulaciju obuhvataju konzervanse, suspendujuća sredstva, sredstva za zgušnjavanje i slično.
[0054] Injektabilne formulacije mogu biti pripremljene u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za solubilizaciju ili suspenziju u tečnosti pre injekcije, ili kao emulzije ili lipozomalne formulacije. Sterilna injektabilna formulacija takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja, masni estri ili polioli su konvencionalno korišćeni kao rastvarači ili suspendujući medijumi.
[0055] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane u liofilizovanom obliku za parenteralnu primenu. Liofilizovane formulacije mogu biti rekonstituisane dodavanjem vode ili drugog vodenog medijuma i zatim dalje razblažene pogodnim razblaživačem pre upotrebe. Tečna formulacija je generalno puferisani, izotonični, vodeni rastvor. Primeri pogodnih razblaživača su izotonični fiziološki rastvor, 5% dekstroza u vodi i puferisani rastvor natrijum ili amonijum acetata.
1
Farmaceutski prihvatljivi čvrsti ili tečni ekscipijensi mogu biti dodati da bi se pojačala ili stabilizovana kompozicija, ili da bi se olakšala priprema kompozicije.
[0056] Tipično, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je pakovana u spremniku sa etiketom, ili uputstvima, ili oba, prikazujući upotrebu farmaceutske kompozicije u lečenju naznačene bolesti.
[0057] Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži jedan ili više drugih farmaceutski aktivnih sredstava pored jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0058] Oblici doze koji sadrže efikasne količine modulatora su unutar granica rutinskog eksperimentisanja i unutar obima pronalaska. Terpeutski efikasna doza može da varira u zavisnosti od puta primene i oblika doze. Reprezentativno jedinjenje ili jedinjenja prema pronalasku je formulacija koja ispoljava visok terapeutski indeks. Terpaeutski indeks je odnos doze između toksičnih i terapeutskih efekata koji može biti izražen kao odnos između LD50i ED50. LD50je doza letalna za 50% populacije i ED50je doza koja je terapeutski efikasna kod 50% populacije. LD50i ED50su određene pomoću standardnih farmaceutskih postupaka u životinjskim ćelijskim kulturama ili kod eksperimentalnih životinja. Trebalo bi razumeti da će specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova, procenu nadležnog lekara i težinu određene bolesti koja se leči. Količina aktivnog sastojka (sastojaka) takođe će zavisiti od određenog jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva, ako je prisutno, u kompoziciji.
III. Postupci
[0059] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku za povećanje oksigenacije tkiva, postupak koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0060] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku za lečenje stanja povezanog sa deficijencijom kiseonika, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku za lečenje bolesti srpastih ćelija, kancera, plućnog poremećaja, šloga, bolesti visoke nadmorske visine, čira, dekubitusa, Alchajmerove bolesti, sindroma akutne respiratorne bolesti i rane, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bio kom od gore navedenih primera izvođenja ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli.
IV. Primeri
[0062] Sledeći primeri su ponuđeni za ilustraciju, ali ne za ograničenje, pronalaska za koji je tražena zaštita. Jedinjenja koja su izvan obima patentnih zahteva su uključena za svrhe reference.
PREPARATIVNI PRIMERI
[0063] Početni materijali i reagensi korišćeni u pripremi ovih jedinjenja generalno su ili dostupni od komercijalnih nabavljača, kao što su Aldrich Chemical Co., ili su pripremljeni pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike praćenjem postupaka navedenih u referencama kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; i Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65.
[0064] Početni materijali i intermedijeri sintetičkih reakcionih šema mogu biti izolovani i prečišćeni ako je poželjno upotrebom konvencionalnih tehnika, uključujući, ali bez ograničenja na, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju, i slično. Takvi materijali mogu biti okarakterisani upotrebom konvencionalnih sredstava, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
[0065] Osim ukoliko je naznačeno suprotno, reakcije koje su ovde opisane poželjno su izvedene pod inertnom atmosferom na atmosferskom pritisku u opsegu reakcione temperature od oko -78°C do oko 150°C, poželjnije od oko 0°C do oko 125°C, i najpoželjnije i najpogodnije na oko sobnoj temperaturi (sredine), npr., oko 20°C do oko 75°C.
[0066] U vezi sa primerima koji slede, jedinjenja koja su ovde opisana su sintetisana upotrebom postupaka opisanih ovde, ili drugih postupaka poznatih u stanju tehnike.
Primer 1. Priprema 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehida.
[0067]
[0068] Smeša 2,6-dihidroksibenzaldehida (1.96 g, 14.2 mmol, 2 ekv.) i Cs2CO3(7.5 g, 21.3 mmol, 3 ekv.) u DMF (180 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. U ovu smešu je dodat 3-(hlorometil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin hidrohlorid (1.93 g, 7.1 mmol, 1 ekv.) na sobnoj temperaturi. Nastavljeno je mešanje smeše na sobnoj temperaturi O/N, ona je filtrirana, koncentrovana i prečišćena na silika gelu upotrebom smeše EtOAc i heksana kao eluenta da bi se dobio 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid (920 mg, 37%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400
1
MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (sep, J= 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LRMS (M+H<+>) m/z 338.1
[0069] 2-Hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid takođe može biti pripremljen pomoću sledećeg postupka:
[0070] Smeša 2,6-dihidroksibenzaldehida (1.58 g, 11.47 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(2.4 g, 17.22 mmol, 3 ekv.) u DMF (150 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. U ovu smešu je dodat 3-(hlorometil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin hidrohlorid (1.56 g, 5.74 mmol, 1 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 2 časa, filtrirana, koncentrovana i prečišćena na silika gelu upotrebom smeše EtOAc i heksana kao eluenta da bi se dobio 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid (1.71 g, 88%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LRMS (M+H<+>) m/z 338.1
Primer 2. Priprema 3-(hlorometil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin hidrohlorida.
Korak 1:
[0071]
[0072] U rastvor 2-bromonikotinske kiseline (4.0 g, 20 mmol) i trietilamina (3.34 mL, 24 mmol, 1.2 ekv.) u THF (100 mL) dodat je i-butil hloroformat (3.12 mL, 24 mmol, 1.2 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 min i filtrirana. U ovaj filtrat je dodata supsnezija NaBH4(1.52 g, 40 mmol, 2 ekv.) u vodi (1.0 mL) na 0°C. Smeša je mešana 30 min, dodata je voda (3 mL), mešanje je nastavljeno 2 časa i koncentrovana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom smeše etilacetata i heksana kao eluenta da bi se dobio (2-bromopiridin-3-il)metanol (3.4 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (M+H+) m/z 188.0.
1
Korak 2
[0073]
[0074] U smešu (2-bromopiridin-3-il)metanola (20.0 g, 106.4 mmol, 1 ekv.) i imidazola (14.5 g, 212.8 mmol, 2 ekv.) u DMF (50.0 mL) dodat je TBSC1 (19.2 g, 150.7 mmol, 1.2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i razblažena smešom vode (100 mL) i EtOAc (300 mL). Organski sloj je ispran rastvorom NH4Cl (zasićenim) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen na silika gelu upotrebom 10% EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobio 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridin (30.1 g, 94%) kao bezbojno ulje. LRMS (M+H<+>) m/z 302.0.
Korak 3
[0075]
[0076] Smeša 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridina (30.1 g, 100.0 mmol, 1 ekv.) i Zn(CN)2(23.5 g, 200.0 mmol, 2.0 ekv.) u DMF (100.0 mL) je prečišćena sa N2u trajanju od 5 min i dodat je Pd(PPh3)4(5.78 g, 5.0 mmol, 0.05 ekv.). Smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 2 časa pod N2, hlađena, filtrirana, koncentrovana i prečišćena na silika gelu upotrebom smeše EtOAc i heksana kao eluenta da bi se dobio 3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pikolinonitril (20.4 g, 82%) kao bezbojno ulje. LRMS (M+H<+>) m/z 249.1.
Korak 4:
[0077]
[0078] Metilmagnezijum bromid (3M/etar, 41.0 mL, 123.4 mmol) je dodat u mešani rastvor 3-((tercbutildimetilsililoksi)metil)pikolinonitrila (20.4 g, 82.25 mmol) u THF (100.0 mL) na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, ugašena vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom NaHCO3(zasićenim)
1
i fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu upotrebom smeše EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobio 1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridin-2-il)etanon (12.9 g, 59%) kao bezbojno ulje. LRMS (M+H<+>) m/z 266.2.
Korak 5:
[0079]
[0080] 1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridin-2-il)etanon (10.8 g, 40.75 mmol) u dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminu (15.0 mL) je zagrevan do refluksa 3 dana. Smeša je koncentrovana i korišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (M+H<+>) m/z 321.1.
Korak 6:
[0081]
[0082] U (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-on (sirovi, 1.03 g, 3.22 mmol, 1 ekv.) u EtOH (10 mL) dodat je izopropilhidrazin hidrohlorid (430 mg, 3.86 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa, hlađena, dodata je HCl (6 N, 0.5 mL), i mešana O/N. Smeša je koncentrovana i razblažena sa EtOAc (80 mL) i rastvorom NaHCO3(zasićenim) (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu upotrebom EtOAc kao eluenta da bi se dobio (2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (500 mg, 71%) i (2-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol (55 mg, 25%) kao svetlo žuta ulja. Podaci za 2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55 (sep, J = 6.6 Hz 1H), 1.98-2.05 (br, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LRMS (M+H<+>) m/z 218.1 Podaci za (2-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H). LRMS (M+H<+>) m/z 218.1.
1
Korak 7:
[0083]
[0084] U (2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2.58 mmol) u DCM (10 mL) dodat je SOCl2(3.0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa i koncentrovana do sušenja. Sirova čvrsta supstanca je suspendovana u toluenu i koncentrovana do sušenja. Postupak je ponovljen tri puta i sušen pod vakuumom da bi se dobio 3-(hlorometil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin hidrohlorid (700 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
IN VITRO TESTIRANJE
Primer 3. Modulacija afiniteta kiseonika hemoglobina pomoću supstituisanih jedinjenja benzaldehida – postupak analize.
[0085] Krive ravnoteže kiseonika (OEC) u prečišćenom hemoglobinu S (HbS) su merene pomoću promene u p50, parcijalni pritisak kiseonika na kome su vezujuća mesta hema u uzorku HbS 50% zasićena kiseonikom. HbS je prečišćen pomoću modifikovanog postupka (Antonini and Brunori, 1971; Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands; North Holland Publishing Company; Amsterdam, London) iz krvi dobijene od pacijenata homozigotnih za srpaste ćelije preko Hemoglobinopathy Center at Children’s Hospital Oakland Research Institute (CHORI) sa dozvolom od Institutional Review Board. Krive ravnoteže kiseonikom su izvedene sa HEMOX analizatorom, (TCS Scientific, New Hope, PA). Pet stotina µL od 250 µM prečišćenog HbS razblaženo je u 4.5 mL HEMOX pufera (30 mM TES, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, pH= 7.4) rezultujući u krajnjoj koncentraciji hemoglobina od 25 µM. Jedinjenja su dodata u krajnjim željenim koncentracijama. Smeša je inkubirana 45 min na 37°C i zatim prebačena u Hemox komoru za uzorak. Uzorci su zasićeni kiseonikom ispiranjem sa komprimovanim vazduhom u trajanju od 10 minuta. Uozorci su zatim isprani čistim azotom i apsorbanca deoksi-Hb je beležena kao funkcija pO2rastvora. Podaci ravnoteže kiseonika su zatim aproksimirani prema Hill Modelu da bi se dobile vrednosti za p50. Krive deoksigenacije za oba, sam HbS (kontrola) i HbS u prisustvu jedinjenja su sakupljene sa TCS softverom. p50 za prečišćeni HbS je tipično bio 13.8 ± 1.6. Delta p50 vrednosti su dobijene od p50 vrednosti za kontrolu minus p50 vrednost za HbS tretiran jedinjenjem podeljenu sa p50 vrednošću za kontrolu. Pozitivna delta p50 vrednost odgovara ulevo pomerenoj krivoj i nižoj p50 vrednosti u odnosu na kontrolu, što ukazuje na to da jedinjenje deluje tako što modulira HbS da bi se povećao njegov afinitet za kiseonik.
1
Primer 4. Analiza polimerizacije
[0086] Analize polimerazije su izvedene in vitro upotrebom prečišćenog HbS izmenjenog u 1.8 M kalijum fosfatni pufer na pH 7.4. Upotrebom malo modifikovanog protokola (Antonini and Brunori, 1971), HbS je prečišćen pomoću CRO VIRUSYS, iz krvi dobijene od pacijenata homozigotnih za srpaste ćelije preko Hemoglobinopathy Center at Children’s Hospital Oakland Research Institute (CHORI) sa dozvolom od Institutional Review Board. Jedinjenja su pripremljena u 100% DMSO i željena količina je dodata u 50 µM prečišćenog HbS na krajnoj koncentraciji DMSO od 0.3%. Krajnja koncentracija kalijum fosfata je podešena do 1.8 M upotrebom kombinacije 2.5 M stok rastvora kalijum fosfata i vode na pH 7.4. Reakciona smeša je inkubirana jedan čas na 37°C i zatim prebačena u 24-komornu ploču za deoksigenaciju u pregradi koja sadrži 99.5 % azota i 0.5% kiseonika. 24-komorna ploča nije pokrivena i inkubirana je na 4°C na uređaju za hlađenje ploče unutar pregrade 1,5 čas. Pedeset mL reakcione smeše je prebačeno u 96-komornu ploču i apsorbanca na 700 nm je merena svake minute tokom jednog časa na 37°C u uređaju za očitavanje ploče lociranom unutar pregrade. Grafikon asprobance prema vremenu je aproksimiran upotrebom Boltzman sigmoidalne aproksimacije i mereno je vreme odlaganja (od nula do vremena na polovini Vmax). Za poređenje i rangiranje jedinjenja, vremena odlaganja su izražena kao procenat odlaganja (%DT), koje je definisano kao razlika u vremenima odlaganja za HbS/jedinjenje i sam HbS pomnožena sa 100 i podeljena sa vremenom odlaganja za sam HbS.
[0087] Jedinjenja navedena u daljem tekstu su testirana u analizi polimerizacije. Opsezi aktivnosti su definisani naznačenim brojem simbola krstića (†). † označava aktivnost ≥ 40% ali ≤ 80%; †† označava aktivnost > 80% ali ≤ 120%; ††† označava aktivnost > 120% ali ≤ 140%; †††† označava aktivnost > 160%.
Primer 5. R/T analiza
[0088] Analiza prelaza iz relaksiranog u napeto stanje ("R/T analiza") je korišćena za određivanje sposobnosti supstituisanih jedinjenja benzaldehida da održavaju relaksirano (R) stanje hemoglobina sa
2
visokim afinitetom za kiseonik pod deoksigenovanim uslovima. Ova sposobnost može biti izražena kao "delta R" vrednost (tj., promena u vremenskom periodu R stanja pošto je hemoglobin tretiran jedinjenjem, u poređenju sa periodom bez tretmana sa jedinjenjem). Delta R je %R koji ostaje posle tretmana sa jedinjenjima u poređenju bez tretmana (npr. ako je R% bez tretmana 8%, dok je sa tretmanom sa ciljnim jedinjenjem 48% R na 30 mM, tada je %R jednako 40% za to jedinjenje).
[0089] Smeša HbS/A je prečišćena iz krvi dobijene od pacijenata homozigotnih za srpaste ćelije preko Hemoglobinopathy Center at Children’s Hospital Oakland Research Institute (CHORI) sa dozvolom od Institutional Review Board. HbS/A (u krajnjoj koncentraciji od 3 µM) je inkubiran u trajanju od 1 časa na 37°C u prisustvu ili odsustvu jedinjenja u 50 µM kalijum fosfatnom puferu, pH=7.4 i 30 µM 2, 3 difosfoglicerata (DPG) u 96 –komornim pločama u krajnjoj zapremini od 160 µl. Jedinjenja su dodata u različitim koncentracijama (3 µM do 100 µM krajnjih koncentracija). Ploče su pokrivene sa Mylar filmom. Pošto je inkubacija završena, Mylar poklopac je uklonjen i ploče su postavljene u Spectrostar Nano uređaj za očitavanje ploče prethodno zagrejan na 37°C. Pet minuta kasnije, N2(stopa protoka = 20 L/min) je prolazi kroz spektrofotometar. Spektroskopska merenja (300 nm do 700 nm) su uzimana svakih 5 min u trajanju od 2 časa. Analiza podataka je izvedena upotrebom linearne regresije od podataka dobijenih za sve talasne dužine.
[0090] Tabela 1 u daljem tekstu navodi delta R vrednosti gde označava delta R od između 0 i 30, + označava delta R od između 30 i 50, i ++ označava delta R od 50 ili više. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, jedinjenja u Tabeli 1 su testirana u 9 µM.
Tabela 1. delta R
Primer 6. Analiza cele krvi
[0091] Krive ravnoteže kiseonika (OEC) cele krvi pre i posle tretmana sa različitim koncentracijama supstituisanih jedinjenja benzaldehida su izvedene kao što sledi upotrebom HEMOX analizatora (TCS Scientific, New Hope, PA). Uzorci krvi od pacijenata homozigotnih za srpaste ćelije dobijeni su preko Hemoglobinopathy Center at Children’s Hospital Oakland Research Institute (CHORI) sa dozvolom od Institutional Review Board. Hematokrit je podešen do 20% upotrebom autologne plazme i uzorci krvi su inkubirani 1 čas na 37°C u odsustvu ili prisustvu jedinjenja. 100 µl ovih uzoraka je dodato u 5 mL Hemox pufera (30 mM TES, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, pH= 7.4) na 37°C i zatim prebačeno u Hemox komoru za uzorak. Uzorci su zasićeni kiseonikom ispiranjem komprimovanim vazduhom u trajanju od 10 minuta. Uzorci su zatim isprani čistim azotom i odgovarajuće apsorbance oksi- i deoksi-Hb su beležene kao funkcija pO2rastvora. Podaci ravnoteže kiseonika su zatim aproksimirani prema Hill Modelu da bi se dobile vrednosti za p50. Deoksigenacione krive za samu celu krv (kontrola) i celu krv u prisustvu jedinjenja su sakupljene sa TCS softverom.
[0092] Tabela 2 u daljem tekstu navodi delta p50% vrednosti gde označava delta p50% od između 0 i 29, + označava delta p50% od između 30 i 50, i ++ označava delta p50% od 50 ili više. Jedinjenja u Tabeli 2 su testirana u 1000 µM. Pozitivna delta p50 vrednost odgovara ulevo pomerenoj krivoj i nižoj p50 vrednosti u odnosu na kontrolu, što ukazuje na to da jedinjenje deluje tako da modulira HbS za povećanje njegovog afiniteta za kiseonik.
Tabela 2. delta p50% vrednosti za analizu cele krvi
Primer 7. Farmakokinetička studija Primera 1 (HCl so)
I. V. STUDIJA
[0093] Sprague Dawley pacovi su tretirani sa 7.8 mg/kg Primera 1 rastvorenog u 10%DMA:50%PEG:16%ca vitron. U naznačenim vremenskim tačkama 10 µL cele krvi/plazme je uklonjeno iz pacova i tretirano sa 490 µL pH 3 pufera 500 µL ACN/IS, zatim mućkano 1 čas, centrifugirano u trajanju od 10 minuta na 57 rpm na 4°C. Supernatant je prebačen u filter ploču i centrifugiran na 2000 rpm u trajanju od 1 minute na 4°C. Uzorci su zatim analizirani pomoću LC-MS/MS monitoringa ishodnog aldehida. Koncentracije u krvi i plazmi su prikazane u Tabeli 3. Ključni P/K parametri su prikaazni u Tabeli 4.
Tabela 3
Tabela 4
ORALNA STUDIJA
[0094] SD pacovi su tretirani gavažom sa 44 mg/kg i 100 mg/kg rastvorenih u 10%DMA:90% PEG. U naznačenim vremenskim tačkama krv je uzimana i obrađivana kao što je opisano u prethodnom tekstu u IV studiji. Ključni parametri su prikazani u Tabeli 5.
2
Tabela 5
[0095] Bilo koje neslaganje između bilo koje reference koja je ovde citirana i navoda ove specifikacije bi trebalo da je rešeno u korist poslednje navedenog. Slično, svako neslaganje između definicije reči ili izraza koja se priznaje u stanju tehnike i definicije reči ili izraza kao što je obezbeđan u ovoj specifikaciji bi trebalo da se reši u korist poslednje navedene.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je
  2. ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje je:
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3 naznačena time što jedinjenje je:
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za povećanje oksigenacije tkiva. 2
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 za upotrebu u postupku za povećanje oksigenacije tkiva pri čemu, jedinjenje je:
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje stanja povezanog sa deficijencijom kiseonika.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 za upotrebu u postupku za lečenje stanja povezanog sa deficijencijom kiseonika pri čemu, jedinjenje je:
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, naznačeno time što stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od bolesti srpastih ćelija, kancera, plućnog poremećaja, šloga, bolesti visoke nadmorske visine, čira, dekubitusa, Alchajmerove bolesti, akutnog respiratornog distres sindroma i rane.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što stanje je bolest srpastih ćelija.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što stanje je plućni poremećaj.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što stanje je sindrom akutne respiratorne bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170968A 2011-12-28 2012-12-28 Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva RS56388B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161581053P 2011-12-28 2011-12-28
US201261661320P 2012-06-18 2012-06-18
PCT/US2012/072177 WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP12862525.8A EP2797416B1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56388B1 true RS56388B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=48698669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170968A RS56388B1 (sr) 2011-12-28 2012-12-28 Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva
RS20201021A RS60740B1 (sr) 2011-12-28 2012-12-28 Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201021A RS60740B1 (sr) 2011-12-28 2012-12-28 Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva

Country Status (33)

Country Link
US (8) US9018210B2 (sr)
EP (4) EP3738434B1 (sr)
JP (7) JP6242810B2 (sr)
CN (2) CN104135859B (sr)
AP (1) AP2014007805A0 (sr)
AU (6) AU2012362236B2 (sr)
BR (1) BR112014016165B1 (sr)
CA (2) CA2860323C (sr)
CL (1) CL2014001762A1 (sr)
CO (1) CO7101245A2 (sr)
CY (3) CY1119575T1 (sr)
DK (3) DK3738434T3 (sr)
ES (3) ES2963218T3 (sr)
FI (1) FI3738434T3 (sr)
FR (1) FR22C1042I2 (sr)
GT (1) GT201400136A (sr)
HR (2) HRP20171665T1 (sr)
HU (4) HUE050189T2 (sr)
IL (4) IL292366A (sr)
LT (3) LT3141542T (sr)
LU (1) LUC00276I2 (sr)
MX (4) MX358992B (sr)
NI (1) NI201400070A (sr)
NL (1) NL301191I2 (sr)
NO (1) NO2022031I1 (sr)
PE (3) PE20221914A1 (sr)
PL (3) PL3738434T3 (sr)
PT (3) PT3738434T (sr)
RS (2) RS56388B1 (sr)
SG (4) SG10201702513SA (sr)
SI (3) SI3738434T1 (sr)
SM (2) SMT201700483T1 (sr)
WO (1) WO2013102142A1 (sr)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013102142A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) * 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2710380T3 (es) * 2013-03-15 2019-04-24 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) * 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150256A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
CN105209469A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015027067A2 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Virginia Commonwealth University Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease
WO2015031284A1 (en) * 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) * 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
ES2860648T5 (es) * 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2016161572A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2898922T3 (es) 2015-04-30 2022-03-09 Musc Found For Res Dev Compuestos de oxindol y composiciones farmacéuticas de los mismos
US11020382B2 (en) * 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017218960A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
LT3483164T (lt) 2017-03-20 2020-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Pirolpirolo kompozicijos kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
WO2018211474A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Trudell Medical International Positive expiratory pressure device
CN108276405A (zh) * 2018-03-12 2018-07-13 南安市创培电子科技有限公司 一种医药中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺
WO2019182938A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Virginia Commonwealth University Aromatic aldehydes with sustained and enhanced in vitro and in vivo pharmacologic activity to treat sickle cell disease
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
HRP20220295T1 (hr) 2018-11-19 2022-05-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Spojevi 2-formil-3-hidroksifeniloksimetila koji mogu modulirati hemoglobin
AU2019387290A1 (en) 2018-11-29 2021-05-27 Pfizer Inc. Pyrazoles as modulators of hemoglobin
CN113272290A (zh) 2018-12-21 2021-08-17 晶体制药独资有限公司 用于沃塞洛托合成的方法和中间体
BR112021012311A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
EP3693364A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
HRP20251148T1 (hr) 2019-09-19 2025-11-21 Novo Nordisk Health Care Ag Pripravci koji aktiviraju piruvat-kinazu r (pkr)
IL292982A (en) 2019-11-19 2022-07-01 Global Blood Therapeutics Inc Methods of administering voxelotor
GB202002560D0 (en) 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
EP3888750A1 (en) 2020-04-02 2021-10-06 Sandoz AG Crystalline form of voxelotor
WO2021224280A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
IT202000025135A1 (it) 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
IT202000009970A1 (it) 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2022013052A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Sandoz Ag Compounds comprising voxelotor and 2,5-dihydroxybenzoic acid and crystal forms
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
WO2022099064A2 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for preparation of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl- 1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN116710441A (zh) * 2020-11-06 2023-09-05 全球血液疗法公司 制备2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
MX2024005374A (es) 2021-11-05 2024-05-20 Global Blood Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de celulas falciformes con voxelotor.
AU2023376662B2 (en) * 2022-11-07 2025-06-05 Children's Hospital Of Philadelphia (Chop) Benzaldehyde compounds with direct polymer destabilizing effects to treat sickle cell disease
WO2025106877A1 (en) * 2023-11-16 2025-05-22 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Inhaled hypoxia and small molecule forms of hypoxia as novel anticancer agents

Family Cites Families (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105917C (sr) 1956-02-13 1900-01-01
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
DE3061269D1 (en) 1979-06-29 1983-01-13 Wellcome Found Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof
ZA818741B (en) 1980-12-18 1983-07-27 Wellcome Found Pharmaceutical compounds,preparation,use and intermediates therefor and their preparation
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8628262D0 (en) * 1986-11-26 1986-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compounds
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
AU641769B2 (en) 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
CA2051705A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU4562693A (en) 1992-07-01 1994-01-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Contrast agents for mr diagnosis
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) * 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DE69516128T2 (de) 1994-02-14 2000-12-21 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Mercaptoacetylamid-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(c)azepin-3-ein disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2000514041A (ja) 1996-07-26 2000-10-24 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JP2000516958A (ja) 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
CN1237166A (zh) 1996-11-12 1999-12-01 诺瓦提斯公司 可用作除草剂的吡唑衍生物
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
CN1294590A (zh) 1997-12-12 2001-05-09 欧罗赛铁克股份有限公司 通过2－硫代黄嘌呤制备3－取代腺嘌呤的方法
HUP0100156A3 (en) 1998-02-25 2002-12-28 Genetics Inst Inc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase a2 and use of them for producing pharmaceutical compositions
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
KR100473966B1 (ko) 1998-12-14 2005-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐글리신 유도체
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
CA2358955A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
CA2368703A1 (en) 1999-03-31 2000-10-12 Basf Aktiengesellschaft Substituted aniline compounds
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
CA2370245A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
IL147327A0 (en) 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
NZ517788A (en) 1999-09-28 2003-11-28 Eisai Co Ltd Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
MXPA02004092A (es) 1999-11-05 2003-02-12 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CN1311198A (zh) 2000-03-02 2001-09-05 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——网格蛋白轻链37和编码这种多肽的多核苷酸
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
MXPA03000366A (es) 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
AU2001281071A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CA2448729A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
WO2002051849A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cdk4 inhibitors
WO2002053547A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4425628B2 (ja) * 2001-07-23 2010-03-03 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 細胞保護化合物、薬学的処方物および美容用処方物、ならびに方法
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
IL162533A0 (en) 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
US20040072796A1 (en) 2002-04-18 2004-04-15 Embury Stephen H. Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
BR0313160A (pt) * 2002-08-08 2005-07-12 Smithkline Beecham Corp Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma condição e um neoplasmo suscetìvel em um animal em um animal, processo para preparar um composto e uso de um composto
WO2004018430A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
EP2179987B1 (en) * 2002-12-04 2013-02-13 Virginia Commonwealth University Use of heterocyclic carbaldehyde derivatives against sickle cell anemia
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
JP4679155B2 (ja) 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE50303264D1 (de) 2003-02-24 2006-06-08 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
WO2004091518A2 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
KR20060123292A (ko) * 2003-11-10 2006-12-01 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-5 길항제로서 유용한 벤질에테르 아민 화합물
KR20060109979A (ko) 2003-12-02 2006-10-23 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
WO2005102305A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
TW200606133A (en) * 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1817288A4 (en) 2004-10-28 2009-08-26 Medicure Int Inc DUAL ANTIPLÄTTCHEN / ANTIKOAGULANS PYRIDOXINANALOGE
US20080287399A1 (en) 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
CA2601871A1 (en) 2005-03-19 2006-09-28 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
KR101363875B1 (ko) 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
MX2007016508A (es) 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE539069T1 (de) 2005-10-11 2012-01-15 Univ Pittsburgh Isotopenmarkierte benzofuranverbindungen als bilddarstellende mittel für amyloidogene proteine
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP1976851A2 (en) 2006-01-17 2008-10-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
AU2007277519B2 (en) 2006-07-27 2011-12-22 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
ES2670407T3 (es) 2006-09-03 2018-05-30 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
WO2008066145A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 R-Tech Ueno, Ltd. Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor
WO2008066151A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Tokyo Institute Of Technology Nouveau dérivé curcumine
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CN101679172B (zh) * 2007-05-22 2013-05-29 住友化学株式会社 苯甲醛化合物的制造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
ES2423181T3 (es) 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
ATE522249T1 (de) * 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
AR068877A1 (es) * 2007-10-17 2009-12-09 Novartis Ag Derivados heterociclicos de imidazol
UA100132C2 (en) 2007-12-04 2012-11-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
EP2272817A4 (en) 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc PAI-1 INHIBITORS
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
JP5436544B2 (ja) 2008-05-08 2014-03-05 ノヴァ サウスイースタン ユニバーシティ− 血管内皮増殖因子受容体に特異的な阻害剤
RU2010153656A (ru) 2008-06-04 2012-07-20 Амбрилиа Байофарма Инк. (Ca) Ингибиторы интегразы вич из пиридоксина
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
TWI465439B (zh) * 2008-07-03 2014-12-21 Astellas Pharma Inc 三氮唑衍生物或其鹽
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
WO2010056631A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
WO2010114801A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Ligand Pharmaceuticals Inc. Oral formulations of diphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor agonists to treat elevated blood pressure and diabetic nephropathy
ES2440000T3 (es) 2009-05-08 2014-01-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 8-aza-tetraciclina
JP5739334B2 (ja) 2009-08-26 2015-06-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
JPWO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
CA2768924A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
AU2010316683B2 (en) 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
MX2013007588A (es) 2010-12-27 2013-08-09 Takeda Pharmaceutical Comprimido de desintegracion oral.
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
WO2012141228A1 (ja) 2011-04-11 2012-10-18 株式会社ファルマエイト 新規ピラゾール誘導体
CN102952062B (zh) 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9560850B2 (en) 2012-12-27 2017-02-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compound and use thereof
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2710380T3 (es) 2013-03-15 2019-04-24 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
WO2014150256A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
CN105209469A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031284A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
ES2860648T5 (es) 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

Also Published As

Publication number Publication date
NO2022031I1 (no) 2022-07-20
AP2014007805A0 (en) 2014-07-31
SG10201912411RA (en) 2020-02-27
AU2024200515A1 (en) 2024-02-15
US20190160060A1 (en) 2019-05-30
JP2024050663A (ja) 2024-04-10
IL244626B (en) 2019-10-31
ES2811129T3 (es) 2021-03-10
JP2021104996A (ja) 2021-07-26
EP3141542A1 (en) 2017-03-15
JP2022191281A (ja) 2022-12-27
MX2020005645A (es) 2020-12-10
PL2797416T3 (pl) 2017-12-29
EP2797416B1 (en) 2017-08-09
HRP20171665T1 (hr) 2017-12-15
SG11201403645VA (en) 2014-07-30
AU2017232206A1 (en) 2017-10-12
SG10201702513SA (en) 2017-05-30
AU2019275607A1 (en) 2020-01-02
US20220125786A1 (en) 2022-04-28
US20180117040A1 (en) 2018-05-03
US9018210B2 (en) 2015-04-28
BR112014016165B1 (pt) 2019-06-11
US20210290619A1 (en) 2021-09-23
SI3141542T1 (sl) 2020-11-30
MX358992B (es) 2018-08-31
BR112014016165A2 (pt) 2017-06-13
AU2019275607B2 (en) 2021-06-24
AU2016203755B2 (en) 2017-06-29
PE20142454A1 (es) 2015-02-07
CN107176953B (zh) 2021-09-03
NL301191I2 (nl) 2022-12-07
AU2012362236A1 (en) 2014-07-17
SI3738434T1 (sl) 2024-01-31
JP2015504061A (ja) 2015-02-05
IL244626A0 (en) 2016-04-21
US10806733B2 (en) 2020-10-20
IL292366A (en) 2022-06-01
AU2017232206C1 (en) 2020-03-26
EP3738434B1 (en) 2023-09-13
SMT201700483T1 (it) 2017-11-15
EP3738434A1 (en) 2020-11-18
PT3738434T (pt) 2023-11-13
AU2021232806A1 (en) 2021-10-14
IL269977B (en) 2022-05-01
HUS2200037I1 (hu) 2022-08-28
CO7101245A2 (es) 2014-10-31
EP4289813A2 (en) 2023-12-13
BR112014016165A8 (pt) 2017-07-04
HUE035069T2 (en) 2018-05-02
WO2013102142A1 (en) 2013-07-04
PT3141542T (pt) 2020-06-16
FI3738434T3 (fi) 2023-11-20
AU2021232806B2 (en) 2023-11-09
JP6424399B2 (ja) 2018-11-21
CY1123270T1 (el) 2021-12-31
AU2017232206B2 (en) 2019-09-12
RS60740B1 (sr) 2020-09-30
EP2797416A4 (en) 2015-12-23
HK1203308A1 (en) 2015-10-30
DK3141542T3 (da) 2020-08-10
FR22C1042I2 (fr) 2023-08-04
CY2022025I1 (el) 2023-01-05
HUE064226T2 (hu) 2024-02-28
US10034879B2 (en) 2018-07-31
IL233329A0 (en) 2014-08-31
LT2797416T (lt) 2017-10-25
AU2012362236B2 (en) 2016-05-26
CA2860323A1 (en) 2013-07-04
EP4289813A3 (en) 2024-05-15
GT201400136A (es) 2016-02-15
US20160206614A1 (en) 2016-07-21
SG10201912409XA (en) 2020-02-27
CY2022025I2 (el) 2023-01-05
CN104135859A (zh) 2014-11-05
PE20221914A1 (es) 2022-12-23
MX2022008867A (es) 2022-08-11
HRP20201045T1 (hr) 2020-10-30
JP2020073462A (ja) 2020-05-14
AU2016203755A1 (en) 2016-06-23
EP2797416A1 (en) 2014-11-05
ES2643403T3 (es) 2017-11-22
PL3738434T3 (pl) 2024-03-04
JP6585261B2 (ja) 2019-10-02
US20150344472A1 (en) 2015-12-03
SMT202000370T1 (it) 2020-09-10
DK2797416T3 (en) 2017-10-30
CA2860323C (en) 2022-03-08
JP2019048808A (ja) 2019-03-28
PT2797416T (pt) 2017-10-23
JP6242810B2 (ja) 2017-12-06
NI201400070A (es) 2015-03-09
PL3141542T3 (pl) 2020-11-16
CN104135859B (zh) 2017-06-27
EP3141542B1 (en) 2020-05-27
US20130190315A1 (en) 2013-07-25
LUC00276I2 (sr) 2025-05-12
HUE050189T2 (hu) 2020-11-30
JP2017141282A (ja) 2017-08-17
SI2797416T1 (sl) 2017-12-29
CN107176953A (zh) 2017-09-19
CY1119575T1 (el) 2018-03-07
ES2963218T3 (es) 2024-03-25
LTPA2022517I1 (sr) 2022-09-12
MX372804B (es) 2020-07-03
MX2014007971A (es) 2015-03-05
LT3141542T (lt) 2020-09-25
US20230255963A1 (en) 2023-08-17
CA3142817A1 (en) 2013-07-04
CL2014001762A1 (es) 2015-04-10
DK3738434T3 (da) 2023-12-04
FR22C1042I1 (fr) 2022-09-30
JP6848026B2 (ja) 2021-03-24
PE20181519A1 (es) 2018-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2797416B1 (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1235055B (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1203308B (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1235055A1 (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
OA19779A (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation.