RS58537B1 - Makrociklična jedinjenja kao inhibitori trk kinaze - Google Patents

Makrociklična jedinjenja kao inhibitori trk kinaze

Info

Publication number
RS58537B1
RS58537B1 RS20190413A RSP20190413A RS58537B1 RS 58537 B1 RS58537 B1 RS 58537B1 RS 20190413 A RS20190413 A RS 20190413A RS P20190413 A RSP20190413 A RS P20190413A RS 58537 B1 RS58537 B1 RS 58537B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
heptaen
hexaazapentacyclo
oxa
compound
Prior art date
Application number
RS20190413A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Wade Andrews
Kevin Ronald Condroski
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Jeongbeob Seo
Hong-Woon Yang
Qian Zhao
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS58537B1 publication Critical patent/RS58537B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja, na postupke za dobijanje jedinjenja i na upotrebu jedinjenja u terapiji. Preciznije, odnosi se na određena makrociklična jedinjenja koja pokazuju inhibiciju Trk porodice protein tirozin kinaze i koja su korisna u lečenju bola, kancera, inflamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih zaraznih bolesti.
[0002] Postojeći režimi lečenja za bolna stanja koriste nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (kao što je morfin) imaju nekoliko nedostataka, uključujući emetičke, konstipatorne i negativne respiratorne efekte, kao i potencijal za zavisnost. Nesteroidni antiinflamatorni analgetici (NSAID, kao COX-1 ili COX-2 tipovi) takođe imaju nedostatke, uključujući nedovoljnu efikasnost u lečenju jakog bola i potencijal za unutrašnje gastrointestinalno krvarenje. Pored toga, inhibitori COX-1 mogu da izazovu mukozne membrane. Stoga postoji stalna potreba za novim i efikasnijim tretmanima za ublažavanje bolova, posebno hroničnim bolom.
[0003] Trk-ovi su visoko-afinitetni receptori tirozin kinaza aktivirani grupom rastvorljivih faktora rasta nazvanih neurotrofini (NT). Porodica Trk receptora ima tri člana: TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) nervni faktor rasta (NGF) koji aktivira TrkA, (ii) neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) i NT-4/5 koji aktiviraju TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Trk je široko eksprimiran u neuronskom tkivu i uključen je u održavanje, signaliziranje i preživljavanje neuronskih ćelija (Patapoutian, A. i dr., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
[0004] Pokazalo se da su inhibitori puta Trk/neurotrofina efikasni u brojnim predkliničkim modelima bola na životinjama. Na primer, pokazano je da su antagonistička NGF i TrkA antitela kao što je RN-624 efikasna kod inflamatornih i neuropatskih bolova na životinjskim modelima.(Woolf, C.J. i dr. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. i dr. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. i dr., (1995) Nat. Med.1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. i dr. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. i dr. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. i dr. (2003) Neurogastroenterol. Motil.15, 355-361; Jaggar, S. I. i dr. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) i neuropatski bol životinjskih modela (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci.11, 837-846; Ro, L. S. i dr. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. i dr. (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. i dr. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. i dr. (2003) Mol. Cell. Neurosci.23, 232-250; Gwak, Y. S. i dr. (2003) Neurosci. Lett.336, 117-120).
[0005] Takođe je pokazano da NGF koje luče tumorske ćelije i makrofagi koji napadaju tumor direktno stimulišu TrkA lociran na perifernim vlaknima bola. Korišćenjem različitih tumorskih modela i kod miševa i kod pacova, pokazano je da neutralisanje NGF sa monoklonskim antitelom inhibira bol u vezi sa kancerom do stepena sličnog ili superiornog u odnosu na najveću tolerisanu dozu morfina. Pored toga, aktivacija BDNF/TrkB puta je uključena u brojne studije kao modulator različitih tipova bola uključujući inflamatorni bol (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), neuropatski bol (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) i hirurški bol (Li, C.-Q. i dr., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11).
[0006] Novija literatura je takođe pokazala da su prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk kinaza povezani sa mnogim vrstama kancera, uključujući neuroblastom (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), kancerom jajnika (Davidson. B., i dr., Clin. Cancer Res.2003, 9, 2248-2259), kolorektalni kancer (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., i dr., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), str. 32-36), kancer glave i vrata (Yilmaz, T., i dr., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), str. 644-653), karcinom želuca (Du, J. i dr., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), str. 1431-1434), karcinom pluća (Ricci A., i dr., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4), str. 439-446), kancer dojke (Jin, W., i dr., Carcinogenesis 2010, 31 (11), str.1939-1947), Glioblastom (Wadhwa, S., i dr., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), str. 181-188), meduloblastom (Gruber-Olipitz, M., i dr., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), str.1932-1944), sekretorni kancer dojke (Euthus, D.M., i dr., Cancer Cell 2002, 2 (5), str. 347-348), kancer pljuvačne žlezde(Li, Y.-G., i dr., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), str.428-430), papilarni karcinom štitne žlezde (Greco, A., i dr., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321(1), str.44-49) i mijeloidna leukemija kod odraslih (Eguchi, M., i dr., Blood 1999, 93 (4), str.1355-1363). U predkliničkim modelima kancera, neselektivni inhibitori Trk A, B i C malih molekula bili su efikasni u inhibiciji rasta tumora i zaustavljanju metastaza tumora (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. i dr. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., i dr. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
[0007] Dodatno, pokazalo se da je inhibicija neurotrofina/Trk puta efikasna u tretmanu predkliničkih modela inflamatornih bolesti sa NGF antitelima neselektivnim inhibitorima malih molekula Trk A, B i C. Na primer, inhibicija neurotrofina/Trk puta je uključena u predkliničke modele inflamatornih plućnih bolesti uključujući astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), interstitial cystitis (Hu Vivian, Y., et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21),inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest (Di Mola, F. F., i dr., Gut (2000), 46(5), 670-678) i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis (Dou, Y.-C., i dr. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), ekcem i psorijaze (Raychaudhuri, S. P., i dr., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
[0008] Put neurotrofina/Trk, posebno BDNF/TrkB, takođe je uključen u etiologiju neurodegenerativnih bolesti uključujući multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest i Alchajmerovu bolest (Sohrabji, F., Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414).
[0009] Smatra se da je TrkA receptor kritičan za proces bolesti u infekciji parazitske infekcije Trypanosoma cruzi (Šagasova bolest) kod domaćina (de Melo-Jorge, M., i dr., Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261).
[0010] Poznato je nekoliko klasa inhibitora Trk kinaza malih molekula za koje se kaže da su korisne za lečenje bola ili kancera (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
WO2010/048314 obelodanjuje pirazolo[1,5-a]pirimidine za upotrebu kao inhibitora Trk kinaze.
[0011] Međutim, ostaje potreba za jedinjenjima i metodama za lečenje bola, posebno hroničnog bola, kao i za lečenje kancera, inflamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
REZIME PRONALASKA
[0012] Sada je pronađeno da su makrociklična jedinjenja inhibitori Trk kinaza, posebno inhibitori TrkA i/ili TrkB i/ili TrkC, i korisni su za lečenje poremećaja i bolesti kao što su kancer i bol, uključujući hronični i akutni bol. Jedinjenja koja su inhibitori TrkA i/ili TrkB mogu biti korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, hirurgijom i prelomom kosti. Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje inflamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
[0013] Prema tome, u jednom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji iz:
(6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; i (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Na jedinjenja sa ovog spiska se u daljem tekstu odnosi kao na "jedinjenja prema pronalasku".
[0014] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđeni su farmaceutski sastavi koji sadrže iznad navedena jedinjenja i nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0015] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bola, kancera, inflamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti kod sisara.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Jedno otelotvorenje pronalaska pruža jedinjenja odabrana iz grupe koja se sastoji iz: (6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo-[18.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on; (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; i
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] Podrazumeva se da određena jedinjenja prema pronalasku mogu sadržati jedan ili više centara asimetrije i mogu se stoga pripremiti i izolovati kao smeša izomera kao što je racemska ili dijastereomerna smeša, ili u enantiomerno ili dijastereomerno čistom obliku. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujući, ali bez ograničenja na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše kao što su racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska.
[0018] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da je supstanca ili sastav kompatibilan hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koji sadrže formulaciju, i/ili sisarima koji se leče njima.
[0019] Jedinjenja pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije izotopa atoma u jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. To jest, jedinjenje prema ovom pronalasku obuhvata sve izotope i izotopne smeše tog atoma, bilo da se prirodno pojavljuju ili se sintetički proizvode, bilo sa prirodnim bogatstvom ili u izotopski obogaćenom obliku. Na primer, kada je prisutan vodonik, podrazumeva se da se odnosi na<1>H,<2>H,<3>H ili njihove smeše; gde je ugljenik prisutan, podrazumeva se da se odnosi na<11>C,<12>C,<13>C,<14>C ili smeše navedenog; gde je azot prisutan, podrazumeva se da se odnosi na<13>N,<14>N,<15>N ili smeše navedenog; gde je kiseonik prisutan, podrazumeva se da se odnosi na<14>O,<15>O,<16>O,<17>O,<18>O ili smeše navedenog; gde je fluoro prisutan, podrazumeva se da se odnosi na<18>F,<19>F ili smeše navedenog; Jedinjenja prema pronalasku stoga obuhvataju i jedinjenja sa jednim ili više izotopa jednog ili više atoma i njihove smeše, uključujući radioaktivna jedinjenja, pri čemu je jedan ili više neradioaktivnih atoma zamenjen jednim od svojih radioaktivno obogaćenih izotopa. Radioaktivno obeležena jedinjenja su korisna kao terapeutska sredstva, npr., terapeutska sredstva protiv kancera, istraživački reagensi, npr., reagensi za ispitivanje i dijagnostička sredstva, npr., in vivo agensi za prikazivanje. Sve izotopne varijacije jedinjenja iz ovog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom ovog pronalaska.
[0020] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da deluju kao TrkA inhibitori mogu se pokazati analizama opisanim u Primerima A i B.
[0021] Određena jedinjenja koja su inhibitori TrkA i/ili TrkB mogu biti korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, hirurgijom i prelomom kosti.
[0022] U jednom otelotvorenju, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje bola, uključujući hronični i akutni bol, kod sisara.
[0023] Akutni bol, kao što je definisano od strane Međunarodnog udruženja za proučavanje bola, rezultat je bolesti, inflamacije ili povrede tkiva. Ova vrsta bola obično dolazi iznenada, na primer, nakon traume ili operacije, i može biti praćena anksioznošću ili stresom. Uzrok se obično može dijagnostikivati i lečiti, a bol je ograničen na određeni vremenski period i težinu. U nekim retkim slučajevima može postati hronična.
[0024] Smatra se da hronični bol, kao što je definisano od strane Međunarodnog udruženja za proučavanje bola, predstavlja samu bolest. To se može pogoršati ekološkim i psihološkim faktorima. Hronični bol traje duže od akutnog bola i otporan je na većinu medicinskih tretmana, obično preko 3 meseca ili duže. Može i često izaziva ozbiljne probleme za pacijente.
[0025] Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za lečenje kancera kod sisara. Posebni primeri uključuju neuroblastom, jajnik, pankreas, kolorektalni i kancer prostate.
[0026] Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za lečenje inflamacije kod sisara.
[0027] Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za lečenje određenih infektivnih bolesti kod sisara, kao što je infekcija Trypanosoma cruzi.
[0028] Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu koristiti za lečenje neurodegenerativnih bolesti kod sisara. Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju demijelinizaciju i dismijelinaciju. Dodatni primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest i Alchajmerovu bolest.
[0029] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu koristiti za lečenje intersticijskog cistitisa (IC), sindroma bolnog mokraćnog bešika (PBS), urinarne inkontinencije, astme, anoreksije, atopijskog dermatitisa i psorijaze kod sisara.
[0030] U skladu sa time, drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretiranju ili prevenciji bola kod sisara. U jednom otelotvorenju, bol je hronični bol. U jednom otelotvorenju, bol je akutni bol. U jednom otelotvorenju, bol je inflamatorni bol. U jednom otelotvorenju, bol je neuropatski bol. U jednom otelotvorenju, bol je bol povezan sa kancerom. U jednom otelotvorenju, bol je bol povezan sa operacijom. U jednom otelotvorenju, bol je bol povezan sa prelomom kostiju. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u tretiranju pomenutog bola kod sisara. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u prevenciji pomenutog bola kod sisara.
[0031] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretiranju ili prevenciji inflamacije kod sisara. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u tretiranju pomenute inflamacije kod sisara. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u prevenciji pomenute inflamacije kod sisara.
[0032] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretiranju ili prevenciji neurodegenerativne bolesti kod sisara. U jednom otelotvorenju, neurodegenerativna bolest je demijelinizacija. U jednom otelotvorenju, neurodegenerativna bolest je dismijelinacija. U jednom otelotvorenju, neurodegenerativna bolest je multipla skleroza. U jednom otelotvorenju, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest. U jednom otelotvorenju, neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest. Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretiranju ili prevenciji zarazne bolesti kod sisara. U jednom otelotvorenju, zarazna bolest je Trypanosoma cruzi infekcija. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u tretiranju pomenute neurodegenerativne bolesti kod sisara. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u prevenciji pomenute neurodegenerativne bolesti kod sisara.
[0033] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretiranju ili prevenciji kancera kod sisara. U jednom otelotvorenju, kancer je neuroblastoma. U jednom otelotvorenju, kancer je kancer jajnika. U jednom otelotvorenju, kancer je kancer pankreasa. U jednom otelotvorenju, kancer je kolorektalni kancer. U jednom otelotvorenju, kancer je kancer prostate. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u tretiranju pomenutog kancera kod sisara. U jednom otelotvorenju, jedinjenje je za upotrebu u prevenciji pomenutog kancera kod sisara.
[0034] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati sama kao jedina terapija ili se mogu primenjivati uz jednu ili više drugih supstanci i/ili tretmana koji deluju na isti ili različit mehanizam delovanja. Primeri uključuju antiinflamatorna jedinjenja, steroide (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike kao što su NSAID (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen) i opioidi (kao morfin) i hemoterapeutska sredstva. Ovi agensi se mogu primenjivati sa jednim ili više jedinjenja iz ovog pronalaska kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, preko istih ili različitih puteva primene, i na istim ili različitim rasporedima primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom poznatom stručnjaku u struci.
[0035] U oblasti medicinske onkologije, normalna je praksa da se koristi kombinacija različitih oblika lečenja za lečenje svakog pacijenta sa kancerom. U medicinskoj onkologiji, druga komponenta (ili više njih) takvog kombinovanog tretmana pored sastava predmetnog pronalaska mogu biti, na primer, hirurgija, radioterapija, hemoterapija, inhibitori transdukcije signala i/ili monoklonsko antitela.
[0036] Shodno tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između mitotičkih inhibitora, alkilirajućih agenasa, antimetabolita, antisens DNK ili RNK, interkalacionih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora transdukcije signala, inhibitora ćelijskog ciklusa, inhibitora enzima modulatori retinoid receptora, inhibitori proteazoma, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, citostatički agensi, anti-androgeni, ciljana antitela, inhibitori HMG-CoA reduktaze i inhibitori prenil-protein transferaze. Ovi agensi se mogu primenjivati sa jednim ili više jedinjenja iz ovog pronalaska kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, preko istih ili različitih puteva primene, i na istim ili različitim rasporedima primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom poznatom stručnjaku u struci.
[0037] Kako se ovde koristi, termini "tretirati" ili "tretman" se odnose na terapeutske, profilaktičke, palijativne ili preventivne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj., ne pogoršano) stanje bolesti, kašnjenje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti i remisija (bilo delimična ili ukupna), bilo da se detektuje ili ne može detektovati. "Tretman" takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne tretira. Oni kojima je potreban tretman uključuju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i oni koji su skloni da imaju stanje ili poremećaj ili oni u kojima se stanje ili poremećaj treba sprečiti.
[0038] U jednom otelotvorenju, termini "tretman" ili "lečenje", kako se ovde koriste, označavaju ublažavanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem kao što je ovde opisano (npr., više tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol, i bol povezan sa kancerom, operacijom i prelomom kostiju), ili usporavanjem ili zaustavljanjem daljeg napredovanja ili pogoršanja ovih simptoma.
[0039] U jednom otelotvorenju, termin "sprečavanje", kako se ovde koristi, označava prevenciju početka, povraćaja ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja kao što je ovde opisano (npr., višestruki tipovi bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, hirurgijom i prelomom kosti) ili njegov simptom.
[0040] Termini "efektivna količina" i "terapeutski efikasna količina" se odnose na količinu jedinjenja koja je, kada se daje sisarima kojima je potrebno takvo lečenje, dovoljna da (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) prigušiti, ublažiti ili eliminisati jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečiti ili odložiti početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani.
Količina jedinjenja Formule I koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova ozbiljnost, identitet (npr., težina) sisara kojem je potrebno lečenje, ali ipak stručnjak će rutinski odrediti.
[0041] Kako se ovde koristi, termin "sisar" se odnosi na toplokrvnu životinju koja ima ili je u opasnosti da razvije bolest koja je ovde opisana i uključuje, ali nije ograničena na, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke i primate, uključujući ljude.
[0042] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim pogodnim putem, npr., u gastrointestinalni trakt (npr., rektalno ili oralno), nos, pluća, muskulatura ili vaskulatura, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenja se mogu davati u bilo kojoj pogodnoj administrativnoj formi, npr., tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitoriji, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takvi sastave mogu da sadrže komponente konvencionalne u farmaceutskim preparatima, npr., sredstva za razređivanje, nosači, modifikatori pH, zaslađivači, agensi za povećanje mase i drugi aktivni agensi. Ako je poželjna parenteralna primena, kompozicije će biti sterilne i u obliku rastvora ili suspenzije pogodne za injekcije ili infuzije. Takvi sastavi formiraju sledeći aspekt pronalaska.
[0043] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je prethodno definisano. U jednom otelotvorenu, farmaceutski sastav uključuje jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0044] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje kako je iznad definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
Primeri
[0045] Sledeći primeri ilustruju pronalazak. U primerima koji su niže opisani, ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maibridge, Asta Tech ili drugi pogodni dobavljači i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno. THF, DCM, toluen, DMF i dioksan su nabavljeni od Aldrich u Sure/Seal™ bocama i korišćeni kao dobijeni.
[0046] Reakcije navedene u daljem tekstu su generalno izvršene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa cevčicom za sušenje (ako nije drugačije navedeno) u anhidrovanim rastvaračima, a reakcione posude su obično opremljene gumenim pregradama za uvođenje supstrata i reagensa preko šprica. Stakleno posuđe je sušeno u rerni i/ili sušeno toplotom ili sušeno pod strujom suvog azota.
[0047] Hromatografija na koloni je izvedena na Biotage sistemu (proizvođač: Dyax (Corporation) koji ima silika gel ili C-18 kolonu sa reverznom fazom ili na silika SepPak kertridž (Waters), ili koristeći konvencionalnu fleš hromatografiju na koloni sa silika gelom, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0048] Skraćenice korišćene ovde imaju sledeća značenja:
CAN acetonitril
APCI Hemijska jonizacija atmosferskog pritiska
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
Boc terc-butoksikarbonil
Boc2O Di-terc-butil dikarbonat
BOP (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat CDI karbonil diimidazol
DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
DCE Dihloroetan
DCM Dihlorometan
DIEA Diizopropiletilamin
DIEC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarboiimid
DIPHOS 1,2-Bis(Difenilfosfino)etan
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid)
HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) HOBt Hidroksibenzotriazol
IPA Izopropil alkohol
MTBE terc-butil-metileter
Pd(PPh3)4Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0)
Pd2dba3Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)
PS-PPh3polistiren-vezani PPh3smola
TEA trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
Biološki testovi
Primer A
TrkA ELISA test
[0049] Za određivanje aktivnosti TrkA kinaze u prisustvu inhibitora korišćen je enzimski imunosorbantski test (ELISA). Imulon 4HBX mikrotitarske ploče sa 384 udubljenja (Thermo part # 8755) su obložene sa 0.025 mg/mL rastvorom poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Različite koncentracije ispitivanog jedinjenja, 2.5 nM TrkA (Invitrogen Corp., rekombinantni humani TrkA, citoplazmatski domen) i 500 µM ATP su inkubirane tokom 25 minuta na sobnoj temperaturi u obloženim pločama tokom mućkanja. Pufer za ispitivanje se sastojao od 25 mM MOPS pH 7.5, 0,005% (v/v) Triton X-100 i 5 mM MgCl2. Reakciona smeša je uklonjena sa ploče pranjem sa PBS koji sadrži 0.1% (v/v) Tween 20. Fosforilovani reakcioni proizvod je detektovan korišćenjem 0.2 µg/mL fosfotirozin specifičnog monoklonskog antitela (klon PY20) konjugovanog sa peroksidazom hrena u vezi sa TMB sistemom supstrata peroksidaze (KPL). Nakon dodavanja 1M fosforne kiseline, intenzitet boje hromogenog supstrata je kvantifikovan preko apsorbancije na 450 nm. IC50vrednosti su izračunate korišćenjem ili 4 ili 5 parametarskih logističkih kriva.
[0050] Tabela 1 daje prosečne IC50vrednosti za jedinjenja pronalaska kada se testiraju u ovom testu. U Tabeli 1, slovo "A" označava IC50vrednost između oko 1 i 100 nM, a slovo "B" označava IC50vrednost >100 nM i <3000 nM.
Primer B
TrkA test vezivanja
[0051] Sposobnost jedinjenja da se veže za TrkA je merena pomoću Invitrogen-ovog testa vezivanja LanthaScreen ™ Eu kinaze. U ovom testu, His-označena rekombinantna humana TrkA (citoplazmatski domen) iz Invitrogen-a je inkubirana sa Invitrogen-ovim Alexa-Fluor® Tracer 236, biotinilovanim anti-His, i evropijumom obeleženim Streptavidinom, jedinjenjem (2% DMSO konačno) u puferu (25 mM) MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100). Posle 60-minutne inkubacije na 22°C, reakcija je merena korišćenjem EnVision preko TR-FRET dvostruke talasne detekcije i POC je izračunat iz odnosa emisije. Podaci o odgovoru doze jedinjenja su odgovarali logističkom modelu sa 4 parametra i IC50je definisan kao koncentracija jedinjenja na 50 POC.
[0052] Tabela 1 daje prosečne IC50vrednosti za jedinjenja pronalaska kada se testiraju u ovom testu. U Tabeli 1, slovo "A" označava IC50vrednost između oko 1 i 100 nM, a slovo "B" označava IC50vrednost >100 nM i <3000 nM.
Tabela 1
Pripremanje A
[0053]
(R)-5-fluoro-2-metoksi-3-(pirolidin-2-il)piridin
[0054] Korak A: Pripremanje (R)-tert-butil 2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-karboksilat: Rastvor terc-butil pirolidin-1-karboksilata (4.09 mL, 23.4 mmol) i (-)-sparteina (6.44 mL, 28.0 mmol) u MTBE (50 mL) ohlađen je na -78°C i sec-BuLi (20 mL, 28.0 mmol, 1.4 M u cikloheksanu) uvodi se kap po kap pomoću kanile, uz održavanje unutrašnje temperature ispod -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na -78°C, a zatim je dodavan rastvor ZnCl2(21.0 mL, 21.0 mmol, 1M u Et20) kap po kap uz brzo mešanje, održavajući unutrašnju temperaturu ispod -65°C. Dobijena svetla suspenzija je mešana na -78°C tokom 10 minuta i zatim zagrejana do sobne temperature. Dobijena smeša je sekvencijalno napunjena sa 3-bromo-5-fluoro-2-metoksipiridinom (5.05 g, 24.5 mmol), Pd(OAc)2(0.262 g, 1.17 mmol) i t-Bu3P-HBF4 (0.407 g, 1.40 mmol) ) u jednom delu. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se koncentrovani NH4OH (1 mL) i reakcija se meša 1 sat.
Dobijena suspenzija je filtrirana kroz Celite® i isprana sa Et2O. Organski sloj je filtriran i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom, eluiranjem sa 5% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (R)-tert-butil 2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il ) pirolidin-1-karboksilat kao žuto ulje (4.34 g, 63% prinos).
[0055] Korak B: Pripremanje (R)-5-fluoro-2-metoksi-3-(pirolidin-2-il)piridin: DCM (12 mL) rastvor TFA (11.3 mL, 146 mmol) je dodat u (R)-tert-butil 2- (5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-karboksilat (4.33 g, 14.6 mmol) i meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je zatim koncentrovana, preuzeta u EtOAc, zatim isprana sa NaHCO3i slanim rastvorom.
Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana, a sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom eluiranjem sa 1-2% 7 N NH3-MeOH/DCM da bi se dobio (R)-5-fluoro-2- metoksi-3-(pirolidin-2-il) piridin kao tečnost (1.40 g, 49% prinos).
[0056] Enantiomerni višak (ee%) (R)-5-fluoro-2-metoksi-3-(pirolidin-2-il)piridina je određen na sledeći način: U rastvor propan-2-ola male količine ((R)-5-fluoro-2-metoksi-3-(pirolidin-2-il) piridina dodan je višak N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanin amid (FDAA, Marfijev reagens). Smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko dva minuta. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je razblažena sa acetonitrilom i analizirana pomoću HPLC (YMC ODS-AQ 4.6 × 50 mm 3 µm 120Å kolone; mobilna faza: 5-95% rastvarača B u A; rastvarač A: H2O/ 1% IPA/ 10 mM amonijak acetat i rastvarač B: ACN/1% IPA/10 mM amonijak acetat; protok: 2 mL/min). Enantiomerni višak je određen iz svojih vršnih oblasti od dva formirana dijastomerna derivata. ee% proizvoda je određen da bude > 93%.
Pripremanje B
[0057]
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-alpirimidin-3-karboksilična kiselina
[0058] Korak A: Pripremanje etil 5-hidroksipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: U smešu etil 3-amino-lH-pirazol-4-karboksilata (25.0 g, 161 mmol) i (E)-etil 3-etoksiakrilata (35.8 ml, 242 mmol) u DMF (537 mL) dodat je cezijum karbonat ( 78.7 g, 242 mmol) i reakcija je zagrevana na 110 °C tokom 15 sati. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakcija je acidifikovana sa sirćetnom kiselinom do pH4. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i EtOAc, kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. Kako bi se dobio dodatni proizvod, filtrat je koncentrovan, razblažen sa EtOAc (500 mL) i ispran sa H2O (5 × 200 mL). Dobijeni talog u EtOAc sloju je filtriran i ispran sa vodom i EtOAc kako bi se dobila druga serija proizvoda. Dve šarže proizvoda su kombinovane i osušene pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 5-hidroksipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (33.3 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 206.2 (M-H).
[0059] Korak B: Pripremanje etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: Etil 5-hidroksipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (22.7 g, 110 mmol) je suspendovan u fosforil trihloridu (100 mL) i zagrevan do refluksa. Nakon zagrevanja na 2 sata, reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana kako bi se uklonio POCl3. Ostatak je razblažen u DCM (100 mL) i polako dodavan u flašicu u kojoj je ledena voda. Smeša je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat kao bledo žuta čvrsta supstanca (24.2 g, 97.6% prinos). MS (apci) m/z = 225.9 (M+H).
[0060] Korak C: Pripremanje (R)-etil 5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: Smeša etil 5-hloropirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-karboksilata (0.75 g, 3.32 mmol), (R) -5-fluoro-2-metoksi-3-(pirolidin-2-il)piridina (Preparat A, 0.984 g, 3.66 mmol), DIEA (2.32 mL, 13.3 mmol) i n-butanol (1.11 mL) je zatvoren u epruveti pod pritiskom i zagrevan na 90 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, slanim rastvorom i zasićenom NaHCO3. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo tamno narandžasto ulje. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom eluiranjem sa 50-80% EtOAc/heksanima da bi se dobio (R)-etil 5-(2- (5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilt (0.72 g, prinos 56.2%) kao žuta penasta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
[0061] Korak D: Pripremanje (R)5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilična kiselina: U suspenziju (R)-etil 5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (0.72 g, 1.868 mmol) u MeOH (9.34 mL) je dodat LiOH (1 N, 3.74 mL, 3.74 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 15 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je razblažen u vodi. Nakon kiseljenja sa limunskom kiselinom, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-lil)pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (0.67 g, 100% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 357.9 (M+H).
0.55 mmol) praćeno sa HOBT (74 mg, 0.55 mmol) na temperaturi okoline. Nakon 10 minuta mešanja, TEA (0.077 mL, 0.55 mmol) je dodat reakcionoj smeši i mešan je 6 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim NH4Cl, zasićenom NaHCO3i slanim rastvorom, zatim osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa 2% MeOH/DCM kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 45% prinos). MS (apci) m/z = 365.2 (M+H).
Referentni primer 3
[0062]
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0063] Korak A: Pripremanje (R)5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: U DMF (2 mL) suspenziju (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline kiselina (Preparat B, 250 mg, 0.700 mmol) i HATU (319 mg, 0.840 mmol), ohlađena na 0 °C, dodata je kap po kap 3-aminopropan-1-ol (0.0642 mL, 0.840 mmol), što je rezultiralo bistrom žućkastom bojom rešenje. Nakon dodavanja u vidu kapi DIEA (0.366 mL, 2.10 mmol), ledena kupka je uklonjena i reakcija je mešana na temperaturi okoline 1 sat. Reakcija je direktno prečišćena hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem, C-18 25+M kolona, 0 do 54% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 415.1 (M+H).
[0064] Korak B: Pripremanje (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Mešavina (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-(3-hidroksipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamid (20 mg, 0.0483 mmol) u HCl (4 N dioksan, 1.2 mL, 4.83 mmol) je zagrevan na 85 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, triturirana sa etrom, i filtrirana, da bi se dobio sirovi proizvod kao bež čvrsta supstanca, koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (22 mg, 106% prinos). MS (apci) m/z = 419.1 (M+H).
[0065] Korak C: Pripremanje (6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; Suspenzija DMF (1 mL) (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (5 mg, 0.012 mmol) i Cs2CO3(4 mg, 0.06 mmol) je zagrevan na 85 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir i direktno prečišćena na hromatografiji na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1812+M kolona, 5 do 60% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 383.3 (M+H).
Primer 4
[0066]
(6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0067] Korak A: Pripremanje N-(2,3-dihidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Mešavina (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (Preparat B, 250) mg, 0.700 mmol) i HATU (319 mg, 0.840 mmol) u 1:1 DMF/DMSO (2 mL) je ohlađen na 0 °C, praćeno prvo dodavanjem kap po kap 3-aminopropan-1,2-diola ( 76.5 mg, 0.840 mmol) i zatim dodavanje DIEA (366 µL, 2.10 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature, mešana 20 minuta, a zatim direktno prečišćena na hromatografiji na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1825+M kertridž, 5 do 50% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (295 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 431.1 (M+H).
[0068] Korak B: Pripremanje N-(3-hloro-2-hidroksipropil)-5-((R1-2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Mešavina N-(2,3dihidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-karboksamid (100 mg, 0.232 mmol) i HCl (4N, dioksan, 5.8 mL) je zatvoren u epruveti pod pritiskom i zagrevan na 85 °C preko noći. Nakon što je bistri rastvor proceđen, sirovi proizvod je dobijen kao smeđi uljani ostatak, koji je osušen vakuumom i upotrebljen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 435.0 (M+H).
[0069] Korak C: Pripremanje (6R)9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; Suspenzija N-(3-hloro-2-hidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (100 mg, 0.23 mmol) i CS2CO3(375 mg, 1.15 mmol) u DMF (3 mL) je zagrevana na 85 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir i direktno prečišćena na hromatografiji na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1825+M kolona, 5 do 50% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
Primer 7
[0070]
(6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0071] Korak A: Pripremanje N-((R)-3-hloro-2-hidroksipropil)-5-(R)-2-(5-fluoro-2-okso-l, 2-dihidropiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Pripremljen prema postupku opisanom u Referentnom primeru 3, Koraci A-B, zamenom 3-aminopropan-1-ola u Koraku A sa (R)-3-aminopropan-1,2-diolom. MS (apci) m/z = 435.0 (M+H).
[0072] Korak B: Pripremanje (6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; Suspenzija N-((R)-3-hloro-2-hidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il) pirolidin-1 -il)pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-karboksamid (30 mg, 0.069 mmol) i Cs2CO3(112 mg, 0.34 mmol) u DMF (0.7 mL) je zagrevana na 85 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir i direktno prečišćena na hromatografiji na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1812+M kolona, 0 do 50% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 36 % prinos). Za razliku od Primera 6, za ovaj krajnji proizvod nije primećena erozija enantiomernog integriteta hiralnog centra gde se nalazi HO grupa. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
Primer 9
[0073]
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heptakoza-1(24).7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
[0074] Korak A: Pripremanje (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-(2-hidroksietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: U DMF (2 mL) suspenziju (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline kiselina (Preparat B, 100 mg, 0.28 mmol) i HATU (128 mg, 0.336 mmol), ohlađena na 0 °C, dodata je kap po kap 3-aminopropan-1-ol (0.0642 mL, 0.336 mmol), što je rezultiralo bistrom žućkastom bojom rešenje. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta, zatim direktno prečišćena hromatografijom na koloni reverzne faze (0 do 70% acetonitril/voda) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (95 mg, 85% prinos). MS (apci pos) m/z = 401.1 (M+H).
[0075] Korak B: Pripremanje (R)-N-(2-hloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-(2-hidroksietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (77 mg, 0.192 mmol) u epruveti sa reakcijom pod pritiskom je napunjen hlorovodonikom (4 N dioksan, 4.8 mL, 19.2 mmol) i dobijena bela suspenzija je zagrevana na 85 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je dekantirana da bi se dobio sirovi proizvod kao smeđi uljasti ostatak, koji je sušen in vacuo i direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
[0076] Korak C: Pripremanje (6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24heksaazaentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]heptakoza-1(24).7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on; Suspenzija (R)-N-(2-hloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazola[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (78 mg, 0.19 mmol) i Cs2CO3(314 mg, 0.96 mmol) u DMF (5 mL) se zagreva na 85 °C tokom 30 minuta. Posle filtriranja kroz GF/F papir, reakcija je razblažena vodom (40 mL) i NH4CI (zasićena, 5 mL), a zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1812+M kolona, 0 do 73% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 24% prinos). MS (apci) m/z = 369.2 (M+H).
Primer 10
[0077]
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazaentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
[0078] Korak A: Pripremanje (R)-N-(4-hlorobutil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Pripremljen prema postupku opisanom u Referentnom primeru 3, Koraci A-B, zamenom 3-aminopropan-1-ola u Koraku A sa 4-aminobutan-1-olom. MS (apci) m/z = 433.0 (M+H).
[0079] Korak B: Pripremanje (6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaaza-pentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-hotaen-19-one: Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 3, zamenom (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid sa (R)-N-(4-hlorobutil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid u koraku C. Sirovi proizvod je prečišćen na kolonskoj hromatografiji reverzne faze (Biotage SP4 sistem C-1825+M kolona, 0 do 80% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (32 mg, 44%). MS (apci pos) m/z =397.2 (M+H).
Primer 12
[0080]
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heptazapentaciklo-17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
[0081] Korak A: Pripremanje (R)-tert-butil 2-(2-hloro-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-karboksilat: Rastvor terc-butil pirolidin-1-karboksilata (1 mL 5.70 mmol) i (-)-sparteina (1.31 mL, 5.70 mmol) u anhidrovanom MTBE (30 mL) je prvo ohlađen do -78 °C pod azotom, praćeno sa dodavanjem sek-butil litijuma (4.07 mL, 1.4M, 5.70 mmol) kap po kap tokom 15 minuta sa špricom, održavajući temperaturu ispod -75 °C. Bledo žućkasti rastvor je mešan na -78 °C 3 časa pre nego što je tretiran sa cink hloridom (3.80 mL, 1.0 M, 3.80 mmol) kap po kap tokom 15 minuta, održavajući temperaturu ispod -73 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, zatim je stavljena u vodeno kupatilo sa sobnom temperaturom i mešana još jedan sat. Tada je bila prisutna velika količina belog taloga. Smeša je tretirana sa 3-bromo-2-hloro-5-fluoropiridinom (1.00 g, 4.75 mmol) u MTBE (5 mL), a zatim je dodat paladijum acetat (53 mg, 0.24 mmol) i tri-t-butilfosfin tetrafluoroborat (83 mg, 0.28 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći da se završi. Smeša je tretirana sa NH4OH (1 mL), mešana 30 minuta i filtrirana kroz GF/F papir, ispiranjem sa MTBE. Filtrat je ispran sa 10% limunskom kiselinom (30 mL) i vodeni sloj je ponovo ispran sa MTBE (2 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgSO4), i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao tamno žućkasto ulje. Ovaj sirovi materijal je prečišćen na silika gelu 50 g Biotage SNAP patrone eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.5 g, 35% prinos). MS (apci) m/z = 201.1 (M+H-Boc).
[0082] Korak B: Pripremanje (R)-2-hloror-5-fluoro-3-(pirolidin-2-il)piridin dihidrohlorid: U rastvor dioksana (5 mL) (R)-terc-butil 2-(2-hloro-5-fluoropiridin-3-il) pirolidin-1-karboksilata (500 mg, 1.66 mmol) je dodat HCl (4 N dioksan, 20 mL), a zatim mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i tretirana sa Et2O, zatim osušena u vakuumu, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.36 g, 80% prinos). MS (apci) m/z = 201.1 (M+H). Enantiomerni višak (ee%) proizvoda je određen da bude > 92% prema metodi opisanoj u Pripremi A.
[0083] Korak C: Pripremanje (R)-etil 5-(2-(2-hloro-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: U rastvor etil 5-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksilata (Preparat B, korak A, 275 mg, 1.33 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) je dodat (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) (646 mg, 1.46 mmol). Heterogena smeša je mešana 10 minuta pre dodavanja DIEA (1.16 mL, 6.6 mmol), praćeno dodavanjem (R)-2-hloro-5-fluoro-3-(pirolidin-2-il)piridin dihidrohlorida (363 mg, 1.33 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći da bi se završio.
Smeša je podeljena između 10% limunske kiseline (30 mL) i EtOAc (30 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane sukcesivno vodom (20 mL), zasićenim NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (3 x 20 mL), zatim osušene (Na2SO4) i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasta pena. Ovaj sirovi materijal je prečišćen na silika gelu 50 g Biotage SNAP patrone eluiranjem sa 1% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.35 g, 68 % prinos). MS (apci) m/z = 390.0 (M+H).
[0084] Korak D: Pripremanje (R)-etil 5-(2-(2-(2-(tert-butoksikarbonilamino)etilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-alpirimidin-3-karboksilat: Smeša Pd2dba3(7.05 mg, 0.00770 mmol), Cs2CO3(125 mg, 0.385 mmol), rac-Binap (19.2 mg, 0.0308 mmol), (R)-etil 5-(2-(2-hloro-5-fluoropiridin)-3-il)pirolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (50 mg, 0.128 mmol) i terc-butil 2-aminoetilkarbamat (24.7 mg, 0.154 mmol) u degasiranom toluenu (1 mL) je prvo pročišćen sa azotom, zatim zatvoren i podvrgnut mikrotalasnom zračenju (120 °C) tokom 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana sa vodom (2 x 5 mL). Organske materije su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C1812+M uložak, 5 do 70% acetonitril/voda) da bi se dobio željeni proizvod kao bela penasta čvrsta supstanca (38 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 514.1 (M+H).
[0085] Korak E: Pripremanje (R)-5-(2-(2-(2-(tert-butoksikarbonilamino)etilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilična kiselina: U rastvor (R)-etil 5-(2-(2-(tert-butoksikarbonilamino)etilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (38 mg, 0.074 mmol) u THF/MeOH/vodi (2:2:1, 0.7 mL) je dodat LiOH-H2O (9.3 mg, 0.22 mmol), praćeno mešanjem na 50 °C tokom 18 sati. Posle uklanjanja rastvarača, reakcioni ostatak je stavljen u vodu (0.5 mL) i zakišeljen sa 1 N HCl (0.22 mL) do pH 3. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3×2 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod, koji je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja, uz pretpostavku kvantitativne konverzije. MS (apci) m/z = 486.0 (M+H).
[0086] Korak F: Pripremanje (R)-5-(2-(2-(2-aminoetilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilična kiselina hidrohlorid: Rastvor (R)-5-(2-(2-(2-(tercbutoksikarbonilamino etilamino)-5-fluoropiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksilna kiselina (31 mg, 0.064 mmol) u HCl (4N dioksan, 798 µL) i TFA (50% DCM, 2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom da se dobije da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja, uz pretpostavku kvantitativne konverzije. MS (apci) m/z = 386.1 (M+H).
[0087] Korak G: Pripremanje (6-R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heptaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-I 7-on: U DMF (3 mL) rastvor (R)-5-(2-(2-(2-aminoetilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-karboksilna kiselina (25 mg, 0.065 mmol) je prvo dodata HATU (29 mg, 0.077 mmol), praćeno petominutnim mešanjem i zatim dodavanjem DIEA (56 µL, 0.32 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je direktno prečišćena hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C1825+M kertridž, acetonitril/voda 5 do 45%), da se dobije naslovni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (7 mg, 30% prinosa). MS (apci) m/z = 368.2 (M+H).
Primer 13
[0088]
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]heksakoza1(25),1,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0089] Korak A: Pripremanje (R)-etil 5-(2-(2-(3-(tert-butoksikarbonilamino) propilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 12, Koracima D, zamenjivanjem terc-butil-2-aminoetilkarbamata sa terc-butil 3-aminopropilkarbamatom. MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
[0090] Korak B: Pripremanje (6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heptaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 12, Koraci E-G, u tri koraka, iz (R)-etil 5-(2-(2-(3-(tercbutoksikarbonilamino)propilamino)-5-fluoropiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata dobijenog iznad. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom (Biotage SP4 sistem C-1825+M kaseta, 5 do 50% acetonitril/voda), da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 44 % prinos). MS (apci pos) m/z =382.2 (M+H).
Primer 18
[0091]
(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0092] Korak A: Pripremanje (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: U suspenziju (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (preparat B, 200 mg, 0.56 mmol) i 3-hloro-N-metilpropan-1-amin hidrohlorid (177 mg, 1.23 mmol) u DMF (4 mL) je dodat N-metilmorfolin (0.25 mL, 2.30 mmol), a zatim HATU (234) mg, 0.616 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 18 sati, zatim razblažena sa H2O (10 mL) i ekstrahovana EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (20 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio željeni proizvod kao bela penasta čvrsta supstanca (129 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 447.0 (M+H).
[0093] Korak B: Pripremanje (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Smeša HCl (4 N dioksan, 4 mL, 16.0 mmol) i (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2- (5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo l, 5-a]pirimidin-3-karboksamid (100 mg, 0.224 mmol) je zapečaćen u cevi pod pritiskom i zagrevan na 90 °C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena acetonitrilom i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prenesen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (145 mg, 150% prinos). MS (apci) m/z = 433.0 (M+H).
[0094] Korak C: Pripremanje (6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; Mešavina (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (50 mg, 0.12 mmol) i CS2CO3(188 mg, 0.58 mmol) u DMF (12 mL) je zagrevan na 90 °C tokom 15 minuta da se završi. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa DMF i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen direktno reverzno-faznom kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitril/voda da se dobije naslovni proizvod kao bledo žuti prah (17 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 397.3 (M+H).
Primer 19
[0095]
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaaza-pentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0096] Korak A: Pripremanje (S)-1-amino-3-hloropropan-2-ol hidrohlorid: U rastvor benzaldehida (4.50 g, 42.4 mmol) u EtOH (12 mL) je dodat vodeni amonijak (4.01 g, 65.9 mmol) u nekoliko porcija. Posle 10 minuta mešanja, doda se (S)-2-(hlorometil)oksiran (3.81 g, 41.2 mmol) i reakciona smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 35-40 °C uz zagrevanje za 6 sati, a zatim je mešano na temperaturi okoline tokom 18 sati. Reakcija je koncentrovana do 5 mL i dodat je toluen (5 mL). Smeša je zagrevana do 36 °C i rastvor koncentrovane HCl (6.09 g, 61.8 mmol) i vode (5.9 mL) je dodavan polako tokom 5 minuta da bi se održao unutrašnji temperaturni opseg reakcije od 36-41 °C. Bifazna smeša je zagrevana pri 42-45 °C u trajanju od 3 sata. Organska faza je odvojena i isprana sa vodom (10 mL). Vodene faze su kombinovane i etanol (10 mL) je dodat. Smeša je koncentrovana do 10 mL, i dodat je etanol (6 × 10 mL), koncentrovan nakon svakog dodavanja. Posle poslednjeg koraka koncentracije, suspenzija je zagrejana do refluksa, ohlađena do sobne temperature, i zatim stavljena na -20 °C tokom 18 sati. Proizvod je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran hladnim etanolom i osušen u vakuumu, da bi se dobio proizvod kao bela kristalna čvrsta supstanca (3.58 g, 60% prinos).<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ 8.14 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.69 (m, 1H).
[0097] Korak B: Pripremanje N-((S)-3-hloro-2-hidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 18, supstituisanjem (S) -1-amino-3-hloropropan-2-ol hidrohloridom (98.1 mg, 0.672 mmol) sa 3-hloro-N-metilpropan-1-amin hidrohloridom u Koraku A MS (apci) m/z = 448,9 (M H).
[0098] Korak C: Pripremanje (R)-N-(3-hloro-2-oksoprpil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: U rastvor N-((S)-3-hloro-2-hidroksipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-l-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (180 mg, 0.401 mmol) u DCM (3 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (204 mg, 0.481 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 3 sata, zatim je prečišćena direktno hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio željeni proizvod kao bela penasta čvrsta supstanca (114 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 447.0 (M+H).
[0099] Korak D: Pripremanje (R)-N-(3-hloro-2.2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: U rastvor (R)-N-(3-hloro-2-oksopropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (114 mg, 0.255 mmol) u DCM (3 mL) je dodat Deoksofluor (0.103 mL, 0.561 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline 23 sata.
Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3(5 mL), razblažena sa DCM (5 mL), i mešana 30 minuta. Nakon razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana sa DCM (10 mL).
Kombinovane organske faze su koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitril/voda da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (59 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 469.0 (M+H).
[0100] Korak E: Pripremanje (R)-N-(3-hloro-2,2-difluororopil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid: Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 18, zamenom (R)-N-(3-hloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid za (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid u koraku B. MS (apci) m/z = 455.0 (M H).
[0101] Korak F: Pripremanje (6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,1L,19(26),20,23-heptaen-18-ona: Pripremljen prema istoj metodi kao što je opisano u Primeru 18, supstituisanjem (R)-N-(3-hloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridina)-3-il) pirolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid za (R)-N-(3-hloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-okso)-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid u koraku C, i zagrevanje na 110 °C tokom 5 sati, da se obezbedi naslovni proizvod kao bledo ružičasta čvrsta supstanca (6 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 419.3 (M+H).
Primer 32
[0102]
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<1,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on
[0103] Korak A: Pripremanje (R)-etil5-(2-(2-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)prop-1-in-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: (R)-etil 5-(2-(2-hloro-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (Primer 12, Korak C; 153 mg, 0.392 mmol) u DMF (2 mL) je dodat terc-butil prop-2-inilkarbamat (122 mg, 0.785 mmol), bakar (I) jodid (11 mg, 0.0578 mmol), trifenilfosfin (82.4 mg, 0.314 mmol) di-trifenilfosfin paladijum (II) hlorid (116 mg, 0.165 mmol) i diizopropilamin (99.3 mg, 0.981 mmol). Reakciona smeša je zapečaćena i zagrevana na 95 °C tokom 8 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom.160 mg, 80.2% prinos). MS (apci) m/z = 508.9 (M+H).
[0104] Korak B: Pripremanje (R)-etil 5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: (R)-etil 5-(2-(2-(3-(terc-butoksikarbonilamino) prop-1-inil) -5-fluoropiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (160 mg, 0.315 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat dihidroksipaladijum (101 mg, 0.144 mmol). Reakciona smeša je mešana pod balonom vodonika tokom 6 sati, zatim je filtrirana kroz sloj Celite® i isprana sa MeOH (30 mL). Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (3 mL). Posle mešanja od 30 minuta, rastvor je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao HCl so (140 mg, 108% prinos). MS (apci) m/z = 413.0 (M+H).
[0105] Korak C: Pripremanje (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilična kiselina: Hidrohlorid (R)-etil 5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (160) mg, 0.356 mmol) u THF/MeOH (2 mL/1 mL) je dodat litijum hidroksid (1.1 mL, 2.20 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70 °C tokom 5 sati, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (10 mL) i smeša je isprana sa Et20 (2 x 5 mL), zatim neutralizovana sa HCl (1M) do pH = 4. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Organski ekstrakt je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi željeni proizvod (16.0 mg, 11.7% prinos). MS (apci) m/z = 385.0 (M+H).
[0106] Korak D: Pripremanje (6R)-9-fluoro-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-one: (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (16 mg) , 0.042 mmol) u DMF (5 mL) je dodat HATU (63 mg, 0.17 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (22 mg, 0.17 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika koloni koristeći 100% EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 367.3 (M+H).
Primer 33
[0107]
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24
heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
[0108] Pripremljen prema postupku iz Primera 37, zamenom terc-butil 2-metilbut-3-in-2-ilkarbamata sa terc-butil but-3-in-2-ilkarbamatom u koraku B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 1:1 smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 381.2 (M+H).
Referentni primer 34
[0109]
(6R)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,20,23-heksaapentaciklo[15.5.2.1<7,11>.0<2,6>.0<20,24>]pentakoza-1(23),7,9,17(24),18,21-heksaen-16,25-dion;
[0110] Korak A: Pripremanje (R)-metil-5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: U suspenziju (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)pirolidin-l-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (Preparat B; 5.01 g, 14.0 mmol) u MeOH (150 mL) dodan je kap po kap TMSCHN2(8.41 mL, 16.8 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta, a zatim ugašena sa 1 mL sirćetne kiseline. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio sirovi metil estar. U sirovi metil estar je dodan 4N HCl u dioksanu (100 mL) i reakcija je zatvorena i zagrevana do 90 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM (100 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(40 mL). Organski sloj je osušen na Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi željeni proizvod (4.67 g, 93.2 % prinos). MS (apci) m/z = 357.9 (M+H).
[0111] Korak B: Pripremanje metil 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-dioksoisoindolin-2-il)-2-metilpropil)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: U rastvor (R)-metil 5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il)pirolidin-1-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksilata (202 mg, 0.565 mmol) u DMF (5 mL) je dodat litijum hidrid (22.5 mg, 2.83 mmol) i (R) -2- (3-bromo-2-metilpropil) izoindolin-1,3-dion (pripremljen prema opisanom postupku u Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156) (239 mg, 0.848 mmol). Reakcija se 2 sata meša na 70 °C, a zatim ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana vodom (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom, eluiranjem sa 66% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (110 mg, 34.8% prinos). MS (apci) m/z = 559.0 (M+H).
[0112] Korak C: Pripremanje metil 5-((R)-2-(1-((R)-3-amino-2-metilpropil)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: U rastvor metil 5-((R)-2-(1-((S) -3- (1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-metilpropil)-5-fluoro-2-okso-1 2-dihidropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (110 mg, 0.197 mmol) u MeOH/THF (3 mL/3 mL) je dodat hidrazin ( 31.6 mg, 0.985 mmol). Reakcija je mešana 14 sati na 50 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (20 mL) i ispran zasićenim vodenim NaHCO3(5 mL), vodom (2 x 5 mL) i slanim rastvorom (5 mL). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa EtOAc/MeORNH4OH 10:1:0.1 da bi se dobio željeni proizvod (65 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
[0113] Korak D: Pripremanje (6R,13R)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,20,23-heksaazapentaciklo[15.5.2.1<7,11.>0<2,6>.0<20,24>]pentakoza-1(23),7,9,17(24),18,21-heksaen-16,25-diona: U rastvor metil 5-((R)-2-(1-((R)-3-amino-2-metilpropil)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)pirolidina-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (65 mg, 0.15 mmol) u THF/MeOH (6 mL/2 mL) je dodat litijum hidroksid (455 µL, 0.91 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 3 sata, a zatim ugašena sa hlorovodonikom (910 µL, 0.91 mmol). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Na dobijeni sirovi ostatak je dodat DMF (10 mL), HATU (115 mg, 0.30 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (78 mg, 0.61 mmol). Reakcija je mešana 3 sata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 10% MeOH/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 mg, 10% prinos). MS (apci) m/z = 397.3 (M+H).
Primer 36
[0114]
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
[0115] Pripremljen prema proceduri za Primer 3, zamenom 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ola za 3-aminopropan-1-ola u koraku A. MS (apci) m/z = 411.2 (M H).
Primer 37
[0116]
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo [16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
[0117] Korak A: Pripremanje (R)-metil 5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil-sulfoniloksi)-piridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata: U rastvor (R)-metil 5-(2-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-3-il) pirolidin-1-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksilata (Pripremljen u skladu sa Referentni primer 34, korak A; 2.31 g, 6.46 mmol) u DMF (20 mL) je dodat 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (2.54 g, 7.11 mmol) i trietilamin (0.785 g, 7.76 mmol). Reakcija je mešana 18 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 33% EtOAc/heksanima da bi se dobio željeni proizvod (2.36 g, 74.6% prinos). MS (apci) m/z = 490.0 (M+H).
[0118] Korak B: Pripremanje (R)-metil 5-(2-(2-(3-(tert-butoksikarbonilamino)-3-metilbutil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat: (R)-metil 5- (2- (5-fluoro-2-(trifluorometilsulfoniloksi)piridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (503 mg, 1.03 mmol) u DMF (2 mL) je dodat terc-butil 2-metilbut-3-in-2-ilkarbamat (377 mg, 2.06 mmol), bakar (I) jodid (39.1 mg, 0.206 mmol), di-trifenilfosfin paladijum (II) hlorid (144 mg, 0.206 mmol), diizopropilamin (260 mg, 2.57 mmol).
Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 65 °C tokom 8 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom, eluiranjem sa 66% EtOAc/heksan da se dobije (R)-metil 5-(2-(2-(3-(tercbutoksikarbonilamino)-3-metilbut-l-inil)-5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-karboksilat pomešan sa Ph3P, koji je odmah hidrogenizovan korišćenjem dihidroksipaladijuma na ugljeniku (200 mg, 0.285 mmol) u MeOH (20 mL) pod balonom H2tokom 15 sati. Nakon filtriranja kroz sloj Celite® i ispiranja sa MeOH, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 66% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (166 mg, 30.7% prinos). MS (apci) m/z = 527.1 (M+H).
[0119] Korak C: Pripremanje (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-one: (R)-metil 5-(2-(2-(3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metilbutil)-5-fluoropiridin-3-il) pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (166 mg, 0.315 mmol) u THF/MeOH (3 mL/1 mL) je dodat litijum hidroksid (946 µL, 1.89 mmol). Reakcioni sud je zatvoren i zagrevan na 70 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim osušena pod sniženim pritiskom i dodata je HCl (4 mL, 4M u dioksanu). Reakciona smeša je mešana jedan sat, zatim je rastvarač uklonjen i ostatak je sušen pod visokim vakuumom dva sata. Ostatku je zatim dodan DMF (8 mL), HOBT-H2O (96.5 mg, 0.630 mmol), EDCI (121 mg, 0.630 mmol) i trietilamin (159 mg, 1.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C 18 časova, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom eluiranjem sa 5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60.0 mg, prinos 48.3%). MS (apci) m/z = 395.1 (M+H).

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
(6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1 (25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24).7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo-[18.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; (6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksa-koza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,1>.0<1,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<1,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaaza-pentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; i
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaaza-pentaciklo [16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo-[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11(25),19,22-heptaen-17-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo[18.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]heptakoza-1(26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,24-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(24),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<1,12>.0<22,26>]heptakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<16,5>.0<2,6>.0<7,12>]pentakoza1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,24heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
(6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R, 15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24).7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;]
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo[18.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>]pentakoza-1(26).7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksa-koza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,11>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<1,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; i (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaaza-pentaciklo [16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]penta-koza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, gde je jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
16. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
(6R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R,15R)-9-fluoro-15-hidroksi-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo-[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24).7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-13-oksa-2,11,18,22,23,26-heksaazapentaciklo[18.5.2 .0<2,6>.0<7,12>.0<23,27>] heptakoza-1 (26),7,9,11,20(27),21,24-heptaen-19-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23 -heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<1,6>.0<7,12>.0<22,26>] heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksa-koza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on;
(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,1>.0<1,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-heksaazapentaciklo[16.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oksa-2,11,17,21,22,25-heksaazapentaciklo[17.5.2.0<2,6>.0<7,12>.0<22,26>]heksakoza-1(25),7,9,11,19(26),20,23-heptaen-18-on; i
(6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-heksaaza-pentaciklo [16.5.2.0<2,6>.0<7,2>.0<21,25>]pentakoza-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je karcinom naznačen jednom ili više prekomernih ekspresija, aktivacija, amplifikacija i mutacija Trk kinaze.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, gde je kancer izabran iz grupe koju čine: neuroblastoma, kancer jajnika, pankreasa, debelog creva, prostate, melanoma, kancer glave i vrata, karcinom želuca, karcinom pluća, kancer dojke, glioblastoma, meduloblastoma, sekretorni kancer dojke, kancer pljuvačne žlezde i papilarni karcinom štitne žlezde.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190413A 2010-05-20 2011-05-13 Makrociklična jedinjenja kao inhibitori trk kinaze RS58537B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34676710P 2010-05-20 2010-05-20
US201061426716P 2010-12-23 2010-12-23
EP17163978.4A EP3205654B1 (en) 2010-05-20 2011-05-13 Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58537B1 true RS58537B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=44280661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190413A RS58537B1 (sr) 2010-05-20 2011-05-13 Makrociklična jedinjenja kao inhibitori trk kinaze

Country Status (34)

Country Link
US (8) US8933084B2 (sr)
EP (4) EP2571883B1 (sr)
JP (5) JP5832527B2 (sr)
KR (4) KR102015402B1 (sr)
CN (3) CN102971322B (sr)
AR (1) AR081919A1 (sr)
AU (4) AU2011256380C1 (sr)
BR (2) BR122019024201B1 (sr)
CA (1) CA2800079C (sr)
CL (1) CL2012003227A1 (sr)
CO (1) CO6660502A2 (sr)
CR (1) CR20170098A (sr)
CY (2) CY1119345T1 (sr)
DK (2) DK2918588T3 (sr)
ES (3) ES2534335T3 (sr)
HR (2) HRP20171140T1 (sr)
HU (2) HUE035337T2 (sr)
IL (2) IL223094B (sr)
LT (2) LT3205654T (sr)
ME (1) ME03376B (sr)
MX (4) MX365251B (sr)
MY (1) MY191934A (sr)
NZ (1) NZ604708A (sr)
PH (2) PH12012502276A1 (sr)
PL (2) PL3205654T3 (sr)
PT (2) PT2918588T (sr)
RS (1) RS58537B1 (sr)
RU (2) RU2735545C2 (sr)
SG (3) SG185644A1 (sr)
SI (2) SI2918588T1 (sr)
SM (2) SMT201900203T1 (sr)
TW (4) TWI609019B (sr)
UY (1) UY33395A (sr)
WO (1) WO2011146336A1 (sr)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
DK2822953T5 (en) * 2012-03-06 2017-09-11 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ES2933350T3 (es) * 2014-01-24 2023-02-06 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo como moduladores de proteína quinasas
SG11201608303QA (en) 2014-04-04 2016-11-29 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
TWI736134B (zh) * 2014-09-11 2021-08-11 美商特普醫葯公司 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
ES2717510T3 (es) * 2014-09-17 2019-06-21 Oncodesign Sa Inhibidores macrocíclicos de cinasa LRRK2
LT3194407T (lt) * 2014-09-17 2020-01-27 Oncodesign S.A. Makrocikliniai rip2 kinazės inhibitoriai
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
JP6460937B2 (ja) * 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
US9708350B2 (en) 2014-12-04 2017-07-18 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end, polymerization initiator for use in the same, and alcohol compound as raw material for the polymerization initiator
US10377775B2 (en) 2014-12-04 2019-08-13 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end
CA2971024C (en) * 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
CA2974784A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
RU2765181C2 (ru) 2015-07-06 2022-01-26 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Полиморфная форма диарильного макроцикла
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
PT3733187T (pt) 2015-07-21 2024-11-08 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclo de diarilo quiral e utilização do mesmo no tratamento do cancro
CA2998885C (en) 2015-09-24 2020-09-01 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same
EP3368039A1 (en) * 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10689400B2 (en) * 2016-07-28 2020-06-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) * 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CA3066499A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of pyridine-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CN111182903A (zh) 2017-07-28 2020-05-19 特普医药公司 巨环化合物及其用途
CA3071032A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Macrocycle containing aminopyrazole and pyrimidine and pharmaceutical composition and use thereof
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
AU2018364938B2 (en) * 2017-11-10 2021-11-11 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors and uses thereof
LT3728271T (lt) 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
CN109956957B (zh) * 2017-12-22 2021-11-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
EP3730492A4 (en) 2017-12-22 2021-08-11 Shenzhen TargetRx, Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
US11345703B2 (en) 2018-01-23 2022-05-31 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
TW201932472A (zh) * 2018-01-30 2019-08-16 大陸商上海吉倍生物技術有限公司 具有大環分子結構的化合物及其用途
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
WO2019165967A1 (zh) * 2018-02-28 2019-09-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑并嘧啶衍生物及其用途
CN111936500B (zh) * 2018-03-14 2023-09-01 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡唑[1,5-a]嘧啶和咪唑[1,2-b]哒嗪化合物
WO2019184955A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors
WO2019191659A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
WO2019201131A1 (zh) * 2018-04-16 2019-10-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
CN111902417B (zh) * 2018-04-25 2023-07-28 北京普祺医药科技股份有限公司 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
WO2019233461A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN110577532B (zh) * 2018-06-08 2022-06-03 江苏威凯尔医药科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN110627812B (zh) * 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE TRK INHIBITORS
JP7631193B2 (ja) 2018-10-22 2025-02-18 アルミス インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2020094112A1 (zh) 2018-11-09 2020-05-14 山东轩竹医药科技有限公司 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111253402B (zh) * 2018-11-30 2021-08-03 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US20220177477A1 (en) 2019-03-19 2022-06-09 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CA3134814A1 (en) * 2019-03-26 2020-10-01 Ventyx Biosciences, Inc. Tyk2 pseudokinase ligands
CN112867717B (zh) 2019-05-08 2023-01-10 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2020233645A1 (zh) * 2019-05-21 2020-11-26 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
CN112110938B (zh) * 2019-06-21 2021-11-09 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2021037156A1 (zh) * 2019-08-28 2021-03-04 南京明德新药研发有限公司 一种致癌性融合激酶抑制剂的晶型及其应用
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
WO2021083345A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 先声药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
JP7635228B2 (ja) 2019-11-08 2025-02-25 ベンティックス バイオサイエンシーズ，インク． Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド
CN114761407B (zh) * 2019-11-18 2024-06-18 广州嘉越医药科技有限公司 作为高选择性ros1抑制剂的化合物及其应用
AU2020402942B2 (en) * 2019-12-13 2023-05-11 Scinnohub Pharmaceutical Co., Ltd Fluorine-containing heterocyclic derivatives with macrocyclic structure and use thereof
CN113004305B (zh) * 2019-12-19 2024-04-09 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 大环化合物及其制备方法和用途
JP7495035B2 (ja) * 2020-05-08 2024-06-04 シュエンジュウ バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド 大環類チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形及びその製造方法
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
EP4178958A4 (en) * 2020-07-10 2024-12-11 Blossomhill Therapeutics, Inc. MACROCYCLES AND THEIR USE
CN114073704B (zh) * 2020-08-14 2023-08-11 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用
CN112174982A (zh) * 2020-09-10 2021-01-05 上海希迈医药科技有限公司 一种洛普替尼晶型及其制备方法
CN111875620B (zh) * 2020-09-28 2020-12-11 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
US20240092759A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Yale University Non-Covalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 and Methods of Use
TWI804266B (zh) * 2021-04-07 2023-06-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
TWI807830B (zh) * 2021-05-18 2023-07-01 大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司 一種含氰基取代的大環類化合物的晶型及其製備方法
CN115884776B (zh) * 2021-06-15 2024-07-23 中国医药研究开发中心有限公司 杂环大环化合物及其医药用途
CN117597128A (zh) * 2021-08-23 2024-02-23 正大天晴药业集团股份有限公司 含有氨基的大环化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途
CN113754657B (zh) * 2021-09-22 2023-01-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN113582994B (zh) * 2021-09-28 2022-02-11 北京鑫开元医药科技有限公司 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途
AU2023204770A1 (en) * 2022-01-05 2024-07-18 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors
WO2023208244A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 大环类化合物及其应用
WO2025137541A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Neuron23, Inc. Kinase modulators and methods of use thereof
WO2026015546A1 (en) * 2024-07-09 2026-01-15 Nimbus Salacia, Inc. Sik2 modulators and uses thereof

Family Cites Families (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US755047A (en) * 1902-03-17 1904-03-22 Alexander Roth Robertson Bottle-seal.
EP0009517A1 (en) 1978-10-04 1980-04-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Vaginal contraceptive
DE69422306T4 (de) 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
CN1163509C (zh) 1996-05-08 2004-08-25 拜奥根有限公司 刺激神经和肾生长的RET配体(RetL)
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
CA2285264A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine derivatives, their production and use
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001016169A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Biogen, Inc. RET LIGAND 5 (Retl5) FROM HUMAN AND MOUSE
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
CA2412494C (en) 2000-06-22 2012-10-23 Genentech, Inc. Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2975521A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Genentech, Inc. Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2004009087A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US20070179161A1 (en) 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US20070042941A1 (en) 2003-04-28 2007-02-22 Mitsuomi Hirashima Galectin 9-inducing factors
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
AR045056A1 (es) 2003-07-15 2005-10-12 Amgen Inc Anticuerpos anti-ngf humanos neutralizantes como inhibidores selectivos de la via de ngf
ES2361997T3 (es) * 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
PT1687305E (pt) 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
PE20051046A1 (es) 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
MXPA06007017A (es) * 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
AR049769A1 (es) 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
CN1938311A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
EP2329902A1 (en) 2004-06-25 2011-06-08 Mitsubishi Materials Corporation Metal colloid particles, metal colloid and use of the colloid
JP2008508358A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2007011410A1 (en) 2004-10-29 2007-01-25 North Carolina State University Production of an asporogenic strain of bacillus licheniformis and its use for the production of keratinase
US7452847B2 (en) 2004-11-02 2008-11-18 Ricoh Company, Ltd. Reversible thermosensitive recording medium, reversible thermosensitive recording label, reversible thermosensitive recording device, image processing apparatus, and image processing method
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN101119996A (zh) 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
ES2347172T3 (es) 2005-02-16 2010-10-26 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
EP1848506A2 (en) 2005-02-18 2007-10-31 Attenuon, LLC Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
EP1869049B1 (en) * 2005-03-21 2009-03-04 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7402579B2 (en) 2005-04-15 2008-07-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and compositions
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
CN101233129A (zh) 2005-05-31 2008-07-30 普法尔家族联合企业（1996.7.9） 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
MX2008001166A (es) * 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
WO2007022999A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
BRPI0616985B1 (pt) 2005-10-06 2021-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina, e, uso de um composto
AR057979A1 (es) 2005-10-06 2008-01-09 Schering Corp PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
ATE519757T1 (de) 2005-10-11 2011-08-15 Centre Nat Rech Scient 3 hydroxyflavon-derivate zur erkennung und quantifizierung von zell-apoptosen
AU2006301966A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
CA2629743A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
DK1973910T3 (da) 2006-01-27 2013-08-12 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-on-2-indolinon-proteinkinaseinhibitorer
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
WO2007103308A2 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
CN101563336A (zh) 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
KR101449057B1 (ko) 2006-03-17 2014-10-10 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2007129161A2 (en) 2006-04-26 2007-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TWI419889B (zh) 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2067039A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Non-neuroendocrine cancer therapy
ES2565683T3 (es) 2006-09-15 2016-04-06 Xcovery, Inc. Compuestos inhibidores de quinasa
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
BRPI0807087A2 (pt) * 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CA2682016A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Inovacia Ab Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EA019524B1 (ru) 2007-05-04 2014-04-30 Айрм Ллк СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
PT2176231T (pt) 2007-07-20 2016-12-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos activos como inibidores de quinases
JP5703466B2 (ja) 2007-08-07 2015-04-22 パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ キナーゼ阻害薬およびその使用
MX2010001395A (es) 2007-08-10 2010-03-10 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos de alta afinidad de factor de crecimiento de nervio humano.
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EA201000484A1 (ru) 2007-10-16 2010-12-30 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Тиенопиримидиновые и пиразолопиримидиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы mtor и киназы pi3
EP2214706A1 (en) 2007-10-23 2010-08-11 Novartis AG Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
EP2217601A1 (en) 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
CN101970440A (zh) 2007-11-28 2011-02-09 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类
PE20091326A1 (es) 2008-01-17 2009-09-18 Irm Llc Anticuerpos anti-trkb mejorados
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
EP2323664B1 (en) 2008-07-29 2015-01-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
US20100075916A1 (en) 2008-09-05 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
US9006252B2 (en) 2008-09-26 2015-04-14 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP2358725A1 (en) 2008-11-06 2011-08-24 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP3266795A1 (en) 2009-02-12 2018-01-10 Cell Signaling Technology, Inc. Method for detecting a fig-ros fusion polynucleotide
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
LT3009428T (lt) 2009-05-08 2018-04-10 Astellas Pharma Inc. Diamino heterociklinis karboksamido junginys
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
MX2012004846A (es) 2009-10-29 2012-10-05 Genosco Inhibidores de cinasa.
EA024729B1 (ru) 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
KR101347303B1 (ko) 2010-01-29 2014-01-06 한미사이언스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
JP2013526852A (ja) 2010-04-06 2013-06-27 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス 疾患に対する循環バイオマーカー
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
ME03376B (me) * 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
WO2012024650A2 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Abbott Laboratories Anti-ngf antibodies and their use
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
EP2646468B1 (en) 2010-12-01 2018-07-25 AlderBio Holdings LLC Anti-ngf compositions and use thereof
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
ES2759615T3 (es) 2011-04-01 2020-05-11 Univ Utah Res Found Análogos de N-fenilpirimidina-2-amina sustituidos como inhibidores de la quinasa AXL
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CN103764676A (zh) 2011-08-04 2014-04-30 日本国立癌症研究中心 Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法
BR112014004213A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-20 Found Medicine Inc novas moléculas de fusão kif5b-ret e usos das mesmas
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
AU2012351748B2 (en) 2011-12-12 2016-04-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
TW201350479A (zh) 2012-04-26 2013-12-16 Ono Pharmaceutical Co Ｔｒｋ阻害化合物
AU2013259267A1 (en) 2012-05-10 2014-11-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with Hsp90 inhibitory compounds
ES2751944T3 (es) 2012-05-23 2020-04-02 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
EP2878672A4 (en) 2012-07-26 2016-02-17 Nat Cancer Ct FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
EP2890815B1 (en) 2012-08-31 2019-03-20 The Regents of the University of Colorado Methods for diagnosis and treatment of cancer
JP6513567B2 (ja) 2012-09-07 2019-05-15 エクセリクシス， インク． 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
MY170904A (en) 2012-09-25 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
KR20150086308A (ko) 2012-11-12 2015-07-27 이그니타, 인코포레이티드 벤다무스틴 유도체 및 그의 사용 방법
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2877847A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
DK2940014T3 (en) 2012-12-28 2018-12-10 Crystalgenomics Inc 2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ON DERIVATIVE AS BTK KINase INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
AU2014219855B2 (en) 2013-02-19 2017-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
EP2968551B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fusion proteins and methods thereof
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
WO2014151117A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers
SMT201700152T1 (it) 2013-03-15 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivati piridinici come inibitori della chinasi riarrangiata durante la trasfezione (ret)
AU2014254394B2 (en) 2013-04-17 2020-06-18 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
EP3019489A4 (en) 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
CN105658814A (zh) 2013-08-20 2016-06-08 日本国立癌症研究中心 在肺癌中检测出的新型融合基因
KR20160055170A (ko) 2013-08-30 2016-05-17 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법
CN105848654B (zh) 2013-10-24 2018-10-02 乔治城大学 用于治疗癌症的方法和组合物
JPWO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2017-03-09 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
CN105792637B (zh) 2013-11-27 2019-12-27 恩普乐股份有限公司 发射器和滴灌用输送管
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
EP3076966A2 (en) 2013-12-02 2016-10-12 BerGenBio AS Use of kinase inhibitors
ES2933350T3 (es) 2014-01-24 2023-02-06 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo como moduladores de proteína quinasas
KR101723997B1 (ko) 2014-02-05 2017-04-06 브이엠 온콜로지 엘엘씨 화합물의 조성물 및 이의 용도
BR112016018450A2 (pt) 2014-02-14 2018-09-18 Exelixis Inc formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
CN105222097A (zh) 2014-06-26 2016-01-06 欧普照明股份有限公司 一种灯具及其光学模组
US10065934B2 (en) 2014-07-17 2018-09-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
US20160032404A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor
US10399959B2 (en) 2014-08-18 2019-09-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
WO2016037578A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
WO2016038552A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
CA2971024C (en) 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP3265079A4 (en) 2015-03-03 2019-01-02 Caris MPI, Inc. Molecular profiling for cancer
WO2016149261A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Personal Genome Diagnostics, Inc. Systems and methods for analyzing nucleic acid
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
IL294183B2 (en) 2015-05-20 2023-10-01 Dana Farber Cancer Inst Inc shared neoantigens
MA43943A (fr) 2015-05-29 2018-12-12 Ignyta Inc Compositions et procédés pour traiter des patients avec des cellules mutantes rtk
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
EP3387145A1 (en) 2015-12-08 2018-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
US20170224662A1 (en) 2016-01-22 2017-08-10 The Medicines Company Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
CA3015484C (en) 2016-02-23 2022-11-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel condensed pyrimidine compound or salt thereof
JPWO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2019-01-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
WO2017178844A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
SI3442535T1 (sl) 2016-04-15 2023-01-31 Cancer Research Technology Limited Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze
CN109475545A (zh) 2016-04-19 2019-03-15 埃克塞里艾克西斯公司 三阴性乳腺癌治疗方法
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
EP3464625A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 F. Hoffmann-La Roche AG Novel mutations in anaplastic lymphoma kinase predicting response to alk inhibitor therapy in lung cancer patients
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US11198731B2 (en) 2017-01-20 2021-12-14 Exelixis, Inc. Combinations of cabozantinib and atezolizumab to treat cancer
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015221834A (ja) 2015-12-10
PH12015500190A1 (en) 2015-10-19
PH12015500190B1 (en) 2015-10-19
KR101852169B1 (ko) 2018-04-26
TWI667241B (zh) 2019-08-01
ES2534335T3 (es) 2015-04-21
MX365251B (es) 2019-05-28
TWI516493B (zh) 2016-01-11
IL257104B (en) 2021-03-25
AU2016203348B2 (en) 2018-08-09
CN105693720A (zh) 2016-06-22
IL257104A (en) 2018-03-29
AU2011256380A1 (en) 2013-01-10
US20170107232A1 (en) 2017-04-20
KR102132405B1 (ko) 2020-07-09
DK2918588T3 (en) 2017-08-28
LT3205654T (lt) 2019-05-27
EP3205654A1 (en) 2017-08-16
SI3205654T1 (sl) 2019-07-31
TW201625640A (zh) 2016-07-16
AR081919A1 (es) 2012-10-31
JP2019104756A (ja) 2019-06-27
AU2011256380C1 (en) 2016-09-08
EP2571883A1 (en) 2013-03-27
KR20200085364A (ko) 2020-07-14
PT2918588T (pt) 2017-06-29
AU2018208676B2 (en) 2020-07-30
EP3205654B1 (en) 2019-01-02
US20190031684A1 (en) 2019-01-31
CN105693720B (zh) 2019-01-18
UY33395A (es) 2012-11-30
IL223094B (en) 2018-05-31
PL3205654T3 (pl) 2019-08-30
NZ604708A (en) 2015-05-29
BR112012029405A2 (pt) 2016-12-06
RU2594742C2 (ru) 2016-08-20
JP6283636B2 (ja) 2018-02-21
JP2017082018A (ja) 2017-05-18
US9750744B2 (en) 2017-09-05
PL2918588T3 (pl) 2017-10-31
BR122019024201B1 (pt) 2021-08-03
TW201819388A (zh) 2018-06-01
SMT201700372T1 (it) 2017-09-07
SG10201506593XA (en) 2015-10-29
DK3205654T3 (en) 2019-04-15
US9493476B2 (en) 2016-11-15
PT3205654T (pt) 2019-04-22
MX2019006154A (es) 2019-08-21
ES2718043T3 (es) 2019-06-27
JP6523356B2 (ja) 2019-05-29
US9840519B2 (en) 2017-12-12
TWI609019B (zh) 2017-12-21
WO2011146336A1 (en) 2011-11-24
CR20170098A (es) 2017-07-17
US20170283435A1 (en) 2017-10-05
CO6660502A2 (es) 2013-04-30
EP2918588A1 (en) 2015-09-16
US8933084B2 (en) 2015-01-13
CL2012003227A1 (es) 2013-02-08
MY191934A (en) 2022-07-19
CY1119345T1 (el) 2018-02-14
KR102015402B1 (ko) 2019-08-28
TWI734134B (zh) 2021-07-21
BR112012029405A8 (pt) 2019-12-17
KR20190101498A (ko) 2019-08-30
US9718822B2 (en) 2017-08-01
KR20130086951A (ko) 2013-08-05
ME03376B (me) 2020-01-20
EP3521291A1 (en) 2019-08-07
AU2020205339A1 (en) 2020-08-06
LT2918588T (lt) 2017-08-25
CN102971322B (zh) 2016-02-17
US9902741B2 (en) 2018-02-27
AU2016203348C1 (en) 2020-11-12
SMT201900203T1 (it) 2019-05-10
US20200291026A1 (en) 2020-09-17
TW201936197A (zh) 2019-09-16
US20150336970A1 (en) 2015-11-26
HK1181756A1 (en) 2013-11-15
PH12012502276A1 (en) 2015-04-22
IL223094A0 (en) 2013-02-03
HRP20190559T1 (hr) 2019-06-14
HK1215245A1 (en) 2016-08-19
KR20180043407A (ko) 2018-04-27
CA2800079A1 (en) 2011-11-24
JP5832527B2 (ja) 2015-12-16
HUE035337T2 (en) 2018-05-02
RU2016128920A (ru) 2018-12-07
AU2011256380B2 (en) 2016-02-25
CY1121688T1 (el) 2020-07-31
EP2918588B1 (en) 2017-05-03
SI2918588T1 (sl) 2017-09-29
US20130203776A1 (en) 2013-08-08
BR112012029405B1 (pt) 2021-01-05
CN110003209A (zh) 2019-07-12
SG10201506591TA (en) 2015-09-29
ES2628418T3 (es) 2017-08-02
RU2016128920A3 (sr) 2019-12-25
US20170112842A1 (en) 2017-04-27
HRP20171140T1 (hr) 2017-10-06
AU2016203348A1 (en) 2016-06-16
SG185644A1 (en) 2012-12-28
CN110003209B (zh) 2022-01-25
MX2012013467A (es) 2013-04-29
HUE044025T2 (hu) 2019-09-30
MX382699B (es) 2025-03-13
TW201202254A (en) 2012-01-16
CA2800079C (en) 2020-09-15
RU2012155278A (ru) 2014-06-27
JP2013530142A (ja) 2013-07-25
US10647730B2 (en) 2020-05-12
RU2735545C2 (ru) 2020-11-03
MX383400B (es) 2025-03-13
US20170114059A1 (en) 2017-04-27
JP2021054840A (ja) 2021-04-08
CN102971322A (zh) 2013-03-13
AU2018208676A1 (en) 2018-08-09
EP2571883B1 (en) 2015-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58537B1 (sr) Makrociklična jedinjenja kao inhibitori trk kinaze
HK1243058B (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
RS56275B1 (sr) Makrociklička jedinjenja kao inhibitori trk kinaze
HK1215245B (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
HK1243058A1 (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
HK1181756B (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors