RS59302B1 - Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primena - Google Patents

Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primena

Info

Publication number
RS59302B1
RS59302B1 RSP20191233A RS59302B1 RS 59302 B1 RS59302 B1 RS 59302B1 RS P20191233 A RSP20191233 A RS P20191233A RS 59302 B1 RS59302 B1 RS 59302B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
combination
levetiracetam
epilepsy
compound
positive allosteric
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Brian D Klein
Hilde Lavreysen
Stefan Maria Christiaan Pype
Roy E Twyman
Osselaer Nancy Eulalie Sylvain Van
H Steven White
Marc André Ceusters
José Maria Cid-Núñez
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Roger Francis Bone
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS59302B1 publication Critical patent/RS59302B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1787—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije koje sadrže pozitivni alosterični modulator („PAM“) metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“).
STANJE TEHNIKE
[0002] Epilepsija opisuje stanje u kom osoba ima ponavljajuće napade usled hroničnog procesa. Epilepsija se odnosi na kliničku pojavu, pre nego na jednu bolest s obzirom da postoji mnogo oblika i uzroka epilepsije. Koristeći definiciju epilepsije kao dva ili više neprovociranih napada, učestalost epilepsije procenjuje se na oko 0,3 do 0,5 procenata u različitim populacijama širom sveta, i učestalost epilepsije procenjuje se na 5 do 10 ljudi na 1000.
[0003] Bitni korak u proceni i tretmanu pacijenta sa napadom je utvrđivanje vrste napada koji se dogodio. Glavna karakteristika koja razlikuje različite kategorije napada je da li je aktivnost napada delimična (ima žarište) ili generalizovana.
[0004] Delimični napadi su oni kod kojih je aktivnost napada ograničena na diskretna područja moždane kore. Ako se svest tokom napada potpuno očuva, kliničke manifestacije smatraju se relativno jednostavnim i napad se naziva jednostavnim delimičnim napadom. Ako je oslabljena svest, napad se naziva složenim delimičnim napadom. Važna dodatna podgrupa obuhvata one napade koji počinju kao delimični napadi, i zatim se difuzno šire kroz korteks, koji su poznati i kao delimični napadi sa sekundarnom generalizacijom.
[0005] Generalizovani napadi uključuju difuzne regione mozga istovremeno na bilateralno simetričan način. Odsutnost ili petit mal karakterišu iznenadni, kratki propusti svesti bez gubitka posturalne kontrole. Atipični napadi odsutnosti obično uključuju duže trajanje tokom nestanka svesti, manje nagli početak i prekid, kao i očiglednije motorne znakove koji mogu uključivati žarišta ili lateralizujuće karakteristike. Generalizovane tonično-klonične ili grand mal, glavnu vrstu generalizovanih napada, karakteriše nagli napad, bez upozorenja. Inicijalna faza napada obično je tonična kontrakcija mišića, oslabljeno disanje, izrazito pojačan simpatički ton koji dovodi do povećanja otkucaja srca, krvnog pritiska i veličine zenice. Nakon 10-20 sekundi, tonična faza napada obično evoluira u kloničnu fazu, nastalu superimpozicijom perioda opuštanja mišića na toničnu kontrakciju mišića. Periodi opuštanja progresivno se povećavaju do kraja iktalne faze, koja obično traje najviše 1 minut.
Postictalnu fazu karakteriše odsustvo odgovora na nadražaje, mišićna lepršavost i prekomerna salivacija koja može prouzrokovati grubo disanje i delimičnu opstrukciju disajnih puteva. Atonične napade karakteriše iznenadni gubitak posturalnog tonusa mišića u trajanju od 1-2 sekunde. Svest je nakratko oslabljena, ali obično nema posticalne zbunjenosti. Mioklonične napade karakteriše iznenadna i kratka kontrakcija mišića koja može zahvatiti jedan deo tela ili celo telo.
[0006] Protein 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) identifikovan je kao antikonvulzivni cilj širokog spektra u modelima delimične i generalizovane epilepsije. Studije izvedene na životinjskim modelima i ljudskom tkivu sugerišu da su promene u eksprimiranju SV2A implicirane kod epilepsije (za pregled pogledati na primer: (a) Mendoza-Torreblanca i dr. „Synaptic vesicle protein 2A: basic facts and role in synaptic function“ European Journal of Neuroscience 2013, pp.1-11; (b) Kaminski RM, i dr. „Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs“. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, i dr., editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet].4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. Dostupno na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98183/).
[0007] Tačna uloga SV2A ostaje nejasna, ali studije ukazuju da promene u eksprimiranju SV2A utiču na sinaptičku funkciju (Nowack i dr. „Levetiracetam reverses synaptic deficits produced by overexpression of SV2A“ PLoS One 2011, Volume 6 (12), e29560). Takođe se sugeriše da je SV2A ključni igrač u egzocitozi i da je uključen u neurotransmisiju (Crowder i dr. „Abnormal neurotransmission in mice lacking synaptic vesicle protein 2A (SV2A)“ Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96, pp.15268-15273) i studije na knock-out miševima sugerišu da nedostatak SV2A dovodi do neravnoteže između glutamatergične i GABAergične neurotransmisije (Venkatesan i dr. „Altered balance between excitatory and inhibitory inputs onto CA pyramidal neurons from SV2A-deficient but not SV2B-deficient mice“ J Neurosci Res 2012, 90, pp.2317-2327). Smanjeno eksprimiranje SV2A može biti posledica napada i može biti uključena u napredovanje epilepsije (van Vliet i dr. „Decreased expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy“ Epilepsia 2009, 50, pp.422-433; Feng i dr. „Down-regulation of synaptic vesicle protein 2A in the anterior temporal neocortex of patients with intractable epilepsy“ J Mol Neurosci 2009, 39, pp.354-359; Toering i dr. „Expression patterns of synaptic vesicle protein 2A in focal cortical dysplasia and TSC-cortical tubers“ Epilepsia 2009, 50, pp.1409-1418) i epileptogeneze kod pacijenata sa tumorima mozga (de Groot i dr. „Expression of synaptic vesicle protein 2A in epilepsy-associated brain tumors and in the peritumoral cortex“ Neuro-Oncology 2010, 12, pp.265-273).
[0008] SV2A ligandi uključuju levetiracetam (Lynch i dr. „The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam“ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, Vol.101, pp.9861-9866), brivaracetam i seletracetam (Kaminski RM, i dr. „Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs“. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, i dr., editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet].4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98183/; Nowack i dr. „Levetiracetam reverses synaptic deficits produced by overexpression of SV2A“ PLoSone December 2011, Vol. 6(12), e29560).
[0009] Levetiracetam, (-)-(S)-α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamid ili (S)-2-(2-oksopirolidin-1-il) butanamid,
je antiepileptički lek. Nije pokazao nikakvu aktivnost u tradicionalnim akutnim modelima (testovi maksimalnih elektrošok i pentilenenetetrazol napada), ali je otkriven potentan kod modelima hronične epilepsije i u genetskim modelima generalizovane epilepsije. Pokazao je visoku granicu sigurnosti u poređenju s ostalim antiepileptičkim lekovima (Klitgaard „Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs“ Epilepsia 2001, 42 (Supplement 4), pp.13-18). Komercijalizuje se pod zaštitnim znakom Keppra®, dostupan je u obliku tableta, kao oralni rastvor i kao koncentrat sastavljen u rastvoru za infuziju.
Keppra® je u Evropi odobren kao monoterapija kod pacijenata starijih od 16 godina sa novodijagnostifikovanom epilepsijom, u tretmanu delimičnih napada (primena) sa ili bez sekundarne generalizacije ili kao dodatna terapija za upotrebu sa drugim anti-epileptičkim lekovima u tretmanu delimičnih napada sa ili bez generalizacije kod pacijenata od starijih od 1 meseca; miokloničnih napada kod pacijenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom; i primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod pacijenataod starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (qqq.ema.europa.eu). Keppra® je takođe odobren u SAD kao dodatna terapija za tretman delimičnih napada kod pacijenata od starijih od 1 meseca; miokloničnih napadi kod pacijenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom; i primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod pacijenata starijih od 6 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom. Keppra XR®, dostupan u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, odobren je u SAD za tretman delimičnih napada kod pacijenata starijih od 16 godina sa epilepsijom (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).
[0010] Brivaracetam, 4-n-propil analog levetiracetama, (2S)-2-[(4R)-okso-4-propil-pirolidin-1-il] butanamid,
je u kliničkim ispitivanjima i ispituje se kao monoterapija kod delimičnih napada i posthepeptičke neuralgije i kao dodatna terapija kod refraktornih delimičnih napada, Unverricht-Lundborg-ove bolesti kod adolescenata i odraslih i kod fotosenzibilne epilepsije (www.clinicaltrials.gov).
[0011] Seletracetam, (2S)-2-[(4S)-4-(2,2,-difluorovinil)-2-okso-pirolidin-l-il]butanamid,
je testiran u kliničkim ispitivanjima.
[0012] Procesi za dobijanje tri jedinjenja poznati su u literaturi. Na primer, procesi za pravljenje Levetiracetama obelodanjeni su na primer, u EP 0162 036 i u GB 2225 322. Postupak za pripremu Brivaracetama obelodanjen je na primer u WO 01/62726. Na primer, poznat je postupak za pripremu Seletracetama WO2005/121082. Alternativni postupci za dobijanje tri jedinjenja su obelodanjeni u EP1806339.
[0013] Antiepileptički lekovi su pronašli svoju korisnost kod neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, uključujući neuropatski bol, migrenu, esencijalniu drhtavicu i kod anksioznosti, šizofrenije i bipolarnog poremećaja (Landmarck „Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. Relations between mechanisms of action and clinical efficacy“ CNS Drugs 2008, Vol. 22(1), pp.27-47; Calabresi i dr. „Antiepileptic drugs in migraine: from clinical aspects to cellular mechanisms“ Trends in Pharmacological Sciences 2007, Vol.28(4), pp.188-195; Rogawski i Löscher „The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions“ Nat Med 2004, Vol.10, pp.685-692).
[0014] Otkriveno je da je Levetiracetam efikasan ili potencijalno efikasan u širokom spektru neuropsihijatrijskih poremećaja, uključujući poremećaje raspoloženja (Muralidharan i Bhagwagar „Potential of levetiracetam in mood disorders: a preliminary review“ CNS Drugs 2006, Vol.20, pp.969-979; Mula i dr. „The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence“ J Clin Pshycopharmacol 2007, Vol.27, pp.263-272), anksiozne poremećaji (Kinrys i dr. „Levetiracetam as adjunctive therapy for refractory anxiety disorders“ J Clin Psychiatry 2007, Vol.68, pp.1010-1013; Zhang i dr.
„Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study“ J Psychopharmacol 2005, Vol. 19, pp.551-553; Kinrys i dr. „Levetiracetam for treatment-refractory posttraumatic stress disorder“ J Clin Psychiatry 2006, Vol.67, pp.211-214), bol (Enggaard i dr. „Specific effect of levetiracetam in experimental human pain models“ Eur J Pain 2006, Vol.10, pp. 193-198; Dunteman „Levetiracetam as an adjunctive analgesic in neoplastic plexopathies: case series and commentary“ J Pain Palliative Care Pharmacother 2005, Vol.19, pp.35-43; Price „Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: three case studies“ Clin J Pain 2004, Vol.20, pp.33-36), poremećaje kretanja (Bushara i dr. „The effect of levetiracetam on essential tremor“ Neurology 2005, Vol.64, pp.1078-1080; McGavin i dr „Levetiracetam as a treatment for tardive dyskinesia: a case report“ Neurology 2003, Vol.61, pp.419; Woods i dr. „Effects of levetiracetam on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebocontrolled study“ J Clin Psychiatry 2008, Vol.69, pp.546-554; Zivkovic i dr. „Treatment of tardive dyskinesia with levetiracetam in a transplant patient“ Acta Neurol Scand 2008, Vol.
117, pp.351-353; Striano i dr. „Dramatic response to levetiracetam in post-ischaemic Holmes' tremor“ J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, Vol.78, pp.438-439) i sumnja se da pokazuje potencijalno korisne efekte u kognitivnom funkcionisanju (Piazzini i dr.
„Levetiracetam: An improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy“ Epilepsy Research 2006, Vol.68, pp.181-188; de Groot i dr. „Levetiracetam improves verbal memory in high-grade glioma patients“ Neuro-oncology 2013, Vol.15(2), pp. 216-223; Bakker i dr. „Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment“ Neuron 2012, Vol.74, pp.467-474; za pregled: Eddy i dr. „The cognitive impact of antiepileptic drugs“ Ther Adv Neurol Disord 2011, Vol.4(6), pp. 385-407 and references cited therein; Wheless „Levetiracetam in the treatment of childhood epilepsy“ Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007, Vol.3(4), pp.409-421), i simptomima ponašanja kod demencije (Dolder and Nealy „The efficacy and safety of newer anticonvulsants in patients with dementia“ Drugs Aging 2012, Vol.29(8), pp.627-637). Podaci na životinjama i neka preliminarna klinička ispitivanja sugerišu da levetiracetam može imati potencijal suzbijanja posttraumatske epilepsije, poput one izazvane status epilepticus-om, traumatskim povredama mozga i ishemijskim moždanim udarom, i čini se da ima neuroprotektivne efekte. Potencijal levetiracetama u ublažavanju epileptogeneze ili kognitivne disfunkcije ostaje da se utvrdi nepobitnim studijama na životinjama i kliničkim istraživanjima (za pregled: Löscher i Brandt „Prevention or modification of epileptogenesis after brain insults: experimental approaches and translational research“ Pharmacol Rev 2010, Vol. 62, 668-700; Shetty „Prospects of levetiracetam as a neuroprotective drug against status epilepticus, traumatic brain injury and stroke“ Front. Neur,2013, 4:172. Doi:
10,3389/fneur,2013,00172) jer je pokazao antiepileptogeno delovanje u modelu upala kod miševa i pacova. Takođe se sugeriše da levetiracetam inhibira oslobađanje glutamata (Lee i dr. „Levetiracetam inhibits glutamate transmission through presynaptic P/Q-type calcium channels on the granule cells of the dentate gyrus“ British Journal of Pharmacology 2009, Vol. 158, pp.1753-1762).
[0015] Otkriveno je da seletracetam i brivaracetam smanjuju ozbiljnost distonije u modelu dt<sz>mutant hrčka, i može biti koristan kod nekih pacijenata koji pate od poremećaja diskinetičkih i distoničnih pokreta (Hamann i dr. „Brivaracetam and seletracetam, two new SV2A ligands, improve paroxysmal dystonia in the dtsz mutant hamster“ European Journal of Pharmacology 2008, Vol.601, pp.99-102).
[0016] Pozitivni alosterični modulatori mGluR2 pojavili su se nedavno kao obećavajući novi terapijski pristupi za tretman nekoliko poremećaja CNS, uključujući epilepsiju, i neki mGluR2 PAM trenutno prolaze kroz klinička ispitivanja za tretman šizofrenije i anksioznostidepresije (www.clinicaltrials.gov, pogledati na primer: JNJ-40411813/ADX71149 od strane Addex Therapeutics i Janssen Pharmaceuticals, Inc.). Prvobitna sugestija da lekovi koji prigušuju glutamatergični prenos mogu biti efikasni u tretmanu epilepsije potiču iz akutnih nekliničkih studija sa mešovitim agonistima mGlu2/3 receptora (Moldrich i dr. „Glutamate metabotropic receptors as targets for drug therapy in epilepsy“ Eur J Pharmacol.2003, Vol.
476, pp.3-16). Otkriveno je da su LY379268 i LY389795, dva agonista mGlu2/3 receptora neefikasni u blokiranju MES napada do doza koje proizvode motoričko oštećenje, ali su na 6 Hz modelu efikasni u zavisnosti od doze (Barton i dr. „Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models“ Epilepsy Research 2003, Vol.56, pp.17-26). Kontinuirana primena mGlu2/3 agonista paradoksalno izaziva aktivnosti napada u dugoročnim studijama toksikologije (Dunayevich i dr. „Efficacy and tolerability of an mGlu2/3 agonist in the treatment of generalized anxiety
disorder“ Neuropsychopharmacology. 2008, Vol.33(7), pp.1603-10). Ovaj paradoksalni efekat može biti povezan sa promenama osetljivosti recepcionog sistema izazvanih agonistom (tahifilaksa), ali nije primećen u pretkliničkim modelima epilepsije. Pozitivni alosterični modulatori, nasuprot tome, moduliraju tekuću neurotransmisiju ali nisu direktno stimulativni, smanjujući tako rizik od tahifilaksije.
[0017] Pre aktivnosti napada, povećanja izvanćelijskog glutamata se mere u hipokampusu čoveka, i povećanje se nastavlja tokom epileptogene aktivnosti (During i Spencer „Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain“ Lancet 1993, Vol. 341(8861), pp.1607-10), pružajući tako podršku ideji da smanjenje nivoa glutamata može biti od koristi u tretmanu epilepsije. U stvari, tokom napada nivo glutamata raste do potencijalno neurotoksičnih nivoa. Aktivnost napada rezultuje progresivnim strukturalnim oštećenjima ljudskog mozga što izaziva dalje abnormalnosti u metabolizmu glutamata (Petroff i dr. „Glutamate-glutamine cycling in the epileptic human hippocampus“ Epilepsia 2002, Vol.43(7), pp.703-10). Stoga se može očekivati da mGluR2 alosterični modulator ili mGluR2 ortosterski agonist štite od oštećenja neurona izazvanih napadom.
[0018] WO2009/033704 i WO2010/130424 obelodanjuju mGluR2 pozitivne alosterične modulatore, njihove primene i postupke za sintezu jedinjenja. WO1997/18199 i WO2003/104217 obelodanjuje jedinjenja modulatora receptora ekscitacijskih amino kiselina za koja se kasnije pokazalo da imaju mGlu2/3 ortosternu agonističku aktivnost (pogledati na primer Rorick-Kehn i dr. (2007) The Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics Vol. 321, No.1, pp.308-317), dalja naučna i patentna literatura obelodanjuje dodatne primere jedinjenja koja imaju mGlu2/3 ortosternu agonističku aktivnost, i WO2008/150233 obelodanjuje jedinjenja sa aktivnošću mGluR2 alosteričnog aktivatora.
[0019] Myhrer, T. i dr. „Capacities of metabotropic glutamate modulators in counteracting soman-induced seizures in rats“ Eur. J. Pharmacol.718 (2013) 253-260 obelodanjuje efekat DCG-IV kombinacija protiv somans-izazvanih napada kod pacova. Dok je kombinacija HI-6 i prociklidina sa DCG-IV pokazala antidotalnu efikasnost, kombinacija HI-6 i levetiracetama sa DCG-IV nije prekinula napade niti sačuvala živote, i primećena antidotalna efikasnost bila je niža.
[0020] Klitgaard, H. „Antiepileptic drug discovery: lessons from the past and future challenges“ Acta Neurol Scand 2005:112 (Suppl.181): 68-72 pruža kratku istorijsku pozadinu istraživanja antiepileptičkih lekova i opisuje otkriće levetiracetama i naknadnu identifikaciju brivaracetama i seletracetama, koji imaju jedinstveni profil antikonvulzivnog delovanja i potencijalno bolji profil bezbednosti u odnosu na postojeće terapije.
[0021] Piazzini i dr. „Levetiracetam: An improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy“ Epilepsy Research 2006, Vol.68, pp.181-188 obelodanjuje preliminarne rezultate koji pokazuju značajno kognitivno poboljšanje pažnje i oralne tečnosti kod pacijenata kojima je dijagnostikovana parcijalna epilepsija rezistentna na lekove, koji primaju levetiracetam kao dodatak terapiji u poređenju sa kontrolama.
[0022] Johannessen Landmark, C i Johannessen, S.I. „Modifications of Antiepileptic Drugs for Improved Tolerability and Efficacy“ Perspect Medicin Chem 2008:221-39 obelodanjuje pregled dizajna i prodaje lekova i proizvoda za ispitivanje u razvoju tokom 2008. godine, uključujući levetiracetam.
[0023] Price, M.J. „Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: three case studies“ Clin J Pain 2004, Vol.20, pp.33-36 obelodanjuje tri studije slučaja pacijenata koji su imali neuropatski bol koji povoljno reaguju na tretman levetiracetamom, bez važnih neželjenih događaja.
[0024] WO 01/39779 (UCB, S.A.) obelodanjuje upotrebu levetiracetama kod poremećaja koji uključuju migrenu, bipolarne poremećaje i hronični ili neuropatski bol, same ili u kombinaciji sa jedinjenjima koja indukuju neurološku inhibiciju posredovanu sa GABAAreceptorima.
[0025] EP 2462 990 (UCB Pharma GmbH) opisuje farmaceutski sastav koji sadrži lakozamid i levetiracetam za prevenciju, ublažavanje i/ili tretman epileptičnih napada.
[0026] WO 2014/078568 (Univ Johns Hopkins) se u širokom smislu odnosi na postupke tretmana šizofrenije ili bipolarnog poremećaja primenom kombinacije sinaptičkog inhibitora proteina 2A i antipsihotika. Primeri obelodanjuju, međutim, levetiracetam, brivaracetam ili valproat u studijama koje se odnose na kogniciju (prostorno učenje i zadržavanje pamćenja, ispitivanja na pacijentima sa amnestičnim blagim kognitivnim oštećenjem.
[0027] Trenutno dostupni antiepileptični lekovi ne utiču samo na glutamatergični prenos. Njihov mehanizam delovanja se generalno konceptualizira kao izmena ravnoteže između ekscitacijskog (glutamat-posredovanog) i inhibitornog (GABA-posredovanog) prenosa (Johannessen Landmark „Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy“ CNS Drugs 2008, Vol.22(1), pp.27-47).
[0028] Značajan ograničavajući faktor u upotrebi SV2A liganda je tolerancija i profil nuspojava. Na primer, efektivna doza levetiracetama za delimične napade je dozirana od 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg, i daje se dva puta dnevno. Neželjeni efekti prijavljeni za levetiracetam uključuju agresivno ili besno ponašanje, anksioznost, promenu ličnosti, drhtavicu, kašalj ili promuklost, plač, depersonalizaciju, dijareju, suva usta, euforiju, temperaturu, opšti osećaj nelagodnosti ili bolesti, glavobolju, hiperventilaciju, neredovne otkucaje srca, razdražljivost, bolove u zglobovima, gubitak apetita, bolove u donjem delu leđa ili sa strane, mentalnu depresiju, svrab i bolove u mišićima, mučninu, bolno ili otežano mokrenje, paranoju, neumereno brzo ili preterano emocionalno reagovanje, brzo menjanje
1
raspoloženja, nemir, drhtanje, podrhtaje, nedostatak daha, pospanost ili neobičnu pospanost, upaljeno grlo, zagušen nos ili curenje nos, znojenje, probleme sa spavanjem, neobični umor ili slabost i povraćanje. Stoga, još uvek postoji potreba za efikasnim tretmanom nižom efikasnom dozom levetiracetama i povoljnijim profilom nuspojava za tretman epilepsije i sličnih poremećaja, ne samo kod odrasle već i kod pedijatrijske populacije.
KRATAK OPIS SLIKA
[0029]
Slika 1: Odgovor doze za 6Hz 44mA ED50određivanje za Jed. Br.2 i LEV sam i u kombinaciji.
Slika 2: Izobolografska analiza za kombinaciju Jed. Br.1 sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44 mA). Početne ED50vrednosti (prikazane u nastavku) su određene i za Jed. Br.1 i za LEV (tačke podataka na x- i y-osi; ispunjeni dijamanti). Teoretska linija aditivnosti povezuje izračunate ED50vrednosti za dva jedinjenja (puna crna linija). Teoretski ED50(+ SEM) za tri kombinacije sa fiksnim dozama (LEV: Jed. Br.1) prikazani su: 1:3 - ispunjeni kvadrati/puna crna linija, 1:1 - ispunjeni trouglovi prema gore/puna crna linija, i 3:1 - ispunjeni trouglovi prema dole/puna crna linija. Doze eksperimentalnog tretmana su na početku izvedene iz teorijskih vrednosti i prilagođavane u skladu sa opaženim efektima. Eksperimentalno određene ED50(+ SEM) vrednosti za svaku kombinaciju fiksnih odnosa doze su takođe prikazane: 1:3'- otvoreni kvadrat/isprekidana linija, 1:1' - otvoreni trouglovi/tačkasta linija i 3:1'- otvoreni trouglovi prema dole/isprekidana linija. Poređenja između teorijskih i eksperimentalno određenih ED50vrednosti su upoređene pomoću t-testa (* P <0,001). N = 8 po grupi. Na Slici 2, odnos LEV prema Jed. Br.1 je prikazan na sledeći način: ;;; ; ;;; Slika 3: Kombinacione studije za Jed. Br.25-a sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44 mA). U dozi od 10 mg/kg s.c., Jed. Br.25-a povećava snagu LEV, što dovodi do približnog pomaka ED50od 70 puta. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos. ;Slika 4: Kombinacione studije za Jed. Br.2-a sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44 mA). U dozi od 10 mg/kg s.c., Jed. Br.2-a povećava snagu LEV, što dovodi do približnog pomaka ED50od 35 puta. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos. ;Reference Slika 5: Kombinacione studije za Jed. Br.6-b sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44 mA). U dozi od 10 mg/kg p.o., Jed. Br.6-b povećava potentnost LEV, što dovodi do približnog pomaka ED50od 100. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos. ;Reference Slika 6: Kombinacione studije za LY-404039 sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44mA). U dozi od 5 mg/kg s.c., LY-404039 povećava snagu LEV, što dovodi do približnog pomaka ED50od 27 puta. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos. ;;OPIS PRONALASKA ;[0030] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži ;(a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivni alosterični modulator („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ;[0031] U posebnom otelotvorenju, pronalazak kao što je ovde opisano odnosi se na farmaceutski sastav, posebno na farmaceutski kombinovani proizvod, koji sadrži ;(a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivni alosterični modulator („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i ;(c) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. ;;[0032] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na ovde opisanu kombinaciju za upotrebu kao lek. ;;[0033] Sledeće otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu ovde opisane kombinacije za proizvodnju leka ili farmaceutskog proizvoda za tretman ili prevenciju epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje i bipolarnih i srodnih poremećaje. ;;[0034] Dalje je obelodanjena upotreba ovde opisane kombinacije za proizvodnju leka ili farmaceutskog proizvoda za neuroprotekciju. ;;[0035] Sledeće otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu ovde opisane kombinacije za proizvodnju leka ili farmaceutskog proizvoda za prevenciju epileptogeneze. ;;[0036] Sledeće otelotvorenje se odnosi na kombinaciju za upotrebu u tretmanu ili prevenciji ;;;1 ;epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; i bipolarnih i srodnih poremećaja pacijenta koji obuhvataju primenu istovremeno ili sekvencijalno pacijentu koji ima potrebu za tim, liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“), kao što je ovde definisano; i pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je ovde definisano, u količinama koje bi bile terapeutski efikasne kada se jedinjenje SV2A i jedinjenje mGluR2 primenjuju zajedno. ;;[0037] Dalje je obelodanjena kombinacija kao što je ovde opisano za neuroprotekciju; ili kombinacija kao što je ovde opisano, za upotrebu u neuroprotekciji. ;;[0038] Sledeće otelotvorenje se odnosi na kombinaciju kao što je ovde opisano za prevenciju epileptogeneze; ili kombinacije kako je ovde opisana za upotrebu u prevenciji epileptogeneze. ;;[0039] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku tretmana ili prevencije epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; bipolarnog i srodnih poremećaja kod pacijenata koji uključuju primenu kombinacije sa fiksnom dozom ;(a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabranog iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ;u količinama koje bi bile terapeutski efikasne kada se SV2A ligand i mGluR2 jedinjenje primenjuju zajedno. ;;[0040] Sledeće obelodanjenje se odnosi na postupak neuroprotekcije sa kombinacijom kao što je ovde definisano. ;;[0041] Sledeće obelodanjenje se odnosi na postupak antiepileptogeneze sa kombinacijom kao što je ovde definisano. ;;[0042] Sledeće otelotvorenje se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku za tretman ili prevenciju epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; bipolarnog i srodnih poremećaja, gde navedeni metod obuhvata primenu terapeutski efikasne količine kombinacije ili kombinacije proizvoda koja sadrži ;(a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivni alosterični modulator („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ;pacijentu koji ima potrebu za tim, poput toplokrvne životinje, naročito čoveka. ;;[0043] Sledeće obelodanjenje se odnosi na postupak neuroprotekcije, gde navedeni postupak sadrži primenu terapeutski efikasne količine kombinacije ili kombinovanog proizvoda koji sadrži ;(a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;;;1 ;(b) pozitivni alosterični modulator („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ;pacijentu koji ima potrebu za tim, poput toplokrvne životinje, naročito čoveka. ;;[0044] Sledeće otelotvorenje se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku antiepileptogeneze, gde navedeni postupak sadrži primenu terapeutski efikasne količine kombinacije ili kombinovanog proizvoda koji sadrži ;(a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivni alosterični modulator („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ;pacijentu koji ima potrebu za tim, poput toplokrvne životinje, naročito čoveka. ;;[0045] U dodatnom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski proizvod ili komercijalno pakovanje koje sadrži kombinaciju prema pronalasku kao što je ovde opisano, ;;;1 ;posebno zajedno sa uputstvima, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili prevenciji epilepsije i srodnih poremećaja; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; bipolarnog i srodnih poremećaja. ;;[0046] Dodatno obelodanjenje se odnosi na farmaceutski proizvod ili komercijalno pakovanje koje sadrži kombinaciju prema pronalasku kao što je ovde opisano, posebno zajedno sa uputstvima, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u neuroprotekciji. ;;[0047] U dodatnom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski proizvod ili komercijalno pakovanje koje sadrži kombinaciju prema pronalasku kao što je ovde opisano, posebno zajedno sa uputstvima, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u antiepileptogenezi. ;;[0048] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži količinu (a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ;koja je zajednički terapeutski efikasna protiv epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; bipolarnog i srodnih poremećaja; ;;[0049] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju, koja sadrži količinu (a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine ;;;1 ;levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ;koja je zajedno terapeutski efikasna kao neuroprotektant. ;;[0050] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži količinu (a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ;koja je zajedno terapeutski efikasna u prevenciji epileptogeneze. ;;[0051] U sledećem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na upotrebu ;;;1 ;(a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i ;(b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“), gde je jedinjenje ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ;za dobijanje kombinovanog proizvoda prema ovom pronalasku. ;;[0052] (b) komponente kombinacije predmetnog pronalaska se ovde generalno nazivaju „mGluR2 jedinjenja“ ili „mGluR2 PAM jedinjenja“, ili „pozitivni alosterični modulator mGluR2 jedinjenja“ što znači da jedinjenja uglavnom deluju u metabotropnom glutamatergičnom receptoru podtipa 2, i posebno su izabrana od pozitivnih alosteričnih modulatora (PAM) metabotropnih glutamatergičnih receptora podtipa 2. Stručnjak će biti upoznat sa velikom homologijom mGluR2 i mGluR3, zbog koje neki mGluR2 ortosterski agonisti takođe pokazuju aktivnost kao mGluR3 ortoster agonisti. Takav je slučaj na primer (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-amino-2-sulfonilbiciklo[3,1,0] -heksan-4,6-dikarboksilna kiselina (poznata i pod nazivom LY-404,039 [CAS 635318-11-5]), sa Ki= 149 nM (mGlu2 receptor) i Ki= 92 nM (mGlu3 receptor), 100-struka selektivnost za mGlu2 i mGlu3 u odnosu na mGlu4a, -6, -7a i -8a, i bez aktivnosti na mGlu1a i mGlu5a (Rorick-Kehn i dr. (2007) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol.321, No.1, pp.308-317). Izrazi „mGluR2 jedinjenja“ ili „mGluR2 PAM“, ili „pozitivni alosterični modulator mGluR2 jedinjenja“ ne isključuju jedinjenja koja pokazuju neku drugu dodatnu manju aktivnost in vitro ili in vivo. ;;[0053] mGluR2 PAM jedinjenja iz kombinacije predmetnog pronalaska su posebno odabrana od onih obelodanjenih u WO2010/130424. ;;;1 ;[0054] Jedinjenja obelodanjena u WO2010/130424 mogu da se pripreme u skladu sa procesima opisanim tamo. ;;[0055] Posebna jedinjenja uključuju ;;; ;;; [0056] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, mGluR2 PAM jedinjenje je ;;; ;;; [0057] Jed. Br.1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno hidrohloridna so. ;;[0058] U dodatnom otelotvorenju pronalaska mGluR2 PAM jedinjenje je ;;; ;;; [0059] Jed. Br.2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno hidrohloridna so (HCl). ;;[0060] mGluR2 PAM jedinjenja iz kombinacije predmetnog pronalaska su takođe posebno odabrana od onih obelodanjenih u WO2009/033704. ;;[0061] Jedinjenja obelodanjena u WO2009/033704 mogu da se pripreme u skladu sa procesima opisanim tamo. ;;[0062] Posebna jedinjenja uključuju ;;;2 ; ;; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate. U jednom aspektu predmetnog pronalaska, mGluR2 PAM jedinjenje je ;;; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ;;[0063] Nazivi jedinjenja predmetnog pronalaska su generisani prema pravilima nomenklature koje je dogovorila Chemical Abstracts Service (C.A.S.) koristeći Advanced Chemical Development, Inc., softver (ACD/Name verzija proizvoda 10.01.0.14105, oktobar 2006). U slučaju tautomernih oblika generisano je ime prikazanog tautomernog oblika strukture. ;Međutim, treba biti jasno da je i drugi ne-prikazani tautomerni oblik takođe uključen u obim predmetnog pronalaska. ;;[0064] Kako se ovde koristi, ako nije drugačije navedeno, izraz „antiepileptički agens“ i skraćenica „AED“ će se koristiti naizmenično sa izrazom „antikonvulzivni agens“, i kao što se ovde koristi, odnose se na agens sposoban da tretira, inhibira ili sprečava aktivnost napada ili iktogenezu kada se agens primenjuje pacijentu ili bolesniku. ;;[0065] Kako se ovde koristi, ako nije drugačije navedeno, izraz „ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula“ i skraćenica „SV2A ligand“ koriste se naizmenično. Primeri SV2A liganda uključuju jedinjenja uključena u publikacije GB 1,039,113; GB 1,309,692; EP 1262 036; EP 1806 339; WO 2001/062726; US 2002/094787; WO 2004/087658; WO 2005/121082; WO 2005/054188; WO 2006/128692; WO 2006/128693; WO 2007/065595; WO 2008/132139, i WO 2008/132142; WO 2011/047860; WO 2012/143116; i WO 2012/143117. Pogodni konkretni primeri SV2A liganda uključuju: levetiracetam, brivaracetam i seletracetam. ;;[0066] Prema tome, u jednom aspektu predmetnog pronalaska, SV2A ligand je izabran od levetiracetama, brivaracetama i seletracetama. ;;[0067] U posebnom otelotvorenju, SV2A ligand je levetiracetam. ;;[0068] U posebnom otelotvorenju, SV2A ligand je brivaracetam. ;;[0069] Procesi za dobijanje gore navedenih SV2A liganda su poznati iz literature i opisani su na primer u EP 1806 339; in EP 0162036 a u GB 2225 322 (levetiracetam); in WO 01/62726 (brivaracetam); a u WO 2005/121082 (seletracetam). ;;[0070] U dodatnom otelotvorenju, kombinacija prema pronalasku sadrži (a) SV2A ligand izabran od levetiracetama ili brivaracetama; i (b) ;; ;; ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, poželjno njegovu hidrohloridna so, ili njegov solvat. ;;[0071] U dodatnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku sadrži (a) farmaceutski efikasnu količinu levetiracetama ili brivaracetama; i (b) farmaceutski efikasnu količinu ;; ;; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno njegove hidrohloridne soli, ili njegovog solvata. ;;[0072] U dodatnom otelotvorenju, kombinacija prema pronalasku sadrži (a) farmaceutski efikasnu količinu levetiracetama ili brivaracetama; i (b) farmaceutski efikasnu količinu ;; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ;;[0073] U dodatnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku sadrži (a) farmaceutski efikasnu količinu levetiracetama ili brivaracetama; i (b) farmaceutski efikasnu količinu ;; ;; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ;;[0074] U dodatnom otelotvorenju, kombinacija prema pronalasku sadrži (a) farmaceutski efikasnu količinu levetiracetama ili brivaracetama; i (b) farmaceutski efikasnu količinu ;; ;; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ;;[0075] U dodatnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku sadrži (a) farmaceutski efikasnu količinu levetiracetama ili brivaracetama; i (b) farmaceutski efikasnu količinu ;;;2 ; ;; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ;;[0076] Kombinovani proizvod predmetnog pronalaska, naročito farmaceutski sastav prema pronalasku, je naročito pogodan za tretman epilepsije. ;;[0077] Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja predmetnog pronalaska se odnose na netoksične „farmaceutski prihvatljive soli“ (soli jedinjenja predmetnog pronalaska, gde je kontrajon farmaceutski prihvatljiv). Druge soli mogu, međutim, biti korisne u pripremi ili prečišćavanju jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i mogu obuhvatiti kiseline i baze koje nisu farmaceutski prihvatljive. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u okvir predmetnog pronalaska. ;;[0078] Farmaceutski prihvatljive kisele i bazne adicione soli kao što je navedeno iznad ili u daljem tekstu, namenjene su da sadrže terapeutski aktivne netoksične kisele i bazne adicione soli koje mogu da formiraju jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja uključuju kisele adicione soli koje se mogu, na primer, formirati mešanjem rastvora jedinjenja sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što su na primer, neorganske kiseline kao što su hidrohalične kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodična kiselina, sumporna, azotna, fosforna kiselina; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, propanoična, hidroksiacetna, mlečna, piruvninska, oksalna (tj. etandionska), malonska, jantarna (tj. butandionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska kiselina. Suprotno tome, navedeni oblici soli mogu se pretvoriti tretiranjem odgovarajuće baze u oblik slobodne baze. Pored toga, gde jedinjenja predmetnog pronalaska nose kiseli deo, pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu obuhvatati organske i neorganske baze. Odgovarajući oblici bazne soli sadrže, na primer, amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijumske, natrijumske, kalijumske, magnezijumove, kalcijumove soli, soli sa organskim bazama, npr. primarni, sekundarni i tercijarni alifatični i aromatični amini kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, piperidin, piperidin, piperidin, triperidin tripropilamin, kinuklidin, piridin, kinolin i izokinolin; benzatin, N-metil-D-glukamin, soli hidrabamina i soli sa aminokiselinama kao što su, na primer, arginin, lizin. Suprotno tome, oblik soli se tretmanom sa kiselinom može pretvoriti u oblik slobodne kiseline. ;;[0079] Izraz „solvat“ obuhvata oblike dodavanja rastvarača kao i njihove soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju. Primeri takvih oblika dodavanja rastvarača su npr. hidrati, alkoholati. ;;[0080] Kako se ovde koristi, izraz „sastav“ namenjen je da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je direktno ili indirektno rezultat kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama. ;;[0081] Kako se ovde koristi, izraz „pacijent“ odnosi na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije ljudsku odraslu osobu, dete ili novorođenče, koje je ili je bilo predmet tretmana, posmatranja ili eksperimenta. ;;[0082] Izraz „terapeutski efikasna količina“ kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensi koja izaziva biološki ili lekoviti odgovor u tkivnom sistemu, životinjskom ili ljudskom, koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira; i/ili smanjenje težine jednog ili više simptoma bolesti koja se tretira. ;;[0083] Kombinacija jedinjenja (a) SV2A liganda i (b) pozitivnog alosteričnog modulatora („PAM“) metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 („mGluR2“) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je ovde definisano, bilo da su jedinjenja (a) i (b) data istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno, može biti korisna u poređenju sa efektom jedinjenja (a) ili (b) koja se primenjuju sama. Konkretno, može postojati bar jedan koristan efekat, npr. međusobno pojačavanje dejstva jedinjenja (a) i (b), više nego aditivni efekat, naročito sinergijski efekat; dodatni povoljni efekti uključuju, na primer, značajno smanjenu efektivnu dozu za kombinaciju (a) i (b); dalji terapeutski efekat koji nije primećen ni za jedno ;;;2 ;od jedinjenja (a) ili (b), korisniji profil nuspojava ili kombinovani terapeutski efekat u neefikasnoj dozi jednog ili oba (a) i (b). ;;[0084] Kao što je ovde definisano, izraz „odnos fiksne doze (a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula i (b) mGluR2 PAM jedinjenja 1 ili 2 od 1:1, izračunat na ED50 vrednostima pojedinačnih jedinjenja (a) i (b)“ odnosi se na sastave koji sadrže jedinjenja (a) i (b) u dozi koja odgovara 50% odgovarajućeg ED50doze pojedinačnih jedinjenja (a) i (b) ili višestruki oblik od ovog odnosa sa fiksnom dozom. Izraz „odnos fiksne doze (a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula: (b) jedinjenja 1 ili 2 od 3:1, izračunato na ED50vrednosti pojedinačnih jedinjenja (a) i (b) „odnosi se na sastave koji sadrže (b) jedinjenje 1 ili 2 u dozi koja odgovara 75% odgovarajućeg ED50doze i jedinjenje (a) u dozi koja odgovara 25% odgovarajućeg ED50doze jedinjenja (a) ili višestruki oblik od ovog odnosa sa fiksnom dozom, i tako dalje. ;;[0085] Prema tome, u drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska, (a) SV2A ligand i (b) jedinjenje 1 ili 2 su prisutni u farmaceutskom sastavu u odnosu fiksne doze (a):(b) od oko 1:10 do oko 10:1, poželjno oko 1:5 do oko 5:1, poželjnije od 1:3 do oko 3:1, u drugom otelotvorenju od oko 1:1 do oko 3:1; u alternativnom otelotvorenju od 1:3; u još jednom otelotvorenju od 1:1; dalje otelotvorenje od 3:1; gde se odnos fiksne doze izračunava na ED50vrednosti pojedinačnih jedinjenja (a) i (b). ;;[0086] Kada je ovaj pronalazak usmeren na ko-terapiju ili kombinovanu terapiju, koja sadrži primenu (a) liganda proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“); i (b) mGluR2 PAM jedinjenja kao što je ovde definisano, farmaceutski ili terapeutski efikasna količina znači tu količinu kombinacije agenasa uzetih zajedno tako da kombinovani efekat izaziva željeni biološki ili lekoviti odgovor. Na primer, terapeutski efikasna količina ko-terapije koja sadrži primenu (a) SV2A liganda kao što je ovde definisano i (b) mGluR2 PAM jedinjenja kao što je ovde definisano, bila bi količina (a) SV2A liganda, kao što je ovde definisano i količina (b) mGluR2 PAM jedinjenja koja, kada se uzimaju zajedno ili uzastopno, imaju kombinovani efekat koji je terapeutski efikasan. Dalje, stručnjak u oblasti će prepoznati da u slučaju koterapije terapeutski efikasnom količinom, kao što je u gornjem primeru, količina mGluR2 PAM jedinjenja i/ili količina odgovarajućeg SV2A liganda pojedinačno može ali ne mora biti terapeutski efikasna. ;;;2 ;[0087] Obelodanjenje pruža postupke prevencije ili tretmana koji uključuju primenu pacijentu koji ima potrebu za tim, ko-terapije sa terapeutski efikasnom količinom SV2A liganda i terapeutski efikasnom količinom mGluR2 PAM jedinjenja kao što je ovde opisano. Kako bi se postigao ovaj cilj, jedinjenja ili sastavi predmetnog pronalaska moraju se koristiti u ispravnoj terapeutski efikasnoj količini ili dozi, kao što je opisano u daljem tekstu. ;;[0088] Optimalne doze i raspored davanja mogu lako odrediti stručnjaci i variraće u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina primene, snage preparata, načina primene i napredovanja stanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući starost pacijenta, težinu, ishranu i vreme primene, rezultovaće će potrebom prilagođavanja doza. ;;[0089] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da terapeutski efikasna doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da uključi ponovljene doze u produženom režimu tretmana koji će dati klinički značajne rezultate. ;;[0090] Količine mGluR2 PAM jedinjenja u kombinacijama predmetnog pronalaska koje se primenjuju svakodnevno mogu varirati od oko 0,01 do oko 2000 mg. Primeri dnevne količine mGlu2 PAM jedinjenja su 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750 i 1000 miligrama za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se tretira. Efikasna količina leka se obično primenjuje u dozi od oko 0,01 mg/kg do oko 150,0 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo kom rasponu unutar toga. Poželjno, raspon je od oko 0,1 do oko 100,0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije, od oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg, poželjnije, od oko 1,0 do oko 25,0 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinjenja se mogu primenjivati u režimu od 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno. Količine SV2A liganda koje se primenjuju na dnevnom nivou mogu varirati od oko 0,01 do oko 7000 mg, poželjno će biti između 250 i 5000 mg, i poželjnije će biti između 500 i 3000 mg. Primeri dnevne količine SV2A liganda su 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1500 i 3000 miligrama za simptomatsko prilagođavanje doze pacijenta koji se tretira. Efikasna količina leka se obično primenjuje u dozi od oko 0,01 mg/kg do oko 150,0 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo kom rasponu unutar toga. Poželjno, raspon je od oko 0,1 do oko 100,0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije, od oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg, poželjnije, od oko 1,0 do oko 25,0 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinjenja se mogu primenjivati u režimu od 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno. Sve količine navedene u ovom i narednim paragrafima odnose se ;;;2 ;na slobodni oblik (tj. oblik bez soli). Gore navedene vrednosti predstavljaju ekvivalente slobodnog oblika, tj. količine kao kako bi se slobodni oblik primenjivao. Ako se primenjuju soli, količine se moraju izračunati u funkciji odnosa molekulske mase između soli i slobodnog oblika. ;;[0091] Gore navedene dnevne doze izračunavaju se za prosečnu telesnu težinu od oko 70 kg i treba ih preračunati u slučaju pedijatrijskih primena ili kada se koriste sa pacijentima sa značajno drugačijom telesnom težinom. ;;[0092] Doze se mogu predstaviti kao jedna, dve, tri ili četiri ili više pod-doza koje se primenjuju u odgovarajućim intervalima tokom dana. Korišćena doza poželjno odgovara dnevnoj količini mGluR2 PAM jedinjenja, ili SV2A liganda, navedenog iznad, ili njegove pod-doze, kao što je 1/2, 1/3, 1/4. Oblik doziranja može da sadrži mGluR2 PAM jedinjenje, ili SV2A ligand ili oboje zajedno, u količini jednakoj rasponu ili količinama pomenutim u prethodnim paragrafima, na primer, oblik doziranja može da sadrži 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 200 mg mGluR2 PAM jedinjenja, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ili 250 mg, SV2A liganda, bilo u odvojenim formulacijama ili u kombinovanoj formulaciji. U jednem otelotvorenju, mGluR2 PAM jedinjenje se primenjuje jednom dnevno (q.d.), posebno kao jedna doza dnevno, i SV2A ligand se primenjuje jedan ili dva puta dnevno (q.d. ili b.i.d.), naročito kao jedna ili kao dve doze dnevno. U slučaju kada se oba jedinjenja trebaju primenjivati jednom dnevno, to se može postići primenom dve odvojene doze, jedna sa mGluR2 PAM jedinjenjem, jedna sa SV2A ligandom ili primenom kombinovane doze koja sadrži mGluR2 PAM jedinjenje i SV2A ligand. ;;[0093] Kombinacije predmetnog pronalaska mogu se primenjivati jednom, dva puta, tri, četiri ili po želji više puta dnevno. U jednom aspektu, kombinacija se primenjuje jednom dnevno. U drugom otelotvorenju, kombinacija se primenjuje dva puta dnevno ili tri puta dnevno. Primena doza može biti u odvojenim doznim oblicima, tj. doznim oblicima koji sadrže samo mGluR2 PAM jedinjenje ili samo SV2A ligand; ili pomoću kombinovanih doznih oblika koji sadrže aktivne sastojke mGluR2 PAM jedinjenje i SV2A ligand. Takođe se može koristiti kombinacija korišćenja kombinovanog doznih oblika i odvojenih doznih oblika. Dozni oblici koji se mogu primeniti opisani su u daljem tekstu, oralni dozni oblici, naročito su poželjne tablete ili kapsule. ;;;2 ;[0094] Aktivni sastojci se mogu formulisati u farmaceutskim sastavima odvojeno ili kao kombinovani farmaceutski sastav. U poslednjem slučaju, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu mGluR2 PAM jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i SV2A ligand, gde su oni kao što je ovde navedeno, i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;;[0095] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripreme farmaceutskog sastava kao što je ovde navedeno, koji obuhvata intimno mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski efikasnom količinom mGluR2 PAM jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i terapeutski efikasne količine najmanje jednog SV2A liganda. ;;[0096] Kombinacije koje su ovde date mogu se takođe formulisati kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u prevenciji ili tretmanu epilepsije i srodnih poremećaja; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; bipolarnog i srodnih poremećaja; u neuroprotekciji; ili u prevenciji epileptogeneze. U takvom slučaju, mGluR2 PAM jedinjenje je formulisano u farmaceutskom sastavu koja sadrži druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente, i SV2A ligand je posebno formulisan u farmaceutskom sastavu koja sadrži druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Pogodno je da ovi odvojeni farmaceutski sastavi mogu biti deo kompleta za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje. ;;[0097] Pojedinačne komponente kombinacije predmetnog pronalaska mogu se davati istovremeno ili odvojeno u različito vreme tokom terapije ili istovremeno u podeljenim ili pojedinačnim kombinacionim oblicima. ;;[0098] Zbog toga se mGluR2 PAM jedinjenja i SV2A ligand, pojedinačno ili kombinovani, mogu formulisati u različite farmaceutske sastave pogodne za potrebe primene. U njima je terapeutski efikasna količina određenog jedinjenja, ili oba jedinjenja, kombinovana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, gde taj nosač može imati široku paletu oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je namenjen za primenu. Farmaceutski sastavi mogu se pripremiti kao lekovi koji se primenjuju oralno, parenteralno (uključujući potkožno (s.c.), intramuskularno (i.m.), i intravenski (i.v.), rektalno, transdermalno, bukalno ili nazalno. Farmaceutski preparati se takođe mogu pripremiti za primenu direktno u nervni sistem putem koji uključuju intracerebralnu, intraventrikularnu, intracerebroventrikularnu, intratekalnu, ;;;2 ;intracisternalnu, intraspinalnu i/ili peri-spinalnu putanju primenom intrakranijalnih ili intravertebralnih igala i/ili katetera, sa ili bez pumpnih uređaja. Pogodni sastavi za oralnu primenu uključuju praškove, granule, agregate, tablete, kompresovane ili obložene pilule, dražeje, vrećice, tvrde ili želatinske kapsule, sirupe i suspenzije. Pogodni sastavi za parenteralnu primenu uključuju vodene ili nevodene rastvore ili emulzije, dok pogodni sastavi za rektalnu primenu uključuju supozitorijume sa hidrofilnim ili hidrofobnim nosačem. Za lokalnu primenu mogu se koristiti pogodni transdermalni sistemi za isporuku, i za nazalnu primenu mogu se koristiti pogodni aerosolni sistemi za isporuku. ;;[0099] Na primer, u pripremi sastava za oralnu primenu, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medijum, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi u slučaju oralnih tečnih sastava kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrob, šećeri, kaolin, lubrikanti, veznici, agensi za razgradnju u slučaju čvrstih sastava. Za parenteralne sastave, nosač obično sadrži sterilnu vodu, barem u velikom delu, mada se u nju mogu dodati i drugi sastojci, poput solubilizatora, emulgatora ili dodatnih pomoćnih sredstava. Mogu se pripremiti injekcioni rastvore u kojima nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili njihovu mešavinu. Suspenzije za ubrizgavanje mogu se takođe pripremiti. U tom slučaju se mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendovanje. Takođe su obuhvaćeni preparati u čvrstom obliku koji su pretvoreni, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike preparata kao što su praškovi za rekonstituciju. U sastavima pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za pojačavanje prodiranja kože i/ili agens za vlaženje, opciono kombinovan sa odgovarajućim dodacima koji su kompatibilni sa kožom u manjim količinama. mGluR2 PAM jedinjenje ili SV2A ligand, ili njihove kombinacije, takođe se mogu primeniti oralnom inhalacijom ili insuflacijom formulacijama pogodnim za ovu vrstu primene, kao što su rastvor, suspenzija ili suvi prašak. Pogodni farmaceutski sastavi za primenu u obliku aerosola ili spreja su, na primer, suspenzije mGluR2 PAM jedinjenja ili SV2A liganda, ili oboje, u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču, kao što je etanol ili voda, ili njihova smeša. Ako je potrebno, formulacija može takođe da sadrži i druge farmaceutske pomoćne agense poput surfaktanata, emulgatora i stabilizatora, kao i propelant. Takav sastav obično sadrži aktivno jedinjenje u koncentraciji od približno 0,1 do 50%, naročito od približno 0,3 do 3% težine. ;;[0100] Farmaceutski sastavi mogu da sadrže aktivni sastojak mGluR2 PAM jedinjenje ili SV2A ligand, ili oboje u kombinaciji u koncentraciji od oko 0,1% do oko 50%, ili oko 1% do oko 30%, ili oko 3% do oko 20%, ili oko 5% do oko 20%, gde su svi procenti težinski, gde ukupan broj svih sastojaka u pomenutim farmaceutskim sastavima ne prelazi 100%. U sastavima koje sadrže i mGluR2 PAM jedinjenje jedinjenje i SV2A ligand, mGluR2 PAM jedinjenje je prisutno u koncentraciji od oko 0,1% do oko 50%, ili oko 1% do oko 30%, ili oko 3% do oko 20%, ili oko 5% do oko 20%; i SV2A ligand je prisutan u koncentraciji od oko 3% do oko 50%, ili oko 5% do oko 50%, ili oko 10% do oko 50%, ili oko 10% do oko 40%, ili oko 10% do oko 30%, gde ukupan broj svih sastojaka u pomenutim farmaceutskim sastavima ne prelazi 100%. ;;[0101] Farmaceutski sastavi mogu se prikladno predstaviti u jediničnom doznom obliku radi lakše primene i ujednačenosti doziranja. Primeri uključuju tablete (uključujući tablete sa rezom ili oblogom), kapsule, pilule, supozitorijume, paketiće praška, vafere, injekcione rastvore ili suspenzije, i njihove odvojene višestruke primerke. Od interesa su čvrsti dozni oblici za oralnu primenu, poput tableta ili kapsula. ;;[0102] Čvrsti dozni oblici u obliku jedinične doze mogu se pakovati u bilo kom poznatom pakovanju, gde su poželjna blister pakovanja, naročito za tablete i kapsule. Tamo gde su mGluR2 PAM jedinjenje i SV2A ligand formulisani odvojeno, oni bi se mogli spakovati u odvojene bilstere, ali jedan blister takođe može da sadrži oblike jedinične doze mGluR2 PAM jedinjenja i SV2A liganda, na primer jedan red sa jedinicama mGluR2 PAM jedinjenje i drugi sa SV2A ligandom. Moguće su i druge mogućnosti. ;;[0103] Kombinacije predmetnog pronalaska mogu se koristiti za tretman ili sprečavanje epilepsije i sličnih poremećaja; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; i bipolarnih i srodnih poremećaja; ili se mogu koristiti kao neuroprotektanti ili za sprečavanje epileptogeneze. ;;[0104] Kako se ovde koristi, izraz „tretman“ podrazumeva se da se odnosi na sve procese, gde može doći do usporavanja, prekida, zaustavljanja ili prekida napredovanja bolesti ili ublažavanja simptoma, ali ne mora nužno ukazivati na potpuno uklanjanje svih simptoma ;;[0105] Kao što se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi „epilepsija i srodni poremećaji“ ili „epilepsija ili srodni poremećaj“ se odnose na svaki poremećaj u kom pacijent (po mogućnosti ljudska odrasla osoba, dete ili novorođenče) doživi jedan ili više ;;;1 ;napada i/ili drhtavice. Pogodni primeri uključuju epilepsiju (uključujući epilepsije povezane sa lokalizacijom, generalizovane epilepsije, epilepsije sa generalizovanim i lokalnim napadima), delimične napade sa ili bez generalizacije, mioklonične napade, primarno generalizovane tonično-klonične napade, naročito kod pacijenata sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom, napade povezani sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom, napade kao komplikaciju bolesti ili stanja (poput napada encefalopatije, fenilketonurije, juvenilne Gaucher-ove bolesti, Lundborg-ove progresivne mioklonične epilepsije, moždanog udara, traume glave, stresa, hormonalne promene, upotrebe lekova ili skidanje sa lekova, upotreba ili skidanje sa alkohola, lišavanje sna, groznica, infekcija), statusni epileptik (konvulzivan ili nekonvulzivan), esencijalni tremor, sindrom nemirnih udova. Poželjno je da je poremećaj izabran od epilepsije (bez obzira na vrstu, osnovni uzrok ili poreklo), esencijalnog tremora ili sindroma nemirnih udova. Poželjnije, poremećaj je epilepsija (bez obzira na vrstu, osnovni uzrok ili poreklo) ili esencijalni tremor. Poseban primer epilepsije je refraktorna epilepsija, koja se takođe naziva i tretman ili terapija otporna na epilepsiju. Ovaj izraz se često koristi kada pacijenti nisu dobili tri ili više antiepileptičkih lekova (AED). Refraktorna epilepsija takođe uključuje refraktornu delimičnu epilepsiju i refraktornu generalizovanu epilepsiju (uključujući idiopatsku ili simptomatsku). ;;[0106] Kako se ovde koristi, izraz „neuropatski bol“ uključuje bol koji je posledica hroničnih ili malaksalih stanja ili poremećaja. Hronična ili malaksala stanja ili poremećaji koji mogu dovesti do neuropatske boli uključuju bolnu dijabetičku perifernu neuropatiju, postherpetičku neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, bol u post-moždanom udaru, bol povezan sa multiplom sklerozom, bol povezan sa neuropatijama, kao što su idiopatski ili posttraumatska neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol povezan sa HIV, neuropatski bol povezan sa karcinomom, neuropatski bol povezan sa karpalnim tunelom, bol povezan sa povredama kičmene moždine, složen regionalni sindrom bola, bol sa fibromijalgijom, bol u lumbalnom i grliću materice, refleksna simpatička distrofija, sindrom fantomskih udova i ostali sindromi bola koji su povezani sa hroničnim i oslabljujućim stanjem. ;;[0107] Kako se ovde koristi, izraz „migrena“ označava hronično, epizodno i oslabljujuće kliničko stanje koje se dijagnostifikuje prisustvom umerene do jake pulsirajuće jednostrane glavobolje u trajanju između 4 i 72 sata, što uključuje i migrenu bez aure i migrenu sa aurom. Kako se ovde koristi, „migrena bez aure“ znači najmanje pet napada koji ispunjavaju sledeće kriterijume: (a) napad glavobolje koji traje 4-72 sata, i glavobolja ima najmanje dve od ;;;2 ;sledećih karakteristika: jednostrana lokacija, kvalitet pulsiranja, umeren ili jak intenzitet sa direktnim uticajem na svakodnevne aktivnosti, i pogoršanja hodanja stepenicama ili sličnih rutina: i (b) tokom glavobolje javlja se najmanje jedno od sledećeg: mučnina i/ili povraćanje i fotofobija i fonofobija. Kao što se ovde koristi, „migrena sa aurom“ znači najmanje dva napada praćena sa najmanje 3 od sledećih karakteristika: (a) jedan ili više potpuno reverzibilnih simptoma aure: (b) bar jedan simptom aure koji se postepeno razvija tokom više više od četiri minuta ili dva ili više simptoma koji se javljaju sukcesivno; (c) nema simptoma aure koji traje duže od 60 minuta; (d) glavobolja nastaje pre, istovremeno sa ili posle aure, sa slobodnim intervalom između aure i glavobolje kraćim od oko 60 minuta. ;;[0108] Kako se ovde koristi, izraz „bipolarni i srodni poremećaji“ treba da obuhvati bipolarni poremećaj I (npr. pojedinačna manična epizoda, poslednja hipomanična epizoda, poslednja manična epizoda, poslednja mešovita epizoda, poslednja depresivna epizoda i poslednja neodređena epizoda), bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj i bipolarni poremećaj koji nisu drugačije specifikovani (pošto su ovi izrazi definisani svojim dijagnostičkim kriterijumima, u Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000 (DSM-IV-TR) ili u 5th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2013 (DSM-5™). Poželjno, bipolarni poremećaj je okarakterisan depresivnom i maničnom (ili hipomaničnom) fazom, gde se faze smenjuju. Poželjno, bipolarni poremećaj je bipolarni poremećaj I ili bipolarni poremećaj II. Kako se ovde koristi, „manija“ uključuje maniju ili fazu maničnog raspoloženja, bez obzira na osnovni uzrok. Kako se ovde koristi, izraz „bipolarna manija“ označava maniju povezanu sa, karakterističnom ili simptomatskom bipolarnom poremećaju. Prema tome, postupci tretmana bipolarne manije predmetnog pronalaska su usmereni na postupke koji tretiraju maniju i/ili maničnu fazu bipolarnih poremećaja. Kako se ovde koristi, izraz „bipolarna depresija“ treba da označi depresiju povezanu sa, karakterističnim ili simptomatičnim, bipolarnim poremećajem. Prema tome, postupci tretmana bipolarne depresije predmetnog pronalaska su usmereni na postupke koji tretiraju depresiju i/ili depresivnu fazu bipolarnih poremećaja. Kao što se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi „ciklično“ ili „bipolarno ciklično“ odnose se na promenu raspoloženja između depresivne i manične faze karakteristične za bipolarne poremećaje. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje postupke za stabilizaciju navedene cikličnosti, uključujući smanjenje frekvencije ciklusa i/ili smanjenje veličine manične i/ili depresivne faze. ;[0109] Prema tome, u jednom aspektu, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska se može koristiti za stabilizaciju raspoloženja, naročito za stabilizaciju raspoloženja za maničnu depresiju. ;;[0110] Kako se ovde koristi, izraz „epileptogeneza“ odnosi se na postepeni proces kojim se razvija epilepsija. Ovaj proces se može dogoditi nakon moždanih povreda ili različitih stanja, uključujući neurodegenerativne bolesti, traumatične povrede mozga, moždani udar, tumor na mozgu, infekcije centralnog nervnog sistema i statusni epileptik; ili se može javiti nakon mutacije gena. ;;[0111] Kako se ovde koristi, izraz „anksioznost“ odnosi se naročito na generalizovani anksiozni poremećaj. ;;[0112] Kako se ovde koristi, izraz „oko“ ima svoje konvencionalno značenje. U posebnim otelotvorenjima, kada se koristi u smislu brojčane vrednosti, može se protumačiti ona koja znači numeričku vrednost ± 10%, ili ± 5%, ili ± 2%, ili ± 1%, ili ± 0,5%, ili ± 0,1%. U drugim otelotvorenjima, tačna vrednost se podrazumeva, tj. izostavljanjem reči „oko“. ;;[0113] „I/ili“ znači da su svaka pojedinačno ili obe ili sve komponente ili karakteristike spiska moguće varijante, posebno dve ili više njih na alternativni ili kumulativni način. ;;[0114] Kako se ovde koristi, izrazi jednine koji se koriste u kontekstu predmetnog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumače tako da obuhvataju jedninu i množinu, osim ako je ovde drugačije naznačeno ili je jasno suprotstavljeno kontekstu. ;;PRIMERI ;[0115] Naredni primeri su dati da pomognu u razumevanju pronalaska, i nisu predviđeni niti ih treba tumačiti kao da na bilo koji način ograničavaju pronalazak naveden u patentnim zahtevima koji slede nakon njih. ;;ANTIKONVULSANTNE STUDIJE SA mGluR2 SASTAVIMA (I REFERENTNIM ORTOSTERSKIM AGONISTIMA I REFERENTNIM JEDINJENJIMA) ;;;4 ;Uopšteno ;Priprema test jedinjenja i rastvora ;[0116] Ispitna jedinjenja su primenjena koristeći optimalni odnos tečnosti i telesne tečnosti. Ispitna jedinjenja su primenjena miševima u zapremini od 0,01 mL/g telesne težine (White H.S., i dr., General Principles: Experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs, in Antiepileptic Drugs, Fourth Edition, R. H. Levy, R.H. Mattson, and B. S. Meldrum, Editors.1995, Raven Press, Ltd.: New York, pp.99-110). Za potkožno (s.c.) ispitivanje, jedinjenja su primenjena u labav nabor kože duž leđa životinje, osim referentnog jedinjenja 6-b, koje je primenjivano oralno (p.o). Za svaki test obavljen na test jedinjenjima (osim referentnog jedinjenja 6-b), krajnje koncentracije jedinjenja su primenjene kao vodeni rastvor u 20% Hp-β-CD. Za referentno jedinjenje 6-b, prvo je pripremljen osnovni rastvor 40% Hp-β-CD i korišćen za formulisanje referentnog jedinjenja 6-b u željenim koncentracijama za testiranje oralnim putem; krajnje koncentracije jedinjenja su primenjene kao suspenzije u 20% Hp-β-CD. Za grupe nosača korišćen je 20% Hp-β-CD rastvor. ;;[0117] Za referentno jedinjenje LY-404039, krajnje koncentracije jedinjenja su primenjene kao fiziološki rastvor s.c. ;;[0118] Za referentno jedinjenje CAS 1092453-15-0, konačne koncentracije jedinjenja su primenjene u 10% Hp-β-CD (+NaCl) nosaču nakon rastvaranja. ;;[0119] Konačne koncentracije levetiracetama primenjene su u 0,5% vodenom rastvoru metilceluloze (MC) primenjenom intraperitonealnom (i.p.) injekcijom. ;;Kritični reagensi ;;a) Rastvori za nosače ;[0120] ;0,5% Metilceluloza (MC) ;40% Osnovni rastvor hidroksipropil-β-ciklodekstrina (Hp-β-CD) ;;b) Ostali rastvori ;[0121] Tetrakain (0,5% rastvor w/v) je dodavan kapanjem iz plastične boce sa pipetom na oči svih životinja koje će naknadno primiti električnu stimulaciju preko elektroda rožnjače. ;Životinje i stočarstvo ;[0122] Odrasli mužjaci CF No 1 albino (26-35 g) dobijeni su od Charles River, Portage, Michigan. Životinje su održavane na adekvatnoj ishrani (Prolab RMH 3000) i omogućen im je slobodan pristup hrani i vodi, osim za kratko vreme kada su izvađeni iz kaveza na testiranje. Životinjama koje su tek primljene u laboratoriju ostavljeno je dovoljno vremena da se isprave zbog moguće restrikcije hrane i vode nastale tokom tranzita, pre nego što su upošljene u testiranju. Svi miševi bili su smešteni u plastičnim kavezima u posebno napravljenim prostorijama sa kontrolisanom vlagom, razmenom vazduha i kontrolisanim osvetljenjem (od 12 do 12 sati). Životinje su smeštene, hranjene i njima se rukovalo na način koji je u skladu sa preporukama u National Council Publication, „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals“. ;;Minimalna motorička oštećenja (MMI) ;[0123] Akutni MMI procenjen je kombinacijom direktnih posmatranja životinje za vidljive simptome neurološke ili mišićne funkcije. Kod miševa, rotarodni postupak je korišćen za obelodanjivanje minimalnog mišićnog ili neurološkog oštećenja. Kada se miš postavi na štap koji se rotira brzinom od 6 o/min, životinja može da održi ravnotežu tokom dužeg vremenskog perioda. Životinja se smatrala toksičnom ako je tri puta pala sa ove rotirajuće šipke tokom perioda od 1 min. ;;Određivanje srednjih efikasnih i toksičnih doza (ED50 i TD50) ;[0124] Pri određivanju ED50ili TD50za svako ispitivano jedinjenje, prva primenjena doza je obično ista doza kao ona koja je korišćena za uspešno određivanje TPE. Ako bi početna doza bila efikasna ili toksična za više od 50% životinja, sledeća doza bi bila polovina početne doze; ako je početna doza bila efikasna ili toksična za manje od 50% životinja, sledeća doza bi bila dvostruka od početne doze. Treća i četvrta doza su odabrane tako da se dobije ravnomerno raspoređena linija doziranja. Trebalo bi da postoji najmanje 4 tačke koje uključuju ili se nalaze između 0 i 100%. ;;Određivanje TPE ;[0125] Grupama od uglavnom četiri životinje primenjena su sva jedinjenja i svaka grupa je testirana u jednoj od pet vremenskih tačaka: 0,25, 0,5, 1, 2 ili 4 sata posle tretmana (White i dr. 1995). TPE je određen pomoću 6Hz (32mA) testa. Vreme (0,25, 0,5, 1, 2 ili 4 sata posle tretmana) na kome je primećena maksimalna zaštita smatra se vremenom vršnog efekta (TPE). ;;[0126] Kod TPE utvrđenog za ovu studiju ili ranije određenog, jedinjenja su testirana u 6 Hz testu (32 i/ili 44 mA), kroz nekoliko doza i sadrže od doza koje pružaju malu ili nikakvu zaštitu do pune zaštite. ;;[0127] ED50i 95% intervala pouzdanosti (C.I.) izračunato je korišćenjem Probit analize na računarskom programu koji je dat u laboratoriji (Finney „Probit Analysis“ 34d Ed 1971, London: Cambridge University Press). ;;Kolekcija seruma za pK/pD analizu ;[0128] U raznim testovima, životinje su žrtvovane nakon ispitivanja, i krv i/ili tkivo mozga (celi mozak) su sakupljeni za kvantifikaciju nivoa leka. Odmah nakon ispitivanja životinje su obezglavljene i krv je sakupljena u BD Vacutainer® epruvetu koja sadrži K2EDTA i ohlađena na ledu do centrifugiranja. Nakon centrifugiranja (13000 - 18000 o/min, 5-7 minuta), plazma je uklonjena i prebačena u obeleženu epruvetu za mikrocentrifugu i skladištena na -80°C. Za prikupljanje tkiva mozga, mozak je uklonjen odmah nakon uklanjanja glave i brzo zamrznut. Zamrznuti uzorak je stavljen u obeleženu epruvetu za centrifugu i čuvan na -80°C. ;;6 Hz test psihomotornog napada kod miševa ;[0129] Testovi napada od 6 Hz koriste se kao model farmakoresistentnih limbičkih napada. Napad od 6 Hz pokazuje otpornost na fenitoin, karbamazepin, lamotrigin i topiramat (Barton i dr. „Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy“ Epilepsy Research 2001, Vol.47, pp.217-222). ;;Postupak za testiranje psihomotornog napada od 6 Hz ;[0130] Fokalni napadi izazvani su kod miševa stimulacijom rožnjače (6Hz, pravougaoni puls od 0,2 msek, trajanje 3 sekunde; Barton i dr., 2001). Miševi su testirani na 32mA ili 44mA. Pre stimulacije, kapi od 0,5% tetrakaina nanesene su na svako oko. Napadi koji nastaju usled stimulacije rožnjače u ovom ispitivanju karakterišu minimalnu kloničnu fazu praćenu stereotipnim automatizmom ponašanja, uključujući omamljivanje, klonus prednjeg tela, trzanje vibrisa i Straub-rep. Životinje koje ne pokazuju ovo ponašanje smatrane su zaštićenima. ;;PRIMER 1 - STUDIJE SA JEDINJENJIMA 1 I 2 ;1.1. Studija kombinacije sa Jed. Br.1, Jed. Br. 2 i levetiracetamom ;[0131] Prvo, svako jedinjenje je testirano pojedinačno u dozi koja je pokazala minimalnu aktivnost u 6 Hz testu 44 mA na TPE svakog jedinjenja. Kada su mGluR2 PAM jedinjenja i levetiracetam primenjeni u kombinaciji (ista doza i tačka vremena kao pojedinačni testovi) primećena je skoro potpuna zaštita u 6 Hz testu 44 mA (Tabela 2). Pored evidentiranja podataka o efikasnosti i toksičnosti za ova jedinjenja pojedinačno ili u kombinaciji, uzorci plazme i mozga prikupljeni su iz svake od grupa za farmakokinetku/farmakokinetičku analizu. Nije primećena farmakokinetička interakcija na osnovu nivoa jedinjenja u uzorcima plazme i mozga (podaci nisu prikazani). Ukratko, jedinjenja 1 i 2 prikazala su pozitivne farmakodinamičke interakcije s levetiracetamom u 6 Hz modelu za koje se čini da nisu posledica farmakokinetičke interakcije i bez povećanja motoričkih oštećenja (Tabele 2, 2a, 2b). Efekat 1 doze jedinjenja 2 takođe je testiran na odgovor na dozu od LEV. Kao što je prikazano u Tabeli 3, došlo je do pomaka od ∼200 puta u ED50od LEV u poređenju sa kada je LEV testiran sam. Čini se da LEV blago povećava potentnost Jed. Br.2 (Tabela 3). ;;1.2. Izobolografska analiza interakcija između Jed. Br. 1 i Levetiracetama u6 Hz modelu napada ;[0132] Izvršene su izobolografske studije za kombinovanu primenu Jed. Br.1 sa LEV u 6Hz testu (44mA). Studije su vršene prema ranije opisanim postupcima (Madsen i dr.2011). Početne ED50vrednosti su određene i za Jed. Br.1 i za LEV ,i koriste se za izračunavanje teorijskih ED50(± standardna greška srednje vrednosti, SEM) vrednosti za tri kombinacije fiksnih doza (LEV:Jed. Br.1): 1:3, 1:1 i 3:1. Korišćene doze bile su proporcionalne izračunatoj ED50vrednosti. Na primer, odnos doze korišćen za 1:1 paradigmu zasnovan je na 0,5 x ED50za LEV i 0,5 x ED50za Jed. Br.1. Slično tome, korišćena je 1:3 paradigma 0,25 y ED50za LEV i 0,75 x ED50za Jed. Br.1. Odnos doze 3:1 korišćen je 0,75 x ED50LEV i 0,25 x ED50za Jed. Br.1. Eksperimentalne doze tretmana (pogledati Tabelu 4) zasnovane su na teorijskim vrednostima i prilagođavane u skladu sa opaženim efektima. Eksperimentalno utvrđene ED50(± SEM) vrednosti za svaku kombinaciju fiksnih odnosa doze upoređene su sa teorijskim vrednostima (t-test) za statističke svrhe. Određen je dozni odnos prema suplementaciji (sinergetski) ako je eksperimentalno određena ED50vrednost bila značajno niža od teorijske ED50. Nakon toga su određivane eksperimentalne kombinovane doze za iste paradigme u 6Hz testu napada(Tabela 4 u nastavku). Izobolografska studija sa jedinjenjem 1 i levetiracetamom u 6 Hz modelu pokazuje značajnu sinergetsku farmakodinamičku interakciju u svim ocenjenim odnosima doze i u potpunosti odgovara nivoima jedinjenja 1 u plazmi. Štaviše, nije primećeno motoričko oštećenje ni u jednom ocenjenom odnosu doze koji sugeriše da sinergetska farmakodinamička interakcija ne proizvodi povećanu motoričku toksičnost. ;;1.3. Mišji model upale rožnjače i ispitivanja sa jedinjenjem 1 ;[0133] Miševi su električno izazvani podsticajem od 3 sekunde, 3 mA, 60 Hz, dva puta dnevno koristeći elektrode rožnjače do kriterijuma 5 uzastopnih napada faze 5, kako je definisano od strane Racine (Racine „Modification of seizure activity by electrical stimulation“ II. motor seizure“ Electroenceph Clin Neurophysiol 1972, 32, pp.281-294). Nakon što su miševi dostigli stabilno upaljeo stanje, primenjeno je ispitivano jedinjenje ili nosač i, na prethodno određenom TPE, svakoj je životinji dodeljen gore navedeni električni stimulans. Nakon stimulacije, životinje su posmatrane za prisustvo ili odsustvo aktivnosti napada ocenjeno na Racine skali(0 - 5), gde 5 predstavljaju najvišu fazu. Jedna doza LEV i dve doze Jed. Br.1 testirani su pojedinačno i u kombinaciji protiv napada rožnjače. ;Kombinacija jedinjenja 1 sa levetiracetamom u ovom modelu sugeriše pozitivnu farmakodinamičku interakciju (Tabela 5 u nastavku). ;;[0134] Sažetak podataka za jedinjenja testirana sama prikazan je u Tabeli 1, i dodatni rezultati ispitivanja izvedeni u skladu sa primerom 1 navedeni su u Tabelama 2-5 u nastavku. ;;Tabela 1: Sažetak akutnih antikonvulzivnih podataka u 6Hz modelu pri 32 mA i 44 mA za mGluR2 PAM jedinjenja 1, 2, referentno jedinjenje 11, 2-a, 25-a, referentno jedinjenje 6-b i referentno jedinjenje LY-404039 prateći s.c. primenu (osim referentnog jedinjenja 6-b, koje je testirano p.o.). TPE znači vreme vršnog efekta, CI znači interval pouzdanosti, s.c. znači potkožno, p.o. znači oralno, n.t. znači nije testirano. TPE je određen u 32 mA 6Hz testu. Efekti se generalno primećuju u dozama koje ne uzrokuju oštećenje u rotarod testu. Za jedinjenja 11 i 2-a primenjene su pojedinačne vrednosti ponovljenih eksperimenata. Za jedinjenje 25-a, vremenske tačke 0,25 i 1 sata korišćene su za ispitivanja od 6Hz (44mA). ; ;; Tabela 1a: Sažetak određivanja TPE od 6Hz 32 mA za Jed. Br. 1 ;; ;; (broj miševa zaštićenih u 6Hz ili toksičnih u testiranim rotarod/brojevima) ;;4 ;Tabela 1b: Studije o odgovoru na doze za Jed. Br. 1. Prethodno je utvrđeno da TPE za Jed. Br. 1 iznosi 0,5 sata (rezultati prikazani iznad u Tabeli 1a). Nekoliko doza Jed. br.1 primenjeni su pri ovom TPE i testirani u 6Hz testu, koristeći 32 i 44 mAintenzitete ;podsticaja. ;;; ;;; Tabela 2: Sažetak interakcije Jed. Br. 1 i Jed. Br.2 sa Levetiracetamom (LEV) u 6Hz i 44 mA mišjem modelu upale. Rezultati su navedeni kao broj miševa koji pokazuju potpunu zaštitu/ukupan broj testiranih miševa u svakoj grupi za doziranje (na nivoima navedenog test jedinjenja ili kombinovane doze). ;;; ; Tabela 2a1. Nivoi u plazmi i mozgu Jed. Br.1 u kombinaciji sa Levetiracetamom (LEV). BQL znači ispod količinski merljive granice. ;; ;; Srednji nivo u plazmi prikazani u zagradama () su izračunati sa uklonjenim statističkim ekstremima*
Table 2b: Nivoi u plazmi i mozgu Jed. Br. 2 u kombinaciji sa Levetiracetamom (LEV).
BQL znači ispod količinski merljive granice.
NA - uzorak nije dostupan za analizu
Tabela 3: ED50 određivanja modela 6 Hz napada (44mA) za Jed. Br.2 i levetiracetam (LEV), same i u kombinaciji. LEV u dozi od 10 mg/kg povećava potentnost Jed. Br.2 (∼5-struki pomak u ED50). Jed Br.2 u dozi od 3 mg/kg povećava efikasnost (do 100% zaštite) i potencijau od LEV (~200-struki pomak u ED50). Slika 1 prikazuje E50određivanja za odgovor doze za 6 Hz 44mA za Jed. Br.2 i LEV, same i u kombinaciji.
Table 4: Rezultati za Jed. Br.1 i Levetiracetam u izobolografskom ispitivanju.
4
[0135] Izobolografska analiza (Slika 2) pokazuje da kombinacija Jed. Br.1 i levetiracetama rezultuje značajno pozitivnim sinergetskim efektom.
Tabela 5: Rezultati kombinacione studije za Jed. Br. 1 i levetiracetam u mišjem modelu upale rožnjače.
PRIMER 2 - STUDIJE SA JEDINJENJIMA 25-a I 2-a
2.1. Kombinaciona studija sa Jed. Br.25-a i levetiracetamom
[0136] Nezavisne studije odgovora na dozu su obavljene u 6 Hz 44mA testu za oba jedinjenja kako bi se odredile ED50vrednosti pri TPE od 1 h i.p. za levetiracetam i 1 h s.c. za Jed. Br.
25-a. ED50vrednost za Jed. Br.25-a bila je 25,9 mg/kg, i za levetiracetam vrednost je procenjena na približno 345 mg/kg. Odgovor doze za levetiracetam ponovljen je uz istovremenu primenu 10 mg/kg Jed. Br.25-a (doza Jed. Br.25-a koja sama nije štitila kod modela 6 Hz 44mA). Istovremena primena 10 mg/kg Jed. Br.25-a proizvela je ED50od 4,9 mg/kg u levetiracetam odgovoru na dozu (∼70 puta niže u poređenju sa levetiracetamom) i značajno je pružila potpunu zaštitu u 6Hz 44mA modelu napada. Ovi rezultati ukazuju na pozitivnu farmakodinamičku interakciju u 6 Hz modelu napada između Jed. Br.25-a i levetiracetama.
Tabela 6: Određivanje vremenskog uticaja za vrh Jed. Br.25-a u 6HZ testu (32mA). U ovoj studiji su korišćene dve doze, 10 i 20 mg/kg, u nekoliko vremenskih tačaka (0,25 – 4 sata). Jedinjenje je pokazalo najveći stepen zaštite u 6 Hz testu između 0,25 i 1 sata, što je bilo očiglednije pri 20 mg/kg. Nivoi u plazmi ovog jedinjenja su uglavnom odgovarali zaštiti od bihejvioralnih napada. TPE od 0,25 sata korišćen je za 6 Hz studije (32 mA), i obe vremenske tačke od 0,25 i 1 sata korišćene su za 6 Hz studije (44 mA).
Srednji nivo u plazmi prikazani u zagradama () su izračunati sa uklonjenim statističkim ekstremima.
4
Tabela 7: Studije odgovora na dozu za Jed. Br.25-a u 6 Hz testu (32 mA<a>and 44 mA<b>)
<a>Efekat vremena do vrha u 6Hz 32mA testu za Jed. Br.25-a određen je da iznosi 0,25 sata (pogledati Tabelu 1).
<b>Efekat vremena do vrha u 6Hz 44mA testu za Jed. Br.25-a je bio sličan za 0,25 sata i 1 sat; rezultati za 1 sat potvrdili su ED50(95% CI) 25,9 (15,5 - 33,7) (pogledati Tabele 1 i 6). Srednji nivo u plazmi prikazani u zagradama () su izračunati sa uklonjenim statističkim ekstremima.
Tabela 8: Kombinacione studije za Jed. Br. 25-a sa Levetiracetamom (LEV) u 6Hz testu (44 mA).
4
[0137] Jed. Br.25-a (s.c.) 10 mg/kg testirano u kombinaciji sa LEV (i.p.) - Jed. Br.25-a 10 mg/kg, nije aktivan ako se primenjuje sam.
2.2. Kombinaciona studija sa Jed. Br.2-a i Levetiracetamom
[0138] Studije odgovora na dozu izvedene su u testovima od 6 Hz 32 mA i 44mA (Tabela 9 u nastavku) i u kombinovanom testu sa levetiracetamom (efekat Jed. Br.2-a na odgovor na dozu za LEV u tabeli 10a i efekat od LEV na odgovor na dozu Jed. Br.2-a u tabeli 10b u nastavku) na isti način kao što je opisano u studijama sa Jed. Br.25-a i levetiracetamom iznad.
Tabela 9: Studije odgovora na dozu za Jed. Br. 2-a u 6 Hz testu (32 mA i 44 mA; 0,5 sata TPE). Efekat vremena do vrha od 0,5 sata određen je u testu 32 mA 6 Hz (s.c.) i korišćen je za ispitivanja od 6 Hz (32 mA i 44 mA).
4
<a>40 mg/kg - 6 od 16 ukupno (32 mA i 44 mA kombinovani) sa pogoršanjima. Doza izabrana za kombinacione studije sa LEV u 6Hz (44mA): Jed. Br.2-a 10 mg/kg.
Tabela 10a: Kombinacione studije za Jed. Br.2-a sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz testu (44 mA). Kombinacija 10 mg/kg Jed. Br.2-a sa različitim dozama levetiracetama.
<a>Jed. Br.2-a (s.c.) 10 mg/kg testirano u kombinaciji sa LEV (i.p.); Jed. Br.2-a 10 mg/kg, nije aktivan kad se primenjuje sam.
[0139] Dodatne kontrolne grupe za LEV (male doze) testirane su pri 25 i 6,25 mg/kg (1/8 i 0/6 zaštićeno, respektivno).
[0140] Miševi tretirani nosačem (0,5% metilceluloza i.p. (1 sat)/20% HPBCD s.c. (0,5 sata)) nisu pokazali zaštitu (zaštićeno 0/8).
Tabela 10b: Kombinacione studije za Jed. Br.2-a sa levetiracetamom (LEV) u 6 Hz
4
testu (44 mA). Kombinacija 350 mg/kg levetiracetama sa različitim dozama Jed. Br.2-a.
<a>LEV ED50(predstavljene odvojeno) prethodno određene u 6Hz (44 mA): 345 mg/kg.<b>Jed. Br. 2-a (s.c.) 10 mg/kg testirano u kombinaciji sa LEV (i.p.); Jed. Br.2-a 10 mg/kg, nije aktivan kad se primenjuje sam.
[0141] Dodatne kontrolne grupe za LEV (male doze) testirane su pri 25 i 6,25 mg/kg (1/8 i 0/6 zaštićeno, respektivno).
[0142] Miševi tretirani nosačem (0,5% metilceluloza, t.p. (1h)/20% HPBCD s.c. (0,5 sata) nisu pokazali zaštitu (0/8 zaštićeno).
[0143] U dozi od 10 mg/kg s.c., Jed. Br.2-a povećava potentnost LEV, što dovodi do približno 35-strukog pomaka ED50. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos (Tabela 10a). U dozi od 350 mg/kg i.p., LEV povećava potentnost Jed. Br.2-a, što dovodi do približno 14-strukog pomaka ED50. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos (Tabela 10b).
PRIMER 3 - STUDIJE SA REFERENTNIM JEDINJENJEM 6-b
3.1. Kombinaciona studija sa referentnim Jed. Br. 6-b i Levetiracetamom
[0144]
4
[0145] Nezavisne studije odgovora na dozu su obavljene u 6 Hz 44mA testu za oba jedinjenja kako bi se odredile ED50vrednosti pri TPE od 1 sata i.p. za levetiracetam i 0,5 sata p.o. za Jed. Br.6-b. ED50vrednost za Jed. Br.6-b iznosila je 16,1 mg/kg, i za levetiracetam vrednost se procenjuje na oko 345 mg/kg. Odgovor na dozu za levetiracetam ponovljen je uz istovremenu primenu 10 mg/kg Jed. Br.6-b (doza Jed. Br.6-b koja sama nije štitila u 6 Hz 44mA modelu). Istovremena primena 10 mg/kg Jed. Br.6-b proizvela je ED50od 2,4 mg/kg u odgovoru na dozu levetiracetama (∼100-struko niže u poređenju sa samim levetiracetamom) i značajno je dala potpunu zaštitu u 6Hz 44mA modelu napada. Ovi rezultati ukazuju na pozitivnu farmakodinamičku interakciju u 6 Hz modelu napada između Jed. Br.6-b i levetiracetama.
[0146] Rezultati ispitivanja izvedenih sa jedinjenjem 6-b navedeni su u Tabelama 11-13 u nastavku.
Tabela 11: Određivanje efekta vremena do vrha referentno Jed. Br. 6-b (p.o.) u 6HZ testu (32mA).
TPE se određuje na 0,5 sata.
Tabela 12: Studija odgovora na dozu za referentno Jed. Br. 6-b u 6Hz testu (32mA i 44mA; 0,5h TPE).
Tabela 13: Kombinacione studije za referentno Jed. Br. 6-b sa LEV u 6 Hz testu
(44mA).
1
Jed. Br.6-b (p.o.) 10 mg/kg testirano u kombinaciji sa LEV (i.p.)
Jed. Br.6-b 10 mg/kg, nije aktivan ako se primenjuje sam
PRIMER 4 - STUDIJE SA REFERENTNIM JEDINJENJEM LY404039
3.1. Kombinaciona studija sa referentnim jedinjenjem LY404039 i Levetiracetamom [0147] LY-404039 je testiran sam i u kombinaciji sa levetiracetamom prema gore opisanim procedurama. Rezultati studija izvedenih sa LY-404039 navedeni su u tabelama 14-15.
Tabela 14: Studije odgovora na dozu za referentno jedinjenje LY404039 u 6HZ testu (32 mA i 44 mA). Efekat vremena do vrha od 0,5 sata određen je u 32 mA 6 Hz testu (s.c.) i korišćen je za 6 Hz (32 mA i 44 mA) studije
<a>40 mg/kg - 3 od 16 ukupno (32 mA i 44 mA kombinovani) sa pogoršanjima.
Napomena: nije primećena aktivnost nakon primene nosača u 32 ili 44 mA.
Doza izabrana za kombinacione studije sa LEV u 6Hz (44 mA): LY4040395 mg/kg.
Tabela 15: Kombinacione studije za referentno jedinjenje LY404039 sa Levetiracetam (LEV) u 6HZ testu (44 mA).
2
<a>LEV sam prikazan prethodno, konformacione doze izvedene u kombinaciji sa Jed. Br.2-a (pogledati prethodnu tabelu iznad).
<b>LY404039 (s.c.) 5 mg/kg testiran u kombinaciji sa LEV (i.p.); LY4040395 mg/kg nije aktivan kad se primenjuje sam.
[0148] Dodatne kontrolne grupe za LEV (male doze) testirane su pri 25 i 6,25 mg/kg (1/8 i 0/6 zaštićeno, respektivno).
[0149] Miševi tretirani nosačem (10% sterilna voda - NaCl; s.c., 0,5 sata TPE i 0,5% MC, i.p., 1 sat TPE) nisu pokazali oštećenje zaštite ili rotaroda.
[0150] Pri dozi od 5 mg/kg LY404039 povećava potentnost LEV, što dovodi do približno 27-strukog pomaka ED50. Ovo sugeriše pozitivan farmakodinamički odnos.
PRIMER 5 - REFERENTNE STUDIJE SA REFERENTNIM JEDINJENJEM CAS 1092453-15-0
5.1. Kombinaciona studija sa 2,3-dihidro-7-metil-5-[3-(1-piperazinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-[[4-(trifluorometoksi)fenil]metil]-1H-izoindol-1-onom [CAS 1092453-15-0] (opisan u WO 2008150233, WO 2011084098) i Levetiracetamom
[0151]
[0152] CAS 1092453-15-0 je testiran sam i u kombinaciji sa levetiracetamom prema gore opisanim procedurama. Rezultati primera 5 navedeni su u tabelama 16-17.
Tabela 16: Studije odgovora na dozu za referentno jedinjenje CAS 1092453-15-0 u 6HZ testu (32 mA).
[0153] Primećena je mala aktivnost u ispitivanim dozama i vremenskim tačkama. Najveća aktivnost je u ispitivanim dozama od 0,25-1 sata. Kombinacije su izvedene korišćenjem 20 mg/kg, s.c, 1 sat TPE u 6 Hz testu (44 mA).
4
Tabela 17: Kombinacione studije za referentno jedinjenje CAS 1092453-15-0 sa Levetiracetamom (LEV) u 6HZ testu (44 mA).
<a>Dodatne LEV (niska doza) kontrolne grupe su testirane pri 25 i 6,25 mg/kg (1/8 i 0/6 zaštićeno, respektivno).
<b>[CAS 1092453-15-0] 20 mg/kg (s.c.; 1 sat TPE) testirano u kombinaciji sa LEV (i.p.; 1 sat TPE); [CAS 1092453-15-0] 20 mg/kg prikazalo je nisku aktivnost kad se primenjuje samo (6Hz, 32 mA), i nije testirano u 6Hz (44mA). Ovo jedinjenje pokazalo je in vitro EC50= 562 nM (Emax= 197%) kada je testirano u GTPγS testu opisanom ovde, popunjenost nije primenjena u ex vivo eksperimentima na pacovima.
Napomena: Životinje tretiranje nosačem (10% HPβCD-NaCl, s.c., 1 sat i 0,5% MC, i.p., 1 sat) nisu pokazale pogrošanje zaštite ili motorno pogoršanje, N=8.
[0154] Trenutni skup podataka ukazuje da mGlu2 PAM ili agonisti molekuli imaju antikonvulzivnu aktivnost u životinjskom 6 Hz modelu. Testirani mGlu2 PAM sa EC50potencijama ≤150 nM (kako je određeno u [<35>S] GTPγS testu), odgovarajući PK parametri i penetracija u mozak, pokazali su aktivnost i u 32 i u 44 mA 6Hz paradigmi. Pored toga, svi ispitivani molekuli su pokazali sinergetske efekte sa LEV. Suprotno tome, referentni molekul CAS 1092453-15-0, koji je bio samo slabo aktivan (EC50562 nM) in vitro, nije pokazao aktivnost ni u jednom od 6Hz testova, i takođe nije pokazao sinergiju sa LEV.
[0155] Važno je da podaci pokazuju da su se, u uslovima uporedivih karakteristika PK i odgovarajuće penetracije u mozak, najpotentniji mGlu2 PAM, zasnovani na in vitro EC50 vrednosti, takođe pokazali najpotentnijim in vivo, sugerišući da se in vitro i in vivo potencija mogu povezati. Štaviše, sinergetski efekti sa LEV su dosledno primećeni sa mGlu2 PAM dozama sličnim ED50dobijenim u 32 mA modelu ili najmanje dvostruko niži kao ED50određen u 44 mA paradigmi (tj. doza neaktivna u 44mA testu kada su molekuli testirani sami).
[0156] Takođe za referentno jedinjenje LY404039, mGlu2/3 agonist, primećena je aktivnost u oba 6 Hz testa i sinergija je primećena u dozi 3 puta manjoj od ED50utvrđenom u 44 mA modelu, koji je bio neaktivan kada je testiran sam.
[0157] Na osnovu dostupnih predkliničkih podataka u 6Hz 44mA modelu, čini se da kombinovanje potentnog SV2A liganda i potentnog mGlu2 PAM dovodi do smanjenja srednje efikasne doze ili ED50SV2A liganda, kao što je LEV, između 35 i 100 puta.
[0158] Stoga, bez želje da se veže teorijom, predlaže se da pozitivni alosterični modulator jedinjenja metabotropnih glutamatergičnih receptora podtipa 2 (mGluR2 PAM), naročito mGluR2 PAM jedinjenja koja imaju EC50potentnost ≤150 nM (kako je određeno u [<35>S]GTPγS testu), gde je EC50je koncentracija koja proizvodi polu-maksimalni efekat u krivi koncentracije-odgovora dobijenoj u prisustvu EC20glutamata i odgovarajućih PK parametara i penetracije u mozak rezultuje sinergetskom kombinacijom sa SV2A ligandom, naročito levetiracetamom, u neefikasnim dozama jednog ili oba od jedinjenja (a) i jedinjenja (b) kombinacije pronalaska.
[0159] Prema tome, u sledećem otelotvorenju, pozitivni alosterični modulator jedinjenja metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 (mGluR2 PAM) kombinacije predmetnog pronalaska kao što je ovde definisano izabran je od mGluR2 PAM jedinjenja koje ima EC50potentnost ≤150 nM (kako je određeno u [<35>S]GTPγS testi), gde je EC50koncentracija koja proizvodi polu-maksimalni efekat u krivi koncentracije-odgovora dobijenoj u prisustvu EC20glutamata.
PREDVIĐENI PRIMERI
A) DOMINANTNO-SUBMISIVNI ODNOSI (DSR) U IN VIVO TESTU KOD PACOVA
[0160] DSR test je podeljen na dva modela: model smanjenja dominantnog ponašanja (RDBM) kod manije i model smanjenja submisivnog ponašanja (RSBM) kod depresije. Kad su dominantne životinje tretirane test jedinjenjem, RDBM predviđa sposobnost test jedinjenja za tretman manije. Kad su submisivne životinje tretirane test jedinjenjem, RSBM predviđa sposobnost test jedinjenja za tretman depresije.
[0161] MužjaciSprague Dawley pacova (140 do 160 g) iz Charles River Laboratories Wilmington, MA korišćeni su u ovom testu. Isporuke pacova primaju se u intervalima od dve nedelje. Svaka isporuka proći će kroz petodnevni karantin, jednonedeljni aklimatizacioni period i jednonedeljni proces selekcije, nakon čega će uslediti pet nedelja tretmana lekovima ili nosačima za odabrane parove.
[0162] Pacovi će biti smešteni po četiri u kavezu. Pristup hrani biće ograničen na jedan sat dnevno nakon testiranja od ponedeljka do četvrtka. Nakon testiranja u petak, pacovi će imati slobodan pristup hrani dok u nedelju ponovo ne butu stavljeni na post. Pacovi nikada neće biti lišeni vode. Upotrebljeni periodi oduzimanja hrane imaće mali efekat na gojenje, jer će prosečna težina pacova do kraja ispitivanja biti oko 300 g. Po završetku eksperimenta, pacovi će biti žrtvovani obezglavljivanjem, krv i mozak biće prikupljeni za in vitro eksperimente i merenja koncentracije lekova.
[0163] Osnovni aparat za testiranje sastojao se od dve komore povezane tunelom, dovoljno velikim da u jednom trenutku može proći jedan pacov. Na podu, u sredini tunela, nalazila se posuda sa zaslađenim mlekom. Ovaj osnovni aparat će se replicirati tako da se istovremeno mogu pratiti ukupno četiri para pacova. Kamera može razlikovati pacove obeležene različitim bojama. Tako će glave pacova biti obojene u svrhu praćenja video zapisa, crvene u jednom kavezu, i žute u drugom kavezu. Samo jedna životinja istovremeno može imati komforan pristup hranilištu, ali obe životinje mogu da piju mleko tokom petominutnih dnevnih sesija. Tokom petominutnih dnevnih sesija, vreme provedeno u hranilištu od strane svakog pacova biće snimljeno softverom za video praćenje i čuvano u tekstualnoj datoteci.
[0164] Test će početi nasumičnim rasporedom pacova u parove. Svaki član para biće smešten u suprotnu komoru uređaja za testiranje. Zabeležiće se vreme koje životinja provodi u hranilištu. Tokom prve nedelje (pet dana) ispitivanja životinje su naviknute na novo okruženje. Dominacija će biti dodeljena životinji sa najvišim rezultatom tokom druge nedelje testiranja ako se postignu tri kriterijuma. Prvo, mora postojati značajna razlika (dvostruki ttest, P <0,05) između prosečnih dnevnih vrednosti ispijanja obe životinje. Drugo, dominantni rezultat životinja mora biti najmanje 25% veći od rezultata podređenih životinja. Konačno, ne sme biti „preokreta“ tokom nedelje selekcije parova, gde je navodni submisivni pacov u izolovanim prilikama nadmašio svog dominantnog partnera. Idealno će biti i minimalnih preokreta tokom sedmice aklimatizacije. U istraživanju će biti nastavljeni samo parovi životinja koji postižu ove kriterijume.
[0165] Značajne razlike između vremena provedenog na hranilici od strane dominantnih i pokornih pacova utvrdiće ANOVA korišćenjem GraphPad Prism softvera (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA), i zatim dvostrukog t-testa (P <0,05). Poređenja će se vršiti između grupa tretiranja koristeći normalizovane vrednosti dominacije kod uparenih životinja. Nivo dominacije je vrednost koja meri društveni odnos između uparenih subjekata. Nivo dominacije (DL) = FTD-FTS gde je FTD vreme hranjenja dominantnih pacova, i FTS je vreme submisivnih pacova. Normalizacija će se sprovesti po formuli:
Nivo dominacije (nedelja n u %) =
(Nivo dominacije (nedelja n)) / (Nivo dominacije (nedelja 2))
[0166] Statistička značajnost razlike u dominaciji između kontrolne grupe (parovi pacova gde će se i dominantne i submisivne životinje tretirati nosačem) i grupe za tretiranje (sumbisivni pacovi će se tretirati lekovima i dominantni pacovi sa nosačem) odrediće se pomoću ANOVA, nakon čega sledi t-test. Vremenska vrednost početka aktivnosti na 50% odgovora (AOT-50) i minimalni i maksimalni odgovor na lek biće izračunati na osnovu smanjenja vrednosti nivoa dominacije korišćenjem nelinearne regresione analize (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Normalizovane vrednosti DL će se koristiti za ovo izračunavanje, gde će se DL vrednosti tokom nedelja tretmana normalizovati kao procenat vrednosti druge nedelje (pre tretmana) tog para prema gornjoj formuli. U ovim okolnostima, minimum reakcije (DL) određuje pozitivnu aktivnost leka, što odgovara efikasnosti, jer će se vrednosti DL smanjiti ako je odgovor na lek pozitivan. U slučaju negativnog odgovora na lek (pogoršanje simptoma) vrednosti DL će se povećati. Ako lek nema takvu aktivnost, maksimalan odgovor neće biti veći od 100%. Svaka maksimalna DL vrednost značajno veća od kontrolne vrednosti (oko 100%) ukazuje na negativnu aktivnost leka.
[0167] Levetiracetam i mGluR2 PAM/agonističko jedinjenje (npr. jedinjenja 2, 2-a, 25-a, referentno jedinjenje 6-b ili referentno jedinjenje LY-404039) će se procenjivati u RDBM pacova prema proceduri opisanoj u daljem tekstu.
[0168] Grupe dominantnih pacova biće tretirane p.o. QD sa levetiracetamom 10 mg/kg i mGluR2 PAM/agonističkim jedinjenjem u različitim koncentracijama od oko 0,05 mg/kg (n≥3), pri 0,5 mg/kg (n≥3), pri 2,5 mg/kg (n≥3), pri 5,0 mg/kg (n≥3) i pri 50,0 mg/kg (n≥3). Kontrolna grupa nosača dominantnih pacova će se tretirati sa 0,5% metilceluloze (n≥3), i druga kontrolna grupa dominantnih pacova će se tretirati i.p. QD sa natrijum valproatom pri 30 mg/kg (n≥6 iz 2 studije po n≥3 svake).
[0169] Svi tretmani biće primenjeni otprilike jedan sat pre testiranja. Svi tretmani će početi u subotu nakon druge nedelje testiranja (nedelja selekcije). Levetiracetam i mGluR2 PAM/agonističko jedinjenje biće primenjeno oralno (p.o.).
[0170] Kada su dominantne životinje tretirane levetiracetamom 10 mg/kg i mGluR2 PAM/agonističkim jedinjenjem, razlika između dominantnih i submisivnih pacova će se izgubiti nakon prve ili druge nedelje tretmana, u zavisnosti od doze. Slično tome, kada se dominantne životinje tretiraju natrijum valproatom, razlika između dominantnih i submisivnih pacova će takođe biti izgubljena nakon prve nedelje tretmana. Moći će da se primetiti da se povećava permisivnost dominantnih pacova tretiranih levetiracetamom i mGluR2 PAM/agonističkim jedinjenjem ili natrijum valproatom. Tako će tretirani dominantni pacovi dozvoliti svojim submisivnim partnerima da povećaju svoje vreme na hranilici.
[0171] Kako bi se uporedili različiti efekti lekova i doza, podaci će se normalizovati na početne vrednosti kontrolne nedelje. Najjači efekat kombinacije levetiracetama i mGluR2 PAM/agonista biće primećen tamo gde postoji značajna razlika u vrednostima dominacije (DL) između nosača i kombinovanih tretiranih pacova, počevši od druge nedelje i nastavljajući se u trajanju tretmana od 5 nedelja. Za poređenje, životinje (30 mg/kg) koje će biti tretirane natrijum-valproatom će konstantno pokazati smanjenu dominaciju posle druge nedelje tretmana, i efekat će se povećati u narednim nedeljama.
[0172] Kako bi se procenilo vreme početka aktivnosti (AOT), prosečne dnevne vrednosti za vreme na hranilici dominantnih i submisivnih životinjskih parova biće prikazane, i značajne razlike između ove dve grupe će se izračunati pomoću t-testa sa dva repa.
[0173] Kako bi se uporedilo vreme početka aktivnosti (AOT) između različitih tretmana, vreme početka aktivnosti će se proceniti prema nelinearnoj regresionoj sprezi. Nelinearni regresioni model odgovara za svaki lek, kombinaciju i dozu normalizovane dnevne vrednosti DL. Očekuje se da efekti levetiracetama i mGluR2 PAM/agonističkog jedinjenja u RDBM zavise od doze.
[0174] U ovom testu, očekuje se da kombinacija levetiracetama i mGlu2 PAM/agonističkih jedinjenja smanjuje dominantno ponašanje što ukazuje da je kombinacija aktivna kao sredstvo protiv manije.
B) ORALNE TABLETE
[0175] Kao specifičan primer oralnog sastava, 100 mg mGluR2 PAM jedinjenja je formulisan sa dovoljno fino podeljenom laktozom kako bi se dobila ukupna količina od 580 do 590 mg kako bi se napunila tvrda gel kapsula veličine O.

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži (a) ligand proteina 2A sinaptičkih vezikula („SV2A“) izabran iz grupe koju čine levetiracetam, brivaracetam i seletracetam; i (b) pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2, izabran od jedinjenja koje ima formulu
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. 2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, gde je SV2A ligand levetiracetam ili brivaracetam. 3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
  3. ili njegova hidrohloridna so;
  4. 4. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
  5. ili hidrohloridna so. 5. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
  6. ili hidrohloridna so; a SV2A ligand je levetiracetam. 6. Kombinacija prema patentnom zahtevu 5, gde su levetiracetam i pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 formule (Jed. Br.1)
  7. (Jed. Br.1), ili njegova hidrohloridna so; u odnosu fiksne doze od (a) levetiracetam: (b) (Jed. Br. 1) ili njegova hidrohloridna so između 1:3 do 3:1, izračunato na osnovu ED50vrednosti pojedinačnih komponenti. 7. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
  8. 8. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
  9. 9. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
    i SV2A ligand je levetiracetam.
  10. 10. Kombinacija prema patentnom zahtevu 8, gde je pozitivni alosterični modulator metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2:
    i SV2A ligand je levetiracetam.
  11. 11. Farmaceutski sastav koji sadrži kombinaciju prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11, formulisan kao kombinovan farmaceutski sastav.
  13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11, formulisan u odvojenim farmaceutskim sastavima.
  14. 14. Postupak za proizvodnju farmaceutskog sastava prema patentnom zahtevu 11 ili 12, gde je kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10 neposredno pomešana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  15. 15. Proizvod koji sadrži kombinaciju SV2A liganda i pozitivnog alosteričnog modulatora metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2, kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili prevenciji epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; i bipolarnih i srodnih poremećaja.
  16. 16. Kombinacija kako je definisana u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, ili farmaceutski sastav kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 11 do 13, za upotrebu kao lek.
  17. 17. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, ili farmaceutski sastav kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 11 do 13, za upotrebu u prevenciji epileptogeneze.
  18. 18. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, za primenu u tretmanu ili prevenciji epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje; i bipolarnih i srodnih poremećaja.
  19. 19. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 18, za tretman ili prevenciju epilepsije.
  20. 20. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 19, gde je epilepsija tip epilepsije otporan na tretman.
  21. 21. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 19, gde je epilepsija tip epilepsije sa žarišnim napadima sa ili bez generalizacije.
  22. 22. Kombinacija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 19, gde je epilepsija tip epilepsije sa generalizovanim napadima.
  23. 23. Kombinacija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 19, gde je epilepsija tip epilepsije sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima.
  24. 24. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, za upotrebu kao neuroprotektant.
  25. 25. Farmaceutski proizvod ili komercijalno pakovanje koje sadrži kombinaciju prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, zajedno sa uputstvima, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili prevenciji epilepsije; neuropatskog bola; migrene ili rezistentne glavobolje, bipolarnog; i srodnih poremećaja.
RSP20191233 2014-01-21 2015-01-20 Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primena RS59302B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929795P 2014-01-21 2014-01-21
EP14153887 2014-02-04
EP14153880 2014-02-04
EP14183324 2014-09-03
EP14187429 2014-10-02
US201462091668P 2014-12-15 2014-12-15
PCT/EP2015/051029 WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-01-20 Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP15700726.1A EP3096790B1 (en) 2014-01-21 2015-01-20 Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59302B1 true RS59302B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=53680862

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191233 RS59302B1 (sr) 2014-01-21 2015-01-20 Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primena
RS20210067A RS61334B1 (sr) 2014-01-21 2015-01-20 Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova upotreba

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210067A RS61334B1 (sr) 2014-01-21 2015-01-20 Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova upotreba

Country Status (22)

Country Link
US (6) US10537573B2 (sr)
EP (4) EP3424535A1 (sr)
JP (1) JP6629740B2 (sr)
KR (8) KR20220051273A (sr)
CN (3) CN106061504B (sr)
AU (7) AU2015208233B2 (sr)
BR (2) BR112016016390B1 (sr)
CA (1) CA2933394C (sr)
CY (2) CY1122696T1 (sr)
DK (1) DK3431106T3 (sr)
EA (4) EA202192128A1 (sr)
MX (4) MX386697B (sr)
MY (3) MY182627A (sr)
PH (2) PH12021552653A1 (sr)
PL (2) PL3096790T3 (sr)
RS (2) RS59302B1 (sr)
SG (1) SG11201605742TA (sr)
SI (2) SI3096790T1 (sr)
SM (2) SMT202100103T1 (sr)
TW (5) TWI823160B (sr)
UA (2) UA128346C2 (sr)
WO (1) WO2015110435A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912586B (zh) 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110049763A (zh) 2016-10-14 2019-07-23 Cns生物科学股份有限公司 治疗脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法
US12396981B2 (en) 2023-03-09 2025-08-26 William Shulman Methods of using DMT

Family Cites Families (499)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE790440A (sr) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS524071B2 (sr) 1972-01-20 1977-02-01
JPS538707B2 (sr) 1974-02-05 1978-03-31
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
JPS5346133Y2 (sr) 1975-06-24 1978-11-04
JPS524071A (en) 1975-06-30 1977-01-12 Matsushita Electric Works Ltd Buffer device for electomagnetic contactor
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5676589A (en) 1979-11-28 1981-06-24 Tokyo Shibaura Electric Co Wiring pattern
JPS5718381A (en) 1980-07-08 1982-01-30 Mitsubishi Electric Corp Printed circuit board
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
JPS6110557U (ja) 1984-06-25 1986-01-22 株式会社日立製作所 カラム接続アダプタ−
JPH0219439Y2 (sr) 1985-07-08 1990-05-29
JPS6211797U (sr) 1985-07-08 1987-01-24
JPS6211798A (ja) 1985-07-09 1987-01-20 Tokyo Gas Co Ltd 液化天然ガスの増熱方法
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH081861Y2 (ja) 1986-06-13 1996-01-24 カシオ計算機株式会社 印刷装置のカ−トリツジ構造
JPS6211797A (ja) 1986-07-24 1987-01-20 Idemitsu Petrochem Co Ltd 炭化水素の熱分解管
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
JP2503317Y2 (ja) 1990-05-25 1996-06-26 日本電気株式会社 空気調節装置
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ATE180475T1 (de) 1990-09-21 1999-06-15 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (sr) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
NZ271994A (en) 1993-08-19 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Aryloxyalkylaminoalkyl-guanidine derivatives, cyclised analogues thereof and medicaments
ATE256130T1 (de) 1993-08-19 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
WO1995006032A1 (fr) 1993-08-20 1995-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de la tyrosine kinase
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CA2185104A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Kiyoshi Taniguchi Naphthalene derivatives as prostaglandin 12 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
CA2198242A1 (en) 1994-08-24 1996-02-29 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1188401C (zh) 1995-04-27 2005-02-09 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
SI0850235T1 (en) 1995-09-15 2000-04-30 Sanofi-Synthelabo Quinolein-2(1h)-one derivatives as serotonin antagonists
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA001617B1 (ru) * 1995-11-16 2001-06-25 Эли Лилли Энд Компани Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты
DE69635966T2 (de) 1995-12-08 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. (Imidazol-5-yl)Methyl-2-Chinolinonderivate als Farnesyl Protein transferase Inhibitoren
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO1998006705A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
AU4270297A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
CA2274093C (en) 1996-12-05 2006-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
KR100483256B1 (ko) 1997-01-24 2005-04-15 콘파마 아에스 젬시타빈 유도체
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001515839A (ja) 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
DK0891978T3 (da) 1997-07-18 2002-07-01 Hoffmann La Roche 5H-Thiazol(3,2-a)pyrimidinderivativer
ES2196592T3 (es) 1997-07-31 2003-12-16 Celgene Corp Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodo para reducir el nivel de tnf-alfa.
ID28529A (id) 1997-08-14 2001-05-31 Hoffmann La Roche Vinileter heterosiklik untuk gangguan neurologi
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
DE69829875T2 (de) 1997-10-14 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corp. Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
SI1042293T1 (sl) 1997-12-19 2008-08-31 Amgen Inc Substituirane piridinske in piridazinske spojine in njihova farmacevtska uporaba
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
CN1182105C (zh) 1998-01-28 2004-12-29 大正制药株式会社 含氟氨基酸衍生物
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
IL138342A0 (en) 1998-03-17 2001-10-31 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1] heptanes and related compounds
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
WO1999053956A1 (en) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
DE69918136T2 (de) 1998-08-31 2005-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]Hexan-Derivate
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
JP2002531549A (ja) 1998-12-04 2002-09-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カリウムチャネル・モジュレーターとしての３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CH1196397H1 (de) 1999-06-02 2007-05-31 Nps Pharma Inc Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
BR9916746A (pt) 1999-06-03 2005-01-11 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
AU6420700A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
TR200201023T2 (tr) 1999-10-15 2002-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepin türevleri.
AU779874B2 (en) 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives
WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
CA2392879C (en) * 1999-12-01 2005-03-29 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
IL150650A0 (en) 2000-01-20 2003-02-12 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
YU63802A (sh) 2000-02-25 2005-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag. Modulatori adenozinskih receptora
FR2806171B1 (fr) 2000-03-10 2002-06-14 France Telecom Source a peu de photons commandable
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US20020094787A1 (en) 2000-04-07 2002-07-18 Avnet Mark S. Method and apparatus for transmitting information from point-to-point
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1277754B8 (en) 2000-04-27 2005-09-28 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine derivatives
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
MXPA02011053A (es) 2000-05-11 2004-08-19 Kenneth Curry Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos.
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2001096308A1 (en) 2000-06-12 2001-12-20 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2004501627A (ja) 2000-06-27 2004-01-22 センター　ナショナル　デ　ラ　レシェルルシェ　サイエンティフィック−シーエヌアールエス 哺乳動物２ｐドメインメカノ感受性ｋ＋チャネル、そのクローニングおよび利用
CN1216038C (zh) 2000-06-28 2005-08-24 大正制药株式会社 新型二羧酸衍生物
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0113757B8 (pt) 2000-09-11 2017-11-07 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
CN1703403A (zh) 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
DE60139506D1 (de) 2000-12-28 2009-09-17 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
EP1379511B1 (en) 2001-04-12 2005-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
HRP20030791B1 (en) 2001-04-12 2006-06-30 F. Hoffmann - La Roche Ag DIHYDRO-BENZO[b][1,4]DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS mGluR2 ANTAGONISTS I
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002092090A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
ATE338035T1 (de) 2001-06-05 2006-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl harnstoffverbindungen
WO2002102807A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
JP2005504034A (ja) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
US7217710B2 (en) 2001-10-02 2007-05-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines
TWI330183B (sr) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
BR0214967A (pt) 2001-12-14 2005-05-10 Novo Nordisk As Composto, sal famaceuticamente aceitável, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratar um distúrbio de um paciente
US7998986B2 (en) 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
PL208123B1 (pl) 2001-12-27 2011-03-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
AU2003210869A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
AP1822A (en) 2002-02-14 2008-01-30 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 MAP kinase.
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
NZ535438A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
WO2003084610A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04011470A (es) 2002-05-21 2005-02-14 Amgen Inc Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.
HRP20041179B1 (hr) * 2002-06-11 2012-11-30 Eli Lilly And Company Prekursorski oblici lijekova za aminokiseline s pobuđivačkom aktivnosti
AU2003245442B2 (en) 2002-06-13 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006502143A (ja) 2002-08-26 2006-01-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝型グルタミン酸受容体のアセトフェノン増強因子
WO2004019863A2 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
BR0314192A (pt) 2002-09-10 2005-07-26 Novartis Ag Antagonistas de receptores de mglu para tratamento de distúrbios associados com receptores de mglu incluindo vìcio e depressão
CA2497356A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
DE60306539T2 (de) 2002-09-19 2007-07-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Nicht-nukleosidische inhibitoren der reverse transkriptase
WO2004026875A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040058997A1 (en) 2002-09-24 2004-03-25 David Gordon Daniel Method for treatment of disorders of personal attachment and deficient social interaction
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
US7393549B2 (en) 2002-10-23 2008-07-01 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Defructosylation method
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
BR0315897A (pt) 2002-11-01 2008-05-13 Abbott Lab agentes antiinfecciosos
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
DK2316831T3 (da) 2002-11-21 2013-06-10 Novartis Ag 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
CN100480248C (zh) 2003-02-04 2009-04-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE602004017703D1 (de) 2003-02-24 2008-12-24 Arena Pharm Inc Phenyl- und pyridylpiperidinderivate als modulatoren des glucose-metabolismus
JP2006515341A (ja) 2003-03-03 2006-05-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ５−ｈｔ６調節物質として使用するための２，５−および２，６−置換テトラヒドロイソキノリン
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
JP2006523707A (ja) 2003-04-15 2006-10-19 アストラゼネカ アクツィエボラーグ 治療化合物
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004257748B2 (en) 2003-07-14 2008-10-30 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
ES2559779T3 (es) 2003-08-29 2016-02-15 Vernalis (R&D) Limited Compuestos de pirimidotiofeno
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
CA2546970C (en) 2003-12-02 2011-04-26 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
TW200609237A (en) 2004-04-12 2006-03-16 Sankyo Co Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
CN1964942A (zh) 2004-06-11 2007-05-16 Ucb股份有限公司 通过分子内烯丙基化制备2－氧代－1－吡咯烷衍生物的方法
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CN1993326A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的杂环苯乙酮增效剂
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
DE502005003491D1 (de) 2004-08-02 2008-05-08 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
US20080097210A1 (en) 2004-08-11 2008-04-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic Diagnosis of Ischemic Cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038184A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Koninklijke Philips Electronics N.V. Compounds, kits and methods for use in medical imaging
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE543807T1 (de) 2004-11-22 2012-02-15 Lilly Co Eli Verstärker von glutamat-rezeptoren
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0517423A (pt) 2004-12-27 2008-10-07 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção do glutamato em um animal, e, uso em um composto
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
CA2598531A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
PT1863818E (pt) 2005-03-23 2010-04-09 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2
RU2007141401A (ru) 2005-04-08 2009-05-20 ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP) Терапевтический агент для лечения дискинезии
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MX2008001152A (es) 2005-08-05 2008-04-02 Astrazeneca Ab Benzimidazoles triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glutamato metabotropico.
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
CN101268074B (zh) 2005-09-17 2011-09-21 斯皮德尔实验股份公司 5-氨基-4-羟基-7-（咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基）-8-甲基-壬酰胺衍生物和相关用作肾素抑制剂治疗高血压的化合物
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
ATE463495T1 (de) 2005-09-27 2010-04-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
EP1963325A2 (en) 2005-12-07 2008-09-03 UCB Pharma, S.A. Xanthine derivatives, processes for preparing them and their uses
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
KR101423347B1 (ko) 2006-06-19 2014-07-24 도레이 카부시키가이샤 다발성 경화증의 치료 또는 예방제
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
JP2010503656A (ja) 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101679408B (zh) 2006-12-22 2016-04-27 Astex治疗学有限公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
JP2010520306A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ エストロゲン関連受容体−αモジュレーターとしての置換フェノキシチアゾリジンジオン
CL2008000667A1 (es) 2007-03-07 2008-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de fenoxi aminotiazolonas sustituidas, modulares de receptores alfa relacionados con estrogenos; composion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y sus uso para tratar cancer, sindrome metabolico, obesidad, diabetes.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
DK2132188T3 (da) 2007-03-07 2012-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede phenoxy-N-alkylerede thiazolidindioner som østrogenrelaterede receptor-alfa-modulatorer
NZ579431A (en) 2007-03-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP2152262A2 (en) 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
KR20100017372A (ko) 2007-05-25 2010-02-16 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 향대사성 글루타메이트 수용체 2（ｍｇｌｕ2 수용체）의 포지티브 조절자로서의 헤테로사이클릭 화합물
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
BRPI0816970A2 (pt) 2007-09-14 2015-03-24 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-dissubstituídas-4-fenil-1h-piridin-2-onas
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
EA017648B1 (ru) * 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP2011510083A (ja) 2008-01-24 2011-03-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
EP2279532A4 (en) 2008-05-15 2011-07-27 Merck Sharp & Dohme OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2393483B1 (en) * 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
HRP20131122T1 (hr) 2009-05-12 2013-12-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivati 1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina i njihova uporaba u lijeäśenju ili prevenciji neuroloških i psihijatrijskih poremeä†aja
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
HUE034911T2 (hu) 2009-07-27 2018-03-28 Gilead Sciences Inc Fúzionált heterociklusos vegyületek mint ioncsatorna modulátorok
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
TW201118103A (en) 2009-10-23 2011-06-01 Ucb Pharma Sa 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
US8507521B2 (en) 2009-11-02 2013-08-13 Merck Sharp + Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
AU2010332819B2 (en) 2009-12-18 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
WO2011109277A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8735397B2 (en) * 2010-03-29 2014-05-27 Vanderbilt University Method for treating schizophrenia and related diseases
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20130035332A1 (en) 2010-04-29 2013-02-07 Layton Mark E Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2
CN102858766A (zh) 2010-04-30 2013-01-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 亲代谢性谷氨酸盐受体正变构调节剂的多晶型物
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
EP2603079B1 (en) 2010-08-12 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
BR112013003097B1 (pt) 2010-08-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2672822A4 (en) 2011-02-09 2014-08-27 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTIONS
PL2699581T3 (pl) 2011-04-18 2016-05-31 Ucb Biopharma Sprl Pochodne 2-okso-1-imidazolidynyloimidazotiadiazolu
WO2012143116A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Ucb Pharma, S.A. 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
US20140088151A1 (en) 2011-05-03 2014-03-27 Douglas C. Beshore Alhydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
EP2864331B1 (en) 2012-06-21 2017-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mglur2
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014078377A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN103462886B (zh) * 2013-09-13 2015-05-13 四川鼎诺泰宸科技有限公司 稳定的左乙拉西坦注射液
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JP6678672B2 (ja) 2014-12-11 2020-04-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691467A1 (ru) 2016-12-30
AU2019208181A1 (en) 2019-08-08
PH12016501213B1 (en) 2020-11-11
TWI674095B (zh) 2019-10-11
KR102414246B1 (ko) 2022-06-27
MX2016009471A (es) 2016-10-13
MX2019008632A (es) 2019-09-19
AU2020286269B2 (en) 2023-03-23
SI3431106T1 (sl) 2021-03-31
EA202192105A2 (ru) 2021-11-30
PL3096790T3 (pl) 2020-01-31
TWI747005B (zh) 2021-11-21
MX386697B (es) 2025-03-19
MY203464A (en) 2024-06-28
TWI745716B (zh) 2021-11-11
PH12016501213A1 (en) 2016-08-22
AU2019208181B2 (en) 2021-02-11
DK3431106T3 (da) 2021-03-15
AU2019208178A1 (en) 2019-08-08
TWI823160B (zh) 2023-11-21
KR102461134B1 (ko) 2022-10-28
KR102502485B1 (ko) 2023-02-21
KR20220084436A (ko) 2022-06-21
BR122020008947B1 (pt) 2023-04-11
US12048696B2 (en) 2024-07-30
US20220047593A1 (en) 2022-02-17
KR20220051273A (ko) 2022-04-26
RS61334B1 (sr) 2021-02-26
AU2015208233A1 (en) 2016-06-16
CN106061504B (zh) 2019-09-06
AU2020286271B2 (en) 2022-11-10
CA2933394C (en) 2024-02-20
SMT202100103T1 (it) 2021-03-15
MX2019008633A (es) 2019-09-19
CN106061504A (zh) 2016-10-26
EP3096790B1 (en) 2019-07-10
MY204637A (en) 2024-09-06
UA127921C2 (uk) 2024-02-14
US20160367554A1 (en) 2016-12-22
US20250041301A1 (en) 2025-02-06
EP3424535A1 (en) 2019-01-09
KR20160108359A (ko) 2016-09-19
US10537573B2 (en) 2020-01-21
MX2020011811A (es) 2020-12-07
UA128346C2 (uk) 2024-06-19
EA201891617A2 (ru) 2018-12-28
EP3431106A1 (en) 2019-01-23
CN109999025A (zh) 2019-07-12
TW201620513A (zh) 2016-06-16
US20250288584A1 (en) 2025-09-18
KR20200130502A (ko) 2020-11-18
BR112016016390A8 (pt) 2020-06-09
WO2015110435A1 (en) 2015-07-30
SI3096790T1 (sl) 2019-11-29
SMT201900545T1 (it) 2019-11-13
AU2015208233B2 (en) 2019-08-29
CY1122696T1 (el) 2021-03-12
EP3096790A1 (en) 2016-11-30
TWI881320B (zh) 2025-04-21
US20220143141A1 (en) 2022-05-12
PH12021552653A1 (en) 2023-07-17
EP3827830A1 (en) 2021-06-02
AU2021200512A1 (en) 2021-02-25
BR112016016390A2 (pt) 2017-08-08
MX373715B (es) 2020-05-08
JP6629740B2 (ja) 2020-01-15
CA2933394A1 (en) 2015-07-30
PL3431106T3 (pl) 2021-06-28
EA202192105A3 (ru) 2022-02-28
TW202206067A (zh) 2022-02-16
SG11201605742TA (en) 2016-08-30
MY182627A (en) 2021-01-27
TW202335671A (zh) 2023-09-16
EP3431106B1 (en) 2020-12-30
US11103506B2 (en) 2021-08-31
AU2020286271A1 (en) 2021-01-21
AU2022246400A1 (en) 2022-11-03
MX386612B (es) 2025-03-19
KR20200037877A (ko) 2020-04-09
KR20220039824A (ko) 2022-03-29
AU2021200512B2 (en) 2023-01-19
TW201940196A (zh) 2019-10-16
CN109999033A (zh) 2019-07-12
JP2017503825A (ja) 2017-02-02
BR112016016390B1 (pt) 2023-04-11
TW201940168A (zh) 2019-10-16
CN109999033B (zh) 2022-12-23
CY1124207T1 (el) 2021-10-29
EA201891617A3 (ru) 2019-04-30
KR20220049612A (ko) 2022-04-21
AU2020286269A1 (en) 2021-01-21
KR20220038826A (ko) 2022-03-29
EA033889B1 (ru) 2019-12-05
US20200138813A1 (en) 2020-05-07
EA202192128A1 (ru) 2022-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250288584A1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US20210128537A1 (en) T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
US11369606B2 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
HK40053171A (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EA040772B1 (ru) Комбинации, содержащие ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
EA045021B1 (ru) Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
BR122021006155B1 (pt) Produto compreendendo modulador alostérico positivo do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou ligante da proteína de vesícula sináptica 2a
BR122020008941B1 (pt) Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2, composição farmacêutica, e seus usos
EA048468B1 (ru) Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение