RS59559B1 - Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori - Google Patents

Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Info

Publication number
RS59559B1
RS59559B1 RS20191486A RSP20191486A RS59559B1 RS 59559 B1 RS59559 B1 RS 59559B1 RS 20191486 A RS20191486 A RS 20191486A RS P20191486 A RSP20191486 A RS P20191486A RS 59559 B1 RS59559 B1 RS 59559B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
4alkyl
amino
piperidin
phenylcyclopropyl
Prior art date
Application number
RS20191486A
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Chunhong He
Ding-Quan Qian
Bo Shen
xiaozhao Wang
Wenqing Yao
Fenglei Zhang
Joel R Courter
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52589819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59559(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS59559B1 publication Critical patent/RS59559B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na inhibitore enzima, koji selektivno moduliraju demetilazu, i njihove upotrebe. Posebna izvođenja razmatraju jedinjenja i indikacije bolesti podložene lečenju modulacijom lizin specifične demetilaze-1 (LSD1).
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Epigenetske modifikacije mogu uticati na genetičke varijacije ali, kad su disregulisane, mogu doprineti razvoju različitih bolesti (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004.18(19): p.2315-35). Nedavno, opširna ispitivanja genomike kancera su otkrila monogo epigenetskih regulatornih gena koji su često mutirani ili je njihova sopstvena ekspresija abnormalna u različitim kancerima (Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012.150(1): p.12-27; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013.25(2): p.184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013. 153(1): p.38-55). Ovo ukazuje da epigenetski regulatori funkcionišu kao pokretači kancera ili omogućavaju tumorgenezu ili napredovanju bolesti . Prema tome, deregulisani epigenetski regulatori su privlačne terapeutske mete
[0003] Jedan poseban enzim koji je u vezi sa humanom bolešću je lizin specifična demetilaza -1 (LSD1), prva otkrivena histon demetilaza (Shi, Y., et al., Histone demetilation mediated by the nuclear amin oxidase homolog LSD1. Cell, 2004.119(7): p.941-53). Sastoji se od tri glavna domena: N-terminalnog SWIRM koji funkcioniše u ciljanju nukleozoma, ’tower’ domena koji je uljučen u interakcije proteinprotein, kao što je transkripcioni korepresor, korepresor transkripcionog faktora utišavanja RE1(CoREST), i na kraju C terminalni katalitički domen čija sekvenca i struktura dele homologiju sa monoamin oksidazama zavisnim od flavin adenin dinukleotida (FAD) (tj., MAO-A i MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007.
282(28): p. 20070-4; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demetilaza enzymes. J Biol Chem, 2007.282(49): p.35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demetilaza-1. Nat Struct Mol Biol, 2006.
13(7): p.626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demetilaza 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1 takođe deli većim delom homologiju sa drugom lizin specifičnom demetilazom (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavindependent histone demetilaza. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Mada je biohemijski mehanizam dejstva očuvan u dva izooblika, se smatra da su specifičnosti prema supstratu različite sa relativno malim preklapanjem. Enzimske reakcije LSD1 i LSD2 su zavisne od redosks postupka FAD i zahtev za protonovanim azotom u metilovanom lizinu se smatra da ograničava aktivnost LSD1/2 na mono-i di-metilovanih u položaju 4 ili 9 histona 3 (H3K4 ili H3K9). Ovi mehanizmi čine LSD1/2 različitim od drugih histona familija histon demetilaza (tj.familije koja sadrži Jumonji domen) koje mogu demetilovati mono-, di-, i tri-metilovane lizine preko alfa-ketoglutarat zavisnih reakcija (Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demetilazas. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone metilation: biochemical and molecular mechanisms of histone demetilazas. Annu Rev Biochem, 2010.79: p.155-79).
[0004] Metilovani histoni obeleženi na K3K4 i H3K9 su generalno kuplovani transkripcionom aktivacijom i represijom, respektivno. Kao deo korepresorskog kompleksa (npr., CoREST), zabeležno je da LSD1 demetiluje H3K4 i suzbija represiju, gde LSD1, u nuklearnom hormonskom receptorskim kompleksom (npr, androgeni receptor), može H3K9 aktivirati gensku ekspresiju (Metzger, E., et al., LSD1 demetilates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demetilaza 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006.66(23): p.11341-7). Ovo sugeriše da specifičnost LSD1 za supstrat može biti određena sa pridruženim faktorima, tako regulišući alternativne ekpresije gena u kontektsu na zavistan način. Dodatno histonskim proteinima , LSD1 može demetilovati nehistonske proteine. Ovo uključuje p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demetilaza LSD1. Nature, 2007.449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine metilation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010.39(1): p.152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible metilation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010.107(50): p.21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demetilation korak mediated by lysine-specific demetilaza 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184), and myosin phosphatase target subunit 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demetilation of RB regulator MYPT1 by histone demetilaza LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011.71(3): p.655-60). Liste nehistonskih supstrata se gaje sa tehničkim prednostima u funkcionalnim ispitivanjima proteina. Ovo sugeriše dodatne onkogene uloge LSD1 pored onih u regulisanu hromatinskog remodelovanja. LSD1 je takođe u vezi sa ostalim epigenetskim regultorima, kao što je DNK metiltransferaza 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demetilase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA metilation.. Nat Genet, 2009.41(1): p.125-9) i kompleksi histon deacetilaze (HDACs) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetilase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002.99(11): p.7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demetilase and deacetilase enzymes. Mol Cell Biol, 2006.26(17): p.6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST-human histone deacetilase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8). Ova udruživanja uvećavaju aktivnosti inhibitora DNMT ili HDACs. LSD1 inhibitori mogu prema tome potencirati efekte inhibitora HDAC ili DNMT. Zaista, predklinička ispitivanja su pokazala već takav potencijal (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetilase inhibitors. Neuro Oncol, 2011.13(8): p.894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013.8(9): p. e75136).
[0005] LSD1 je zebeleženo da doprinosti različitim biološkim postupcima, uključujući ćelijsku proliferaciju, epitelijalno-mezenhimalnu tranziciju (EMT), i biologiju stem ćelija (obe, embrionske stem ćelije i kancer stem ćelija ) ili samo-obnavljanje i ćelijsku transformaciju somatskih ćelija (Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demetilase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012.22(1): p.53-9; Sun, G., et al., Histone demetilase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010.30(8): p.1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011.13(6): p.652-9). Posebno, stem ćelije kancera ili inicirajuće ćelije kancera imaju osobine pluripotentnih stem ćeija koje doprinose heterogenosti ćelija kancera. Ova karakteristika može činiti ćelije kancera otpornijim na konvencionalne terapije, kao što je hemoterapija ili radioterapija, i zatim razvijanje ponovnog javljanja posle tretmana (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011.17(3): p.313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). LSD1 je zabeleženo da se održava iniciranje nediferenciranog tumora ili fenotipa stem ćelija kancera u spektru kancera (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novi inhibitori histon demetilaze LSD1 selektivno ciljaju ćelije kancera sa pluripotentnim osobinama stem ćelija. Cancer Res, 2011.71(23): p.
7238-49). Akutne mijeloidne leukemije (AMLs) su primer neoplastičnih ćelija koje zadržavaju fenotip neke od njihovih manje diferenciranih stem ćelija ili potencijalnih stem ćelija (LSC) leukemije. Analiza AML ćelija uključujući nizove ekspresije gena i hromatinske imunoprecipitacije sa sledećom generacijom sekvenciranja (ChIP-Seq) otkrila je da LSD1 može regulisati podset gena uključen u višestruke onkogene programe da se zadrži LSC (Harris, W.J., et al., Histonska demetilaza KDM1A održava onkogeni potencijal MLL-AF9 stem ćelija leukemije. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., et al., Inhibicija LSD1 (K-DM1A) demetilaze ponovo aktivira put diferencijacije potpuno trans-retinske kiseline u akutnoj mijeloidnoj leukemiji. Nat Med, 2012.18(4): p.605-11). Ova saznanja sugerišu potencijalnu terapeutsku korist LSD1 inhibitora koji ciljaju kancere koji imaju osobine stem ćelija, kao što je AMLs.
[0006] Prekomerna ekspresija LSD1 je često primećena u mnogo tipova kancera, uključujći kancer bešike, NSCLC, karcinome grudi, kancer jajnika, gliom, kolorektalni kancer, sarkom koji uključuje hondrosarkom, Ewingeov sarkom, osteosarkom, i rhabdomiosarkom, neuroblastom, kancer prostate, ezofagusni karcinom skvamoznih ćelija, i papilarni karcinom tiroidee. Primetno, ispitivanja su ustanovila da prekomerna ekspresije LSD1 je značajno u vezi sa klinički agresivnim kancerima, na primer, rekurentim kancerom prostate, NSCLC, gliomom, kancerom grudi, debelog creva, jajnika, ezofagusnim karcinomom skvamoznih ćelija i neuroblastomom. U ovim ispitivanjima, ili utišavanje ekspresije LSD1 ili tretman sa malim molekulima inhibitora LSD1 doveo je do pada proliferacije ćelija kancera i/ili indukcije apoptoze. Videti, npr., Hayami, S., et al., Prekomerna ekspresija LSD1 doprinosi humanoj karcinogenezi preko hromatinske regulacije u različitim kancerima . Int J Cancer, 2011.128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Prekomerna ekspresija LSD1 pospešuje proliferaciju, migraciju i invaziju kancera nemalih ćelija pluća. PLoS One, 2012.7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Povećana ekspresija LSD1 (Lizinspecifične demetilaze 1) u toku napredovanja tumora od preinvazivnog do invazivnog duktalnog karcinoma grudi . BMC Clin Pathol, 2012.12: p.13; Lim, S., et al., Lizin-specifična demetilaza 1 (LSD1) je visoko ekspreimovana u ER-negativnim kancerima grudi i biomarker koji predviđa agresivnu biologiju. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analize nivoa lizin-specifične demetilaza 1 (LSD1) mRNK kod humanog tumora jajnika i efekti hemijskih inhibitora na ćelijske linije kancera jajnika. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 je novo terapeutska meta za lečenje glioma. Oncotarget, 2013.4(1): p.18-28; Ding, J., et al., LSD1-posredovane epigenetiske modifikacije doprinose proliferaciji i metastazi kancera debelog ceva . Br J Cancer, 2013.
109(4): p.994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-demetilase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) je eksprimovan i epigenetička meta leka kod hondrosarkoma, Ewing-ovog sakrkoma, osteosarkoma i rhabdomiosarkoma. Hum Pathol, 2012.43(8): p.1300-7; Schulte, J.H., et al., Lizin-specifična demetilaza 1 je jako eksprimovana u slabo deiferenciranom neuroblastomu: implikacija za terapiju. Cancer Res, 2009.69(5): 2065-71; Crea, F., et al., Nastajanje ulohe histon lizin demetilaze u kanceru prostate . Mol Cancer, 2012.11: 52; Suikki, H.E., et al., Genetičke izmene i promene u ekspresiji histon demetilaza u kanceru prostate . Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., Visoka ekspresija lizin-specifične demetilaze 1 koja je u korelaciji sa slabom prognozom pacijenata sa ezogasusnim karcinomom skvamoznih ćelija . Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Imunohistohemijska ekspresija RBP2 i LSD1 iu papilarnom karcinomu tiroidee . Rom J Morphol Embryol, 2013.54(3): p.499-503.
[0007] Nedavno, zabeležena je indukcija CD86 ekspresije inhibicijom aktivnosti LSD1 (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demetilaza lysine-specific demetilaza 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). Eksprecija CD86 je marker zrelosti dendritnih ćeija (DCs) koje su uključene u imuni odgovor protiv tumora . Značajno, CD86 funkcije kao kostimulatorni faktora za aktivaciju proliferacija T ćelija (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013.121(5): p.734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013.13(4): p.227-42).
[0008] Pored uloge kod kancera , aktivnost LSD1 je takođe dovođena u vezu sa virusnom patogenezom. Naročito, LSD1 aktivnost javlja da je u vezi sa virusnom replikacijom i ekspresijom virusnih gena . Na primer, funkcije LSD1 kao koaktivatora za indukciju ekspresije gena iz virusnih neposrednih ranih gena različitih vrsta virusa herpesa uključujući virus herpesa simpleksa (HSV), virusa varičela zostera (VZV), i humanog citomegalovirusa β-herpesvirusa (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demetilases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013.
5(167): p.167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demetilases LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). U ovom podešavanju, LSD1 inhibitor pokazuje antivirusnu aktivnost blokiranjem virusne replikacije i menjanjem genske ekspresije vezane za virus .
[0009] Skorašnja ispitivanja su takođe pokazala da inhibicija LSD1 ili genetska iscrpljivanja ili farmakološka intervencija povećava fetusnu gensku ekspresiju u eritroidnim ćelijama (Shi, L., et al., Lizin-specifična demetilaza 1 je terapeutska meta za fetalnu indukciju hemoglobina . Nat Med, 2013.
19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013.110(16): p.6518-23). Indukovanjem fetusnog gena globina bi bilo potencijalno terapeutski korisno za bolesti β-globinopatije, uključujući β-talasemija i bolest srpastih ćelija, gde proizvodnja normalnog β-globina, komponente hemoglobina odraslih , je oslabljena (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Pored toga, LSD1 inhibicija može potencirati druge klinički korišćene terapije, kao što su hidroksiurea ili azacitidin. Ova sredstva mogu delovati, bar delom, povećavanjem ekspresije gena γ-globina preko različitih mehanizama .
[0010] WO2012/135113 A2 opisuje upotrebu jedinjenja koja su derivati ciklopropilamina za modulaciju, značajnu inhibiciju aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1(LSD1).
[0011] Ukratko, LSD1 doprinosi razvijanju tumora menjanjem epigenetskih oznaka na histonskim i nehistonskim proteinima. Akumuliranje podataka je potvrdilo da ili genetsko iscrpljivanje ili farmackološka intervencija LSD1 normalizuje promenu ekspresije gena, tako izazivajući programe diferencijacije u zrelim tipovima ćelija , smanjujući proliferaciju ćelija i pospešujući apoptozu u ćelijama kancera . Prema tome, samo inhibitori LSD1 ili u kombinaciji sa ustanovljenim terapeutskim lekovima bi bili efikasni u lečenju bolesti sa LSD1 aktivnošću.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Prikazani pronalazak se odnosi na, inter alia, jedinjenje formule II:
Ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su sastavne promenjive definisane u patentnim zahtevima.
[0013] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač .
[0014] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak inhibiranja LSD1 koji se sastoji od dovođenja u kontakt in vitro LSD1 sa jedinjenjem fomrule II.
[0015] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti u kojoj posreduje LSD 1, koja je kancer, virusna bolest ili beta-globinopatija, kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule II.
DETALJAN OPIS
[0016] Prikazani pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenja koja inhibiraju LSD 1-kao što je jedinjenje formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
X je -CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u prstenu formule II koji sadrži X i Y osim što ugljenikov atom koji obrazuje prsten za koji je R<Z>vezan; prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je C3-7cikloalkil;
L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili -S(O)2NR<7>-;
svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R,<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između , CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(0)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<B3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<B3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cij anoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H , C1-4alkil ili C1-4haloalkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, and S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstitusianu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstitusani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, and C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, and C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NRC<6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, ili 2;
gde cikloalkil se odnosi na nearomatični ciklični ugljovodonični deo koji ima brojne ugljenikove atome koji obrazuju prsten kao što je ranije navedeno pomenutim izrazom, koji može opciono sadržati jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena; i heterocikloalkil odnosi se na nearomatični heterociklični sistem prsten, koji može opciono sadržati jedan ili više nezasićenja kao deo prstenaste strukture, i koji imaju bar jedan heteroatomni član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora i kiseonika.
[0017] Takođe su ovde opisana, inter alia, jedinjenja koja inhibiraju LSD 1 kao što je jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten B je 4-10 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, ili 3 heteroatoma izabraih između N, O, i S;
prsten C je (1) C6-10aril, (2) C3-10cikloalkil, (3) 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, ili (4) 4-20 člani heterocikloalkil koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
gde L je supstituisan na bilo kom atomu koji obrazuje prsten B osim atoma koji obrazuje prsten B za koji je R<Z>vezan; L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili-S(O)2NR<7>-; svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<C>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<Z>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, and S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
gde svaki R<2>supstituisan na bilo kom atomu koji obrazu prsten B osim atoma koji obrazuje prsten B za koji je R<Z>vezan;
svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkilC1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, and S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H , C1-4alkil ili C1-4haloalkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>Rd<4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>Rd<4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>Rd<4>, i S(O)2NR<c4>Rd<4>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>Rd<4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>Rd<4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, ili 2;
gde kada jeprsten B 6-člani heterocikloalkil, q je 0, i L je S(O)2, tada prsten C je druagčiji od tienila.
[0018] U nekim izvođenjima, prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji ima ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S.
[0019] Jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenje formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koi sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je C3-7cikloalkil;
X je -CH2- ili -CH2-CH2-;
Y je -CH2- ili -CH2-CH2-;
L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili-S(O)2NR<7>-;
svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
gde svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u prstenu formule II koji sadrži X i Y osim ugljenika koji obrazuje prsten za koji je R<Z>vezan;
svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, and S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H ili C1-4alkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>Rd<4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>Rd<4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>Rd<4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<ba>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>Rd<4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>Rd<4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, and C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji od R<c4>i R<d4>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
i svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN; m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0020] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenje formule IIIa ili IIIb:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenikov atom 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je C3-7cikloalkil;
L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili-S(O)2NR<7>-;
svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>,NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>,OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<cs>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
gde svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidina prikazan formulom IIIa ili piperidina prikazan formulom IIIb osim ugljenikvoog atoma koji obrazuje prsten za koji je R<Z>vezan;
svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<cd>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H ili C1-4alkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, and S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, and 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atom to za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, and C1-4haloalkoksi; svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0021] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa:
[0022] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIb:
[0023] U nekim izvođenjima, q je 0.
[0024] U nekim izvođenjima, q je 1.
[0025] U nekim izvođenjima, prsten A je fenil.
[0026] U nekim izvođenjima, n je 0.
[0027] U nekim izvođenjima, n je 1.
[0028] U nekim izvođenjima, n je 2.
[0029] U nekim izvođenjima, svaki R<1>je nezavisno izabran između halo i -O-(C1-6alkil).
[0030] U nekim izvođenjima, svaki R<1>je nezavisno izabran između F i metoksi.
[0031] U nekim izvođenjima, oba R<5>i R<6>su H.
[0032] U nekim izvođenjima, R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H i C1-4alkil.
[0033] U nekim izvođenjima, R<5>je H i R<6>je metil.
[0034] U nekim izvođenjima, L je -(CH2)r-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, ili -S(O)2-, gde r je 1, 2, 3, ili 4.
[0035] U nekim izvođenjima, L je -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, ili -S(O)2-.
[0036] U nekim izvođenjima, L je -(CH2)r-, -C(=O)-, -C(=O)NR<7>-, ili -S(O)2-, gde r je 1, 2, 3, ili 4.
[0037] U nekim izvođenjima, L je -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, ili -S(O)2-.
[0038] U nekim izvođenjima, L je -CH2-.
[0039] U nekim izvođenjima, L je -C(=O)-.
[0040] U nekim izvođenjima, L je -S(O)2-.
[0041] U nekim izvođenjima, prsten C je monociklični C3-7cikloalkil.
[0042] U nekim izvođenjima, prsten C je ciklopentil.
[0043] U nekim izvođenjima, prsten C je ciklobutil.
[0044] U nekim izvođenjima, prsten C je ciklopropil.
[0045] U nekim izvođenjima, prsten C je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0046] U nekim izvođenjima, R<4>je C1-6alkil, halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0047] U nekim izvođenjima, R<4>je halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C6-10aril i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<13>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0048] U nekim izvođenjima, R<4>je F, CF3, fenil, cikloheksil supstituisan sa hidroksilom, CN, OCH3, OCF3, ili COOH.
[0049] U nekim izvođenjima, R<4>je C(O)OR<a3>.
[0050] U nekim izvođenjima, svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a2>, i C(O)OR<a2>, gde pomenuti C6-10aril i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0051] U nekim izvođenjima, p je 0.
[0052] U nekim izvođenjima, p je 1.
[0053] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, ili (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-4alkil, C6-10aril-C1-4alkil-i (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa CN, halo, OR<a1>, ili C1-4cijanoalkil.
[0054] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil- je svaki opciono supstituisan sa CN, halo, OR<a1>, ili C1-4cijanoalkil.
[0055] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4alkil.
[0056] U nekim izvođenjima, R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil-supstituisan sa fluoro ili cijanometil.
[0057] U nekim izvođenjima, R<Z>is C1-4alkil supstituisan sa metoksi il CN.
[0058] U nekim izvođenjima, R<Z>je (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-supstituisan sa metoksi ili F.
[0059] U nekim izvođenjima, R<Z>je metil, cijanometil, metoksimetil, 4-fluorofenilmetil ili 4-(cijanometil)fenilmetil.
[0060] U nekim izvođenjima, R<Z>je metil, cijanometil, metoksimetil, etoksimetil, 4-fluorofenilmetil, 3-cijanofenilmetil, 4-cijanofenilmetil, 3-karboksifenilmetil, 6-metoksipiridin-3-il)metil, 4-cijano-2-fluorobenzil, (benziloksi)metil, (ciklobutilmetoksi)metil, (cikloheksiloksi)metil, (5-fluoropiridin-2-il)metil, 4-metoksifenilmetil, (2-fluorofenoksi)metil, (3-fluorofenoksi)metil, (2-cijanofenoksi)metil, (3-cijanofenoksi)metil, (4-cijanofenoksi)metil, (4-cijano-2-fluorofenoksi)metil, (5-fluoropiridin-2-il)oksimetil, (5-fluoropirimidin-2il)oksimetil, (3 -fluoropiridin-2-il)oksimetil, (6-(metilaminokarbonil)piridin-3-il)oksimetil, (6-(metilaminokarbonil)piridin-2-il)oksimetil, ili 4-(cijanometil)fenilmetil.
[0061] U nekim izvođenjima, R<Z>je C1-4alkil supstituisan sa CN.
[0062] U nekim izvođenjima, R<Z>je cijanometil.
[0063] U nekim izvođenjima, R<Z>je metoksimetil.
[0064] U nekim izvođenjima, R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (510 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>,OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>,OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>.
[0065] U nekim izvođenjima, m je 0.
[0066] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule IIIa:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S;
prsten C je C3-7cikloalkil;
L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili-S(O)2NR<7>-;
svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (410 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<C5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
gde svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidina prikazan u formuli IIIa ili piperidina prikazanog u formuli IIIb osim atoma koji obrazuje prsten za koji je R<z>vezan; svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H ili C1-4alkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člane heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, and S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člane heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, and C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuje 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, ili 2.
[0067] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, q je 1.
[0068] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje imaju Formulu IIIa, prsten A je fenil.
[0069] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, n je 0.
[0070] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, oba R<5>i R<6>su H.
[0071] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, L je -CH2-,-C(=O)-, -C(=O)NH-, ili -S(O)2.
[0072] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, R<4>je C1-6alkil, halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0073] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, R<4>je halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C6-10aril i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<C3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0074] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, p je 0.
[0075] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, p je 1.
[0076] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, R<z>je C1-4alkil, ili C6-10aril-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-4alkil i C6-10aril-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa CN, halo, OR<a1>, ili C1-4cijanoalkil.
[0077] U nekim izvođenjima, gde jedinjenja imaju formulu IIIa, m je 0.
[0078] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule IIIb:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma su izabrani između N, O, i S;
prsten C je (2) C3-7cikloalkil;
L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili-S(O)2NR<7>-;
svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
gde svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidina prikazan formulom Formula IIIa ili piperidina prikazanog formulom IIIb osim ugljenika koji obrazuje prsten za koji je R<z>vezan;
svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>;
R<7>je H ili C1-4alkil;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, and 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, and S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, and S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, and C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN;
m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, ili 2.
[0079] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, q je 1.
[0080] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, prsten A je fenil.
[0081] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, n je 0.
[0082] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, n je 1.
[0083] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, n je 2.
[0084] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, svaki R<1>je nezavisno izabran između halo i -O-(C1-6 alkil).
[0085] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, svaki R<1>je nezavisno izabran između F i metoksi.
[0086] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, oba R<5>i R<6>su H.
[0087] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H i C1-4alkil.
[0088] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<5>je H i R<6>je metil.
[0089] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, L je -CH2-.
[0090] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, L je -C(=O)-.
[0091] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, L je -S(O)2-.
[0092] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, prsten C je monociklični C3-7cikloalkil.
[0093] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, prsten C je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0094] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<4>je C1-6alkil, halo, NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, CN, -(C1-6alkil)-CN, -OR<a3>, ili -(C1-6alkil)-OR<a3>.
[0095] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<4>je C1-6alkil, halo, NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>.
[0096] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<4>je C(O)OR<a3>.
[0097] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, p je 0.
[0098] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, ili C6-10aril-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i C6-10arilC1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa CN, halo, OR<a1>, C(O)OR<a1>ili C1-4cijanoalkil.
[0099] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je C1-4alkil ili C6-10aril-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-4alkil and C6-10aril-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa CN, halo, OR<a1>, ili C1-4cijanoalkil.
[0100] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je C1-4alkil.
[0101] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil-supstituisan sa fluoro ili cijanometil.
[0102] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je C1-4alkil supstituisan sa metoksi ili CN.
[0103] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkilsupstituisan sa metoksi ili F.
[0104] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je metil, cijanometil, metoksimetil, 4-fluorofenilmetil ili 4-(cijanometil)fenilmetil.
[0105] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, R<Z>je metil, cijanometil, metoksimetil, etoksimetil, 4-fluorofenilmetil, 3-cijanofenilmetil, 4-cijanofenilmetil, 3-karboksifenilmetil, 6-metoksipiridin-3-il)metil, 4-cijano-2-fluorobenzil, (benziloksi)metil, (ciklobutilmetoksi)metil, (cikloheksiloksi)metil, (5fluoropiridin-2-il)metil, 4-metoksifenilmetil, (2-fluorofenoksi)metil, (3-fluorofenoksi)metil, (2-cijanofenoksi)metil, (3-cijanofenoksi)metil, (4-cijanofenoksi)metil, (4-cijano-2-fluorofenoksi)metil, (5-fluoropiridin-2-il)oksimetil, (5 -fluoropirimidin-2-il)oksimetil, (3 -fluoropiridin-2-il)oksimetil, (6-(metilamino karbonil)piridin-3 -il)oksimetil, (6-(metilaminokarbonil)piridin-2-il)oksimetil, ili 4-(cijanometil)fenilmetil.
[0106] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje ima formulu IIIb, m je 0.
[0107] U nekim izvođenjima, jedinjenje ima trans konfiguraciju u odnosu na disupstituisanu ciklopropil grupu prikazanu na bilo kojoj od formula Formula II, IIIa, i IIIb.
[0108] U nekim izvođenjima jedinjenja formula II, IIIa, ili IIIb, stereokonfiguracija ugljenikvoog atoma na ciklopropil grupi povezanoj sa prstenom A je R i stereokonfiguracija na ugljenikovom atomu na ciklopropil gupi povezanoj NH vezom je S.
[0109] U nekim izvođenjima jedinjenja formule II, IIIa, ili IIIb, sterokonfiguracija ugljenikovog atoma na ciklopropil grupi povezanoj sa prstenom A je S i stereokonfiguracija ugljenikovog atoma na ciklopropil grupi povezanoj sa NH vezom je R.
[0110] U nekim izvođenjima jedinjenja fomrule II, IIIa, ili IIIb, stereokonfiguracija ugljenikovog atoma na ciklopropil grupi povezanoj sa prstenom A je R i sterokonfiguracija na ugljenikovom atomu ciklopropil grupe povezane NH vezom je R.
[0111] U nekim izvođenjima jedinjenjenja formule II, IIIa, ili IIIb, stereokonfiguracija ugljenikovog atoma na ciklopropil grupi povezanoj za prsten A je S i sterokonfiguracija ugljenikovog atoma na ciklopropil grupi povezanoj sa NH vezom je S.
[0112] U nekim izvođenjima, svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
[0113] U nekim izvođenjima, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
[0114] U nekim izvođenjima, svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, and (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>.
[0115] U nekim izvođenjima, svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0116] U nekim izvođenjima, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0117] U nekim izvođenjima, svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0118] U nekim izvođenjima, svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil.
[0119] U nekim izvođenjima, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil.
[0120] U nekim izvođenjima, svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil.
[0121] Pretpostavalja se da izvesne karakteristike pronalaska, koje su zbog jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Suprotno tome, različite karakteristike koje su zbog sažetosti, opisane u kontekstu pojedinačnog izvođenja , mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj subkombinaciji .
[0122] Varjabilna veza preko prstenastog dela u bilo kojoj strukturi ili ovde prikazanoj formuli ima nameru da pokaže, osim ako nije drugačije navedeno, da veza može biti povezana za bilo kojim atomom koji obrazuje prstenasti deo. Na primer, kada prsten A u formuli I je naftil grupa, R<1>supstituent, ukoliko je prisutan, može biti supstitusian na bilo kom od dva prstena koji obrazuju naftil grupu.
[0123] U vezi sa povezujućom grupom L, grupe koje su izbori za L nemaju nameru da imaju usmerenost. Na primer, kada L je -C(=O)NR<7>-, smatra se da su uključena oba -C(=O)NR<7>- i -NR<7>C(=O)-.
[0124] Kako je ovde korišćeno, fraza "opciono supstituisan" označava nesupstitusian ili supstituisan. Kako je ovde korišćeno, izraz "supstituisan" označava da je vodonikov atom uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Razume se da jesupstitucija na datom atomu ograničena valencom . U definicijama, izraz "Ci-j" ukazuje da opseg koji uključuje krajnje tačke , gde i i j su celi brojevi i ukazuje na broj ugljenikovih atoma . Primeri uključuju C1-4, C1-6, i slično.
[0125] Izraz "z-člani" (gde je z celi broj) tipično opisuju broj atoma koji obrazuju prsten u grupi, gde je broj atoma koji obrazuju prsten z. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, i 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0126] Izraz "ugljenik" se odnosi na jedan ili više ugljenikovih atoma.
[0127] Kako je ovde korišćeno izraz "Ci-jalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnog lanca ili razgranata, koja ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma, ili od 1 do 3 ugljenikovog atoma. Primeri alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, i t-butil.
[0128] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-jalkilen," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se zasićeno vezivanje (npr., divalentno) ugljovodonične grupe koje može biti ravnog lanca ili razgranatog, koje ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkilen grupa sadrži od 1 do 4 ugljenikova atoma, od 1 do 3 ugljenikovih atoma, ili od 1 do 2 ugljenikovih atoma. Primeri alkil delova uključuju, ali bez ograničennja, hemijske grupe kao što je metilen, etilen, 1,1-etilene, 1,2-etilen, 1,3-propilen, 1,2-propilen, 1,1-propilen, izopropilen, i slično.
[0129] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-jalkoksi," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na drugu formule -O-alkil, gde alkil grupa ima i do j ugljenika. Primer alkoksi grupa uključuje metoksi, etoksi, i propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi). U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 3 ugljenikovih atoma.
[0130] Kako je ovde korišćeno, "Ci-jalkenil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili dve dvostruke ugljenik-ugljenik veze i ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma. Primer alkenil grupa uključuje, ali bez ograničenja, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil, i slično.
[0131] Kako je ovde korišćeno, "Ci-j alkinil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i ima i do j ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje ali, bez ograničenja, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma.
[0132] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-j alkilamino," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na groupu formule -NH(alkil), gde alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkil group ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri alkilamino groupa uključuju metilamino, etilamino, i slično.
[0133] Kako je ovde korišćeno, izraz "di-Ci-j-alkilamino," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2, gde svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, dialkilamino grupa je -N(C1-4alkil)2kao što je, na primer, dimetilamino ili dietilamino.
[0134] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-jalkiltio," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -S-alkil, gde alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alkiltio grupa je C1-4alkiltio kao što je, na primer, metiltio ili etiltio.
[0135] Kako je ovde korišćeno, izraz "amino," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -NH2.
[0136] Kako je ovde korišćeno, izraz "aril," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2 spojena prstena) aromatični ugljovodonik , kao što je, ali bez ograničenja, fenil, 1-naftil, 2-naftil, i slično. U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftalenski prsten ili fenilni prsten . U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.
[0137] Kako je ovde korišćeno, izraz "karbonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na -C(O)-grupu.
[0138] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-jcijanoalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na an alkil grupu supstituisanu sa CN grupom.
[0139] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-j cikloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatični ciklični ugljovodonični deo koji ima i do j ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten, koji mogu opciono sadržati jednu ili više alkenilenskih grupa kao deo prstenaste strukture. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono-ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstenova. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su delovi koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (tj., koji imaju zajedničku vezu ) sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo derivata ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana, i slično. Jedan ili više ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten cikloalkil grupe mogu biti oksidovani da se obrazuju karbonilne veze. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil, ili C5-6cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, i slično. Dalji primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0140] Kako je ovde korišćeno, "Ci-jhaloalkoksi," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil koja ima i do j ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorovana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je C1-4haloalkoksi.
[0141] Kako je ovde korišćeno, izraz "halo," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na atom halogena izabran između F, Cl, I ili Br. U nekim izvođenjima, "halo" odnosi se na atom halogena izabran između F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo supstituent je F.
[0142] Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-jhaloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na alkil grupu koja ima jedan atom halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde "s" je broj ugljenikovih atoma u alkil grupi, gde alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorovana . U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je trifluorometil. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0143] Kako je ovde korišćeno, izraz "heteroaril," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monociklične ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) aromatične heterociklične delove, koji imaju jedan ili više heteroatomskih članova izabranih između azota, sumpora i kiseonika . U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma kao članova prstena . U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma kao člana prstena . U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatoma kao člana prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 heteroatom kao član prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-do 10-člana ili 5-do 6-člana. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-člana. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 6-člana. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog heteroatoma kao člana prstena, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Atomi azota u prstenu(ima) heteroaril grupe mogu biti okisdovani da obrazuju N-okside. Primer heteroaril groupa uključuju, ali bez ograničenja, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, triazolil, tetrazolil, thiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, triazinil, i slično.
[0144] 5-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima pet atoma koji obrazuju prsten kada jedan ili više atoma koji obrazuju prsten je nezavisno izabrano između N, O, i S. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma kao članove prstena. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatoma kao član prstena . U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grups ima 1 heteroatom kao član prstena. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, N, NH, O, i S. Primer peto-članih prstenastih heteroarila je tieni, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-thiadiazolil, i 1, 3, 4-oksadiazolil.
[0145] 6-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima šest atoma koji obrazuju prsten gde jedan ili više atoma koji obrazuju prsten je N. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma kao članova prstena. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatoma kao člana prstena . U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1 heteroatom kao član prstena. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH i N. Primer šesto-članih heteroarilnih prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, i piridazinil.
[0146] Kako je ovde korišćeno, izraz "heterocikloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatične heterociklične sisteme prstena, koji mogu opciono sadržati jedan ili više nezasićenja kao deo prstenaste strukture, i koji imaju bar jedan heteroatomski sistem prstena nezavisno izabran između azota, sumpora i kiseonika . U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma kao članova prstena . U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma kao članova prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena . U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 heteroatom ako član prstena . Kada heterocikloalkilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma u pstenu, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), i S(O)2. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati mono-ili policiklične (npr., koji ima 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstena, uključujući spiro sisteme. Takođe uključeni u definicije heterocikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova (tj., koji imaju vezu zajedničku sa ) nearomatičnim pstenom, na primer , 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran i slično. Ugljenikovi atomi ili heteroatomi u prstenu(ovima) heterocikloalkil grupa mogu biti oksidovani da obrazuju karbonil, sulfinil, ili sulfonil grupu (ili drugu oksidovanu vezu) ili atom azota može biti kvaternizovan . U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je 5do 10-člani, 4-do 10-člani, 4-do 7-člani, 5-člani, ili 6-člani. Primeri heterocikloalkil gruma uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolinil, dihidrobenzofuranil, azetidinil, azepanil, pirolidini, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, i piranil.
[0147] Jedinjenja ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereoizomeri, su predviđeni ako nije drugačije navedeno . Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu sadržati asimetrično supstituisane ugljenikove atome koji mogu biti izolovani u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci kako pripremiti optički aktivne oblike iz optičkih inaktivnih polaznih materijala je dobro pozanto u stanju tahnike, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogo geometriski nezavisnih izomera olefina , C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe biti prisutne u ovde opisanim jedinjenjima , i svi takvi stabilni izomeri su uzeti u obzir u prikazanoj prijavi. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema prikazanom pronalasku su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili odgovjenih izomernih oblika.
[0148] Kada jedinjenja prema pronalasku sadrže hiralni centar, jedinjenja mogu biti bilo koji mogući stereoisomer . U jedinjenjima sa pojedinačnim hiralnim centrom, stereohemija hiralnog centra može biti (R) ili (S). U jedinjenjima sa dva hiralna centra, stereohemija svakog hiralnih centara može biti nezavisno (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može biti (R) i (R), (R) i (S); (S) i (R), ili (S) i (S). U jedinjenjima sa tri hiralna centra, stereohemija svakog od tri hiralna centra može biti nezavisno (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može biti (R), (R) i (R); (R), (R) i (S); (R), (S) i (R); (R), (S) i (S); (S), (R) i (R); (S), (R) i (S); (S), (S) i (R); ili (S), (S) i (S).
[0149] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može biti izvedeno bilo kojom od brojnih postupka poznatih u ovoj oblasti . Primer postupka obuhvata frakcionu rekristalizaciju pomoću hiralne kiseline za razdvajenje koja je optički aktivna, organska kiselina koja obrazuje soli. Pogodna sredstva za razdvajanje za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne soli, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različitih optički aktivnih kamforsulfonskih kiselina kao što su βkamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razdvajanje pogodna za postupke frakcione kristalizacije uključuje stereoizomerne čiste oblike α-metilbenzilamina (npr., S i R oblike, ili diastereoizomerne čiste oblike), 2-fenilglicinola, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cikloheksiletilamina, 1, 2-diaminocikloheksana, i slično.
[0150] Razdvajanje racemskih smeša može takođe biti izvedeno eluiranjem na koloni spakovanoj sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodni rastvarač za eluiranje kompozicije može biti određen od strane osobe iz struke .
[0151] Jedinjenja prema pronalasku takođe uključuju tautomerne oblike . Tautomerni oblici su rezultat premeštanja proste veze sa susednom dostukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropske tautomre koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje . Primer prototropskih tutomera uključuje keto -enolne parove, amidno –imidne kiselinske parove , laktam -laktim parove, amidno –imidne kiselinske parove, enamino –iminske parove , i prstenaste oblike kada proton može da okupira dva ili više položaja heterocikličnog sistema, na primer , 1H-i 3H-imidazol, 1H-, 2H-i 4H-1, 2, 4-triazol, 1H-i 2H-izoindol, i 1H-i 2Hpirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključani u jednom obliku odgovarajućom supstitucijom.
[0152] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe uključivati sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima krajnjih jedinjenja. Izotopi uključuju one atome koji imaju iste atomske brojeve ali različite masene brojeve .
[0153] Izraz "jedinjenje" kako je ovde korišćeno ima nameru da obuvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Ovde identifikovana jedinjenja prema imenu ili strukturi kao jedan poseban tautomerni oblik imaju nameru da obuhvata druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije navedeno (npr., u slučaju purinskih prstenova, osim ako nije drugačije navedeno, kada ime jedinjenja ili strukture ima 9H tautomer, podrazumeva se da je 7H tautomer takođe obuhvaćen).
[0154] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti nađene zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili mogu biti izolovani.
[0155] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku, ili njegove soli, su pogodno izolovana . Pod "suštinski izolovan" se misli da je jedinjenje bar delom ili suštinski odvojeno od okoline u kojoj je nastalo ili detektovano. Parcijalno odvajanje može uključivati, na primer, kompoziciju obogađenu sa jedinjenjem prema pronalasku. Suštinsko odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže bar oko 50%, bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 97%, ili bar oko 99% nmasenih jedinjenja prema pronalasku ili njegove soli . Postupci za izolovanje jedinjenje i njihove soli su rutinski u oblasti tehnike .
[0156] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su u okviru obima dobre medicinske prakse, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, saglasno sa razumnm odnosom korist/rizik .
[0157] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura," kako je ovde korišćeno, se podrazumeva u ovoj obalsti, i generalno se odnosi na temepraturu, npr., temperaturu reakcije, koja je oko temeprature sobe u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0158] Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja . Kako je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate opisanih jedinjenja u kojima osnovno jedinjenje je modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselinskog ili baznog dela u njegov oblik soli . Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja, soli mineralnih ili organskih kiselina, baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prikazanog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli osnovnih jedinjenja, nastale na primer, iz netoksičnih neogranskih ili organskih kiselina . Farmaceutski prihvatljvie soli prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobonih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenjanj sa stehiometrisjom količinom odgvoarajuće baze ili kisleine u vodi ili organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (MeCN) su poželjni. Lista pogodnih soli je nađena u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p.1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0159] Sledeće skraćenice mogu ovde biti korišćene : AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline); aq. (vodeni); atm. (atmosfera(e)); Boc (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijumheksafluorofosfat); br (širok); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dubket dubleta); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diisopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); EA (etil acetat); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N, N, N’, N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (visokoefikasna tečna hromatografija); Hz (hertz); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija –masena ); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hloroperoksibenzoeva kiselina); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (milligram(i)); min. (minut(i)); mL (millilitar(i)); mmol (millimol(i)); N (normalan); nM (nanomolaran); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (spektoskopska nuklearna magnetna rezonanca); OTf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolaran); RP-HPLC (visokoefikasna tečna hromatografija sa revernom fazom); s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tertijarni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); mL (mikrolitar(i)); mM (mikromolarni); mas.% (maseni procenat).
Sinteza
[0160] Jedinjenja prema pronalasku, uključujući njegove soli, mogu biti pripremljeni pomoću poznatih sintetskih tehnika i mogu biti pripremljeni pomoću organskih sintetskih tehnika i mogu biti sintetizovani prema bilo kojog od brojnih sintetskih puteva .
[0161] Reakcije za pripremanje jedinjenja prema pronalasku mogu biti izvedene u pogodnim rastvaračima koji mogu biti lako izabrani od strane osobe iz struke organskom sintezom. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama na kojima su reakcije izvedene , npr., temperature koje mogu biti u opsegu temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača . Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača . U zavisnosti od posebnog reakcionog koraka, pogodni rastvarači za određeni reakcioni korak mogu biti izabrani od strane osobe iz stuke .
[0162] Pripremanje jedinjenja prema pronalasku može uključivati zaštitu i skidanje zaštite različitih hemijskih grupa . Potreba za zaštitu i skidanje zaštite i odabir odgovarajućih zaštitnih grupa, može biti lako određeno od stane osoba iz struke . Hemija zaštitinih grupa može se naći , na primer, u P. G. M.
Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006). Zaštitne grupe u sintetskim šemama su tipično predstavljene sa "PG."
[0163] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kom pogodnom postupku poznatom u ovoj oblasti . Na primer, obrazovanje proizvoda može biti praćeno spekroskopsim sredstvima , kao što su nuklearna masgnetna rezonantna spektroskopija (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija , spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim postupcima kao što su visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC), tečna hromatografija-masena spektroskopija (LCMS), ili tankoslojna hromatografija (TLC). Jedinejnja mogu biti prečišćena od stane osoba iz struke različitim postupcima, uključujući visokoefikasnu tečnu hroamtografiju (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem.2004, 6(6), 874-883) i normalno faznu hromatografiju na silikagelu .
[0164] Jedinjenja formule 3 mogu biti pripremljena postupcima prikazanim u Šemi 1. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 1 i aldehida formule 2 u pogodnom rastvaraču kao što je DCM pomoću redukcionog sredstva kao što je, ali bez ograničenja, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćena kiselina, mogu dati jedinjenja formule 3. Ukoliko bilo koja od fukcionalnih grupa u jedninjenju 1 ili 2 su zaštićene da se izbegnu bilo koje sporedne reakcije, naknadni korak skidanja zaštite može biti izveden da bi se dobio krajnji proizvod formule 3. Skidanje zaštite se može naći u literaturi ili je detaljno opisano dole u specifičnim primerima . Polazni materijali formule 1 ili 2 su ili komercijalno dostupni, ili mogu biti pripremljeni kao što je gre opisano, ili pripremljeni prema sledećim opisanim postupcima u literaturi.
Šema 1
[0165] Alternativna jedinjenja formule 3a mogu biti pripremljena pomoću postupaka kako je istaknuto u Šemi 2 polazeći od aldehida formule 4, koji je komercijalno dostupan ili može biti prirpemljen kao što je opisano u literaturi ili ovde. Reduktivna aminacija ciklopropilamin derivata formule 1 sa aldehidom 4 pomoću sličnih uslova kao što je opisano u Šemi 1 može stvoriti jednjenja formule 5. Slobodna amino grupa jedinjenja 5 može biti zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom kao što je trifluoroacetil (CF3CO), Cbz ili aliloksikarbonil (Alloc), praćena selektivnim uklanjanjem Boc zaštitinih grupa sa kiselinom mogu dati jedinjenja formule 6. Zamena odlazeće grupe Lv (Lv je Cl, OMs, itd.) u jedinjenjima formule 7 sa piperidinom u jedinjenju 6 u prisustvu pogodne baze kao što je DIEA može dati jedinjenja formule 8, sa kojih može biti skinuta zaštita da bi se dobila jedinjenja formule 3a.
Šema 2
[0166] Jedinjenja formule 3b mogu biti pripremljena postupcima istakutim u Šemi 3 polazeći iz jedinjenja formule 1 i formule 9 reduktivnom aminacijom u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili THF korišćenjem redukcionog sredstva kao što je , ali bez ograničenja, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina . Ukoliko bilo koja od funkcionalnih grupa u jedinjenju 1 ili 9 su zaštitćene da bi se izbegla bilo koja od sporenih reakcija, naknadno sidanje zaštite može biti izvedeno dobijanjem krajnjeg proizvoda formule 3b.
Šema 3
[0167] Ciklopropilamin derivati formule 1 mogu biti pripemljeni pomoću postupaka istaknutih u Šemi 4, polazeći od akrilatnih derivata formule 10 (R je alkil kao što je etil) koji su ili komercijalno dostupni ili pripremljeni pomoću ovih postupaka ili iz literature . Ciklopropanation jedinjenja 10 pod standarnim uslovima kao što je Corey-Chaykovsky reakcija može davati ciklopropil derivate formula 11. Estar može biti saponifikovan da bi se dobile kiseline formule 12, koje mogu biti podvrgnure standardnim uslovima Kurtiusovog premeštanja praćenim skidanjem zaštite da bi se dobili ciklopropilamin derivati formule 1.
Šema 4
Postupci za upotrebu
[0168] Jedinjenja prema pronalsku su LSD1 inhibitori i prema tome, su korisni u lečenju bolesti i poremećaja u vezi sa aktivnošću LSD1. Za ovde opisaneupotrebe , bilo koje od jedinejnja prema pronalasku, uključujući bilo koje njihovo izvođenje, mogu biti korišćene .
[0169] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku su selektivna za LSD1 u odnosu LSD2, što znači da se jedinjenja vežu za ili inhibiraju LSD1 sa većim afinitetom ili jačinom, u poređenju sa LSD2. Generalno, selektivnost može biti bar oko 5-ostruka, bar oko 10-ostruka, bar oko 20-ostruka, bar oko 50-ostruka, bar oko 100-ostruka, bar oko 200-ostruka, bar oko 500-ostruka ili bar oko 1000-ostruka.
[0170] Kao inhibitori LSD1, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju bolesti i poremećaja posredovanih LSD1. Izraz "LSD1-posredovana bolest" ili "LSD1-posredovani poremećaj" odnosi se na bilo kooju bolest ili stanje u kome LSD1 igra ulogu, ili gde bolest ili stanje je u vezi sa ekspredijom ili aktivnošču LSD1. Jedinjenja pema pronalasku mogu prema tome biti korišćeni u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti i stanja u kojima je poznato da LSD1 igra ulogu.
[0171] Bolesti i stanja koja se leče jedinjenjima prema pronalasku mogu uključivati generalno kancere, zapaljenja, autoimune boelsti, virusno izazvane patogeneze, bata-globionopatije i druge bolesti vezane sa aktivnošću LSD1.
[0172] Kanceri koji mogu da se leče korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju, na primer, hematološke kancere, sarkome, kancere pluća, gastrointestinalne kancere, kancere genitourinarnog trakta, kancere jetre, kancere kostiju, kancere nervnog sistema, ginekološki kanceri, i kanceri kože.
[0173] Primeri hematoloških kancera uključuju, na primer, limfome i leukemije kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelocitna leukemija (CML), difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom folikularnih ćelija omotača, ne-Hodžkinov limfom (uključujući relapsni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodčkinov limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr., primarna mijelofibroza (PMF), policitemija vera (PV), esencijalna trombocioza (ET)), mijelodisplazija sindrom (MDS), i multipli mijelom.
[0174] Primeri sarkoma uključuju, na primer, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, mioksom, rabdomiom, fibrom, lipom, harmatoma, i teratom.
[0175] Primeri kancera pluća uključuju, na primer, ne-sitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), bronhogeni karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenokarcinom), alveolarni (broniolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni harmatoma, i mezoteliom.
[0176] Primeri gastrointestinalnih kancera uključuju, na primer, kancere jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želudca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapoši-jev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, viloni adenom, harmatoma, leijomiom), i kolorektalni kancer.
[0177] Primeri kancera genitouriarnog trakta uključuju, na primer, kancere bubrega (adenokarcinom, Wilm-ov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom).
[0178] Primeri kancera jetre uključuju, na primer, hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, i hemangiom.
[0179] Primeri kancera kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulum ćelija), multipli mijelom, hordom malignih džinovskih ćelija tumora, osteohronfrom (egzostoze koštanog tkiva), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom, i tumori džinovskih ćelija
[0180] Primer kancera nervnog sistema, na primer, kanceri lobanja (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meninga (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duclos-ova bolest.
[0181] Primeri ginekoloških kancera uključuju, na primer, kancere uterusa (karcinom endometrijuma), cerviks (cervikalni karcinom, pre-tumorska cervikalna displazija), ovarijuma (kancere ovarijuma (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani adenokarcinom), granulosa-tekalni ćelijski tumori, Sertoli-Leydig-ovi ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bledih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), i falopijevih tuba (karcinom).
[0182] Primer kancera kože uključuje, na primer, melanom, karcinom bazalih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kapoši-jev sarkom, displastični nevusi mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom, i keloidi.
[0183] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje tipa kancera gde LSD 1 može da bude prekomerno eksprimiran uključujući, na primer, grudi, prostate, glave i vrata, laringealni, oralni, i tireoidne kancere (npr., papilarni tiroidni karcinom).
[0184] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje genetičkih poremećaja kao što su Cowden-ov sindrom i Bannayan-Zonana sindrom.
[0185] Jedinjenja prema pronalasku mogu dalje biti korišćena za lečenje virusnih bolesti kao što su virus herpes simpleks (HSV), virus varičela zostera (VZV), humani citomegalovirus, virus hepatitisa B (HBV), i adenovirus.
[0186] Jedinjenja iz pronalaska mogu dalje da se koriste za lečenje virusnih bolesti kao što su herpes simpleks virus (HSV), varičela zoster virus (VZV), humani citomegalovirus, hepatitis B virus (HBV), i adenovirus.
[0187] Kao što se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na dovođenje u kontakt naznačenih ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" LSD1 proteina sa jedinjenjem iz pronalaska uključuje davanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska individui ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima LSD1 protein, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži LSD1 protein.
[0188] Kao što se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent" se naizmenično koristi, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinju, stoku, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0189] Kao što se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje pokreće biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku od strane istraživača, veterinara, medicinkog lekara ili drugog kliničara.
[0190] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na zaustavljanje bolesti; na primer, zaustavljanje bolesti, stanja ili poremećaja kod životinje koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj." reverzije patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjivanje ozbiljnosti bolesti..
[0191] Kao što se ovde koristi, termin "prevencija" ili "sprečiti" se odnosi na sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može da ima predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali još ne prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0192] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim tretmanima gde se jedinjenje iz pronalaska ordinira zajedno sa drugim tretmanima kao što je ordiniranje jednog ili više od dodatnih terapeutskih sredstava. Dodatna terapeutska sredstva su obično ona koja se normalno koriste za lečenje određenog stanja koje treba da se leči. Dodatna terapeutska sredstva mogu da uključe, npr., hemoterapeutike, anti-inflamatorna sredstva, steroide, imunosupresante, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K inhibitore za lečenje LSD1-posredovanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu pacijentu da se ordiniraju istovremeno ili sekvencijalno.
[0193] U nekim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa terapeutskim sredstvom koje cilja epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju histonske lizin metiltransferaze , histonske metil transferaze arginina , histonske demetilaze, histonske deacetilaze, histonske acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histonske deacetilaze uključuju, npr., vorinostat.
[0194] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa hemoterapeutskim sredstvima, ili sa drugim anti-proliferativnim sredstvima. Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste kombinovano sa medicinskom terapijom kao što je operacija ili radioterapija, npr., gama-zračenje, radioterapija neutronskim laserom, radioterapija elektronskim laserom, protonska terapija, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih sredstva uključuju bilo koje od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsen trioksid, asparaginaza, azacitidin, bendamustin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenozni, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditosilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, panobinostat, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, hinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil iperit, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, i zoledronat.
[0195] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ruksolitinibom.
[0196] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ciljanim terapijama, uključujući inhibitore JAK kinaze (Ruksolitinib, JAK1-selektivni), inhibitore Pim kinaze, inhibitore PI3 kinaze uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, MEK inhibitore, inhibitore ciklin zavisne kinaze, b-RAF inhibitore, mTOR inhibitore, inhibitore proteazoma (Bortezomib, karfilzomib), HDAC-inhibitore (Panobinostat, Vorinostat), inhibitore DNK metil transferaze, deksametazon, bromo i inhibitore ekstra terminalne članove familije i inhibitore indoleamin 2,3-dioksigenaze.
[0197Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa kortikosteroidom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.
[0198] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa imunskim supresantom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert®), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon), ili ciklosporin (Restasis®).
[0199] Za lečenje autoimunskih ili inflamatornih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), natrijum hialuronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksieikosatetraenoinska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 ili LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (analog sintetičkog resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lakritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania and Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dihiafosol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel®), hidroksihlorohin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomid.
[0200] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska može da se ordinira kombinovano sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između antibiotika, antivirutika, antigljivičnog sredstva, anestetika, anti-inflamatornih sredstava uključujći steroidna i nesteroidna antiinflamatorna sredstva, i antialergijska sredstva. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što je amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što je ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridin; sulfonamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetracikline; rifampin i njegove derivate ("rifampin-e"); cikloserin; beta-laktame; cefalosporine; amfotericine; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; jodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidne antibiotike.
[0201] Drugi primeri sredstava, pri čemu jedno ili više od kojih je obezbešeno jedinjenje mogu takođe da budu kombinovani da uključe: tretman za Alzhajmerovu bolest kao što je donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je LDOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil, i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., Avonex® i Rebif®), glatiramer acetat, i mitoksantron; tretman za astmu kao što je albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što je zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; anti-inflamatorno sredstvo kao što je kortikosteroid, kao što je deksametazon ili prednizon, TNF blokator, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivna sredstva, kao što je ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neutrotrofni faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, anti-konvulzant, blokator jonskog kanala, riluzol, ili anti-Parkinson-ovo sredstvo; sredstvo za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što je betablokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovog kanala, ili statin; sredstvo za lečenje bolesti jetre kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon, i anti-viralno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, anti leukemijsko sredstvo, ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.
[0202] Biološki lekovi, kao što su antitela i citokini, korišćeni kao antikancerogena sredstva, mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Dodatno, lekovi koji moduliraju mikrookruženje ili imunske odgovore mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska. Primeri takvih lekova su anti-Her2 antitela, anti-CD20 antitela, anti-CTLA1, anti-PD-1, anti-PDL1, i drugi imunoterapeutski lekovi.
Formulacija, dozni oblici i ordiniranje
[0203] Kada se koriste kao farmaceutici, kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se dobiju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj oblasti tehnike, i mogu da se daju različitim načinima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od površine koja treba da se tretira. Davanje može da bude površinski lokalno (uključujući transdermalno, epidermalno, očno i na mukoznim membrama uključujuči intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarno (npr., inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosoli, uključujući pomoću nebulizatora; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno ordiniranje uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutanozno, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, ordiniranje. Parenteralno ordiniranje može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može da bude, na primer, kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formulacije za površinsko davanje mogu da uključe transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, na bazi praška ili uljanebaze, sredstva za stvrdnjavanje i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.
[0204] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za površinsko davanje. U dobijanju kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak je obično pomešan sa ekscipijentom, razblažen sa ekscipijentom ili zatvoren u takvom nosaču u njegovom obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Dok ekscipijent služi kao rastvarač, on može da bude čvrsta supstanca, polu-čvrsta, ili tečni materijal koji, deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao čvrst ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10% u odnosu na masu aktivnog jedinjenja, meke i čvrste želatinske kapsule, supozitorije, sterilni injektabilni rastvori, i sterilni spakovani praškovi.
[0205] U dobijanju formulacije, aktivno jedinjenje može da bude samleveno da se obezbedi odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, može da bude samleveno do veličine čestice manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestice može da bude podešena mlevenjem da se obezbedi u suštini jednoobrazna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.
[0206] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu samlevena korišćenjem dobro poznatih postupaka za mlevenje kao što je vlažno mlevenje da se dobije veličina čestice koja je odgovarajuća za obrazovanje tablete i druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestični) preparati jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike, npr., videti međunarodnu prij. br. WO 2002/000196.
[0207] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu da uključe: sredstva za podmazivanje kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i sredstva za suspenziju; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i sredstva za davanje arome. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu formulisane tako da obezbede brzo, suzdržano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon ordiniranja pacijentu korišćenjem postupaka dobro poznatih u oblasti tehnike.
[0208] Kompozicije mogu da budu formulisane u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), uobičajeno oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinčni dozni oblici" se odnosi na odvojene jedinice pogodne za jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala za kog je izračunato da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim eskcipijentom.
[0209] Aktivno jedinjenje može da bude efikasno u širokom doznom opsegu i generalno se daje u farmaceutski efikasnoj količini. Biće jasno da, međutim, će količina jedinjenja koje se stvarno ordinira obično biti određena od strane lekara, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba da se leči, izabranog načina davanja, određenog jedinjenja koje se daje, starosnog doba, mase, i odgovora individualnog pacijenta, ozbiljnosti pacijentovih simptoma, i slično.
[0210] Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Kada se odnosi na ovde kompozicije preformulacije kao homogene, aktivni sastojak je obično jednako disperovan kroz kompoziciju tako da kompozicija može brzo da bude podeljena u jednake efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa koji je opisan gore u tekstu koji sadrži od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0211] Tablete ili pilule iz predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način složene da se obezbedi dozni oblik koji obezbeđuje prednosti produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, pri čemu je druga u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu da budu razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da intaktna prođe u duodenum ili da bude sa odloženim oslobađanjem. Različiti materijali mogu da se korste za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0212] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da budu uključena za oralno ordiniranje ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodne sirupe sa aromom, vodene ili uljane suspenzije, i emulzije sa aromom sa jestivim uljima kao što je laneno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0213] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije su ordinirane oralnim ili nazalnim respiratornim načinom za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu da budu nebulizovane korišćenjem inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da budu udahnuti direktno iz sprave nebulizatora ili sprava nebulizator može da bude vezana sa maskom za inhalaciju, ili mašina za disanje pozitivnog pritiska sa prekidima. Rastvor, suspenzija, ili kompozicije praška mogu biti dati oralno ili nazalno iz uređaja koji mogu da isporuče formulaciju na odgovarajući način.
[0214] Formulacije za površinsko lokalno davanje mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, uljani preparati mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina, i slično. Kreme kompozicije nosača mogu da budu zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr., glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohola. Gelovi mogu da budu formulisani korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno kombinovano sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije sadrže bar oko 0.1, bar oko 0.25, bar oko 0.5, bar oko 1, bar oko 2, ili bar oko 5 mas % jedinjenja iz pronalaska. Topikalne formulacije mogu pogodno da se pakuju u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0215] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će zavisiti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina ordiniranja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se ordiniraju pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili bar delom zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja koje se leči kao i procente prisutnog lekara u zavisnosti od faktora kao što je težina bolesti, starostna dob, masa i generalno stanje pacijenta, i slično.
[0216] Kompozicije koje se ordniraju pacijentu mogu da budu u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim postupcima za sterilizaciju, ili mogu da budu proceđene. Vodeni rastvori mogu da budu spakovani za upotrebu u obliku kakvi su, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre ordiniranja. pH jedinjenja preparata će obično biti između 3 i 11, poželjnije između 5 do 9 i najpoželjnije između 7 do 8. Treba razumeti da upotreba nekih od gore navedenih ekscipijenata, nosača, ili stabilizatora će za rezultat imati obrazovanje farmaceutskih soli.
[0217] Terapeutska doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska može da se razlikuje u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina davanja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene zaduženog lekara. Udeo ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da se razlikuje u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način ordiniranja. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena u vodenom fiziološkom puferu koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno ordiniranje. Neki tipični dozni opsezi su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg po kilogramu telesne mase po danu. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg po kilogramu telesne mase po danu. Doza verovatno zavisi od takvih varijabli kao što je tip i koraken napredovanja bolesti ili poremećaja, sveukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i njegovog načina davanja. Efikasne doze mogu da se ekstrapoliraju sa kriva doze-odgovora koje su dobijene iz in vitro ili životinjskih model test sistema.
[0218] Kompozicije iz pronalaska dalje mogu da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što je hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje, ili imunosupresiv, primeri koji se svi ovde navode gore u tekstu.
[0219] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena sa ili korišćena kombinovano sa pratećom dijagnostikom. Kao što se ovde koristi, termin "prateća dijagnostika" se koristi za dijagnostičku spravu koja je korisna za određivanje bezbedne i efikasne upotrebe terapeutskog sredstva. Na primer, prateća dijagnostika može da bude korisna za podešavanje doze terapeutskog sredstva za datog subjekta, identifikovanje odgovarajućih podpopulacija za tretman, ili identifikovanje populacija koje ne treba da prime određeni tretman zbog povećanog rizika od ozbiljnog neželjenog efekta.
[0220] U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za praćenje odgovora na tretman kod pacijenta. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji će verovatno imati koristi od datog jedinjenja ili terapeutskog sredstva. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je korišćena za identifikovanje subjekta koji ima povećan rizik od neželjenih sporednih efekata od ordiniranja terapeutskog sredstva, u poređenju sa referentnim standardom. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je in vitro dijagnostika ili sredstvo snimanja izabrano sa liste FDA čistih ili odobrenih pratečih dijagnostičkih sprava. U nekim izvođenjima, prateća dijagnostika je izabrana sa liste testova koji su čisti ili odobreni od strane Center for Devices and Radiological Health..
Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja
[0221] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radioobeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja će biti korisna ne samo ne samo u postupcima snimanja već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikovanje LSD1 u tkivnim uzorcima, uključujući čoveka, i za identifikovanje liganada LSD1 inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje LSD1 testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0222] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski-obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj., prirodno se pojavljuje). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu uključeni u jedinjenja iz predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan sa T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je uključen u instant radio-obeleženim jedinjenjima će zavisiti od specifične primene tog radio obeleženog jedinjenja.
[0223] Treba razumeti da "radio-obeleženo " ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje ima uključen bar jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja sadrži<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, ili 3 atoma deuterijuma.
[0224] Predmetni pronalazak dalje može da uključi sintetičke postupke za ugranju radio-izotopa u jedinjenja iz pronalaska. Sintetički postupci za uključivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati iz oblasti tehnike, i stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati postupke koji mogu da se primene na jedinjenjima iz pronalaska.
[0225] Obeleženo jedinjenje iz pronalaska može da se koristi u testu skrininga da bi se jedinjenja identifikovala/procenila. Na primer, novosintetisano ili identifikovano jedinjenja (tj., jedinjenje koje se ispituje) koje je obeleženo može da bude procenjeno za njegovu sposobnost da se veže za LSD1 praćenjem variranja njegove koncentracije kada se dovede u kontakt sa LSD1, uz praćenje obeležavanja. Na primer, jedinjenje koje se ispituje (obeleženo) može da se proceni za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da se vezuje za LSD1 (tj., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost jedinjenja koje se ispituje da se nalazi u kompeticiji sa standardnim jedinjenjem za vezivanje sa LSD1 direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo i jedinjenja koje se ispituju su neobeležena. U skladu sa tim, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena da bi se ispitala kompeticija između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se ispituje, i relativnog afiniteta vezivanja jedinjenja koje se ispituje i tako je utvrđena.
[0226] Pronalazak će detaljnije biti opisan preko specifičnih primera. Primeri koji slede su ponuđeni za ilustrativne svrhe, i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjak iz oblasti tehnike će brzo prepoznati razne nekritične parametre koji mogu da se promene ili modifikuju da se u suštini dobiju isti rezultati. Pronađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori LSD1 kao što je opisano u tekstu ispod.
PRIMERi
[0227] Eksperimentalni postupci za jedinjenja iz pronalaska su obezbeđeni u tekstu ispod. Preparativna LC-MS prečišćavanja nekih od dobijenih jedinjenja su izvedena na Vodas sistemima za razdvajanje u frakcije na osnovu mase.Osnovna postavka opreme, protokoli, i kontrolni softver za rad ovih sistema je detaljno opisan u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Odovjena jedinjenja su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom masenom spektrometrijom (LCMS) za proveru čistoće pod sledećim uslovima : Instrument; Agilent 1100 series, LC/MSD, Column: Vodas Sunfire™ C185µm veličina čestica, 2.1 x 5.0 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradient 2% do 80% B u 3 minuta sa pbrzinom protoka 2.0 mL/minuti.
[0228] Neka od jedinjenja su takođe pripremljena na preparativnoj skali sa visokoefikasnom tečnojm hromatografijom sa referznom fazom (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silikagel) kao što je navedeno u primerima. Tipični uslovi za kolonu za preparativnu tečni vidokoefikasnu hromatografiju sa reverznom fazom (RP-HPLC) su kao što sledi: pH = 2 prečišćavanja: Vodas Sunfire™ C185 µm veličina čestica, 19 x 100 µm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, tgradijent za odvajanje je bio optimiziran za svako jedinjenje pomoću protokola optimizacije postupaka za specifina jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti"Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, korišćena brzina protoka sa kolonom 30 x 100 mm je bila 60 mL/minuti.
[0229] pH = 10 prečišćavanje: Vodas XBridge C185 µm veličina čestica, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A 0.15% NH4OH u vodi i mobilnom fazom B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent za odvajanje je optimiziran za svako jedinjenje korišćenjem protokola optimizacije postupaka za specifina jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina korišćenog protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.
[0230] Bilo koji od primera koji ne spadaju u obim patentnih zahteva su ovde opisani kao referenca. Primeri koji su obuhvaćeni patentim zahtevima su obeleženi kao "primeri prema pronalasku".
Primer 1
4-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzojeva kiselina
[0231]
Korak 1: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0232]
[0233] U rastvor terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata (556 mg, 3.00 mmol, Alfa Aesar: Cat# H52794) i 2-fenilciklopropanamin hidrohlorida (600. mg, 3.54 mmol, trans, racemski, J&W PharmLab: Cat#20-0073S, Lot: JW152-128A) u DCM (10 mL) je dodata sirćetna kiselina (510 µL, 9.0 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći zatim je dodat Na(OAc)3BH (1.9 g, 9.0 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h zatim razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 100 % EtOAc/heksani da bi se dobio željeni proizvod (513 mg, 57 %) kao svetlo žuto ulje. LC-MS izračunato za C14H19N2O2(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 247.1; nađeno 247.2.
Korak 2: terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-karboksilat
[0234]
[0235] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (187 mg, 0.618 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C je dodat trietilamin (0.431 mL, 3.09 mmol), što je praćeno dodavanjem u kapima anhidrida trifluorosirćetne kiseline (114 µL, 0.804 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0 °C u toku 1 h zatim zaustavljen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4i zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/Heksani da bi se dobio željeni proizvod (228 mg, 93 %) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C16H18F3N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 343.1; nađeno 343.2.
Korak 3: N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0236]
[0237] U rastvor terc-butil 3-{[(trans-2-fenilciklopropil)-(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-karboksilata (228 mg, 0.572 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (3 mL). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h , a zatim koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C15H18F3N2O (M+H)<+>: m/z = 299.1; nađeno 299.2.
Korak 4: metil 4-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzoat
[0238]
[0239] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (57 mg, 0.19 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je dodat K2CO3(50 mg, 0.38 mmol), a zatim metil 4-bromometilbenzoat (52 mg, 0.23 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, a zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod (27 mg, 32 %) kao bistro ulje. LC-MS izračunato za C24H26F3N2O3(M+H)<+>: m/z = 447.2; nađeno 447.2.
Korak 5: 4-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzojeva kiselina
[0240] U rastvor metil 4-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)-(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzoata (27 mg, 0.06 mmol) u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) je dodat 0.5 M natrijum hidroksid u vodi (1.2 mL, 0.6 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 50 °C i mešana u toku 1 h za koje vreme je LC-MS ukazala da je reakcija završena da bi se dobio željeni proizvod . Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temepraturu i zatim razblažena sa MeOH i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio proizvod u obliku TFA soli kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C21H25N2O2(M+H)<+>: m/z = 337.2; nađeno 337.2.
Primer 2
N-{[1-(4-Fluorobenzil)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0241]
[0242] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka opisanih u primeru 1 sa 1-(hlorometil)-4-fluoro-benzenom kao zamenom za metil 4-bromometilbenzoat u Koraku 4. Proizvod je prečišćen sa prep.. HPLC (pH = 2, acetonitril/voa+TFA) da bi se dobio proizvod u obliku TFA soli kao bela čvrsta supstanca . LC-MS izračunato za C20H24FN2(M+H)<+>: m/z = 311.2; nađeno 311.1.
Primer 34-({4-[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}metil)benzojeva kiselina
Korak 1: metil 4-[(4-oksopiperidin-1-il)metil]benzoat
[0244]
[0245] Smeša piperidin-4-on hidrohlorid hidrata (154 mg, 1.00 mmol, Aldrich, Cat#151769), metil 4-bromometilbenzoata (230 mg, 1.00 mmol) i K2CO3(346 mg, 2.51 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioan smeša je razblažena sa vodom i zatim ekstrahovana sa DCM. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4zatim koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao bezbono ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . LC-MS izračunato za C14H18NO3(M+H)<+>: m/z = 248.1; nađeno 248.1.
Korak 2: metil 4-({4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}metil)benzoat
[0246]
[0247] U rastvor 2-fenilciklopropanamin hidrohlorida (30. mg, 0.17 mmol, trans, racemski, Acros, Cat#130470050) i metil 4-[(4-oksopiperidin-1-il)metil]benzoat (43 mg, 0.17 mmol) u DCM (2 mL) je dodata sirćetna kiselina (30. mL, 0.52 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h, a zatim je dodat Na(OAc)3BH (110 mg, 0.52 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h zatim razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim Na2CO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4zatim koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C23H29N2O2(M+H)<+>: m/z = 365.2; nađeno 365.1.
Korak 3: 4-({4-[(trans-2-fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}metil)benzojeva kiselina
[0248] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) i zatim je dodat 2.0 M natrijum hidroksid u vodi (0.43 mL, 0.87 mmol) . Dobijena smeša je mešana na 50 °C u toku 1 h za koje vreme je LC-MS pokazala da je reakcija zaustavljena da bi se dobio željeni proizvod . Rekaciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, a zatim razblažena sa MeOH i sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio proizvod u obliku amonijum soli kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H27N2O2(M+H)<+>: m/z = 351.2; nađeno 351.3.
Primer 4
3-({4-[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]piperidin-1-il}metil)benzojeva kiselina
[0250] Jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 3 sa metil 3-(bromometil)benzoatom koji zamenjuje metil 4-bromometilbenzoat u Koraku 1. Proizvod je prečišćen sa prep.. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli kao bele čvrste supstance, LC-MS izračunato za C22H27N2O2(M+H)<+>: m/z = 351.2; nađeno 351.2.
Primer 51-(4-Fluorobenzil)-N-(trans-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 3 sa 1-(hlorometil)-4-fluoro-benzenom koji zamenjuje metil 4-bromometilbenzoat u Koraku 1. Proizvod je prečišćen sa prep.. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio proizvod u obliku slobodne baze kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C21H26FN2(M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.2.
Primer 64-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzonitril
[0253]
[0254] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20 mg, 0.07 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3) i 4-formilbenzonitrilu (13 mg, 0.10 mmol) u THF (1.5 mL) je dodata sirćetna kiselina (17 mL, 0.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim natrijum je dodat triacetoksiborohidrid (64 mg, 0.30 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim su dodati 2N NaOH u vodi (1 mL) i MeOH (1 mL) . Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku 1h zatim ohlađena na sobnu temepraturu, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C21H24N3(M+H)<+>: m/z = 318.2; nađeno 318.2.
Primer 7
3-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)metil]benzonitril
[0255]
[0256] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 6 sa 3-cijanobenzaldehidom koji zamenjuje 4-formilbenzonitril. LC-MS izračunato za C21H24N3(M+H)<+>: m/z = 318.2; nađeno 318.3.
Primer 8 (1-(3-Fluorobenzoil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-4-il)acetonitril [0257]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(cijanometil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0258]
[0259] U rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (0.97 g, 4.0 mmol) u THF (20 mL) na -40 °C dodat je 2.0 M LDA u THF (2.8 mL, 5.6 mmol) u kapima. Dobijena smeša je mešana na -40 °C u toku 30 min zatim je dodat bromoacetonitril (0.44 mL, 6.4 mmol) . Reakciona smeša je mešana na -40 °C u toku 2 h zatim je zaustavljena sa vodom. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i zatim razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i rastvorom soli . Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentorvan. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u kheksanima (0-30%) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C10H15N2O4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 227.1; nađeno 227.2.
Korak 2: 1-(terc-Butoksikarbonil)-4-(cijanometil)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0260]
[0261] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(cijanometil)piperidin-1,4-dikarboksilata (0.60 g, 2.1 mmol) u THF (4.0 mL) /MeOH (4.0 mL) /vodi (1.0 mL) je dodat litijum hidroksid (monohidrat, 0.44 g, 11 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2 h zatim zakišeljena sa hladnim 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H13N2O4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 213.1; nađeno 213.1.
Korak 3: terc-Butil 4-(cijanometil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0262]
[0263] U rastvor 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(cijanometil)piperidin-4-karboksilne kiseline (0.50 g, 1.9 mmol) i trietilamina (0.52 mL, 3.7 mmol) u THF (6 mL) na 0°C je dodat etil hloroformijat (0.21 mL, 2.2 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 30 min zatim proceđena i isprana sa THF (2 mL). FIltrat je ohlađen na 0 °C i zatim je dodat natrijum tetrahidroborat (0.14 g, 3.7 mmol) u metanolu (1 mL) /vodi (1 mL) . Smeša je zagrejana do sobne temperature i zatim mešana u toku 30 min. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H15N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 199.1; nađeno 199.1.
Korak 4: terc-Butil 4-(cijanometil)-4 formilpiperidin-1-karboksilat
[0264]
[0265] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (400.0 mg, 1.573 mmol) u DCM (8 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (1.0 g, 2.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h zatim je dodat vodeni rastvor Na2S2O3i mešan u toku 10 min. Smeša je razblažena sa DCM, zatim isprana sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-30%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C9H13N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 197.1; nađeno 197.1.
Korak 5: terc-Butil 4-(cijanometil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0266]
[0267] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-formilpiperidin-1-karboksilata (180.0 mg, 0.7134 mmol) i 2fenilciklopropanamina (114 mg, 0.856 mmol, trans, racemski, J&W PharmLab: Cat#20-0073S) uDCM (3.0 mL) je dodata sirćetna kiselina (0.061 mL, 1.1 mmol). Smeša je mešana na s.t. utoku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (300 mg, 1.4 mmol) . Dobijena smeša je mešana na s.t. u toku 2 h zatim razblažena sa DCM, i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa metanolom u metilen hloridu (0-8%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 370.2; nađeno 370.3.
Korak 6: terc-Butil 4-(cijanometil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0268]
[0269] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (0.18 g, 0.49 mmol) i DIEA (0.17 mL, 0.97 mmol) u DCM (2.4 mL) na 0 °C je dodat u kapima anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.08 mL, 0.58 mmol). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 1 h zatim razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-20%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H23F3N3O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 410.2; nađeno 410.1.
Korak 7: N-{[4-(Cijanometil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamid
[0270]
[0271] U rastvor terc-butil 4-(cijanometil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (0.16 g, 0.34 mmol) u DCM (0.2 mL) je dodat 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (0.8 mL, 3.2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min., a zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H23F3N3O (M+H)<+>: m/z = 366.2; nađeno 366.1.
Korak 8: (1-(3-Fluorobenzoil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-4-il)acetonitril
[0272] U rastvor N-{[4-(cijanometil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (15.0 mg, 0.0410 mmol) i trietilamina (23 mL, 0.16 mmol) u DCM (0.4 mL) na 0 °C je dodat 3-fluorobenzoil hlorid (9.8 mL, 0.082 mmol). Smeša je mešana u toku 30 min zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL) i THF (1 mL) zatim je dodat 1 N NaOH (1.0 mL). Smeša je mešana na 40 °C u toku 2 h zatim ohlađen na sobnu temperaturu i prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H27FN3O (M+H)<+>: m/z = 392.2; nađeno 392.2.
Primer 9
(1-(3-Fluorobenzil)-4-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}piperidin-4-il)acetonitril
[0273]
[0274] U rastvor N-{[4-(cijanometil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (17.9 mg, 0.0490 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 8, Korak 7) u DCM (0.5 mL) je dodat 3-fluorobenzaldehid (12 mg, 0.098 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (21 mg, 0.098 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2 h zatim razblažena sa DCM, i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i metanolu (1 mL) a zatim je dodat 1 N NaOH (1 mL) . Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku 4 h zatim ohlađena na sobnu temepraturu i prečišćen sa prep. HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H29FN3(M+H)<+>: m/z = 378.2; nađeno 378.2.
Primer 10
(5R)-2-(cis-4-Hidroksicikloheksil)-7-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]-2,7diazaspiro[4.5]dekan-1-on
[0275]
[0276] U smešu fozgena u toluenu (15 mas% u toluenu, 60 mL, 0.1 mmol, Aldrich, cat#748684) je dodat rastvor (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on (20 mg, 0.1 mmol, pripremljen kao što je opisano u literaturi kao što je WO 2008/157752) i trietilamin (30 mL, 0.2 mmol) u THF (2 mL). Dobijene smeše su mešane na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovane na sniženom pritisku. U ostatak je dodat rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20 mg, 0.05 mmol, prirpemljen kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3) i trietilamina (20 mL, 0.1 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 30 min. zatim je dodat 2N NaOH u vodi (1 mL) , praćen sa MeOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 30 °C u toku 1 h zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćen sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi dobilo željeni proizvod . LC-MS izračunato za C28H41N4O3(M+H)<+>: m/z = 481.3; nađeno 481.3.
Primer 11
(5S)-2-(cis-4-Hidroksicikloheksil)-7-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]-2,7diazaspiro[4.5]dekan-1-on
[0277]
[0278] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa (5S)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-onom (pripremljena pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u literaturi kao što je WO 2008/157752) zamenom (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona. LC-MS izračunato za C28H41N4O3(M+H)<+>: m/z = 481.3; nađeno 481.3.
Primer 121-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]piperidin-4-karbonitril
[0279]
[0280] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa piperidin-4-karbonitrilom koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on. LC-MS izračunato za C20H27N4O (M+H)<+>: m/z = 339.2; nađeno 339.2.
Primer 13 Trans-2-fenil-N-[(1-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]karbonil}azetidin-3-il)metil]ciklopropanamin
[0281]
[0282] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa 4-(trifluorometil)piperidinom koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on. LC-MS izračunato za C20H27F3N3O (M+H)<+>: m/z = 382.2; nađeno 382.2.
Primer 14 N-({1-[(3-Fenoksipiperidin-1-il)karbonil]azetidin-3-il}metil)-trans-2-fenilciklopropanamin
[0283]
[0284] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa 3-fenoksipiperidinom koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on. LC-MS izračunat za C25H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 406.2; nađeno 406.2.
Primer 15 N-({1-[(3-Metoksipiperidin-1-il)karbonil]azetidin-3-il}metil)-trans-2-fenilciklopropanamin
[0285]
[0286] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa 3-metoksipiperidinom koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on. LC-MS izračunato za C20H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 344.2; nađeno 344.1.
Primer 16 4-Fenil-1-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]piperidin-4-karbonitril
[0287]
[0288] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa 4-fenilpiperidin-4-karbonitril hidrohloridom koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-on. LC-MS izračunato za C26H31N4O (M+H)<+>: m/z = 415.2; nađeno 415.2.
Primer 17 4-Fenil-1-[(3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]piperidin-4-ol [0289]
[0290] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 10 sa 4-fenilpiperidin-4-ol koji zamenjuje (5R)-2-(cis-4-hidroksicikloheksil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-on. LC-MS izračunato za C25H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 406.2; nađeno 406.2.
Primer 18
N-({1-[(5-Fluoro-1,2-dihidro-spiro[indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]azetidin-3-il}metil)-trans-2-fenilciklopropanamin
[0291]
[0292] U smeša fozgena u toluenu (15 mas.% u toluenu, 60 µL, 0.1 mmol, Aldrich, cat#748684) je dodat rastvor terc-butil 5-fluorospiro[indol-3,4’-piperidin]-1(2H)-karboksilat hidrohlorida (30 mg, 0.1 mmol, prirpemljenog kao što je opisano u literaturi kao što je WO 2008/157752) i trietilamina (30 µL, 0.2 mmol) u THF (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom . U ostatak je dodat rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20 mg, 0.05 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3) i trietilamina (20 µL, 0.1 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 30 min zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) zatim je dodat TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat 2N vodeni NaOH (0.5 mL) . Reakciona smeša je mešana na 30 °C u toku 1 h zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C26H32FN4O (M+H)<+>: m/z = 435.3; nađeno 435.3.
Primer 19
N-(2-Fluorofenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid
[0293]
[0294] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20 mg, 0.05 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3) i trietilamina (30 µL, 0.2 mmol) u acetonitrila (1 mL) dodat je 1-fluoro-2-izocijanatobenzen (10 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h zatim je dodat 2N vodeni NaOH (1 mL), praćen sa MeOH (1mL). Reakciona smeša je mešana na 30 °C u toku 1h zatim ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H23FN3O (M+H)<+>: m/z = 340.2; nađeno 340.1.
Primer 20
N-(3-Fluorofenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid
[0295]
[0296] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu Primera 19 sa 1-fluoro-3-izocijanatobenzenom koji zamenjuje 1-fluoro-2-izocijanatobenzen. LC-MS izračunato za C20H23FN3O (M+H)<+>: m/z = 340.2; nađeno 340.1.
Primer 21 N-(4-Fluorofenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid
[0297]
[0298] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz Primera 19 sa 1-fluoro-4-izocijanatobenzenom koji zamenjuje 1-fluoro-2-izocijanatobenzen. LC-MS izračunato za C20H23FN3O (M+H)<+>: m/z = 340.2; nađeno 340.1.
Primer 22 N-(4-Metoksifenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid
[0299]
[0300] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz Primera 19 sa 1-izocijanato-4-metoksibenzenom koji zamenjuje 1-fluoro-2-izocijanatobenzen. LC-MS izračunato za C21H26N3O2(M+H)<+>: m/z = 352.2; nađeno 352.2.
Primer 23 N-(3-Metoksifenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid [0301]
[0302] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 19 sa 1-izocijanato-3-metoksibenzenom koji zamenjuje 1-fluoro-2-izocijanatobenzen. LC-MS izračunato za C21H26N3O2(M+H)<+>: m/z = 352.2; nađeno 352.2.
Primer 24 N-(2-Metoksifenil)-3-{[(trans-2-fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-karboksamid [0303]
[0304] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 19 sa 1-izocijanato-2-metoksibenzenom koji zamenjuje 1-fluoro-2-izocijanatobenzen. LC-MS izračunato za C21H26N3O2(M+H)<+>: m/z = 352.2; nađeno 352.1.
Primer 254-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]benzonitril
[0305]
[0306] U rastvor N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciklopropil)acetamida (20 mg, 0.05 mmol, pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3) i trietilamina (30 mL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je dodat 4-cijanobenzoil hlorid (20 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h i zatim je dodat 2N NaOH u vodi (1 mL), praćen sa MeOH (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 30 °C u toku 1h zatim ohlađena na sobnoj temperaturi, proceđena i prečišćena sa prep. HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C21H22N3O (M+H)<+>: m/z = 332.2; nađeno 332.1.
Primer 26
3-[(3-{[(trans-2-Fenilciklopropil)amino]metil}azetidin-1-il)karbonil]benzonitril
[0307]
[0308] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 25 sa 3-cijanobenzoil hloridom koji zamenjuje 4-cijanobenzoil hlorid. LC-MS izračunato za C21H22N3O (M+H)<+>: m/z = 332.2; nađeno 332.1.
Primer 27 N-{[1-(3-Metoksibenzoil)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0309]
[0310] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 25 sa 3-metoksi-benzoil hloridom koji zamenjuje 4-cijanobenzoil hlorid. LC-MS izračunato za C21H25N2O2(M+H)<+>: m/z = 337.2; nađeno 337.1.
Primer 28 N-{[1-(4-Fluorobenzoil)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0311]
[0312] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 25 sa 4-fluoro-benzoil hloridom koji zamenjuje 4-cijanobenzoil hlorid. LC-MS izračunato za C20H22FN2O (M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.1.
Primer 29 N-{[1-(3-Fluorobenzoil)azetidin-3-il]metil}-trans-2-fenilciklopropanamin
[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 25 sa 3-fluoro-benzoil hloridom koji zamenjuje 4-cijanobenzoil hlorid. LC-MS izračunato za C20H22FN2O (M+H)<+>: m/z = 325.2; nađeno 325.1.
Primer 30 Trans-2-fenil-N-[(1-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}azetidin-3-il)metil]ciklopropanamin
[0315]
[0316] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim za sintezu iz primera 25 sa 4-(trifluorometoksi)benzen sulfonil hloridom koji zamenjuje 4-cijanobenzoil hlorid. LC-MS izračunato za C20H22F3N2O3S (M+H)<+>: m/z = 427.1; nađeno 427.0.
Primer prema pronalasku 31
1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0317]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0318]
[0319] U rastvor N,N-diizopropilamina (4.9 mL, 35 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) na -78 °C dodat je nbutillitijum (2.5 M u heksanima, 14 mL, 35 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do -20 °C i mešana u toku 10 min zatim ohlađena na -78 °C i polako je dodat rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 6.08 g, 25.0 mmol) u THF (10 mL) . Reakciona smeša je polako zagrejana na -40 °C i mešana u toku 1 h. Smeša je zatim ohlađena na -78 °C i dodat je α-bromo-4-fluorotoluen (4.9 mL, 40. mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 1 h zatim zaustavljena sa zasićenim NH4Cl, zagrejana na sobnu temperaturu i razblažena sa etil etrom. Smeša je zatim isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-20%) da bi se dobio željeni proizvod (6.5 g, 74 %). LC-MS izračunato za C15H19FNO4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 296.1; nađeno 296.1.
Korak 2: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0320]
[0321] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(4-fluorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilata (6.5 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) na 0 °C dodat je polako LiAlH4(1M u THF, 24 mL, 24 mmol) . Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min, a zatim je dodata voda (0.9 mL) , praćena sa NaOH (15 mas % u vodi, 0.9 mL) i vodom (0.9 mL). Smeša je mešana u toku 20 min zatim proceđena i isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan i ostatak (5.8 g, 97 %) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C14H19FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 268.1; nađeno 268.1.
Korak 3: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilat
[0322]
[0323] Rastvor dimetil sulfoksida (4.3 mL, 60. mmol) u metilen hloridu (6 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (2.6 mL, 30 mmol) u metilen hloridu na -78 °C u toku 10 min i zatim dobijena smeša je zagrejana do -60 °C u toku 25 min. Rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (5.2 g, 16 mmol) u metilen hloridu (6 mL) je polako dodat i zatim zagrejan na -45 °C u toku 30 min. N,N-Diizopropiletilamin (21 mL, 120 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana do 0 °C u toku 15 min. Smeša je sipana u hladni 1 N HCl vodeni rastvor i zatim esktrahovana sa etil etrom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranom sa EtOAc u heksanima (0-20%) da bi se dobio željeni proizvod (4.3 g, 83%). LC-MS izračunato za C14H17FNO3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 266.1; nađeno 266.1.
Korak 4: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0324]
[0325] U rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-formilpiperidin-1-karboksilata (4.2 g, 13 mmol) i (1R, 2S)-2fenilciklopropanamina (1.96 g, 14.7 mmol) (pripremljenog pomoću postupaka kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) u 1,2-dihloroetanu (50 mL) je dodata sirćetna kiselina (1.1 mL, 20. mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5.7 g, 27 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 5 h zatim razblažena sa metilen hlorid, isprana sa vodenim rastvorom 1 N NaOH, vode i rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa MeOH u DCM (0-6%) da bi se dobio željeni proizvod (5.0 g, 87 %). LCMS izračunato za C27H36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 439.3; nađeno 439.2.
Korak 5: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil-(trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-karboksilat
[0326]
[0327] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.08 mL, 14.7 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (4.3 g, 9.8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4.3 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (40 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h zatim razblažena sa etrom i isprana sa 1 N HCl, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografojom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-30%) da bi se dobio željeni proizvod (4.6 g, 88 %). LC-MS izračunato za C25H27F4N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 479.2; nađeno 479.2.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R, 2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0328]
[0329] Hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 20 mL, 80 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (4.6 g, 8.6 mmol) u metilen hloridu (6 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min a zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H27F4N2O (M+H)<+>: m/z = 435.2; nađeno 435.2.
Korak 7: metil 1-(hidroksimetil)ciklopropankarboksilat
[0330]
[0331] Izobutil hloroformijat (0.61 mL, 4.7 mmol) je dodat u rastvor 1-(metoksikarbonil)ciklopropankarboksilne kiseline (Alfa Aesar, cat#H25828: 0.57 g, 3.9 mmol) i trietilamina (1.1 mL, 7.8 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min zatim proceđena i isprana sa THF (2 mL). FIltrat je ohlađen na 0 °C i zatim je dodat natrijum tetrahidroborat (0.30 g, 7.9 mmol) u vodi (2 mL) . Reakciona smeša je mešana u toku 30 min zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak (0.46 g) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8: metil 1-formilciklopropankarboksilat
[0332]
[0333] Dimetil sulfoksid (0.57 mL, 8.0 mmol) u metilen hloridu (0.8 mL) je dodat u rastvoru oksalil hlorida (0.34 mL, 4.0 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na -78 °C u toku 10 min. Dobijena smeša je zagrejana do -60 °C u toku 25 min zatim je polako dodat rastvor metil 1-(hidroksimetil)ciklopropankarboksilata (0.40 g, 3.1 mmol) u metilen hloridu (5 mL) . Smeša je zagrejana do -45 °C u toku 30 min zatim je dodat N,N-diizopropiletilamin (2.8 mL, 16 mmol) i smeša je zagrejana do 0 °C u toku 15 min. Reakciona smeša je sipana u hladan vodeni rastvor 1 N HCl i ekstrahovana sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su osušeni izanad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hroamtografijom na silikagelu eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-20%) da bi se dobio željeni proizvod (0.30 g, 76 %).
Korak 9: metil 1-[(4-(4-fluorobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)metil]ciklopropankarboksilat
[0334]
[0335] N,N-Diizopropiletilamin (0.19 mL, 1.1 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Korak 6: 400.0 mg, 0.92 mmol) u metilen hloridu (4 mL). Dobijena smeša je mešana u toku 5 min i zatim je dodat metil 1-formilciklopropankarboksilat (153 mg, 1.20 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.58 g, 2.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagale eluiranjem sa metanolom u DCM (0-6%) da bi se dobio željeni proizvod (0.45 g, 89 %). LC-MS izračunato za C30H35F4N2O3(M+H)<+>: m/z = 547.3; nađeno 547.3.
Korak 10: 1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0336] Proizvod iz Koraka 9 je rastvoren u MeOH/THF (1.0/0.6 mL) i zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 3.0 mL) . Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku noći ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H34FN2O2(M+H)<+>: m/z = 437.3; nađeno 437.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35 -7.28 (m, 2H), 7.26 -7.20 (m, 3H), 7.20 -7.10 (m, 4H), 3.41 -3.29 (m, 4H), 3.28 -3.09 (m, 4H), 2.94 (br, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.60 -2.51 (m, 1H), 1.84 -1.67 (m, 4H), 1.63 -1.52 (m, 1H), 1.37 -1.26 (m, 3H), 1.17 -1.09 (m, 2H).
Primer prema pronalasku 32
1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0337]
Korak 1: metil 1-formilciklobutankarboksilat
[0338]
[0339] U rastvor dimetil ciklobutan-1,1-dikarboksilata (Alfa Aesar, cat#L12250: 1.0 g, 6.0 mmol) u metilen hloridu (15 mL) na -78 °C je dodat 1.0 M diizobutilaluminijum hidrid u toluenu (12.0 mL, 12.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 45 min, i zaustavljena laganim dodavanjem 1 M HCl. Dobijena smeša je zagrejana do sobne teperature i mešana u toku dodatnih 30 min. Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom sol, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0 do 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (330 mg, 39 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.13 -1.87 (m, 2H).
Korak 2: 1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0340] Smeša metil 1-formilciklobutankarboksilata (20. mg, 0.14 mmol), sirćetne kiseline (6 mL, 0.10 mmol) i 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 31, Korak 6: 40.0 mg, 0.0921 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (64 mg, 0.30 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) i zatim je dodat 6 N NaOH (1.0 mL) . Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C28H36FN2O2(M+H)<+>: m/z = 451.3; nađeno 451.3.
Primer prema pronalasku 33
trans-4-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksanamin
[0341]
[0342] Trietilamin (23 µL, 0.16 mmol) je dodat u rastvor trans-4-[(tercbutoksikarbonil)amino]cikloheksan-karboksilne kiseline (TCI America, cat#B3250: 10.0 mg, 0.0411 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 31, Korak 6: 14 mg, 0.033 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (27 mg, 0.062 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.6 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (0.3 mL) i zatim je dodat TFA (0.3 mL) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH (0.2 mL/0.2 mL) i zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 0.5 mL) i smeša je mešana na 35 °C u toku noći. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H39FN3O (M+H)<+>: m/z = 464.3; nađeno 464.3.
Primer prema pronalasku 34
1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklobutanamin
[0344] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 33 sa 1-[(tercbutoksikarbonil)amino]ciklobutankarboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#630802) koja zamenjuje trans-4-[(terc-butoksikarbonil)amino]cikloheksankarboksilnu kiselinu. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H35FN3O (M+H)<+>: m/z = 436.3; nađeno 436.3.
Primer prema pronalasku 35
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0345]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0346]
[0347] U rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (AstaTech, cat#B56857: 2.43 g, 10.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -40 °C je dodat litijum diizopropilamid (2 M u THF, 5.8 mL, 12 mmol). Dobijena smeša je mešana na -40 °C u toku 30 min zatim je dodat hlorometil metil etar (1.2 mL, 16 mmol) . Reakciona smeša je mešana na -40 °C u toku 1 h zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zagrejana na sobnu temperaturu . Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana da zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko fleš hroamtografije na koloni od silikagela (0 do 20% EtOAc u heksnaima) da bi se dobio željeni proizvod (2.6 g, 90 %). LC-MS izračunato za C9H18NO3(M-Boc+2H)<+>: m/z = 188.1; nađeno 188.1.
Korak 2: terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0348]
[0349] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilata (2.3 g, 8.0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0 °C je dodat polako LiAlH4(1 M u THF, 10. mL, 10. mmol) . Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min zatm zaustavljena uz dodavanje vode (0.1 mL), NaOH (15 mas % u vodi, 0.1 mL) i vode (0.1 mL). Smeša je mešana u toku 10 min zatim proceđena i isprana sa THF. Filtrat je koncentorvan i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C9H18NO4(M-tBu+2H)<+>: m/z = 204.1; nađeno 204.1.
Korak 3: terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0350]
[0351] Dimetil sulfoksid (1.7 mL, 24 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.0 mL, 12 mmol) u metilen hloridu (3 mL) na -78 °C u toku 10 min. Dobijena smeša je zagrejana do -60 °C u toku 25 min zatim je polako dodat rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 6.0 mmol) u metilen hloridu (5 mL) . Smeša je zagrejana do -45 °C u toku 30 min zatim je dodat trietilamin (6.7 mL, 48 mmol) . Smeša je zagrejana do 0 °C u toku 15 min. Reakciona smeša je zatim sipana na hladni vodeni 1 N HCl rastvor i ekstrahovana sa dietil etrom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.3 g, 84 %). LC-MS izračunato za C8H16NO2(M-Boc+2H)<+>: m/z = 158.1; nađeno 158.1.
Korak 4: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-piperidin-1-karboksilat
[0352]
[0353] Smeša terc-butil 4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.3 g, 5.0 mmol), sirćetne kiseline (0.43 mL, 7.5 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (pripremljena pomoću postupaka kao što su opsiani u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429: 699 mg, 5.25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.1 g, 10. mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićevnim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela sa 0 do 8% metanola u DCM da bi se dobio željeni proizvod (1.7 g, 91 %). LC-MS izračunato za C22H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 375.3; nađeno 375.2.
Korak 5: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0354]
[0355] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.7 g, 4.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zas. vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hroamtografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.8 g, 84 %). LC-MS izračunato za C19H26F3N2O2(M-Boc+2H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.1.
Korak 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0356]
[0357] 4.0 M Hlorovodonik u dioksanu (7 mL, 28 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (1.8 g, 3.8 mmol) u metilen hloridu (4 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunat za C19H26F3N2O2(M+H)<+>: m/z = 371.2; nađeno 371.2. Sirovi proizvod je neutralizovan da bi se dobio oblik slobodne baze proizvoda koji je korišćen da bi se dobili NMR podaci.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.31 -7.26 (m, 2H), 7.22 -7.17 (m, 1H), 7.12 -7.07 (m, 2H), 3.79 -3.58 (m, 2H), 3.353.32 (m, 2H), 3.28 -3.22 (m, 1H), 3.19 -2.98 (m, 7H), 2.44 -2.34 (m, 1H), 1.84 -1.54 (m, 5H), 1.48 -1.37 (m, 1H);<13>C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 161.74, 141.21, 129.63, 127.51, 126.73, 119.39, 76.75, 59.28, 53.29, 42.71, 41.54, 39.22, 30.06, 27.95, 20.10.
Korak 7: metil 1-[(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)metil]ciklopropankarboksilat
[0358]
[0359] Smeša metil 1-formilciklopropankarboksilata (Primer 31, Korak 8: 53 mg, 0.41 mmol), sirćetne kiseline (17 mL, 0.29 mmol) i 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (100.0 mg, 0.2700 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (190 mg, 0.88 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, viodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hroamtogradije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 6% MeOH u DCM da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C25H34F3N2O4(M+H)<+>: m/z = 483.2; nađeno 483.3.
Korak 8: 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0360] Proizvod iz Korak 7 je rastvoren u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi 1.0 mL) . Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađen na sobnu temperaturu i prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H33N2O3(M+H)<+>: m/z = 373.2; nađeno 373.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 -7.28 (m, 2H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 7.19 -7.15 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.36 -3.31 (m, 5H), 3.30 -3.19 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.92 -2.83 (m, 1H), 2.47 -2.41 (m, 1H), 1.92 -1.71 (m, 4H), 1.54 -1.41 (m, 1H), 1.37 -1.30 (m, 2H), 1.29 -1.20 (m, 1H), 1.16 -1.09 (m, 2H).
Primer prema pronalasku 36
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0361]
Korak 1: metil1-[(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)metil]ciklobutankarboksilat
[0362]
[0363] Smeša metil 1-formilciklobutankarboksilata (Primer 32, Korak 1: 200 mg, 1.4 mmol), sirćetna kiselina (60 mL, 1.1 mmol) i 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid (Primer 35, Korak 6: 350 mg, 0.95 mmol) u metilen hloridu (7 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (650 mg, 3.1 mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 6% MeOH u DCM da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H36F3N2O4(M+H)<+>: m/z = 497.3; nađeno 497.3.
Korak 2: 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0364] Proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u MeOH/THF (2.0/2.0 mL) zatim je dodat 6 N NaOH (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku 36 h zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H35N2O3(M+H)<+>: m/z = 387.3; nađeno 387.2.<1>HNMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.35 -7.29 (m, 2H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 -3.12 (m, 6H), 2.94 -2.84 (m, 1H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 2.56 -2.43 (m, 2H), 2.221.96 (m, 4H), 1.93 -1.76 (m, 4H), 1.71 -1.59 (m, 1H), 1.33 -1.22 (m, 1H).
Primer prema pronalasku 37
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopentankarboksilna kiselina
[0365]
Korak 1: 1-terc-butil 1-metil ciklopentan-1,1-dikarboksilat
[0366]
[0367] 1,4-Dibromobutan (2.4 mL, 20. mmol) je dodat u smešu terc-butil metil malonata (1.74 g, 10.0 mmol), cezijum karbonata (9.8 g, 30. mmol) i 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3-ium tetrafluoroborata (0.4 g, 2 mmol) u acetonitrilu (20 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim razblažena sa dietil etrom i proceđena. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rastvoren u dietil etru zatim ispran sa vodom i rastvorom soli . Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 10% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.7 g, 75%). LCMS izračunato za C8H13O4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 173.1; nađeno 173.1.
Korak 2: 1-(terc-butoksikarbonil)ciklopentankarboksilna kiselina
[0368]
[0369] U rastvor 1-terc-butil 1-metil ciklopentan-1,1-dikarboksilata (1.7 g, 7.4 mmol) u tetrahidrofuran (10 mL)/metanol (5 mL)/vodi(5 mL) je dodat litijum hidroksid, monohidrat (0.62 g, 15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h zatim koncentrovana da se ukloni većina rastvarača. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran sa etil etrom . Vodeni sloj je zakišeljen pomoću hladnog 1 N HCl rastvora zatim ekstrahovani sa DCM. Spojeni DCM ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C7H11O4(M<t>Bu+2H)<+>: m/z = 159.1; nađeno 159.1.
Korak 3: terc-butil 1-(hidroksimetil)ciklopentankarboksilat
[0370]
[0371] Izobutil hloroformijat (1.1 mL, 8.2 mmol) je dodat u rastvor 1-(tercbutoksikarbonil)ciklopentankarboksilne kiseline (1.60 g, 7.47 mmol) i 4-metilmorfolina (0.9 mL, 8.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -20 °C. Dobijena smeša je mešana u toku 30 min zatim proceđena i isprana sa THF (4 mL). FIltrat je ohlađen na -20 °C i zatim je dodat natrijum tetrahidroborat (0.56 g, 15 mmol) u vodi (4 mL) . Reakciona smeša je mešana u toku 30 min zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C7H13O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 145.1; nađeno 145.1.
Korak 4: terc-butil 1-formilciklopentankarboksilat
[0372]
[0373] Dimetil sulfoksid (1.9 mL, 26 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.1 mL, 13 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na -78 °C u toku 10 min. Dobijena smeša je zagrejana do -60 °C u toku 25 min zatim je polako dodat rastvor terc-butil 1-(hidroksimetil)ciklopentankarboksilata (1.4 g, 7.0 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Smeša je zagrejana do -45 °C u toku 30 min zatim je dodat N,N-diizopropiletilamin (9.1 mL, 52 mmol) . Smeša je zagrejana do 0 °C u toku 15 min zatim sipana u hladni 1 N HCl vodeni rastvor i ekstrahovana sa etil etrom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.0 g, 72 %). LC-MS izračunato za C7H11O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 143.1; nađeno 143.1.
Korak 5: terc-butil 1-[(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidin-1il)metil]ciklopentankarboksilat
[0374]
[0375] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 400 mg, 1.00 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.28 mL, 1.6 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je dodat terc-butil 1-formilciklopentankarboksilat (280 mg, 1.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (690 mg, 3.2 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silkagala eluiranjem sa 0 do 6% MeOH u DCM da bi se dobio željeni proizvod (0.45 g, 75%). LC-MS izračunato za C30H44F3N2O4(M+H)<+>: m/z = 553.3; nađeno 553.3.
Korak 6: 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopentankarboksilna kiselina
[0376] U rastvor terc-butil 1-[(4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)metil]ciklopentankarboksilata (450 mg, 0.81 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL, 26 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF/metanol (2 mL/2 mL) i zatim je dodat 6 N NaOH (3.0 mL) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N2O3(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer 38
(1R,2S)-N-[(4-(metoksimetil)-1-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]karbonil}piperidin-4-il)metil]-2-fenilciklopropanamin
[0377]
[0378] U rastvor (2S)-1-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline (Chem-Impex, cat#06356: 11 mg, 0.088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 16 mg, 0.044 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (46 mg, 0.088 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat trietilamin (31 mL, 0.22 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h zatim je dodat NaOH (15 mas %, 0.5 mL) . Smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H36N3O2(M+H)<+>: m/z = 386.3; nađeno 386.2.
Primer 39
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0379]
[0380] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 38 sa 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilnom kiselinom (Combi-Blocks, cat#HI-1090) koja zamenjuje (2S)-1-metilpirolidin-2-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 383.2; nađeno 383.2.
Primer 40
6-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il] karbonil}piridazin-3-amin
[0381]
[0382] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 38 sa 6-aminopiridazin-3-karboksilnom kiselinom (Chem-Impex, cat#19168) koja zamenjuje (2S)-1-metilpirolidin-2-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod TFA so. LC-MS izračunato za C22H30N5O2(M+H)<+>: m/z = 396.2; nađeno 396.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.35 -7.28 (m, 2H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 2H), 3.80 -3.47 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.36 -3.23 (m, 2H), 2.98 -2.82 (m, 1H), 2.73 -2.60 (m, 1H), 1.72 -1.54 (m, 5H), 1.35 -1.20 (m, 1H).
Primer 41
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0384] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka koji su opisani u Primeru 38 sa 1-metilpiperidin-4-karboksilnom kiselinom (AstaTech, cat#64217) kao zamenom za (2S)-1-metilpirolidin-2-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodar+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so LC-MS izračunato za C24H38N3O2(M+H)<+>: m/z = 400.3; nađeno 400.3.
Primer 42
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0385]
[0386] 1-Metil-1H-pirazol-3-karbonil hlorid (Maybridge, cat#CC48302: 12 mg, 0.081 mmol) je dodat u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 15.0 mg, 0.040 mmol) i trietilamina (22 mL, 0.16 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanol/THF (1/1 mL) i zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 1.5 mL). Smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 383.2; nađeno 383.2.
Primer 43
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0387]
[0388] 4-Metilpiperazin-1-karbonil hlorid (Aldrich, cat#563250: 99 mL, 0.73 mmol) je dodat u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 90.0 mg, 0.243 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.13 mL, 0.73 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.8 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 90 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 6% MeOH u DCM da bi se dobio željeni intermedijer . U rastvor intermedijera u MeOH/THF (0.5 mL/0.5 mL) je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 1 mL). Smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H37N4O2(M+H)<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.3.
Primer prema pronalasku 44
1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0389]
Korak 1: terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0390]
[0391] Smeša terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilata (Synnovator, cat#PBN2011767: 2.50 g, 11.0 mmol), sirćetne kiseline (0.94 mL, 16 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (1.54 g, 11.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (4.7 g, 22 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa metilen hloridom, ispana zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 8% MeOH u DCM da bi se dobio željeni proizvod (3.4 g, 90 %). LC-MS izračunato za C21H33N2O2(M+H)<+>: m/z = 345.3; nađeno 345.2.
Korak 2: terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilat
[0392]
[0393] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.96 mL, 6.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-metil-4-({[(1R,2S)-2fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.6 g, 4.5 mmol) i N,N-diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.1 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.8 g, 90 %). LC-MS izračunato za C19H24F3N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.2.
Korak 3: 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-acetamid
[0394]
[0395] U rastvor terc-butil 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidin1-karboksilata (1.5 g, 3.4 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodat hidrogen hlorid (4M u 1,4-dioksanu, 6 mL, 24 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunat za C18H24F3N2O (M+H)<+>: m/z = 341.2; nađeno 341.2.
Korak 4: 1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0396] Smeša metil 1-formilciklopropankarboksilata (Primer 31, Korak 8: 10. mg, 0.08 mmol), sirćetne kiseline (3.3 µL, 0.059 mmol) i 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (20.0 mg, 0.0588 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (37 mg, 0.18 mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) i zatim je dodat NaOH (15 mas. % u vodi, 1.0 mL) . Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku noći zatim ohlađena na sobnoj temepraturi i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H31N2O2(M+H)<+>: m/z = 343.2; nađeno 343.2.
Primer prema pronalasku 45
1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0398] Smeša etil 1-formilciklobutankarboksilata (Primer 32, Korak 1: 27.5 mg, 0.176 mmol), sirćetne kiseline (15 mL, 0.26 mmol) i 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 44, Korak 3: 90.0 mg, 0.264 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (110 mg, 0.53 mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 1.0 mL) . Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 2 dana, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H33N2O2(M+H)<+>: m/z = 357.3; nađeno 357.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34 -7.28 (m, 2H), 7.25 -7.20 (m, 1H), 7.20 -7.16 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.30 -3.04 (m, 6H), 3.02 -2.92 (m, 1H), 2.59 -2.51 (m, 1H), 2.47 -2.34 (m, 2H), 2.19 -2.07 (m, 2H), 2.07 -1.91 (m, 2H), 1.89 -1.73 (m, 2H), 1.74 -1.61 (m, 2H), 1.63 -1.46 (m, 1H), 1.35 -1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Primer 46 (1R,2S)-N-({4-metil-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0399]
[0400] 1-Metil-1H-pirazol-3-karbonil hlorid (51 mg, 0.35 mmol) je dodat u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-[(4metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 44, Korak 3: 60.0 mg, 0.176 mmol) i trietilamina (98 mL, 0.70 mmol) u metilen hloridu (2 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana u toku 30 min zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanol/THF (0.5 mL/0.5 mL) zatim je dodat 1 N NaOH (1.0 mL) . Smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H29N4O (M+H)<+>: m/z = 353.2; nađeno 353.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.76 (br, 2H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 -7.26 (m, 2H), 7.25 -7.12 (m, 3H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.26 -4.10 (m, 1H), 4.03 -3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 -3.51 (m, 1H), 3.38 -3.21 (m, 1H), 3.15 -3.06 (m, 2H), 3.04 -2.94 (m, 1H), 2.56 -2.50 (m, 1H), 1.59 -1.48 (m, 3H), 1.46 -1.34 (m, 2H), 1.32 -1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).
Primer 47
(1R,2S)-N-({4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0402] Trietilamin (31 mL, 0.22 mmol) je dodat u rastvor 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (Combi-Blocks, cat#HI-1090: 11 mg, 0.088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 44, Korak 3: 15 mg, 0.044 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (46 mg, 0.088 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.8 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h zatim je dodat NaOH (15 mas. % u vodir, 0.5 mL) . Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku noći zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H29N4O (M+H)<+>: m/z = 353.2; nađeno 353.2.
Primer 48
5-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}pirimidin-2-amin
[0403]
[0404] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 47 sa 2-aminopirimidin-5-karboksilnom kiselinom (Ark Pharm, cat#AK-17303) koja zamenjuje 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunat za C21H28N5O (M+H)<+>: m/z = 366.2; nađeno 366.2.
Primer 496-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}piridazin-3-amin
[0405]
[0406] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 47 sa 6-aminopiridazin-3-karboksilnom kiselinom (Chem-Impex, cat#19168) koja zamenjuje 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunat za C21H28N5O (M+H)<+>: m/z = 366.2; nađeno 366.3.
Primer 504-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol-3-amin
[0407]
[0408] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću analognih postupaka onima opisanim u primeru 47 sa 3-amino1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#A77407) koja zamenjuje 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C20H28N5O (M+H)<+>: m/z = 354.2; nađeno 354.2.
Primer prema pronalasku 51 1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklopentanamin
[0409]
[0410] Trietilamin (120 mL, 0.88 mmol) je dodat u rastvor 1-[(tercbutoksikarbonil)amino]ciklopentankarboksilne kiseline (Fluka, cat#03583: 50. mg, 0.22 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 44, Korak 3: 60. mg, 0.17 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (140 mg, 0.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.3 mL) i zatim je dodat TFA (0.3 mL) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovana i ostatak je rastvoren u THF/MeOH (0.2 mL/0.2 mL) i zatim je dodat NaOH (15 mas. % u vodi, 0.5 mL) . Smeša je mešana na 35 °C u toku noći izatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečinjena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H34N3O (M+H)<+>: m/z = 356.3; nađeno 356.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (br, 2H), 8.09 (br, 3H), 7.34 -7.27 (m, 2H), 7.26 -7.19 (m, 1H), 7.19 -7.14 (m, 2H), 3.82 -3.45 (m, 2H), 3.38 -3.23 (m, 2H), 3.17 -3.05 (m, 2H), 3.04 -2.93 (m, 1H), 2.57 -2.50 (m, 1H), 2.20 -2.03 (m, 2H), 2.01 -1.80 (m, 6H), 1.62 -1.46 (m, 3H), 1.45 -1.35 (m, 2H), 1.34 -1.25 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Primer 52
5-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}pirimidin-2-amin
[0411]
[0412] Smeša 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 44, Korak 3: 15.0 mg, 0.0441 mmol) i 2-aminopirimidin-5-karbaldehida (Matrix Scientific, cat#008626: 11 mg, 0.092 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (28 mg, 0.13 mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanol/THF (0.4/0.4 mL) a zatim je dodat NaOH (15 mas % u vodi, 1.5 mL) . Smeša je mešana na 40 °C u toku noći i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H30N5(M+H)<+>: m/z = 352.2; nađeno 352.3.
Primer prema pronalasku 53
1-{[4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0413]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-[4-(cijanometil)benzil]piperidin-1,4-dikarboksilat
[0414]
[0415] U rastvor N,N-diizopropilamina (1.59 mL, 11.3 mmol) u tetrahidrofuranu (55 mL) na -78 °C je dodat 2.5 M n-butillitijum u heksanima (4.35 mL, 10.9 mmol). Ovaj rastvor je zagrejan i mešan na 0 °C u toku 30 min zatim ohlađen na -78 °C, i dodat još jedan rastvor 1-terc-butil 4-metil piperidin-1,4-dikarboksilata (2.75 g, 11.3 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL). Dobijeni rastvor je mešan na -45 °C u toku 1 h, i ponovo ohlađen na -78 °C pre dodavanja još jednog rastvora [4-(hlorometil)fenil]acetonitrila (Enamin LTD, cat#EN300-134377: 1.50 g, 9.06 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) . Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 1.5 h, zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (25% do 75% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod (1.31 g, 39 %) kao bezbojno ulje. LC-MS izračunato za C17H21N2O4(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 317.1; nađeno 317.2.
Korak 2: terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0416]
[0417] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-[4-(cijanometil)benzil]piperidin-1,4-dikarboksilata (1.04 g, 2.79 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 2.0 M litijum tetrahidroborat u THF (2.8 mL, 5.6 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 65 °C u toku 2 dana, ohlađena na sobnoj temperaturi i zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Ova smeša je ekstrahovana EtOAc, i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na koloni (0% do 15% MeOH u DCM) da bi se dobio proizvod (862 mg, 90%) kao bezbojno ulje. LC-MS izračunato za C16H21N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 289.2; nađeno 289.1.
Korak 3: terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-formilpiperidin-1-karboksilat
[0418]
[0419] U rastvor oksalil hlorid (0.42 mL, 5.0 mmol) u metilen hloridu (15 mL) na -78 °C prvo je dodat u kapima dimetil sulfoksid (0.71 mL, 10. mmol). Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C u toku 30 min, i zatim je dodat drugi rastvor terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (862.8 mg, 2.505 mmol) u metilen hloridu (5.0 mL). Reakciona smeša je mešana, i zagrejana do -40 °C u toku 1 h, i dodat jeN,Ndiizopropiletilamin (2.6 mL, 15 mmol). Smeša je dalje mešana i zagrejana na 0 °C u toku 1 h, i zatim razblažena sa DCM, i sipana u 1 M HCl. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0% do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod (715 mg, 84%) kao bezbojno ulje. LC-MS izračunato za C16H19N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 287.1; nađeno 287.2.
Korak 4: terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil-)piperidin-1-karboksilat
[0420]
[0421] Smeša terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-formilpiperidin-1-karboksilata (715 mg, 2.087 mmol), sirćetne kiseline (178 µL, 3.13 mmol), i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (361 mg, 2.71 mmol) u 1,2-dihloroetanu (12 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (880 mg, 4.2 mmol) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažena sa DCM. Organski sloj je odvojen, isrpan sa rastvorom soli , osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0% do 30% EtOAc u DCM) da bi se dobio proizvod (659 mg, 69 %) kao bezbojena ulja. LC-MS izračunato za C29H38N3O2(M+H)<+>: m/z = 460.3; nađeno 460.3.
Korak 5: terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin1-karboksilat
[0422]
[0423] U rastvor terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (659 mg, 1.43 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.75 mL, 4.3 mmol) u metilen hloridu (13 mL) na 0 °C je dodat trifluorosirćetni anhidrid (0.31 mL, 2.2 mmol). Reakciona smeša je mešana i polako je zagrevana na sobnu temperaturu u toku 2 h. Dobijena smeša je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažena sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (25% do 75% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod (760 mg, 95 %) kao blago žuto ulje . LCMS izračunato za C27H29F3N3O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 500.2; nađeno 500.2.
Korak 6: N-({4-[4-(cijanometil)benzil]piperidin-4-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid hidrohlorid
[0424]
[0425] U rastvor terc-butil 4-[4-(cijanometil)benzil]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (760. mg, 1.37 mmol) u metilen hloridu (10 mL) na 0 °C je dodat 4.0 M hlorovodonik u 1,4-dioksanu (1.7 mL, 6.8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (HCl so) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H29F3N3O (M+H)<+>: m/z = 456.2; nađeno 456.2.
Korak 7: 1-terc-butil 1-metil ciklopropan-1,1-dikarboksilat
[0426]
[0427] U rastvor terc-butil metil malonata (7.6 g, 44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (70. mL) je dodat 1-bromo-2-hloro-etan (7.2 mL, 87 mmol), kalijum karbonat (15 g, 110 mmol) i 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3-ium tetrafluoroborat (2 g, 9 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h zatim zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa dietiletrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8: 1-(terc-butoksikarbonil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0428]
[0429] U rastvor 1-terc-butil 1-metil ciklopropan-1,1-dikarboksilata (8.6 g, 43 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL), metanola (30 mL) i vode (30 mL) je dodat litijum hidroksid, monohidrat (3.6 g, 86 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim koncentrovana da se ukloni većina rastvarača. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa dietiletrom. Etarski ekstrakti su odbačeni . Vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 sa hladnim vodenim rastvorom 6 N HCl , zatim ekstrahovan sa DCM. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (6.5 g, 81 %), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 9: terc-butil 1-(hidroksimetil)ciklopropankarboksilat
[0430]
[0431] Izobutil hloroformijat (5.9 mL, 45 mmol) je dodat u rastvor 1-(tercbutoksikarbonil)ciklopropankarboksilne kiseline (6.5 g, 35 mmol) i trietilamina (9.7 mL, 70. mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 60 min zatim proceđena i isprana sa THF (10 mL). FIltrat je ohlađen na 0 °C i zatim je dodat rastvor natrijum tetrahidroborata (2.6 g, 70. mmol) u N-metilpirolidinonu (10 mL) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2 h zatim razblaženo sa etrom, isprano sa zasićenim NaHCO3vodenim rastvorom, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-15%) da bi se dobio željeni proizvod (4.4 g, 73%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (s, 2H), 2.39 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 -1.14 (m, 2H), 0.84 -0.75 (m, 2H).
Korak 10: terc-butil 1-formilciklopropankarboksilat
[0432]
[0433] Dimetil sulfoksid (7.2 mL, 100 mmol) je dodat u rastvor oksalil hlorida (4.32 mL, 51.1 mmol) u metilen hloridu (100 mL) na -78 °C u toku 10 min. Dobijena smeša je mešana u toku 10 min na -78 °C zatim je polako dodat rastvor terc-butil 1-(hidroksimetil)ciklopropan-karboksilatu (4.4 g, 26 mmol) u metilen hloridu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 1 h zatim N,N-diizopropiletilamin (36 mL, 200 mmol) je dodat i smeša je polako zagrejana na sobnu. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-10%) da bi se dobio željeni proizvod (3.1 g, 71 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 1.61 -1.57 (m, 2H), 1.56 -1.51 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Korak 11: terc-butil 1-[(4-[4-(cijanometil)benzil]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)metil]ciklopropankarboksilat
[0434]
[0435] Smeša N-({4-[4-(cijanometil)benzil]piperidin-4-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid hidrohlorida (Korak 6: 400.0 mg, 0.8130 mmol), terc-butil 1-formilciklopropankarboksilata (346 mg, 2.03 mmol), i sirćetne kiseline (139 mL, 2.44 mmol) u metilen hloridu (7.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h, i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (431 mg, 2.03 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa EtOAc u DCM (0-50%) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C35H43F3N3O3(M+H)<+>: m/z = 610.3; nađeno 610.3.
Korak 12: 1-{[4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0436] Proizvod iz Koraka 11 je rastvoren u DCM (6 mL) zatim je dodat TFA (3 mL) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1.5 h zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF/MeOH (1.0 mL/1.0 mL) zatim je dodat 1 M NaOH (1.5 mL) . Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3.5 h zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H36N3O2(M+H)<+>: m/z = 458.3; nađeno 458.2.
Primer prema pronalasku 54
1-{[4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0437]
[0438] Smeša N-({4-[4-(cijanometil)benzil]piperidin-4-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 53, Korak 6: 105 mg, 0.230 mmol), metil 1-formilciklobutankarboksilata (Primer 32, Korak 1: 59.6 mL, 0.461 mmol), i sirćetne kiseline (39 mL, 0.69 mmol) u metilen hloridu (3.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h, i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (122 mg, 0.576 mmol) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organki slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi material je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silikagela (gradijentna elucija, 0 do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio sirovi intermedijer metil 1-((4-(4-(cijanometil)benzil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilat kao žuto ulje. Intermedijer je rastvoren u MeOH/THF (1.5 mL/1.5 mL), i zatim je dodat 6 M NaOH (1.5 mL) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h, zatim razblažena sa MeOH i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C30H38N3O2(M+H)<+>: m/z = 472.3; nađeno 472.3.
Primer prema pronalasku 55
1-{[4-(4-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0439]
[0440] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 53 sa pcijanobenzil bromidom koji zamenjuje [4-(hlorometil)fenil]acetonitril. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H34N3O2(M+H)<+>: m/z = 444.3; nađeno 444.3.
Primer prema pronalasku 56
1-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
Korak 1: terc-butil 4-(3-bromobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0442]
[0443] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 53, Korak 1-5 sa 1-bromo3-(bromometil)benzenom koji je zamena za [4-(hlorometil)fenil]acetonitril u Koraku 1. LC-MS izračunato za C25H27BrF3N2O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 539.1; nađeno 539.1.
Korak 2: terc-butil 4-(3-cijanobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0444]
[0445] Smeša terc-butil 4-(3-bromobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (3.57 g, 6.00 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaldijuma(II) kompleksirana sa dihlorometanom (1:1) (1.2 g, 1.44 mmol), cink cijanidom (2.25 g, 19.2 mmol), i cinkom (392 mg, 6.00 mmol) u DMF (25 mL) je barbotirana sa azotom i zatim mešana na 140 °C u toku 5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena sa Et2O i isprana sa vodom. Slojevi su odvojeni i organska faza je zatim osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa 20-50% EtOAc/heksani da bi se dobio željeni proizvod (2.24 g, prinos 69% ). LC-MS izračunato za C26H27F3N3O3(M-<t>Bu+2H)<+>: m/z = 486.2; nađeno 486.2.
Korak 3: N-{[4-(3-cijanobenzil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0446]
[0447] 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (3.97 mL, 15.9 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(3-cijanobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidin-1-karboksilata (1.23 g, 2.27 mmol) u MeOH (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom . Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H27F3N3O (M+H)<+>: m/z = 442.2; nađeno 442.2.
Korak 4: 1-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0448] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka opsianih u Primeru 53, Korak 11-12 polazeći od N-{[4-(3-cijanobenzil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H34N3O2(M+H)<+>: m/z = 444.3; nađeno 444.3.
Primer prema pronalasku 57
1-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0449]
[0450] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao oni opisani u Primeru 54 polazeći od N-{[4-(3cijanobenzil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 56, Korak 3). Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilom/vodom+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kaoTFA so. LC-MS izračunato za C29H36N3O2(M+H)<+>: m/z = 458.3; nađeno 458.3.
Primer prema pronalasku 58
trans-4-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}cikloheksankarboksilna kiselina
[0451]
[0452] Sirćetna kiselina (3.6 µL, 0.063 mmol) je dodata u rastvor N-{[4-(3-cijanobenzil)piperidin-4-il]metil}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid hidrohlorida (Primer 56, Korak 3: 15.0 mg, 0.0314 mmol) i metil trans-4-formilcikloheksankarboksilata (Ark Pharm, cat#AK-50935: 8.0 mg, 0.047 mmol) u DCM (0.5 mL). Zatim natrijum triacetoksiborohidrid (13 mg, 0.063 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organska faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi intermedijer metil trans-4-((4-(3-cijanobenzil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((lR,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)cikloheksankarboksilata je rastvoren u MeOH (0.2 mL) i THF (0.2 mL) zatim je dodat 4.0 M natrijum hidroksid u vodi (78. mL, 0.31 mmol) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim razblažena sa MeOH i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C31H40N3O2(M+H)<+>: m/z = 486.3; nađeno 486.3.
Primer 59
3-{[1-(3-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-4-il]metil}benzojeva kiselina
[0453]
Korak 1: terc-butil 4-[3-(metoksikarbonil)benzil]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0454]
[0455] Smeša terc-butil 4-(3-bromobenzil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (Primer 56, Korak 1: 399 mg, 0.67 mmol), [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocenedihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometan (1:1) (82 mg, 0.10 mmol) i trietilaminom (0.18 mL, 1.34 mmol) u metanolu (2.50 mL) je refluktovana u ugljen monoksidu sa pozitivnim pritiskom u toku 7 h. Dobijena smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa DCM zatim proceđena kroz sloj celita . Filtrat je koncentrovan in vacuo, i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 15-35% EtOAc/Heheksani da bi se dobio željeni proizvod 291 mg (75 % prinos). LC-MS izračunato za C26H30F3N2O3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 475.2; nađeno 475.2.
Korak 2: metil 3-[(4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-4-il)metil]benzoat
[0456]
[0457] Hlorovodonik (3M u MeOH, 1.35 mL, 4.05 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-[3-(metoksikarbonil)benzil]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidin-1-karboksilata (291 mg, 0.51 mmol) u MeOH (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h i zatim koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H30F3N2O3[M+H]<+>: m/z = 475.2; nađeno 475.2.
Korak 3: 3-{[1-(3-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-4-il]metil}benzojeva kiselina
[0458] Sirćetna kiselina (3.1 mL, 0.055 mmol) je dodata u rastvor metil 3-[(4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-4-il)metil]benzoata (14 mg, 0.027 mmol) i benzaldehida, 3-metoksi-(5.01 µL, 0.0411 mmol) u metilen hloridu (0.3 mL). Zatim natrijum triacetoksiborohidrid (12 mg, 0.055 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organska faza je osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana in vacuo. Intermedijer metil 3-((1-(3-metoksibenzil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-4-il)metil)benzoat je rastvoren u MeOH (0.3 mL) i THF (0.3 mL) zatim je dodat 4.0 M natrijum hidroksid u vodi (68 mL, 0.27 mmol) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa MeOH i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C31H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 485.3; nađeno 485.3.
Primer 60
(3R)-1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}pirolidin-3-ol
[0459]
Korak 1: fenil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat
[0460]
[0461] Fenil ester hloromravlje kiseline, (45.7 mL, 0.364 mmol) je dodat u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 90 mg, 0.24 mmol) i trietilamina (0.10 mL, 0.73 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na 0 °C i dobijena reakciona smeša je mešan u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 30 % EtOAc/Heksani) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H30F3N2O4[M+H]<+>: m/z = 491.2; nađeno 491.2.
Korak 2: (3R)-1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}pirolidin-3ol
[0462] (3R)-pirolidin-3-ol (16 mg, 0.18 mmol) je dodat u rastvor fenil 4-(metoksimetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-karboksilata (18 mg, 0.037 mmol) i trietilamina (15 mL, 0.11 mmol) u dimetil sulfoksidu (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na 135 °C u toku noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni intermedijer 2,2,2-trifluoroN-((1-((R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil)-4-(metoksimetil)piperidin-4-il)metil)-N-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)acetamid kao TFA so. Intermedijer je rastvoren u MeOH/THF (0.2 mL/0.2 mL) i zatim je dodat 6 N NaOH (0.6 mL) . Dobijena smeša je mešana na 30 °C u toku noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 388.3; nađeno 388.2.
Primer 61
(3S)-1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}pirolidin-3-ol
[0463]
[0464] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 60 sa (3S)-pirolidin-3-olom koji zamenjuje (3R)-pirolidin-3-ol u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 388.3; nađeno 388.2.
Primer 62 4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}benzojeva kiselina
[0465]
[0466] Smeša 4-karbometoksibenzaldehida (20 mg, 0.12 mmol), sirćetne kiseline (5 mL, 0.088 mmol) i 2,2,2-triiluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 30.0 mg, 0.0810 mmol) u metilen hloriduu (0.6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (56 mg, 0.26 mmol) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi metil 4-((4-(metoksimetil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)benzoat je rastvoren u MeOH/THF (0.1 mL/0.1 mL) i zatim je dodat 6N NaOH (0.6 mL) . Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H33N2O3[M+H]<+>: m/z = 409.2; nađeno 409.3.
Primer prema pronalasku 63
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0467]
Korak 1: [4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metanol
[0468]
[0469] 4.0 M Hlorovodonik u dioksanu (4.0 mL, 16 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (Primer 35, Korak 2: 1.0 g, 3.8 mmol) u metilen hloridu (0.2 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H18NO2[M+H]<+>: m/z = 160.1; nađeno 160.2.
Korak 2: metil 1-{[4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilat
[0470]
[0471] N,N-Diizopropiletilamin (0.82 mL, 4.71 mmol) je dodat u smešu [4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metanola (0.50 g, 3.1 mmol) (HCl so, sirovi proizvod iz Koraka 1) u metilen hloridu (20 mL) zatim je dodatmetil 1-formilciklobutankarboksilat (0.68 g, 4.8 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.0 g, 9.4 mmol) . Reakciona smeša smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo.Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradientna elucija sa 0 do 10 % MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C15H28NO4[M+H]<+>: m/z = 286.2; nađeno 286.1.
Korak 3: metil 1-{[4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilat
[0472]
[0473] Dimetil sulfoksid (0.28 mL, 4.0 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) je dodat u rastvor oksalil hlroida (0.17 mL, 2.0 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) na -78 °C u toku 10 min. Smeša je zagrejana do -60 °C u toku 25 min zatim rastvor metil 1-{[4-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilata (0.29 g, 1.0 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) je polako dodat i zatim zagrejan do -45 °C u toku 30 min. N,N-Diizopropiletilamin (1.4 mL, 7.9 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je zagrejana na 0 °C u toku 15 min. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa metilen hloridom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani in vacuo. Proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela (dragientna elucija sa 0 do 10 % MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C15H26NO4[M+H]<+>: m/z = 284.2; nađeno 284.2.
Korak 4: 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0474] N,N-Diizopropiletilamin (35 mL, 0.20 mmol) je dodat u smešu (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorida (Enamin, cat#EN300-189082: 19 mg, 0.10 mmol) u metilen hloridu (0.7 mL), praćeno dodavanjem metil 1-{[4-formil-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilata (42 mg, 0.15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (69 mg, 0.33 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim eluirana sa metilen hloridom, isprana sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Intermedijer metil 1-((4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilata je rastvoren u MeOH/THF (0.1mL/0.2mL) zatim je dodat 6N NaOH (0.5 mL) . Smeša je mešana na 30 °C u toku noći, ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H34FN2O3[M+H]<+>: m/z = 405.3; nađeno 405.2.
Primer prema pronalasku 64
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0475]
[0476] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što su opisani u Primeru 63 sa (1R,2S)-2-(2-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohloridom (Enamin, cat#EN300-189085) koji zamenjuje (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid u Koraku 4. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H34FN2O3[M+H]<+>: m/z = 405.3; nađeno 405.3.
Primer prema pronalasku 65
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0477]
[0478] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka opisanih u Primeru 63 sa (1R,2S)-2-(3,4difluorofenil)ciklopropanamin hidrohloridom (AstaTech, cat#65978) koji zamenjuje (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid u Koraku 4. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H33F2N2O3[M+H]<+>: m/z = 423.2; nađeno 423.2.
Primer prema pronalasku 66
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[2-(2-metoksifenil)ciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0479]
[0480] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupka kao što je opisano u Primeru 63 sa 2-(2-metoksifenil)ciklopropanamin hidrohloridom (Enamin, cat#EN300-70572) koji zamenjuje (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid u Koraku 4. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N2O4[M+H]<+>: m/z = 417.3; nađeno 417.3.
Primer prema pronalasku 67
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[2-(4-metoksifenil)ciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0481]
[0482] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kaao što je opisano u Primeru 63 sa 2-(4-metoksifenil)ciklopropanamin hidrohloridom (Enamin, cat#EN300-72215) koji zamenjuje (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid u Koraku 4. Reakciona smeša je prečišćena za prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N2O4[M+H]<+>: m/z = 417.3; nađeno 417.2.
Primer prema pronalasku 68
1-{[4-(metoksimetil)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}etil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0483]
Korak 1: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[metoksi(metil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilat
[0484]
[0485] 2.0 M Izopropilmagnezijum hlorid u THF (3.0 mL, 6.0 mmol) je dodat u smešu 1-terc-butil 4-metil 4-(metoksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilata (Primer 35, Korak 1: 0.86 g, 3.0 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.44 g, 4.5 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) na -30 °C. Dobijena smeša je zagrejana do 0 °C i mešana na temepraturi u toku 4 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 30 % EtOAc/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod (0.8 g, 84%). LC-MS izračunato za C10H21N2O3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 217.2; nađeno 217.2.
Korak 2: terc-butil 4-acetil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0486]
[0487] Metilmagnezijum bromid (3.0 M in dietil ether, 2.0 mL, 6.0 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{[metoksi(metil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata (0.95 g, 3.0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temepraturu i mešana u toku 5 h. Smeša je zaustavljena sa vodenim rastvorom NH4Cl, razblažena sa etil acetaom, isprana sa vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijentna elucija sa 0 do 30 % EtOAc/Heksan) da bi se dobio željeni proizvod (0.65 g, 80 %). LC-MS izračunato za C9H18NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z= 172.1; nađeno 172.1.
Korak 3: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}etil)piperidin-1-karboksilat
[0488]
[0489] Smeša terc-butil 4-acetil-4-(metoksimetil)piperidin-1-karboksilata (0.27 g, 1.0 mmol), sirćetne kiseline (85 mL, 1.5 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (0.173 g, 1.30 mmol) u metilen hloridu (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.64 g, 3.0 mmol) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rstvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijentna elucija sa 0 do 8 % MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 389.3; nađeno 389.3.
Korak 4: terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]etil}piperidin-1-karboksilat
[0490]
[0491] Trifluoroacetanhidid (0.065 mL, 0.46 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}etil)piperidin-1-karboksilata (120 mg, 0.31 mmol) i N,N-diisopropiletilamin (0.16 mL, 0.93 mmol) u metilen hloridu (3.0 mL) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 20 % EtOAc/Heksani) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H28F3N2O2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.1.
Korak 5: 2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]etil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0492]
[0493] 4.0 M Hidrogen hlorid u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metoksimetil)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenilciklopropil](trifluoroacetil)amino]etil}piperidin-1-karboksilata (80.0 mg, 0.165 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C20H28F3N2O2[M+H]<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.1.
Korak 6: 1-{[4-(metoksimetil)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}etil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0494] Metil 1-formilciklobutankarboksilat (Primer 32, Korak 1: 22 mg, 0.16 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]etil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (40.0 mg, 0.104 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (27 mL, 0.16 mmol) u metilen hloridu (0.8 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (72 mg, 0.34 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi intermedijer metil 1-((4-(metoksimetil)-4-(1(2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)etil)-piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilat je rastvoren u MeOH/THF (0.2 mL/0.2 mL) i zatim je dodat 6N NaOH (0.6 mL) u reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 2 dana, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer prema pronalasku 69
1-{[4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0495]
Korak 1: terc-butil 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0496]
[0497] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka opisanih u Primeru 31, Korak 1-4 sa 2-hloro-5-(clorometil)piridinom (Aldrich, cat#516910) koji zamenjuje α-brom0-4-fluorotoluen u Koraku 1. LC-MS izračunato za C26H35ClN3O2[M+H]<+>: m/z = 456.2; nađeno 456.2.
Korak 2: terc-butil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]piperidin-1-karboksilat
[0498]
[0499] U rastvor terc-butil 4-[(6-chloropiridin-3-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (1.1 g, 2.4 mmol) u metilen hloridu (10 mL) je dodat alil hloroformijat (0.38 mL, 3.6 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.84 mL, 4.8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C26H31ClN3O4[M-<t>Bu+2H]<+>: m/z = 484.2; nađeno 484.2.
Korak 3: alil ({4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamat
[0500]
[0501] Smeša terc-butil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-4-[(6-hloropiridin3-il)metil]piperidin-1-karboksilata (350 mg, 0.65 mmol) i natrijum metoksida (25 mas% u MeOH, 1.48 mL, 6.48 mmol) u metanolu (0.5 mL) je mešan na 80 °C u toku 6 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razblažena sa DCM, sprana sa vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni intermedijer terc-butil 4-((((aliloksi)karbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)-4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperidin-1-karboksilata. Intermedijer je rastvoren u DCM (2 mL) zatim je dodat TFA (2 mL) . Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim koncentrovana i sirovi proizvod prema naslovu je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 436.3; nađeno 436.2.
Korak 4: 1-{[4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0502] Smeša terc-butil 1-formilciklopropankarboksilata (Primer 53, Korak 10: 18 mg, 0.10 mmol), trietilamina (19 mL, 0.14 mmol) i alil ({4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata (30 mg, 0.069 mmol) u metilen hloridu (0.8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (29 mg, 0.14 mmol) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL) zatim su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6 mg, 0.005 mmol) i N-etiletanamin (56 mL, 0.54 mmol) . Smeša je prečišćena sa azotom i mešana na 85 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, proceđena i koncentrovana in vacuo da bi se dobio intermedijer terc-butil 1-((4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat, koji je korišćen dalje bez prečišćavanja. Intermedijer je rastvoren u DCM (1 mL), zatim je dodat TFA (1 mL) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h, zatim koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 450.3; nađeno 450.2.
Primer prema pronalasku 70
1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0503]
[0504] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 35 sa (hlorometoksi)-etanom koji zamenjuje hlorometil metil etar u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H35N2O3[M+H]<+>: m/z = 387.3; nađeno 387.2.
Primer prema pronalasku 71
1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0505]
[0506] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka onima opisanim u Primeru 36 sa (hlorometoksi)-etanom koji zamenjuje hlorometil metil etar. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 401.3; nađeno 401.2.
Primer prema pronalasku 72
1-{[4-[(benziloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropan-karboksilna kiselina
[0507]
[0508] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih potupaka kao oni opisani u Primeru 31 sa benzil hlorometil etrom koji zamenjuje α-bromo-4-fluorotoluen u Koraku 1. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 449.3; nađeno 449.3.
Primer prema pronalasku 73
1-{[4-[(benziloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0509]
[0510] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 32 sa benzil hlorometil etrom koji zamenjuje α-bromo-4-fluorotoluen. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodar+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 463.3; nađeno 463.3.
Primer prema pronalasku 74
1-{[4-(4-cijano-2-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0511]
[0512] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 53 sa 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilom (AstaTech, cat#54500) kao zamenom za [4-(chlorometil)fenil]acetonitril u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H33FN3O2[M+H]<+>: m/z = 462.3; nađeno 462.3.
Primer prema pronalasku 75
1-{[4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-[(benziloksi)metil]piperidin-1,4-dikarboksilat
[0514]
[0515] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 31, Korak 1 sa benzil hlorometil etrom koji je zamena za α-bromo-4-fluorotoluen. LC-MS izračunato za C15H22NO3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 264.2; nađeno 264.2.
Korak 2: 1-terc-butil 4-metil 4-(hidroksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0516]
[0517] Paladijum (10 mas% na ugljeniku, 880 mg, 0.83 mmol) je dodat u rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-[(benziloksi)metil]piperidin-1,4-dikarboksilata (2.1 g, 5.8 mmol) u metanolu (20 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom vodonika na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim proceđen kroz celit i ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C8H16NO3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 174.1; nađeno 174.2.
Korak 3: 1-terc-butil 4-metil 4-[(2-fluorofenoksi)metil]piperidin-1,4-dikarboksilat
[0518]
[0519] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-(hidroksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilata (555 mg, 2.03 mmol), 2-fluoro-fenola (Aldrich, cat#F12804) (0.16 mL, 1.8 mmol) i trifenilfosfina (530 mg, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat diizopropilazodikarboksilat (0.40 mL, 2.0 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 65 °C i mešana u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa 0 do 25 % EtOAc/Heksana) da bi se dobio željeni proizvod kao bistro ulje (524 mg, 77 %). LC-MS izračunato za C14H19FNO3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 268.1; nađeno 268.2.
Korak 4: terc-butil 4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0520]
[0521] U rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-[(2-fluorofenoksi)metil]piperidin-1,4-dikarboksilata (524 mg, 1.43 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) je dodat 2.0 M litijum tetrahidroborat u THF (1.4 mL, 2.8 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana do 70 °C i mešana u toku 6 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena sa vodom, razblažena sa EtOAc, i organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C13H19FNO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 240.1; nađeno 240.2.
Korak 5: 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoksi)metil]piperidin-4-il}metil)-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0522]
[0523] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 31, Korak 3-6 sa terc-butil 4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilatom (iz Koraka 4) kao zamenom za terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat u Korak 3. LC-MS izračunato za C24H27F4N2O2[M+H]<+>: m/z = 451.2; nađeno 451.3.
Korak 6: 1-{[4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0524] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoksi)metil]piperidin-4-il}metil)-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (31 mg, 0.069 mmol) i terc-butil 1-formilciklopropankarboksilata (Primer 53, Korak 10: 18 mg, 0.10 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL) je dodata sirćetna kiselina (4.3 mL, 0.075 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h, praćeno dodavanjem natrijum triacetoksiborohidrida (48 mg, 0.23 mmol) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi terc-butil 1-((4-((2-fluorofenoksi)metil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat je rastvoren u DCM (2 mL), zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.62 mL) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1.5 h i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi 1-((4-((2-fluorofenoksi)metil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)-piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilna kiselina je rastvorena u MeOH/THF (0.5/0.5 mL) i zatim je dodat 1N NaOH (0.75 mL) . Dobijena reakciona smeša je mešan na 50 °C u toku 4 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H34FN2O3[M+H]<+>: m/z = 453.3; nađeno 453.2.
Primer prema pronalasku 76
1-{[4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0525]
[0526] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoksi)metil]piperidin-4-il}metil)-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 75, Korak 5: 35 mg, 0.077 mmol) i metil 1-formilciklobutankarboksilata (Primer 32, Korak 1: 16 mg, 0.12 mmol) u metilen hloridu (0.6 mL) je dodata sirćetna kiselina (4.7 mL, 0.083 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (53 mg, 0.25 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3rastvorom, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi metil 1-((4-((2-fluorofenoksi)metil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilat je rastvoren u MeOH (0.5 mL) i THF (0.5 mL) zatim je dodat 6 N NaOH (0.5 mL) . Dobijena reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodar+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H36FN2O3[M+H]<+>: m/z = 467.3; nađeno 467.3.
Primer prema pronalasku 77
1-{[4-[(3-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0527]
[0528] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 75 (pomoću 3-fluoro-fenola (Aldrich, cat#F 13002) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H34FN2O3[M+H]<+>: m/z = 453.3; nađeno 453.2.
Primer prema pronalasku 78
1-{[4-[(3-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0529]
[0530] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 76 i Primeru 75 (pomoću 3-fluoro-fenola kao zamene za 2-fluoro-fenol u koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H36FN2O3[M+H]<+>: m/z = 467.3; nađeno 467.3.
Primer prema pronalasku 79
1-{[4-[(2-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0531]
[0532] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 75 pomoću 2-hidroksibenzonitrila (Aldrich, cat#141038) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodom+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 460.3; nađeno 460.3.
Primer prema pronalasku 80
1-{[4-[(3-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0533]
[0534] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 75 pomoću 3-hidroksibenzonitrila (Aldrich, cat#C93800) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 460.3; nađeno 460.3.
Primer prema pronalasku 81
1-{[4-[(4-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0535]
[0536] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 75 pomoću 4-hidroksibenzonitrila (Aldrich, cat#C94009) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H34N3O3[M+H]<+>: m/z = 460.3; nađeno 460.2.
Primer prema pronalasku 82
1-{[4-[(4-cijano-2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0537]
[0538] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 75 pomoću 3-fluoro-4-hidroksi-benzonitrila (Oakwood, cat#013830) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H33FN3O3[M+H]<+>: m/z = 478.3; nađeno 478.2.
Primer prema pronalasku 83
1-{[4-[(2-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0539]
[0540] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 76 i Primeru 75 (pomoću 2-cijanofenola (Aldrich, cat#141038) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 474.3; nađeno 474.3.
Primer prema pronalasku 84
1-{[4-[(3-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0541]
[0542] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 76 i Primeru 75 (pomoću 3-cijanofenola (Aldrich, cat#C93800) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 474.3; nađeno 474.3.
Primer prema pronalasku 85
1-{[4-[(4-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0543]
[0544] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 76 i Primeru 75 (pomoću 4-cijanofenola (Aldrich, cat#C94009) kao zamene za 2-fluoro-fenol u Koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 474.3; nađeno 474.3.
Primer prema pronalasku 86
1-{[4-[(4-cijano-2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0545]
[0546] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 76 i Primeru 75 (pomoću 3-fluoro-4-hidroksibenzonitrila (Oakwood, cat#013830) kao zamene za 2-fluorofenol u Koraku 3). Smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H35FN3O3[M+H]<+>: m/z = 492.3; nađeno 492.3.
Primer prema pronalasku 87
1-{[4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0547]
Korak 1: 1-terc-butil 4-metil 4-formilpiperidin-1,4-dikarboksilat
[0548]
[0549] Dimetil sulfoksid (2.5 mL, 35 mmol) u metilen hloridu (17 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.5 mL, 17 mmol) u metilen hloridu (17 mL) na -78 °C u toku 20 min i zatim je reakciona smeša zagrejana na -60 °C u toku 25 min. 1-terc-Butil 4-metil 4-(hidroksimetil)piperidin-1,4-dikarboksilat (Primer 75, Korak 2: 2.39 g, 8.74 mmol) u DCM (30 mL) je polako dodat i zatim je reakciona smeša zagrejana do -45 °C i mešana na toj temperaturi u toku 1h. Trietilamin (9.8 mL, 70. mmol) je dodat i zatim reakciona smeša je zagrejana na 0 °C u toku 1h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni sirovi proizvod koji je korisšćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H14NO3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 172.1; nađeno 172.2.
Korak 2: 1-terc-butil 4-metil 4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0550]
[0551] Smeša (1R,2S)-2-fenilciklopropanamina (1.30 g, 9.79 mmol), 1-terc-butil 4-metil 4-formilpiperidin-1,4-dikarboksilata (2.37 g, 8.74 mmol) i sirćetne kiseline (2.0 mL, 35 mmol) u metilen hloridu (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (4.1 g, 19 mmol) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2h, zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela sa (gradijentnom elucijom sa 0 do 5 % MeOH u DCM) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C22H33N2O4[M+H]<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.1.
Korak 3: 1-terc-butil 4-metil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1,4-dikarboksilat
[0552]
[0553] Alil hloroformijat (1.4 mL, 13 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Koraka 2 i trietilamina (3.0 mL, 22 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana na toj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa zas. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa etil acetatom u heksanima (0-25%)) da bi se dobio željeni proizvod . LC-MS izračunato za C21H29N2O4[M-Boc+2H]<+>: m/z = 373.2; nađeno 373.2.
Korak 4: terc-butil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1karboksilat
[0554]
[0555] Litijum tetrahidroaluminat (1M u THF, 4.5 mL, 4.5 mmol) je dodat u rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1,4-dikarboksilata (2.13 g, 4.51 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je zagrejana do -20 °C i mešana na toj temepraturi u toku 0.5 h. Smeša je zaustavljena sa NaHCO3(vod.), i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa EA u heksanima (0-40%)) da bi se dobio željeni proizvod (1.04 g, 52 %). LC-MS izračunato za C20H29N2O3[M-Boc+2H]<+>: m/z = 345.2; nađeno 345.2.
Korak 5: terc-butil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}piperidin-1-karboksilat
[0556]
[0557] U rastvor terc-butil 4-({[(aliloksi)karbonil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (208 mg, 0.468 mmol), 5-fluoropiridin-2-ola (Aldrich, cat#753181) (106 mg, 0.936 mmol), i trifenilfosfina (245 mg, 0.936 mmol) u toluenu (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat u kapima diizopropil azodikarboksilat (0.19 mL, 0.94 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku noći a zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (dragientna elucija sa 0 do 35% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (249 mg, 99 %). LC-MS izračunato za C26H31FN3O5[M-<t>Bu+2H]<+>: m/z = 484.2; nađeno 484.2.
Korak 6: alil [(4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}piperidin-4-il)metil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamat
[0558]
[0559] Proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u metilen hloridu (2.0 mL) zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL) . Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom . Ostatak je rastvoren u DCM, zatim neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i zatim osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H31FN3O3[M+H]<+>: m/z = 440.2; nađeno 440.3.
Korak 7: 1-{[4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0560] U rastvor terc-butil 1-formilciklopropankarboksilata (Primer 53, Korak 10: 27 mg, 0.16 mmol), i alil [(4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}piperidin-4-il)metil][(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata (47 mg, 0.11 mmol) u metilen hloridu (1 mL) je dodata sirćetna kiselina (6.6 mL, 0.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (45 mg, 0.21 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi terc-butil 1-((4-((((aliloksi)karbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)-4-(((5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.0 mL), i dodati su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (10 mg, 0.009 mmol) i N-etiletanamin (0.06 mL, 0.6 mmol). Reakciona smeša je prečišćena azotom, zatim mešana na na 85 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovi terc-butil 1-((4-(((5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)-4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat je rastvoren u metilen hloridu (1.5 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 1 h, zatim koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H33FN303[M+H]<+>: m/z = 454.3; nađeno 454.2.
Primer prema pronalasku 88
1-{[4-{[(5-fluoropirimidin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0561]
[0562] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 87 sa 5-fluoropirimidin-2-olom (Aldrich, cat#656445) kao zamenom za 5-fluoropiridin-2-ol u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H32FN4O3[M+H]<+>: m/z = 455.2; nađeno 455.3.
Primer prema pronalasku 89
1-{[4-{[(3-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0563]
[0564] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 87 sa 3-fluoropiridin-2-olom (AstaTech, cat#22417) kao zamenom za 5-fluoropiridin-2-ol u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H33FN3O3[M+H]<+>: m/z = 454.3; nađeno 454.2.
Primer prema pronalasku 90
1-{[4-[({6-[(metilamino)karbonil]piridin-3-il}oksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0565]
[0566] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 87 sa 5-hidroksi-N-metilpikolinamidom (AstaTech, cat#24328) kao zamenom za 5-fluoropiridin-2-ol u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H37N4O4[M+H]<+>: m/z = 493.3; nađeno 493.3.
Primer prema pronalasku 91
1-{[4-[({6-[(metilamino)karbonil]piridin-2-il}oksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0567]
Korak 1: 6-hidroksi-N-metilpikolinamid
[0568] Smeša metil 6-hidroksipiridin-2-karboksilata (Aldrich, cat#ANV00114: 412 mg, 2.69 mmol) i metilamina (40 mas% u vodi, 4.0 mL, 36 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 dana a zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunat za C7H9N2O2[M+H]<+>: m/z = 153.1; nađeno 153.1.
Korak 2: 1-{[4-[({6-[(metilamino)karbonil]piridin-2-il}oksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0569] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima iz Primera 87 sa 6-hidroksi-N-metilpikolinamidom (proizvodom iz Koraka 1) kao zamenom za 5-fluoropiridin-2-ol u Koraku 5. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H37N4O4[M+H]<+>: m/z = 493.3; nađeno 493.3.
Primer prema pronalasku 92
1-{[4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0570]
Korak 1: terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0571]
[0572] Litijum tetrahidroaluminat (1M u THF, 28 mL, 28 mmol) je dodat u rastvor 1-terc-butil 4-metil 4-[(benziloksi)metil]piperidin-1,4-dikarboksilata (Primer 75, Korak 1: 10.0 g, 27.5 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je zagrejana na -20 °C i mešana na temperaturi u toku 0.5 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa NaHCO3(aq.), i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa EtOAc u heksanima (0-40%)) da bi se dobio željeni proizvod (4.3 g, 46 %). LC-MS izračunato za C14H22NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 236.2; nađeno 236.1.
Korak 2: terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-1-karboksilat
[0573]
[0574] U rastvor terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (1.0 g, 3.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat NaH (60 mas% u mineralnom ulju, 180 mg, 4.5 mmol), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim je dodat (bromometil)ciklobutan (Aldrich, cat#441171) (670 mL, 6.0 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na 140 °C u toku 4 dana, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa EtOAc u heksanima (0-20%)) da bi se dobio željeni proizvod (130 mg, 11 %). LC-MS izračunato za C19H30NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 304.2; nađeno 304.2.
Korak 3: terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0575]
[0576] U rastvor terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-1-karboksilata (130 mg, 0.32 mmol) u metanolu (4 mL) je dodat paladijum na aktiviranom uljeniku (10 mas%, 30 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2 h pod pozitivnim pritiskom vodonika, a zatim proceđena kroz sloj celita i koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C12H24NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 214.2; nađeno 214.2.
Korak 4: terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-formilpiperidin-1-karboksilat
[0577]
[0578] Dimetil sulfoksid (140 mL, 1.9 mmol) je dodat u rastvor oksalil hlorida (81 mL, 0.96 mmol) u metilen hloridu (1 mL) na -78 °C u toku 5 min i dobijena reakciona smeša je mešana u toku 10 min, zatim je polako dodat rastvor terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 0.32 mmol) u metilen hloridu (0.8 mL) . Reakciona smeša je mešana na -75 °C u toku 60 min, zatim je dodata N,N-diizopropiletilamin (0.67 mL, 3.8 mmol) . Reakciona smeša je polako zagrejana na sobnu temperaturu, zatim zasutavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C12H22NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 212.2; nađeno 212.1.
Korak 5: terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat
[0580] Smeša terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-formilpiperidin-1-karboksilata (sirovi proizvod iz Koraka 4: 100 mg, 0.32 mmol), sirćetne kiseline (27 mL, 0.48 mmol) i (1R,2S)-2-fenilciklopropanamin (52 mg, 0.38 mmol) u metilen hloridu (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (140 mg, 0.64 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, 1N NaOH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H41N2O3[M+H]<+>: m/z = 429.3; nađeno 429.3.
Korak 6: alil ({4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamat
[0581]
[0582] U rastvor terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata (140 mg, 0.33 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat alil hloroformijat (69 mL, 0.65 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.11 mL, 0.65 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa EtOAc u heksanima (0-20%)) da bi se dobio željeni intermedijer (terc-butil 4-((((aliloksi)karbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)-4-((ciklobutilmetoksi)metil)piperidin-1-karboksilat, 150 mg). Intermedijer je rastvoren u DCM (1 mL) zatim je dodat TFA (1 mL) . Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 413.3; nađeno 413.2.
Korak 7: 1-{[4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0583] Smeša terc-butil 1-formilciklopropankarboksilata (12 mg, 0.073 mmol), trietilamina (14 mL, 0.097 mmol) i alil ({4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata (20.0 mg, 0.0485 mmol) u metilen hloridu (0.6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (20 mg, 0.097 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi terc-butil 1-((4-((((aliloksi)karbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)-4-((ciklobutilmetoksi)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat je rastvoren u THF (2 mL) a zatim su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6 mg, 0.005 mmol) i N-etiletanamin (56 mL, 0.54 mmol) . Dobijena reakciona smeša je prečišćena sa azotom, zatim mešana na 85 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovi terc-butil 1-((4-((ciklobutilmetoksi)metil)-4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklopropankarboksilat je rastvorenu DCM (1 mL) zatim je dodat TFA (1mL) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćan sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.2.
Primer prema pronalasku 93
1-{[4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0584]
[0585] Smeša metil 1-formilciklobutankarboksilata (Primer 32, Korak 1: 10 mg, 0.073 mmol), trietilamina (14 mL, 0.097 mmol) i alil ({4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata (Primer 92, Korak 6: 20 mg, 0.049 mmol) u metilen hloridu (0.6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (20. mg, 0.097 mmol) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovi metil 1-((4-((((aliloksi)karbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)-4-((ciklobutilmetoksi)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilat je rastvoren u THF (2 mL) zatim su dodati tetrakis(trifenilphosfin)paladijum(0) (6 mg, 0.005 mmol) i N-etiletanamin (56 mL, 0.54 mmol) . Dobijena reakciona smeša je prečišćena sa azotom i zatim mešana na 85 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovi metil 1-((4-((ciklobutilmetoksi)metil)-4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilat je rastvoren u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) zatim je dodat litijum hidroksid, monohidrat (20 mg) u vodi (0.5 mL) u dobijeni rastvor . Dobijena reakciona smeša je mešan na 40 °C u toku 5 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H41N2O3[M+H]<+>: m/z = 441.3; nađeno 441.3.
Primer prema pronalasku 94
1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0586]
Korak 1: terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-(fenoksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0587]
[0588] U rastvor terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (Primer 53, Korak 1: 450 mg, 1.34 mmol), fenola (252 mg, 2.68 mmol), i trifenilfosfina (704 mg, 2.68 mmol) u toluenu (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat u kapima diizopropil azodikarboksilat (560 mL, 2.7 mmol) . Reakciona smeša je mešana na 65 °C preko noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa EtOAc u heksanima (0-20%)) da bi se dobio željeni proizvod (530 mg, 96 %). LC-MS izračunato za C20H26NO2[M-Boc+2H]<+>: m/z = 312.2; nađeno 312.1.
Korak 2: terc-butil 4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0589]
[0590] U rastvor terc-butil 4-[(benziloksi)metil]-4-(fenoksimetil)piperidin-1-karboksilata (530 mg, 1.3 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat paladijum (10 mas.% na aktivnom ugljeniku, 138 mg, 0.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 2h pod pozitivnim pritiskom vodonika, zatim proceđena kroz sloj celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-(fenoksimetil)piperidin-1-karboksilata je rastvoren u MeOH (20 mL), zatim u dobijeni rastvorj e dodat rodijum (5 mas% na aktiviranom uljeniku, 535 mg, 0.26 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 45 psi vodonika u toku 3 dana. Smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Sirovi naslovni proizvod iz koraka 2 je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C14H26NO4[M-<t>Bu+2H]<+>: m/z = 272.2; nađeno 272.1.
Korak 3: 1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0591] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 92, Korak 4-7 polazeći od terc-butil 4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H41N2O3[M+H]<+>: m/z = 441.3; nađeno 441.3.
Primer prema pronalasku 95
1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0592]
Korak 1: alil ({4-[(cikloheksiloksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamat
[0593]
[0594] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 92, Korak 4-6 polazeći od terc-butil 4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (Primer 94, Korak 2) umesto terc-butil 4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata. LC-MS izračunato za C26H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.3.
Korak 2: 1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0595] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 93 polazeći od alil ({4-[(cikloheksiloksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata umesto alil ({4-[(ciklobutilmetoksi)metil]piperidin-4-il}metil)[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]karbamata.
Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H43N2O3[M+H]<+>: m/z = 455.3; nađeno 455.3.
Primer prema pronalasku 96
1-{[4-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0596]
Korak 1: (5-fluoropiridin-2-il)metil metansulfonat
[0597]
[0598] Metansulfonil hlorid (0.91 mL, 12 mmol) je dodat u smešu (5-fluoropiridin-2-il)metanola (Pharmablock, cat#PB 112906) (1.00 g, 7.87 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (2.0 mL, 12 mmol) u metilen hloridu (20 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen fleš hroamtografijom na koloni od silikagela (gradijentna elucija sa etil acetatom u heksanima (0-55%)) da bi se dobio željeni proizvod (0.63 g, 39 %). LC-MS izračunato za C7H9FNO3S [M+H]<+>: m/z = 206.0; nađeno 206.1.
Korak 2: 1-{[4-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0599] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 31, sa(5-fluoropiridin-2-il)metil metansulfonatom kao zamenom za α-bromo-4-fluorotoluen u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C26H33FN3O2[M+H]<+>: m/z = 438.3; nađeno 438.2.
Primer prema pronalasku 97
1-{[4-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0600]
[0601] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 32 i Primeru 31, sa (5-fluoropiridin-2-il)metil metanesulfonatom kao zamenom za α-bromo-4-fluorotoluen u Koraku 1 Primera 31. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C27H35FN3O2[M+H]<+>: m/z = 452.3; nađeno 452.2.
Primer prema pronalasku 98
1-{[4-(4-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina
[0602]
[0603] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 31, sa pmetoksibenzil hloridom kao zamenom za α-bromo-4-fluorotoluen u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C28H37N2O3[M+H]<+>: m/z = 449.3; nađeno 449.2.
Primer prema pronalasku 99
1-{[4-(4-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina
[0604]
[0605] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 32 i Primeru 31 sa p-metoksibenzil hloridom kao zamenom za α-bromo-4-fluorotoluen u Koraku 1 Primera 31. Reakciona smeša je prečišćeno sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 463.3; nađeno 463.3.
Primer prema pronalasku 100
(trans-4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksil)metanol
[0606]
[0607] Benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (33 mg, 0.075 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 20 mg, 0.06 mmol), trans-4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (TCI America, cat#H1243: 13 mg, 0.080 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL), praćenu dodavanjem trietilamin (26 mL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljana sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi 2,2,2-trifluoro-N-((1-(4-(hidroksimetil)-cikloheksankarbonil)4-(metoksimetil)piperidin-4-il)metil)-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamid je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 2N NaOH (1 mL) . Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 2 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, organske faze su odvojene, zakišeljene sa TFA, i prečišćene sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 415.3; nađeno 415.3.
Primer prema pronalasku 101
(cis-4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksil)metanol
[0608]
[0609] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 100 sa cis-4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilnom kiselinom (TCI America, cat#H1242) kao zamenom za trans-4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H39N2O3[M+H]<+>: m/z = 415.3; nađeno 415.3.
Primer prema pronalasku 102
1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklopropankarbonitril
[0610]
[0611] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 100 sa 1-cijanociklopropankarboksilnom kiselinom (Aldrich, cat#343390) kao zamenom za trans-4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H30N3O2[M+H]<+>: m/z = 368.2; nađeno 368.1.
Primer 103
2-(4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol-1-il)etanol
[0612]
Korak 1: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)-1-(1H-pirazol-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamid
[0613]
[0614] N,N-Diizopropiletilamin (0.59 mL, 3.4 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 0.50 g, 1.3 mmol), 1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (Ark Pharm, cat#AK-25877: 0.18 g, 1.6 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (0.71 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni od silikagela (gradijenta elucija sa 0 do 5 % MeOH u DCM) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H28F3N4O3[M+H]<+>: m/z = 465.2; nađeno 464.9.
Korak 2: 2-(4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol-1-il)etanol
[0615] Smeša 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)-1-(1H-pirazol-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (50. mg, 0.11 mmol), 2-Bromoetanola (30 mg, 0.2 mmol), Cezijum karbonata (70. mg, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL) je zagrejana na 100 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temepraturu i zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Sirovi 2,2,2-trifluoro-N-((1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-karbonil)-4-(metoksimetil)piperidin-4-il)metil)-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamid je rastvoren u THF (2 mL) zatim je dodat 2 N NaOH (2mL) . Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 2h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni izanad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Ostatak jr prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H33N4O3[M+H]<+>: m/z = 413.3; nađeno 413.0.
Primer 104
(1R,2S)-N-{[1-{[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]karbonil}-4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-2-fenilciklopropanamin
[0616]
[0617] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 103 sa 1-bromo-2-metoksietanom kao zamenom za 2-bromoetanol u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H35N4O3[M+H]<+>: m/z = 427.3; nađeno 427.0.
Primer 105
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0618]
[0619] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 103 sa metil jodidom kao zamenom za 2-bromoetanol u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H31N4O2[M+H]<+>: m/z = 383.2; nađeno 383.2.
Primer 106
3-(4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol1-il)propannitril
[0620]
[0621] Reakciona smeša 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)-1-(1H-pirazol-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 103, Korak 1: 30. mg, 0.064 mmol) i 2-propenenitrila (4.5 mg, 0.084 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL) je mešana na 80 °C u toku 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi N-((1-(1-(2-cijanoetil)-1H-pirazol-4-karbonil)-4-(metoksimetil)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamid je rastvoren u MeOH (1 mL) i THF (1 mL) zatim je dodat rastvor litijum hidroksida, monohidrata (0.0083 g, 0.20 mmol) u vodi (1 mL) . Dobijena reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H32N5O2[M+H]<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 107
3-(3-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol-1-il)propannitril
[0622]
[0623] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 106 i Primeru 103, Korak 1 sa 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom kao zamenom za 1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu u Koraku 1 Primera 103. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C24H32N5O2[M+H]<+>: m/z = 422.3; nađeno 422.2.
Primer 108
2-(3-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}-1H-pirazol-1-il)etanol
[0624]
[0625] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 103 sa 1H-pirazol-3karboksilnom kiselinom kao zamenom za 1H-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. Reakciona smeša je prečišećna sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H33N4O3[M+H]<+>: m/z = 413.3; nađeno 413.2.
Primer 109
(3R)-1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}piperidin-3-ol
[0626]
[0627] Fozgen (15 mas% u toluenu, 80 mL, 0.1 mmol) je dodat u smešu 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 30 mg, 0.08 mmol) i trietilamina (30 mL,0.2 mmol) u acetonitrilu (1.2 mL) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi i toku 1 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi 4-(metoksimetil)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-karbonil hlorid je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) zatim su dodati (3R)-piperidin-3-ol (PharmaBlock, cat#PB00798: 12 mg, 0.12 mmol) i trietilamin (20 mL, 0.2 mmol) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 30 min zatim je dodat 2N NaOH (1mL) . Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 1 h zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 402.3; nađeno 402.3.
Primer 110
(3S)-1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}piperidin-3-ol
[0628]
[0629] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 109 sa (3S)-piperidin-3-olom (PharmaBlock, cat#PB00799) kao zamenom za (3R)-piperidin-3-ol. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 402.3; nađeno 402.2.
Primer 111 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il] karbonil}azetidin-3-ol
[0630]
[0631] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 109 sa azetidin-3-ol hidrohloridom (Oakwood, cat#013898) kao zamenom za (3R)-piperidin-3-ol. Reakciona smeša je pročišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H32N3O3[M+H]<+>: m/z = 374.2; nađeno 374.2.
Primer 112 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}piperidin-4-ol
[0632]
[0633] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 109 sa 4-hidroksipiperidinom (Aldrich, cat#128775) kao zamenom za (3R)-piperidin-3-ol. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H36N3O3[M+H]<+>: m/z = 402.3; nađeno 402.3.
Primer 113
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(4-metoksipiperidin-1-il)karbonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0634]
[0635] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 109 sa 4-metoksipiperidinom (Acros Organics, cat#39339) kao zamenom za (3R)-piperidin-3-ol. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H38N3O3[M+H]<+>: m/z = 416.3; nađeno 416.3.
Primer 114
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0636]
[0637] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoksimetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]acetamida (Primer 35, Korak 6: 30 mg, 0.08 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (30 mL, 0.2 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (ChemBridge, cat#4035233: 18 mg, 0.097 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći 30 min, zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi 2,2,2-trifluoro-N-((4-(metoksimetil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)acetamid je rastvoren u THF (1 mL) zatim je dodat 1.0 M natrijum hidroksid u vodi (1 mL, 1 mmol) . Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 1 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C21H31N4O3S [M+H]<+>: m/z = 419.2; nađeno 419.2.
Primer 115
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0638]
[0639] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 114 sa 1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil hloridom (MayBridge, cat#CC62303) kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C21H31N4O3S [M+H]<+>: m/z = 419.2; nađeno 419.2.
Primer 116
(1R,2S)-N-({4-(metoksimetil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil]piperidin-4-il}metil)-2-fenilciklopropanamin
[0640]
[0641] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 114 sa 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil hloridom (MayBridge, cat#CC48303) kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C21H31N4O3S [M+H]<+>: m/z = 419.2; nađeno 419.1.
Primer A: Biohemijski test LSD1 histon demetilaze
[0642] Test LANCE LSD1/KDM1A demetilaze -10 µL 1 nM LSD-1 enzima (ENZO BML-SE544-0050) u puferu za testiranje (50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 25 mM NaCl, 5 mM DTT) je preinkubirano u toku 1 sat na 25°C sa 0.8 µL jedinjenja/DMSO nanet kao kapi na crne polistirenske ploče sa 384 bunarčića. Reakcije su počele dodavanjem 10 µL pufera za testiranje koji sadrži 0.4 µM Biotinobeleženog Histon H3 peptidnog supstrata : ART-K(Mel)-QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355) i inkubirane u toku 1 sata na 25°C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 µL IX LANCE pufera za detekciju (PerkinElmer CR97-100) obogađenog sa 1.5 nM Eu-anti-nemodifikovano H3K4 Antitelo (PerkinElmer TRF0404), i 225 nM LANCE Ultra Streptavidina (PerkinElmer TRF102) zajedno sa 0.9 mM Tranylcypromine-HCl (Millipore 616431). Posle zaustavljanja reakcija ploče su inkubirane u toku 30 minuta i očitani na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Jedinjenja koja imaju IC50od 1 µM ili manje se smatraju aktivnim. IC50podaci za jedinjenja prema primerima su obezbeđena u Tabeli 1 (+ odnosi se na IC50≤ 100 nM; + odnosi se na IC50> 100 nM i ≤ 500 nM).
Tabela 1

Claims (36)

  1. Patenti zahtevi 1. Jedinjenje formule II:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X je -CH2- ili -CH2-CH2-; Y je -CH2- ili -CH2-CH2-; svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten u prstenu formule II koji sadrži X i Y osim ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koji je vezan R<Z>; prsten A je C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži ugljenik i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O, i S; prsten C je C3-7cikloalkil; L je C1-4alkilen, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR<7>-, O, NR<7>, -S(O)2-, -S(O)-, ili -S(O)2NR<7>-; svaki R<1>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; R<Z>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; svaki R<2>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<a2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<4>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabran između H, halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, i -(C1-4alkil)-OR<a4>; R<7>je H , C1-4alkil ili C1-4haloalkil; svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 410 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<14>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN; svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NRC<6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svakiR<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN; m je 0,1, ili 2; n je 0, 1, 2,ili 3; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, ili 2; gde se cikloalkil odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonične delove koji imaju brojne ugljenikove atome koji obrazuju prsten kao što je navedeno ispred pomenutog izraza koji mogu opciono sadržati jednu ili više alkenilen grupa kao deo prstenaste strukture; i heterocikloalkil odnosi se na nearomatični heterociklični sistem prstenova, koji može opciono sadržati jedno ili više nezasićenja kao deo prstenaste strukture i koji ima bar jedan heteroatom kao član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora i kiseonika .
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu IIIa ili IIIb:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: svaki R<2>je supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu koji obrazuje prsten azetidina prikazan u formuli IIIa ili piperidinski prsten prikazan u Formuli IIIb osim ugljenikovog atoma koji obrazuje prsten za koji je vezan R<Z>.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, koje ima formulu IIIa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, koje ima formulu IIIb :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) q je 0; ili (b) q je 1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten A fenil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, gde:- (a) n je 0; ili (b) n je 1; ili (c) n je 2.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) svaki R<1>je nezavisno izabran između halo i -O-(C1-6alkil); ili (b) svaki R<1>je nezavisno izabran između F i metoksi.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) oba R<5>i R<6>su H; ili (b) R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H i C1-4alkil; ili (c) R<5>je H i R<6>je metil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom of zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:- (a) L je -(CH2)r-, -C(=O)-, -C(=O)NR<7>-, ili -S(O)2-, gde je r 1, 2, 3, ili 4; ili (b) L je -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, ili -S(O)2-; ili (c) L je -CH2-; ili (d) L je -C(=O)-; ili (e) L je -S(O)2-.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) prsten C je pentil; ili (b) prsten C je ciklobutil; ili (c) prsten C je ciklopropil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: (a) R<4>je C1-6alkil, halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, NR<c3>R<d3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili (b) R<4>je halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a3>, ili C(O)OR<a3>, gde pomenuti C6-10aril i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili (c) R<4>je C(O)OR<a3>.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki R<3>je nezavisno izabran između halo, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, CN, OR<a2>, i C(O)OR<a2>, gde pomenuti C6-10aril i C3-10cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) p je 0; ili (b) p je 1.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- (a) R<Z>je C1-4alkil; ili (b) R<Z>je C6-10aril-C1-4alkil-supstituisan sa fluoro ili cijanometil; ili (c) R<Z>je C1-4alkil supstituisan sa metoksi ili CN; ili (d) R<Z>je (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-supstituisan sa metoksi ili F; ili (e) R<Z>je cijanometil; ili (f) R<Z>je metoksimetil.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde m je 0.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima trans konfiguraciju u odnosu na di-supstituisanu ciklopropil grupu prikazanu u formuli II.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1: (a) izabrano između: 1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; trans-4-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksanamin; 1-{[4-(4-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklobutanamin; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopentankarboksilna kiselina; 1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklopentanamin; i 1-{[4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih; ili (b) izabrano između: (cis-4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksil)metanol; (trans-4-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}cikloheksil)metanol; 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(4-cijano-2-fluorobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(4-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(4-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(4-metoksibenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[2-(2-metoksifenil)ciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[2-(4-metoksifenil)ciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-(metoksimetil)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}etil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[({6-[(metilamino)karbonil]piridin-2-il}oksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[({6-[(metilamino)karbonil]piridin-3-il}oksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(2-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(2-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(3-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(3-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(3-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(3-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(4-cijano-2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-yl]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(4-cijano-2-fluorofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(4-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(4-cijanofenoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(benziloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(benziloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(ciklobutilmetoksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-[(cikloheksiloksi)metil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-[4-(cijanometil)benzil]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina; 1-{[4-{[(3-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-{[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; 1-{[4-{[(5-fluoropirimidin-2-il)oksi]metil}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina; i trans-4-{[4-(3-cijanobenzil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}cikloheksankarboksilna kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so blio koga od gore pomenutih .
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopentankarboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopentankarboksilna kiselina.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}metil)-4-(metoksimetil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  26. 26. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(etoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklobutankarboksilna kiselina.
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-{[4-(metoksimetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}ciklopropankarboksilna kiselina.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19, 21, 23, 25, i 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  30. 30. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20, 22, 24, 26, i 28 i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  31. 31. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 29 ili 30, koja dalje obuhvata drugo terapeutsko sredstvo.
  32. 32. Postupak inhibicije LSD1 koji obuhvata dovođenje u kontakt ili (i) jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 19, 21, 23, 25, i 27, ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli; (ii) jedinjenja prema bilo kom od zahteva 20, 22, 24, 26, i 28; ili (iii) farmaceutske kompozicije prema zahtevu 29 ili 30, in vitro, sa pomenutim LSD1.
  33. 33. Jedinjenje (i) prema bilo kom od zahteva 1 do 19, 21, 23, 25, i 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (ii) bilo koji od zahteva 20, 22, 24, 26, i 28, za upotrebu u lečenja bolesti, gde je pomenuta bolest kancer.
  34. 34. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 33 gde je pomenuti kancer :- (a) hematološki kancer; ili (b) hematološki kancer koji je izabran između akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelocitne leukemije (CML), difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom ćelija omotača folikula, ne-Hodžkinov limfom, Hodžkinom limfom, primarna mijelofibroza (PMF), policitemija vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET)), mijelodisplastični sindrom (MDS), ili multipli mijelom; ili (c) sarkom, kancer pluća, gastrointestinalni kancer, kancer genitourinarnog trakta, kancer jetre, kancer kosti, kancer nervnog sistema, ginekološki kancer , ili kancer krvi; ili (d) kanceri grudi ; ili (e) kanceri jajnika; ili (f) kanceri prostate.
  35. 35. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 31 za upotrebu u lečenju bolesti, gde je pomenuta bolest: (a) kancer; ili (b) virusna bolest ili beta-globinopatija.
  36. 36. Jedinjenje (i) prema bilo kom od zahteva 1 do 19, 21, 23, 25, i 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (ii) bilo kom od zahteva 20, 22, 24, 26, i 28, za upotrebu u lečenju bolesti , gde je pomenuta bolest virusna bolest ili beta-globinopatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191486A 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori RS59559B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939488P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061283P 2014-10-08 2014-10-08
EP15706634.1A EP3105218B1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PCT/US2015/015706 WO2015123465A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59559B1 true RS59559B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=52589819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191486A RS59559B1 (sr) 2014-02-13 2015-02-12 Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9670210B2 (sr)
EP (2) EP3105218B1 (sr)
JP (2) JP6602778B2 (sr)
KR (1) KR102421235B1 (sr)
CN (2) CN106164066B (sr)
AU (2) AU2015217073B2 (sr)
CA (1) CA2939082C (sr)
CL (1) CL2016002027A1 (sr)
CR (2) CR20160396A (sr)
CY (1) CY1122415T1 (sr)
DK (1) DK3105218T3 (sr)
EC (1) ECSP16073190A (sr)
ES (2) ES2760261T3 (sr)
HR (1) HRP20192167T1 (sr)
HU (1) HUE046273T2 (sr)
IL (2) IL247134B (sr)
LT (1) LT3105218T (sr)
ME (1) ME03654B (sr)
MX (2) MX377273B (sr)
MY (1) MY183499A (sr)
PE (1) PE20161573A1 (sr)
PH (2) PH12020552066A1 (sr)
PL (1) PL3105218T3 (sr)
PT (1) PT3105218T (sr)
RS (1) RS59559B1 (sr)
SG (3) SG10201908028SA (sr)
SI (1) SI3105218T1 (sr)
SM (1) SMT201900680T1 (sr)
TW (2) TWI685483B (sr)
UA (1) UA126541C2 (sr)
WO (1) WO2015123465A1 (sr)
ZA (1) ZA201606275B (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6521967B2 (ja) 2013-08-06 2019-05-29 イマーゴ バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 疾患の治療のためのｋｄｍ１ａ阻害剤
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
LT3105218T (lt) 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
JP6727216B2 (ja) 2015-02-12 2020-07-22 イマーゴ バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 疾患の治療のためのｋｄｍ１ａ阻害剤
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
KR20180011331A (ko) 2015-06-12 2018-01-31 오리존 지노믹스 에스.에이. Lsd1 억제제와 관련된 바이오마커 및 그의 용도
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
DK3334709T3 (da) * 2015-08-12 2025-02-03 Incyte Holdings Corp Salte af en lsd1-hæmmer
WO2017079476A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
KR102720551B1 (ko) 2015-12-29 2024-10-21 미라티 테라퓨틱스, 인크. Lsd1 억제제
KR20180099768A (ko) 2015-12-30 2018-09-05 노파르티스 아게 증진된 효능을 갖는 면역 이펙터 세포 요법
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
CA3021678A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
AU2017263361B2 (en) * 2016-05-09 2021-08-05 Jubilant Epicore LLC Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111194306B (zh) * 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
WO2018137644A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 南京明德新药研发股份有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
CN106860453A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 杨燕 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物
JP7352284B2 (ja) 2017-05-15 2023-09-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン ＬＳＤ－１インヒビターとしてのピロロ〔２，３－ｃ〕ピリジン及び関連類似体
AU2018309372B2 (en) 2017-08-03 2024-08-15 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
JP7450559B2 (ja) 2018-05-11 2024-03-15 イマーゴ バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 疾患の処置のためのｋｄｍ１ａ阻害剤
CN112119080B (zh) 2018-05-15 2023-07-11 密歇根大学董事会 作为lsd-1抑制剂的咪唑并[4,5-c]吡啶化合物
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
HRP20251471T1 (hr) 2019-03-20 2026-01-02 Oryzon Genomics, S.A. Postupci liječenja poremećaja hiperaktivnosti s deficitom pažnje korištenjem inhibitora kdm1a kao što je spoj vafidemstat
SI3941466T1 (sl) 2019-03-20 2026-04-30 Oryzon Genomics, S.A. Vafidemstat za zdravljenje neagresivnih simptomov mejne osebnostne motnje
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
WO2021214502A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
CA3231846A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Tamara Maes Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
IL310368A (en) 2021-08-18 2024-03-01 Chemocentryx Inc Arylsulfonyl(hydroxy)piperidines as CCR6 inhibitors
MX2024002173A (es) 2021-08-18 2024-03-26 Chemocentryx Inc Compuestos de arilsulfonilo como inhibidores de ccr6.
EP4419093A1 (en) 2021-10-20 2024-08-28 Queen Mary University of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
US20250275969A1 (en) 2022-05-09 2025-09-04 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
US20250295660A1 (en) 2022-05-09 2025-09-25 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
US20260151399A1 (en) 2022-11-24 2026-06-04 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer
CN118787751A (zh) * 2023-04-12 2024-10-18 中国科学院上海药物研究所 Lsd1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (sr) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (sr) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH07507796A (ja) 1992-06-17 1995-08-31 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗−アテローム性動脈硬化剤および抗−高コレステロール血症剤として有用なピリジノ−，ピロリジノ−，およびアゼピノ−置換オキシム類
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
CA2310072A1 (en) 1997-11-11 1999-05-20 Hiroyuki Ohno Fused pyrazine compounds
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
PT1218889E (pt) 1999-09-28 2010-03-08 Panacea Biotec Ltd Composições de libertação controlada compreendendo nimesulida
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
EP1277754B8 (en) 2000-04-27 2005-09-28 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1301511A2 (en) 2000-07-14 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (fr) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Derives d'imidazopyridine
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
AU1253002A (en) 2000-11-10 2002-05-21 Merck Sharp & Dohme Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2005014777A2 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
BR0317430A (pt) 2002-12-20 2005-10-25 Pharmacia Corp Compostos inibidores de quinase-2 de proteìna ativada por quinase de proteìna ativada por mitógeno
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
ATE455547T1 (de) 2003-04-11 2010-02-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1, 2,4-triazolen
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20060056944A (ko) 2003-07-14 2006-05-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
ES2385219T3 (es) * 2003-09-12 2012-07-19 Merck Serono Sa Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MXPA06004043A (es) 2003-10-10 2006-06-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3.
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7714009B2 (en) 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
JPWO2005063241A1 (ja) 2003-12-26 2007-07-19 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
US8383154B2 (en) 2004-05-11 2013-02-26 Egalet A/S Swellable dosage form comprising gellan gum
WO2006131003A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
EP1799671A4 (en) 2004-09-02 2009-06-10 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP1799680A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
JP2008520719A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 スレショルド ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド チューブリン結合抗癌剤およびそれらのプロドラッグ
ES2330872T3 (es) 2004-12-01 2009-12-16 Merck Serono Sa Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006217534B8 (en) 2005-02-22 2011-12-08 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
EP1871762A2 (en) 2005-04-18 2008-01-02 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
TWI255587B (en) 2005-07-04 2006-05-21 Quanta Comp Inc Multi-frequency planar antenna
EP1928237A4 (en) 2005-09-02 2011-03-09 Abbott Lab NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO
CA2621983A1 (en) 2005-09-09 2007-03-22 Schering Corporation Azafused cyclin dependent kinase inhibitors
EP1945644A2 (en) 2005-11-10 2008-07-23 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ES2812250T3 (es) 2005-11-28 2021-03-16 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas
ATE537171T1 (de) 2005-12-27 2011-12-15 Hoffmann La Roche Aryl-isoxazol-4-yl-imidazoä1,5-aüpyridin-deriva e
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
JP2009539840A (ja) 2006-06-06 2009-11-19 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US9216963B2 (en) 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
JP2009534396A (ja) 2006-06-22 2009-09-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド ピラジン誘導体および腎臓の監視におけるその使用
CA2655720A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
US7501438B2 (en) 2006-07-07 2009-03-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
CA2669094A1 (en) 2006-11-08 2008-05-29 Novavax,Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
DK2081929T3 (da) 2006-11-08 2013-04-15 Neurocrine Biosciences Inc Substituerede 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11B-hexahydro-2H-pyrido[2,1-A]isoquinolin-2-ol-forbindelser og fremgangsmåder angående disse
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008110523A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Probiodrug Ag Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
JP2010523725A (ja) 2007-04-16 2010-07-15 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008141239A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol [1,2-a] pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
WO2008143240A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Toray Industries, Inc. 特定の有機酸を含有する経口製剤並びに経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法
CN101790526A (zh) 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
PE20090365A1 (es) 2007-06-14 2009-04-04 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
CN101801966A (zh) 2007-07-18 2010-08-11 诺瓦提斯公司 双环杂芳基化合物和它们作为激酶抑制剂的用途
KR20100042287A (ko) 2007-07-31 2010-04-23 쉐링 코포레이션 항암요법으로서의 항-유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제 조합물
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
US7820665B2 (en) 2007-12-19 2010-10-26 Amgen Inc. Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
EP2231662B1 (en) 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
MY165582A (en) 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
ES2530090T3 (es) 2008-03-12 2015-02-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido
EP2265603B1 (en) 2008-03-13 2014-05-07 The General Hospital Corporation Inhibitors of the bmp signaling pathway
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110105457A1 (en) 2008-04-18 2011-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on pi3k
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010090991A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
US8598163B2 (en) 2009-02-04 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [1,3]Oxazin-2-one useful for the treatment of metabolic diseases such as lipid disorders
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
US20130310362A1 (en) 2009-02-13 2013-11-21 Bayer Pharma Aktiegesellschaft Fused pyrimidines
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
BRPI1013432B1 (pt) 2009-03-31 2019-12-17 Kissei Pharmaceutical derivado de indolizina e composição farmacêutica
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
KR20120035183A (ko) 2009-06-10 2012-04-13 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
AU2010284221B2 (en) 2009-08-18 2016-09-22 Casero, Robert A (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
EP2473495A1 (en) 2009-09-18 2012-07-11 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
WO2011035941A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
ES2551407T3 (es) 2010-03-18 2015-11-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas
RU2576662C2 (ru) 2010-03-18 2016-03-10 Энститю Пастер Корея Противоинфекционные соединения
CA2793313C (en) 2010-04-02 2018-01-23 Euroscreen Sa Nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
US8765820B2 (en) 2010-04-20 2014-07-01 Universita Degli Studi Di Roma “La Sapienza” Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylases LSD1 and/or LSD2
JPWO2011136264A1 (ja) 2010-04-28 2013-07-22 第一三共株式会社 ［５，６］複素環化合物
US20130131057A1 (en) 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CA2804845A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Stuart Ince Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
DK2598482T3 (en) 2010-07-29 2018-06-14 Oryzon Genomics Sa ARYLCYCLOPROPYLAMINE-BASED DEMETHYLASE INHIBITORS OF LSD1 AND THEIR MEDICAL USE
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
KR20130099064A (ko) 2010-09-29 2013-09-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 (아자)인돌리진 유도체 및 그 의약용도
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US20120108500A1 (en) 2010-10-07 2012-05-03 Naoki Sakane Compositions and Methods for Modulating Immunodeficiency Virus Transcription
KR101941300B1 (ko) 2010-10-18 2019-01-22 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 살선충성 설폰아미드
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
CN103282365B (zh) 2010-10-21 2017-12-29 麦迪韦逊科技有限公司 结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
US20140187548A1 (en) 2010-12-17 2014-07-03 Bayer Intellectual Property Gmbh 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
US9284317B2 (en) 2010-12-17 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as MPS-1 inhibitors
WO2012080232A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
US20140135319A1 (en) 2010-12-17 2014-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
JP2014504604A (ja) 2011-01-21 2014-02-24 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 心血管疾患のための組成物および方法
BRPI1100101B1 (pt) 2011-01-28 2020-10-20 Universidade De São Paulo Usp anel oito articulado
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
MX347913B (es) 2011-03-25 2017-05-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa 1 especifica de lisina.
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2750671A2 (en) 2011-05-19 2014-07-09 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
CN103687496A (zh) 2011-06-07 2014-03-26 Spai集团有限公司 用于改善敏感性食品添加剂及其食品产品的稳定性并且延长其货架期的组合物和方法
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
BR112014002939A2 (pt) 2011-08-09 2017-03-01 Takeda Pharmaceuticals Co composto, medicamento, método para profilaxia ou tratamento de doença, a doença sendo esquizofrenia, alzheimer, parkinson ou huntington, uso do composto, e, método para inibir o lsd1
AU2012296639B2 (en) 2011-08-15 2016-06-09 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
US9289415B2 (en) 2011-09-01 2016-03-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US9273343B2 (en) 2011-09-02 2016-03-01 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring NAD(P)/NAD(P)H
MX381326B (es) 2011-10-10 2025-03-12 H Lundbeck As Derivados de 7h-imidazo[1-5-a]pirazin-8-ona como inhibidores de la fosfodiesterasa 9(pde9); y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
US9469597B2 (en) 2011-10-20 2016-10-18 Oryzon Genomics S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
WO2013074390A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
CA2857964A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
EP2822948B1 (en) 2012-03-07 2016-04-06 Merck Patent GmbH Triazolopyrazine derivatives
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
CA2876689C (en) * 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP6430383B2 (ja) 2012-09-28 2018-11-28 ヴァンダービルト ユニバーシティーＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 選択的ｂｍｐ阻害剤としての縮合複素環化合物
JP6457942B2 (ja) 2012-10-05 2019-01-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
EP2907802B1 (en) 2012-10-12 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
WO2014084298A1 (ja) 2012-11-28 2014-06-05 京都府公立大学法人 リシン構造を有するｌｓｄ1選択的阻害薬
US9144555B2 (en) 2012-11-30 2015-09-29 Darlene E. McCord Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of DNA damage, cell death and LSD1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
MX360420B (es) 2012-12-19 2018-10-31 Wockhardt Ltd Una composicion acuosa estable que comprende insulina humana o un analogo o derivado de la misma.
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
US20150376198A1 (en) 2013-02-18 2015-12-31 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
AU2014231768A1 (en) 2013-03-13 2015-09-24 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional TSPO genes
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
JP2016517434A (ja) 2013-03-14 2016-06-16 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
US9918983B2 (en) 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
CN105555784B (zh) 2013-06-19 2019-03-15 犹他大学研究基金会 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的被取代的(e)-n’-(1-苯亚乙基)苯甲酰肼类似物
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
EP3043778B1 (en) 2013-09-13 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
CA3161836A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
LT3105218T (lt) * 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015145145A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising lapatinib
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
CA2944466C (en) 2014-04-02 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
NZ725262A (en) 2014-04-11 2023-01-27 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
MX375102B (es) 2014-05-30 2025-03-06 Ieo St Europeo Di Oncologia S R L Compuestos de ciclopropilamina como inhibidores de histona demetilasa
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
CR20170118A (es) 2014-10-08 2017-07-10 Hoffmann La Roche Derivados espirodiamina como inhibidores de la aldosterona sintasa
EP3277277B1 (en) 2015-04-03 2021-01-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
MX2017012738A (es) 2015-04-03 2017-11-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2.3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento de cancer.
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
DK3334709T3 (da) 2015-08-12 2025-02-03 Incyte Holdings Corp Salte af en lsd1-hæmmer
CN105232488B (zh) 2015-10-15 2021-05-04 上海凌凯医药科技有限公司 一种含有利伐沙班的固体药物组合物
KR102720551B1 (ko) 2015-12-29 2024-10-21 미라티 테라퓨틱스, 인크. Lsd1 억제제
JPWO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2018-11-29 国立大学法人 熊本大学 神経変性疾患治療剤
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
US20200054643A1 (en) 2017-01-18 2020-02-20 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
KR20190129851A (ko) 2017-03-16 2019-11-20 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 헤테로아릴[4,3-c]피리미딘-5-아민 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PL3105218T3 (pl) 2020-03-31
EP3105218A1 (en) 2016-12-21
US20150225401A1 (en) 2015-08-13
BR112016018544A2 (pt) 2020-06-02
IL247134B (en) 2020-09-30
JP2017510554A (ja) 2017-04-13
ES2901711T3 (es) 2022-03-23
MX2020012046A (es) 2021-01-29
SG10201806849WA (en) 2018-09-27
US20210032244A1 (en) 2021-02-04
JP6883635B2 (ja) 2021-06-09
ME03654B (me) 2020-07-20
ES2760261T3 (es) 2020-05-13
MX2016010395A (es) 2017-02-28
SG10201908028SA (en) 2019-10-30
JP2020019812A (ja) 2020-02-06
AU2015217073B2 (en) 2019-08-22
EP3626713B1 (en) 2021-09-29
US20190211014A1 (en) 2019-07-11
ZA201606275B (en) 2022-08-31
PE20161573A1 (es) 2017-01-19
BR112016018544A8 (pt) 2023-01-24
HRP20192167T1 (hr) 2020-02-21
IL277167B (en) 2021-08-31
AU2019210624A1 (en) 2019-08-22
JP6602778B2 (ja) 2019-11-06
CN111454188A (zh) 2020-07-28
CN106164066B (zh) 2020-01-17
AU2019210624B2 (en) 2021-06-10
EP3105218B1 (en) 2019-09-25
AU2015217073A1 (en) 2016-09-15
TW201623231A (zh) 2016-07-01
US9670210B2 (en) 2017-06-06
PT3105218T (pt) 2019-12-05
UA126541C2 (uk) 2022-11-02
US11247992B2 (en) 2022-02-15
SG11201606689VA (en) 2016-09-29
CY1122415T1 (el) 2021-01-27
DK3105218T3 (da) 2019-11-04
HUE046273T2 (hu) 2020-02-28
SI3105218T1 (sl) 2019-11-29
KR20160132409A (ko) 2016-11-18
CA2939082A1 (en) 2015-08-20
MX377273B (es) 2025-03-07
CL2016002027A1 (es) 2017-01-20
LT3105218T (lt) 2019-12-10
CA2939082C (en) 2022-06-07
PH12016501601A1 (en) 2016-10-03
CR20200199A (es) 2020-06-19
TWI685483B (zh) 2020-02-21
US10174030B2 (en) 2019-01-08
US20170342070A1 (en) 2017-11-30
WO2015123465A1 (en) 2015-08-20
US10717737B2 (en) 2020-07-21
CN106164066A (zh) 2016-11-23
SMT201900680T1 (it) 2020-01-14
IL277167A (en) 2020-10-29
IL247134A0 (en) 2016-09-29
EP3626713A1 (en) 2020-03-25
ECSP16073190A (es) 2017-05-31
MY183499A (en) 2021-02-22
NZ723817A (en) 2021-01-29
PH12020552066A1 (en) 2022-05-11
CR20160396A (es) 2016-12-20
TW202033497A (zh) 2020-09-16
KR102421235B1 (ko) 2022-07-15
TWI741478B (zh) 2021-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11247992B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105219B9 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
RS59534B1 (sr) Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
HK40026839A (en) Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
HK40026839B (en) Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
HK1231062B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231062A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1
HK1231061B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231061A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
NZ723817B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors