RS63559B1 - Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju - Google Patents
Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnjuInfo
- Publication number
- RS63559B1 RS63559B1 RS20220853A RSP20220853A RS63559B1 RS 63559 B1 RS63559 B1 RS 63559B1 RS 20220853 A RS20220853 A RS 20220853A RS P20220853 A RSP20220853 A RS P20220853A RS 63559 B1 RS63559 B1 RS 63559B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- salt
- mass
- content
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis
TEHNIČKO POLJE PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivat hinolina i na postupak za njegovu proizvodnju. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na visoko prečišćeni derivat hinolina i na postupak za proizvodnju namenjen za delotvorno dobijanje derivata hinolina.
VEZANO POSTOJEĆE STANJE STRUKE
[0002] Poznato je da derivati hinolina predstavljeni jedinjenjem (IV):
ispoljavaju odličnu antitumorsku aktivnost (PTL 1).
[0003] PTL 1, 2, 3, 4 i 5 otkrivaju postupke za proizvodnju ovih derivata hinolina.
Specifično, u proizvodnom postupku iz PTL 1 (kao što je opisano u primeru 368), 4-amino-3-hlorfenol hidrohlorid se dovodi u reakciju sa 4-hlor-7-metoksi-hinolin-6-karboksamidom (korak A), fenil hloroformat se dovodi u reakciju sa dobijenim 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamidom, i dobijeni fenil N-{4-(6-karbamoil-7-metoksi-4-hinolil)oksi-2-hlorfenil}karbamat je izolovan (korak B), a zatim je ciklopropilamin dodatno doveden u reakciju sa karbamatom (korak C) da bi se dobilo ciljno jedinjenje, 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamid (u nastavku teksta se naziva „jedinjenje (IV)“), u ukupnom prinosu od 25,5% za tri koraka.
[0004] U proizvodnim postupcima koji su opisani u PTL 2 (referentni primer 1) i PTL 4 (proizvodni primer 1), ciklopropilamin je doveden u reakciju sa fenil N-{4-(6-karbamoil-7metoksi-4-hinolil)oksi-2-hlorfenil}karbamatom da bi se dobilo jedinjenje (IV), u prinosu od 80,2%.
[0005] U proizvodnim postupcima koji su opisani u PTL 2 (referentni primer 3), PTL 3 (primer 4), PTL 4 (proizvodni primer 3) i PTL 5 (primer 1a), ciljno jedinjenje (IV) je dobijeno u jednom koraku od 4-hlor-7-metoksi-hinolin-6-karboksamida, u prinosu od 86,3% u PTL 2 do 4 i u prinosu od 91,4% u PTL 5.
[0006] U nastavku će biti specifično opisani proizvodni postupci opisani u PTL 1 do 5. Proizvodni postupak koji je opisan u PTL 1 (primer 368 i slično) je kao u sledećim formulama.
[0007] Reakciona šema za proizvodni postupak u PTL 2 (referentni primer 1) i PTL 4 (proizvodni primer 1) je sledeća.
[0008] Proizvodni postupci u PTL 2 (referentni primer 3), PTL 3 (primer 4), PTL 4 (proizvodni primer 3) i PTL 5 (primer 1a) imaju sledeću reakcionu šemu.
SPISAK CITATA PATENTNA LITERATURA
[0009]
[PTL 1] US2004/0053908
[PTL 2] US2007/0004773
[PTL 3] US2007/0037849
[PTL 4] US2007/0078159
[PTL 5] US2007/0117842
SAŽETAK PRONALASKA TEHNIČKI PROBLEM
[0010] Predmetni pronalazači su otkrili da, u slučaju kada se jedinjenje predstavljeno formulom (IV) ili njegova so proizvode upotrebom proizvodnih postupaka koji su opisani u PTL 1 do 5, proizvod sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I), jedinjenje predstavljeno formulom (A-1), jedinjenje predstavljeno formulom (C-1), i slično, kao nečistoće, i da je teško ukloniti takve nečistoće uobičajenim postupkom prečišćavanja kao što je hromatografija i kristalizacija.
[0011] Tako, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi visoko prečišćen derivat hinolina sa malom količinom nečistoća. Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi proizvodni postupak koji je pogodan za proizvodnju u velikom obimu kako bi se ostvario veliki prinos visoko prečišćenog derivata hinolina.
REŠENJE PROBLEMA
[0012] Predmetni pronalazači su, kao rezultat intenzivnih istraživanja i imajući u vidu prethodno opisanu situaciju, pronašli novi postupak za proizvodnju prethodno opisanog derivata hinolina, čime su formirali predmetni pronalazak. Tako, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće [1] do [3]:
[1] So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV), pri čemu je sadržaj jedinjenja predstavljen formulom (I) 183 ppm masenih ili manje
[2] So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV) prema [1], pri čemu je sadržaj soli metansulfonata jedinjenja predstavljenog formulom (IV) 98,0% masenih ili više.
[3] So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV) prema [1], pri čemu je sadržaj jedinjenja predstavljen formulom (I) utvrđen pomoću HPLC-a.
KORISNI EFEKTI PRONALASKA
[0013] Prema predmetnom pronalasku, može da se obezbedi veliki prinos i visoko prečišćeno jedinjenje (IV).
OPIS OTELOTVORENJA
[0014] Sada će biti objašnjeni simboli i termini koji se koriste u predmetnoj specifikaciji.
[0015] U predmetnoj specifikaciji, anhidrati, hidrati i solvati su obuhvaćeni pojmom „jedinjenje“. Takođe, u predmetnoj specifikaciji, opisi „jedinjenje (I)“ i slično označavaju jedinjenje isto kao „jedinjenje predstavljeno formulom (I)“ i slično.
[0016] U predmetnoj specifikaciji, „jedinjenje ili njegova so“ označava jedinjenje ili njegovu so koja sadrži 90% masenih ili više jedinjenja, i može da sadrži polaznu supstancu ili nusproizvod koji mogu nastati kao nečistoće. Na primer, „jedinjenje predstavljeno formulom (IV) ili njegova so“ sadrži 90% masenih ili više jedinjenja (IV) ili njegove soli, i može da sadrži polaznu supstancu kao što je jedinjenje (I), jedinjenje (A-1) i nusproizvod kao što je jedinjenje (C-1) koji mogu nastati u svakom proizvodnom koraku. Shodno tome, „jedinjenje ili njegova so“ u predmetnoj specifikaciji, koja može da sadrži nusproizvod i slično kao nečistoće, ima aspekt „kompozicije“. U slučaju izražavanja sadržaja nečistoća kao što su jedinjenje (I), jedinjenje (A-1) i jedinjenje (C-1) u ovom tekstu, sadržaj se zasniva na ukupnoj masi jedinjenja (IV) ili njegove soli.
[0017] U predmetnoj specifikaciji, „farmaceutska kompozicija“ označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje ima farmakološko dejstvo ili njegovu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Primer jedinjenja koje ima farmakološko dejstvo ili njegove soli je jedinjenje (IV) ili njegova so. Alternativno, „formulacija“ označava supstance koje su podvrgnute obradi (poput sterilizacije i tabletiranja) koja ih dovodi u stanje u kome mogu da se primene na ispitaniku kome je to potrebno, po potrebi, u odnosu na farmaceutske kompozicije. Alternativno, „farmaceutski proizvod“ je onaj koje se koristi za lečenje ili profilaksu bolesti, i uključuje sve opcione oblike.
[0018] Takođe, termin „C1-6alkil grupa“, kako se ovde koristi, označava jednovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem bilo kog vodonika iz C1-6 alifatičnog zasićenog ugljovodonika, i to je C1-6 supstituent ravnog ili razgranatog lanca. Primeri za C1-6alkil grupu uključuju metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 1-butil, 2-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-heksil, 2-heksil i 3-heksil grupe, pri čemu su poželjne metil, etil i 1-propil grupe.
[0019] Termin „C1-6alkenil grupa“, kako se ovde koristi, označava jednovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem bilo kog vodonika iz C1-6 alifatičnog ugljovodonika sa nezasićenom vezom, i to je C1-6 supstituent ravnog ili razgranatog lanca. Primeri za C1-6alkenil grupu uključuju 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil i 4-heksenil grupu, pri čemu je poželjna 2-propenil grupa.
[0020] Termin „C6-10aril grupa“, kako se ovde koristi, označava C6-10 aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu. Primeri za C6-10aril grupu uključuju fenil, 1-naftil i 2-naftil grupu, pri čemu je poželjna fenil grupa.
[0021] Termin „C7-11aralkil grupa“, kako se ovde koristi, označava C7-11 aralkil grupu. Primeri za C7-11aralkil grupu uključuju benzil i naftil metil grupe, pri čemu je poželjna benzil grupa.
[0022] Termin „atom halogena“, kako se ovde koristi, odnosi se na atome fluora, hlora, broma ili joda, a poželjno na atom hlora.
[0023] Termin „baza“, kako se ovde koristi, može da označava neorgansku bazu kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum terc-butoksid, natrijum terc-butoksid, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat ili cezijum karbonat; organometalni reagens kao što je butillitijum, metillitijum, litijum bis trimetilsililamid, natrijum bistrimetilsililamid ili kalijum bistrimetilsililamid; hidrid kao što je litijum hidrid, natrijum hidrid ili kalijum hidrid; heterociklično jedinjenje kao što je imidazol, piridin, dimetilpiridin, trimetilpiridin ili 4-dimetilaminopiridin; ili organski amin kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili diazabicikloundecen.
[0024] Jedinjenje (I) ili njegova so mogu biti anhidrat, hidrat ili solvat, pri čemu je primer za solvat dimetil sulfoksid solvat.
[0025] Nema posebnih ograničenja za soli jedinjenja (I), i primeri soli jedinjenja (I) uključuju soli neorganskih kiselina, soli organskih kiselina i kisele soli aminokiselina.
[0026] Takođe nema posebnih ograničenja za soli jedinjenja (IV), i primeri za soli jedinjenja (IV) uključuju soli neorganskih kiselina, soli organskih kiselina i kisele soli aminokiselina.
[0027] Poželjni primeri za soli neorganskih kiselina uključuju soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline i fosforne kiseline.
[0028] Poželjni primeri za soli organskih kiselina uključuju soli sirćetne kiseline, sukcinske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, mlečne kiseline, stearinske kiseline, benzojeve kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline i p-toluensulfonske kiseline, pri čemu su poželjne soli metansulfonske kiseline.
[0029] Primeri za kisele soli aminokiselina uključuju soli asparaginske kiseline i glutaminske kiseline.
[0030] Nema posebnih ograničenja za soli jedinjenja predstavljenih formulom (A-2), i primeri uključuju soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina.
[0031] Kasnije će biti detaljnije objašnjen postupak za proizvodnju koji je u osnovi pronalaska.
[0032] Proizvodni postupak 1: Postupak za proizvodnju jedinjenja (I) ili njegove soli (korak A)
[0033] Korak A je korak u kome se jedinjenje (A-2) ili njegova so dovode u reakciju sa jedinjenjem (A-1) da bi se dobilo jedinjenje (I) ili njegova so.
[0034] Nema posebnih ograničenja u pogledu reakcionog rastvarača sve dok on rastvara polaznu supstancu i ne ometa reakciju, i, na primer, može biti dimetil sulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon i slično, pri čemu je poželjan dimetil sulfoksid.
[0035] Jedinjenje (A-2) ili njegova so mogu da se koriste sa 1,0 do 2,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (A-1).
[0036] Baza nije posebno ograničena, i, na primer, može biti baza kao što je cezijum karbonat, kalijum t-butoksid ili kalijum hidroksid, pri čemu je poželjan kalijum hidroksid. Baza može da se koristi sa 1,5 do 2,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (A-2) ili njegove soli koja se koristi u reakciji.
[0037] Reakciono vreme će se takođe generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je ono poželjno 5 do 100 sati, a poželjnije 10 do 30 sati.
[0038] Reakciona temperatura će se slično tome generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je poželjno od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, poželjnije 60°C do 80°C, a još poželjnije 65°C do 75°C.
[0039] Po završetku reakcije, organski rastvarač koji sadrži vodu može da se uvede u reakcionu smešu da bi se istaložilo i izolovalo jedinjenje (I) ili njegova so. Količina organskog rastvarača koji sadrži vodu koja se uvodi može biti 10 do 20-struka zapremina (V/m) u odnosu na masu jedinjenja (A-1). Takođe, organski rastvarač koji sadrži vodu koji se koristi može biti, na primer, voda/aceton (odnos zapremina: 50/50 do 80/20).
[0040] Promenom uslova sušenja, tj. uslova kao što su temperatura i nivo sniženja pritiska, jedinjenje (I) ili njegova so mogu da se dobiju u obliku anhidrata, hidrata ili solvata.
[0041] Proizvodni postupak 2: Postupak za proizvodnju jedinjenja (IV) ili njegove soli (koraci B i C)
[0042] Ovaj postupak obuhvata korak u kome su jedinjenje (I) ili njegova so, dobijeni u proizvodnom postupku 1 koji je prethodno opisan, dovedeni u reakciju sa jedinjenjem (II) da bi se dobilo jedinjenje (III) (korak B), i korak u kome se jedinjenje (III), kao aktivirani oblik jedinjenja (I), dovodi u reakciju sa ciklopropilaminom bez izolovanja, da bi se dobilo jedinjenje (IV) ili njegova so (korak C). Termin „jedinjenje (II)“ je opšti termin koji se odnosi na reagens za konverziju jedinjenja (I) u jedinjenje (III) kao njegov aktivirani oblik, i to je jedinjenje (II-A), jedinjenje (II-B) ili drugi aktivirajući reagens.
[0043] Ne postoje posebna ograničenja za reakcioni rastvarač sve dok on ne inhibira reakciju, i na primer, mogu se koristiti N,N-dimetilformamid, 1-metil-2-pirolidon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, acetonitril i slično, pri čemu je poželjan N,N-dimetilformamid.
[0044] U jedinjenju koje je predstavljeno formulom (II-A) ili formulom (II-B):
R<1>je C1-6alkil, C1-6alkenil, C6-10aril ili C7-11aralkil grupa, C1-6alkil grupa ili C1-6alkenil grupa opciono ima 1 do 3 identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena i metoksi grupe, i C6-10aril grupa ili C7-11aralkil grupa opciono ima 1 do 3 identična ili različita supstituenta izabrana od atoma halogena, metil, metoksi i nitro grupe, a X je atom halogena. Takođe, dve R<1>grupe u formuli (II-B) mogu zajedno da čine ciklični estar ugljene kiseline sa alkilen grupom kao što je etilen grupa.
[0045] Primeri za jedinjenja (II-A) uključuju metil hloroformat, etil hloroformat, izopropil hloroformat, 2-metoksietil hloroformat, 1-hloretil hloroformat, izobutil hloroformat, 2,2,2-trihloretil hloroformat, propil hloroformat, 2-hloretil hloroformat, fenil hloroformat, 2-naftil hloroformat, benzil hloroformat, 4-hlorfenil hloroformat i 4-nitrofenil hloroformat, a primeri za jedinjenja (II-B) uključuju dimetil karbonat, dietil karbonat, trifosgen, bis(2-hloretil) karbonat, dialil karbonat, difenil karbonat, dibenzil karbonat i etilen karbonat. Kao drugi aktivirani reagensi, umesto jedinjenja (II-A) ili jedinjenja (II-B), mogu da se koriste estri dikarbonske kiseline kao što je di-t-butil dikarbonat ili 1,1'-karbonildiimidazol. Jedinjenje (II) je poželjno fenil hloroformat.
[0046] Jedinjenje (II) može da se koristi sa 1,0 do 3,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (I).
[0047] Nema posebnih ograničenja za bazu, i, na primer, mogu da se koriste piridin, trimetilpiridin, dimetilpiridin, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično, pri čemu je poželjan piridin.
[0048] Baza može da se koristi sa 1,0 do 3,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (I).
[0049] U reakcioni rastvarač može se dodati poželjno 0,5 do 2,0 ekvivalenata, poželjnije 1,0 do 1,5 ekvivalenata, a naročito poželjno 1,0 ekvivalent vode u odnosu na broj molova jedinjenja (I).
[0050] Reakciono vreme za korak B će se takođe generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je ono poželjno od 15 minuta do 24 sata.
[0051] Reakciona temperatura za korak B će se takođe generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je poželjno od -50°C do sobne temperature, a poželjnije od -30°C do 0°C.
[0052] Jedinjenje (III) obezbeđeno je u koraku C bez izolovanja iz reakcione smeše u koraku B. Ciklopropilamin je korišćen sa 1,0 do 7,2 ekvivalenta u odnosu na broj molova jedinjenja (II).
[0053] Reakcija u koraku C će se nastaviti samo sa ciklopropilaminom, ali će se takođe nastaviti uz istovremeno prisustvo ciklopropilamina i druge baze. Nema posebnih ograničenja za druge baze, koje mogu biti tercijarni amini kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili tributilamin, ili heterociklična jedinjenja kao što je piridin. Ovde, ciklopropilamin može da se koristi sa 1,0 do 5,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (II), a druge baze mogu da se koriste sa 1,0 do 5,0 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (II).
[0054] Reakciono vreme za korak C će se takođe generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je ono poželjno od 30 minuta do 90 sati.
[0055] Reakciona temperatura za korak C će se takođe generalno razlikovati u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, ali je poželjno od -20°C do 40°C, a poželjnije od 0°C do 20°C.
[0056] Nakon završetka reakcije, jedinjenje (IV) ili njegova so mogu da se istalože i izoluju uvođenjem vodenog organskog rastvarača u reakcioni rastvor. Količina vodenog organskog rastvarača koji se uvodi može da se podesi na zapreminu od 10- do 20-struke količine (m/V) u odnosu na masu jedinjenja (I). Primeri za organski rastvarač koji može da se koristi kao vodeni organski rastvarač uključuju, ali nisu ograničeni na, aceton, izopropil acetat, etanol, 1-propanol, 2-propanol i N,N-dimetilformamid. Primeri za vodeni organski rastvarač su poželjno voda/aceton (zapreminski odnos 3/100 do 1/20), voda/izopropil acetat (zapreminski odnos 1/20) i voda/etanol (zapreminski odnos 1/1), a poželjnije voda/aceton (zapreminski odnos 1/20). Treba napomenuti da se pelc kristali mogu dodavati po potrebi u slučaju uvođenja vodenog organskog rastvarača. Alternativno, jedinjenje (IV) ili njegova so takođe mogu da se istalože i izoluju uvođenjem vode u reakcioni rastvor nakon što je reakcija završena.
[0057] Dobijeni kristali mogu da se ispiraju koristeći rastvarač kao što je voda ili aceton da bi se dobili kristali jedinjenja (IV) (sirovi proizvod). Kristali (sirovi proizvod) zatim mogu da se kristališu koristeći rastvarač kao što je 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, 2-propanol ili izopropil acetat, da bi se prečistili.
[0058] Korak D je korak u kome je jedinjenje (IV) dobijeno u koraku C konvertovano u so. So jedinjenja (IV) je poželjno so metansulfonske kiseline.
[0059] Kristali soli kao što je 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamid metansulfonat mogu da se proizvedu postupkom koji je opisan u PTL 4.
[0060] Specifičnije, u slučaju proizvodnje 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamid metansulfonata, na primer, metansulfonat (kristali (C) opisani u patentnoj literaturi 4) može da se proizvede, nakon što se 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid, sirćetna kiselina i metansulfonska kiselina pomešaju da bi se rastvorio 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamid, dodavanjem 1-propanola kao slabog rastvarača i postepenim hlađenjem ovog rastvora. Treba napomenuti da je poželjno da se kristali metansulfonata (C) kao pelc kristali dodaju zajedno sa slabim rastvaračem, i da se doda izopropil acetat kako bi se olakšalo taloženje. Kao pelc kristali mogu da se koriste kristali metansulfonata (C) proizvedeni prema postupku koji je opisan u patentnoj literaturi 4 ili prema postupku koji je otkriven u predmetnoj specifikaciji.
[0061] Količina sirćetne kiseline koja se dodaje nije posebno ograničena, ali poželjno može da se koristi 5 do 10-struka količina, a poželjnije 6 do 8-struka količina u odnosu na masu jedinjenja (IV).
[0062] Što se tiče količine metansulfonske kiseline koja se dodaje, poželjno može da se koristi 1,00 do 1,50 ekvivalenata, poželjnije 1,05 do 1,30 ekvivalenata, još poželjnije 1,05 do 1,22 ekvivalenta, a naročito poželjno 1,20 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (IV).
[0063] Metansulfonska kiselina može da se pomeša sa jedinjenjem (IV) odjednom ili u porcijama, i nakon što je korišćeno poželjno 1,00 do 1,10 ekvivalenata i poželjnije 1,05 ekvivalenata, poželjno je da se koristi još 0,10 ekvivalenata do 0,20 ekvivalenata i poželjnije još 0,15 ekvivalenata u odnosu na broj molova jedinjenja (IV).
[0064] U slučaju kada je proizvedena so 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamida i druge kiseline, željena kiselina može da se koristi umesto metansulfonske kiseline. Količina kiseline koja se dodaje treba da se prilagodi po potrebi pozivajući se na dodatu količinu metansulfonske kiseline.
[0065] Reakciona temperatura u koraku D se obično razlikuje u zavisnosti od polaznih supstanci, rastvarača i drugih reagenasa koji se koriste u reakciji, i poželjno je 20 do 40°C, a poželjnije 25 do 35°C.
[0066] Kao slab rastvarač može da se koristi metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično, poželjno 1-propanol.
[0067] Količina slabog rastvarača nije posebno ograničena, ali poželjno se koristi 2 do 15-struka količina, a poželjnije 8 do 10-struka količina u odnosu na masu jedinjenja (IV).
[0068] U slučaju da se dodaje izopropil acetat, količina nije posebno ograničena, poželjno se koristi 2 do 10-struka, a poželjnije 5-struka količina u odnosu na masu jedinjenja (IV).
[0069] Temperatura za hlađenje nije posebno ograničena, ali je poželjno 15 do 25°C.
[0070] Kristali koji su dobijeni filtracijom su mešani u etanolu. Količina etanola koja se koristi nije posebno ograničena, ali poželjno se koristi 5 do 10-struka količina, a poželjnije 7,5-struka količina u odnosu na masu jedinjenja (IV).
[0071] Dobijeni kristali su mešani u etanolu poželjno na 20 do 60°C tokom 2 do 5 sati, a poželjno tokom 3 sata.
[0072] Prema prethodnom proizvodnom postupku, u metansulfonatu jedinjenja (IV), sadržaj jedinjenja (A-1), jedinjenja (I) i jedinjenja (C-1) može da se podesi na 60 ppm masenih ili manje, 350 ppm masenih ili manje, odnosno 0,10% masenih ili manje.
[0073] Konkretno, sadržaj jedinjenja (I) u metansulfonatu jedinjenja (IV) može da se smanji na 183 ppm masenih ili manje putem korišćenja ciklopropilamina u višku u koraku C, ili prekristalizacijom jedinjenja (IV) pre sinteze metansulfonata jedinjenja (IV).
[0074] Jedinjenje (A-1) je polazna supstanca u koraku A, ali je njena rastvorljivost u organskim rastvaračima mala. Shodno tome, teško je ukloniti jedinjenje (A-1) iz jedinjenja (IV) ili njegove soli putem prekristalizacije. Međutim, u skladu sa proizvodnim postupkom u osnovi predmetnog pronalaska, sadržaj jedinjenja (A-1) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli može da se smanji sintetičkim putem u više faza od koraka A preko koraka B do koraka C. Konkretno, prema razmatranju predmetnih pronalazača, pošto postoji mogućnost da jedinjenje (A-1) ispoljava genotoksičnost, važno je da se smanji sadržaj jedinjenja (A-1) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli.
[0075] Poželjno je da sadržaj jedinjenja (A-1) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli bude 60 ppm masenih ili manje na osnovu Praga toksikološke zabrinutosti (Thresholds of Toxicological Concern, TTC) koji je naveden u „Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities“ koji je izdala Evropska agencija za lekove.
[0076] Jedinjenje (I) je polazna supstanca iz koraka B, i neizreagovalo jedinjenje (I) ostaje kao nečistoća u jedinjenju (III) ili nastaje razgradnjom jedinjenja (III) ili jedinjenja (IV) ili njegove soli u koraku B. Konkretno, kada se metansulfonat jedinjenja (IV) zagreva nakon rastvaranja u rastvaraču, jedinjenje (I) nastaje kao proizvod razgradnje jedinjenja (IV) i slično. U skladu sa proizvodnim postupkom koji se nalazi u osnovi predmetnog pronalaska, sadržaj jedinjenja (I) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli može dalje da se smanji putem korišćenja ciklopropilamina u višku u koraku C, ili deljenjem minimalne neophodne količine metansulfonske kiseline i mešanjem količine sa jedinjenjem (IV) kada je so jedinjenja (IV) sintetisana u koraku D. Pored toga, sadržaj jedinjenja (I) u soli jedinjenja (IV) može dalje da se smanji obavljanjem prekristalizacije jedinjenja (IV) da bi se smanjio sadržaj jedinjenja (I) u jedinjenju (IV) pre sinteze soli jedinjenja (IV). Konkretno, jedinjenje (I) je hemijska supstanca objavljena na veb stranici o bezbednosti na radu „Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized“ Ministarstva zdravlja, rada i socijalne zaštite Japana (Javna objava br.166 Ministarstva zdravlja, rada i socijalne zaštite od 27. marta 2012. godine), i važno je smanjiti sadržaj jedinjenja (I) u jedinjenju (IV).
[0077] Pošto je teško konstantno kontrolisati da sadržaj jedinjenja (I) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli bude jednak ili manji od TTC, poželjno je da sadržaj bude na praktično najnižem mogućem razumnom nivou (As Low As Reasonably Practicable, ALARP), tj. da bude 350 ppm masenih ili manje na osnovu proseka izmerenih vrednosti proizvodnih serija 1 do 8 i gornje granice intervala poverenja. Kao što je prikazano u Tabeli 1, sadržaj jedinjenja (I) u metansulfonatu jedinjenja (IV) može da se smanji na 350 ppm masenih ili manje.
Konkretno, sadržaj jedinjenja (I) može da se smanji na 350 ppm masenih ili manje odgovarajućim kombinovanjem koristeći kalijum hidroksid kao bazu u koraku A u serijama 5 do 8, dodatnim izolovanjem jedinjenja (I) u vidu kristala njegovog anhidrata nakon koraka A i dodavanjem vode u reakcioni rastvor u koraku B u serijama 6 do 8, koristeći ciklopropilamin u višku u koraku C i prekristalizacijom jedinjenja (IV) pre koraka D u serijama 5 do 8, i slično.
[Tabela 1]
[0078] Pošto je teško konstantno kontrolisati da sadržaj jedinjenja (I) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli bude jednak TTC ili manji, poželjno je da sadržaj bude na praktično najnižem mogućem razumnom nivou (ALARP), tj. da bude 183 ppm masenih ili manje na osnovu proseka izmerene vrednosti proizvodnih serija 5 do 10 i gornje granice intervala poverenja. Konkretno, sadržaj jedinjenja (I) u metansulfonatu jedinjenja (IV) može dalje da se smanji na 183 ppm masenih ili manje, kao što je prikazano u Tabeli 2 odgovarajućim kombinovanjem koristeći kalijum hidroksid kao bazu u koraku A u serijama 5 do 10, dodatnim izolovanjem jedinjenja (I) u vidu kristala njegovog anhidrata nakon koraka A i dodavanjem vode u reakcioni rastvor u koraku B u serijama 6 do 10, koristeći količinu ciklopropilamina u višku u koraku C i prekristalizacijom jedinjenja (IV) pre koraka D u serijama 5 do 10, i deljenjem metansulfonske kiseline i njenim mešanjem sa jedinjenjem (IV) u koraku D u serijama 9 do 10, i slično.
[Tabela 2]
[0079] Jedinjenje (C-1) je nusproizvod nastao prvenstveno u koraku B. U koraku B, nastanak jedinjenja (C-1) može delotvornije da se suzbije daljim dodavanjem jednog ekvivalenta vode u reakcioni rastvor. Treba napomenuti da, u slučaju kada se kao polazna supstanca koristi monohidrat jedinjenja (I), nastanak jedinjenja (C-1) može da se suzbije bez dodavanja jednog ekvivalenta vode.
[0080] Poželjno je da sadržaj jedinjenja (C-1) u jedinjenju (IV) ili njegovoj soli bude 0,10% masenih ili manje u skladu sa smernicama ICH Q3A.
[0081] Poželjno je da čistoća jedinjenja (IV) ili njegove soli bude 98,0% masenih ili veća, imajući u vidu podatke o analizi šarže, test stabilnosti i analitičku varijabilnost.
[0082] U slučaju kada su jedinjenje (IV) ili njegova so deo formulacije, obično se koristi farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so i odgovarajući aditiv kao farmaceutski prihvatljiv nosač. Međutim, prethodni opis ne treba da ospori da se formulacija obavlja koristeći samo jedinjenje (IV) ili njegovu so.
[0083] Što se tiče prethodnog aditiva, mogu da se koriste ekscipijens, vezivač, mazivo, dezintegrans, i slično, koji generalno mogu da se koriste u oblasti farmacije. Što se tiče prethodnog aditiva, po potrebi, takođe može da se koristi prethodno nabrojano u kombinaciji.
[0084] Primeri za prethodni ekscipijens uključuju laktozu, saharozu, glukozu, manitol, preželatinizirani skrob i kristalnu celulozu.
[0085] Primeri za prethodni vezivač uključuju metil celulozu, hidroksipropil metil celulozu i hidroksipropil celulozu.
[0086] Primeri za prethodno mazivo uključuju magnezijum stearat, talk, polietilen glikol i koloidni silicijum dioksid.
[0087] Primeri za prethodni dezintegrans uključuju kristalnu celulozu, agar, želatin, kalcijum karbonat i natrijum hidrogenkarbonat.
[0088] Pored toga, primeri za prethodnu formulaciju uključuju oralne čvrste formulacije kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule, sirupi, pastile i inhalansi. Formulacije koje su dobijene formulisanjem jedinjenja (IV) ili njegove soli ili farmaceutska kompozicija koja ih sadrži obično su smešteni u odgovarajuće primarno pakovanje (posuda ili kutija) i tretiraju se kao farmaceutski proizvod. Što se tiče primarnog pakovanja, može da se koristi pakovanje odgovarajućeg oblika za svaku formulaciju.
[0089] Prethodna oralna čvrsta formulacija formulisana je kombinovanjem prethodnih aditiva po potrebi. Treba napomenuti da oblaganje može da se vrši na površini oralne čvrste formulacije po potrebi.
[0090] Oralna čvrsta formulacija može da se proizvede u skladu sa opisom, na primer, iz WO 2006/030826 ili WO 2011/021597. U slučaju kada je 5% vodeni rastvor (m/m) pripremljen za stabilizaciju jedinjenja (IV) ili njegove soli, poželjno je da se koristi jedinjenje čiji pH postaje 8 ili više kao farmaceutski prihvatljiv nosač. Alternativno, za stabilizaciju jedinjenja (IV) ili njegove soli, karbonat zemnoalkalnog metala može da se koristi kao farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0091] Primarno pakovanje za oralnu čvrstu formulaciju je, na primer, staklena ili plastična bočica ili teglica. Plastika ovde označava polimere kao što je polietilen velike gustine (HDPE). Pored toga, u slučaju pakovanja oralne čvrste formulacije u bočicu, sa prethodnom formulacijom može biti enkapsuliran agens za sušenje, kao što je silika gel.
[0092] Jedno otelotvorenje prethodnog farmaceutskog proizvoda je HDPE bočica u kojoj su enkapsulirane tablete i kapsule koje sadrže jedinjenje (IV) ili njegovu so i silika gel.
Specifično, jedan primer je HDPE bočica u kojoj je enkapsulirano oko 30 kapsula koje sadrže jedinjenje (IV) ili njegovu so i oko 2 g silika gela.
[0093] Još jedan primer za primarno pakovanje za oralnu čvrstu formulaciju je blister pakovanje. Primer za blister pakovanje je pakovanje u obliku table leka (press through packaging, PTP). PTP se sastoji od materijala za kalup, materijala za zatvaranje, i slično.
[0094] Primeri za komponente prehodnih materijala za kalup uključuju metale kao što je aluminijum, i plastiku kao što je polivinil hlorid (PVC), poliviniliden hlorid (PVDC), ciklični poliolefini, poliamidi i polipropilen (PP). Materijal za kalup može biti jednoslojni materijal sačinjen od jedne komponente, ili može biti laminatni materijal sačinjen od više komponenata, kao što je aluminijumski laminatni film. Materijal za zatvaranje je sačinjen od pomoćnog materijala kao što je aluminijum ili plastika, i, po potrebi, agensa za zaptivanje, i slično.
[0095] Jedno otelotvorenje za PTP je, na primer, PTP sačinjen od aluminijumskog laminatnog filma kao materijala kalupa i aluminijuma kao materijala za zatvaranje, ili PTP sačinjen od materijala kalupa napravljenog od plastike i materijala za zatvaranje od aluminijuma. Za takve PTP, može da se koristi sekundardno pakovanje (jastučasta obloga) koristeći polietilen ili aluminijum po potrebi. Pored toga, agens za sušenje može da se koristi sa PTP u jastučastoj oblozi.
[0096] Jedno otelotvorenje prethodnog farmaceutskog proizvoda je PTP u kome su smeštene tablete ili kapsule koje sadrže jedinjenje (IV) ili njegovu so, pri čemu je PTP sačinjen od aluminijumskog laminatnog filma i aluminijuma.
[0097] Uz prethodnu bočicu ili prethodni PTP može ići uputstvo za upotrebu farmaceutskog proizvoda u kutiji i slično, u vidu finalnog pakovanja.
[0098] U oralnoj čvrstoj formulaciji koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so, jedinjenje (I) se povećava za najviše 0,02% tokom skladištenja na ubrzanom testu, kao što je prikazano u primerima koji su opisani ispod. Drugim rečima, kao što je prikazano u Tabeli 1, kada se oralna čvrsta formulacija koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so, u kojoj je sadržaj jedinjenja (I) 350 ppm masenih ili manji, čuva u uslovima skladištenja iz ubrzanog testa koji je opisan u nastavku, ili tokom skladištenja na sobnoj temperaturi tokom tri godine, sadržaj jedinjenja (I) može da se održi na 0,06% masenih ili manje u oralnoj čvrstoj formulaciji.
[0099] Shodno tome, jedan aspekt predmetnog otkrića je oralna čvrsta formulacija koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv nosač i u kojoj je sadržaj jedinjenja (I) 0,06% masenih ili manje.
[0100] Alternativno, kao što je prikazano u Tabeli 2, kada se oralna čvrsta formulacija koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so, u kojoj je sadržaj jedinjenja (I) 183 ppm masenih ili manji, čuva u uslovima skladištenja iz ubrzanog testa koji je opisan u nastavku, ili tokom skladištenja na sobnoj temperaturi tokom tri godine, sadržaj jedinjenja (I) može da se održi na 0,04% masenih ili manje ili 0,040% masenih ili manje u oralnoj čvrstoj formulaciji.
[0101] Shodno tome, jedan aspekt predmetnog otkrića je oralna čvrsta formulacija koja sadrži jedinjenje (IV) ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, i u kojoj je sadržaj jedinjenja (I) 0,04% masenih ili manje ili 0,040% masenih ili manje.
[0102] U slučaju da se jedinjenje (IV) ili njegova so koristi za proizvodnju farmaceutskog proizvoda, količina koja se koristi razlikuje se u zavisnosti od simptoma, starosti i oblika primene, ali, za odraslu osobu, obično se 100 µg do 10 g primenjuje jednom dnevno, ili se koristi u porcijama nekoliko puta na dan.
PRIMERI
[0103] Pronalazak će sada dalje biti objašnjen pomoću primera, pri čemu je jasno da pronalazak nije ograničen ovim primerima.
Primer 1: 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamid
[0104]
[0105] Smeša 43,5 kg 4-amino-3-hlorfenol hidrohlorida, 53,8 kg 48,5 m/m% vodenog rastvora kalijum hidroksida, 44,0 kg 4-hlor-7-metoksi-hinolin-6-karboksamida i 396 l dimetil sulfoksida mešana je na 70°C tokom 20 sati u atmosferi azota. Nakon dodavanja acetona koji sadrži vodu (aceton: 220 l, prečišćena voda: 440 l) u reakcionu smešu na 55°C, smeša je ohlađena na 8°C i nastali talog je filtriran. Talog je ispran vodenim rastvorom acetona, i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom, dajući 59,3 kg 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamida (prinos: 93%).
Primer 2: 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid
[0106]
[0107] U smešu 26,0 kg 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamida, 13,2 kg piridina, 1,36 kg vode i 196,0 l N,N-dimetilformamida dodato je 26,6 kg fenil hloroformata na -20°C u atmosferi azota i smeša je mešana tokom 3 sata. Zatim, 19,4 kg ciklopropilamina dalje je dodato na 8°C i smeša je mešana tokom 15 sati. Nakon dodavanja 13,0 l vode i 261,0 l acetona u reakcionu smešu, nastali talog je filtriran. Talog je ispran acetonom, i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom, dajući 28,7 kg sirovog proizvoda naslovnog jedinjenja (prinos 89%). Ono je prekristalisano iz 359,6 l 1,3-dimetil-2-imidazolidinona i 575,0 l 2-propanola, dajući 25,7 kg jedinjenja (IV) (prinos 90%).
[0108] U primerima 1 i 2, ukupni prinos je bio 83% u dva koraka sve do dobijanja sirovog proizvoda jedinjenja (IV), u pogledu polazne supstance jedinjenja (I), i to je bio visok prinos u poređenju sa prinosom u proizvodnom postupku iz PTL 1 (tri koraka, 25,5%). Takođe, kristalizacija jedinjenja (IV) omogućila je dobijanje čistijeg jedinjenja (IV) sa prinosom od 90%.
Primer 3: 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid metansulfonat
[0109]
[0110] U mešovitom rastvoru metansulfonske kiseline (5,44 kg) i sirćetne kiseline (150 l) rastvoren je 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid (23,0 kg) na 20°C do 35°C. Zatim je dodata metansulfonska kiselina (777 g), rastvor je filtriran na temperaturi od 35°C ili manje, i filter papir je ispran sirćetnom kiselinom (11,5 l). U filtrat su dodati 1-propanol (46,0 l) i pelc kristali (230 g) na 25°C do 45°C, i ukapavanjem su dalje dodati 1-propanol (161 l) i izopropanol acetat (115 l) na 25°C do 45°C. Mešoviti rastvor je ohlađen na 15°C do 25°C, a zatim su istaloženi kristali filtrirani i isprani mešovitim rastvorom 1-propanola i izopropil acetata (koncentracija 1-propanola: 33 V/V%). Etanol (173 l) dodat je u dobijene vlažne kristale i mešan na 20°C do 60°C tokom tri sata. Nakon što su kristali sakupljeni filtracijom i isprani etanolom, kristali su osušeni pod sniženim pritiskom na temperaturi od 80°C ili manjoj, čime se dobija 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolin-karboksamid metansulfonat (27,5 kg, prinos: 94%).
Primer 4: 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksihinolin-6-karboksamid·monohidrat
[0111]
[0112] Smeša 4-amino-3-hlorfenol hidrohlorid (593,4 g), 48,7 m/m% vodenog rastvora kalijum hidroksida (730,6 g), 4-hlor-7-metoksi-hinolin-6-karboksamida (600,0 g), i dimetil sulfoksida (5,4 l) mešana je pod atmosferom azota na 70°C tokom 21 sata. Nakon što je 3,0 g pelc kristala uvedeno u reakcioni rastvor, vodeni aceton (aceton: 3 l, prečišćena voda: 6 l) dodat je na 55°C i ohlađen na 8°C, i nastali talog je filtriran. Talog je ispran vodenim acetonom, i čvrsta supstanca koja je dobijena uparavanjem u rotavaporu osušena je na 60°C pod sniženim pritiskom, čime se dobija 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamid·monohidrat (862,7 g, prinos: 94%).
Primer 5: 4-[3-hlor-4-(ciklopropilaminokarbonil)aminofenoksi]-7-metoksi-6-hinolinkarboksamid
[0113]
[0114] U smešu 4-(4-amino-3-hlorfenoksi)-7-metoksi-hinolin-6-karboksamid·monohidrata (800 g), piridina (524,8 g) i N,N-dimetilformamida (8 l) dodat je fenil hlorformat (865,6 g) u atmosferi azota na -20°C, i mešana je tokom jednog sata. Pored toga, dodat je ciklopropilamin (757,6 g), i mešano je na 8°C tokom 18 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (8 l) i nastali talog je filtriran. Talog je ispran vodenim N,N-dimetilformamidom i etanolom, i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom, što daje sirovi proizvod naslovnog jedinjenja (910 g, prinos: 96%). Petsto grama sirovog proizvoda je prekristalisano iz 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (6250 ml) i 2-propanola (10 l), što daje jedinjenje (IV) (450 g, prinos: 90%).
Test čistoće 1
[0115] Što se tiče istaloženog sirovog proizvoda jedinjenja (IV) koji je dobijen u primeru 2, jedinjenja (IV) dobijenog u skladu sa proizvodnim postupkom opisanim u Patentnoj literaturi 1, i istaloženog sirovog proizvoda jedinjenja (IV) dobijenog u skladu sa proizvodnim postupcima opisanim u Patentnoj literaturi 2, 3, 4 i 5, njihova čistoća je analizirana tečnom hromatografijom i međusobno su upoređene. Kao što je prikazano u Tabeli 3, sadržaj jedinjenja (IV) koje je proizvedeno u primeru 2 bio je veći od sadržaja jedinjenja (IV) koje je dobijeno prema proizvodnim postupcima u Patentnoj literaturi 1 do 5 bio je veći, a sadržaj ukupnih nečistoća je bio manji.
[0116] Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[Tabela 3]
[0117] Izračunavanje % površine u Tabeli 3 obavljeno je na sledeći način. Izračunata je površina pika za pikove dobijene iz uzorka na hromatogramu dobijenom pod sledećim uslovima merenja, površina pika za svaki pik je podeljena zbirom kako bi se zbir cifara za pikove koji odgovaraju nečistoćama uzeo kao ukupni sadržaj nečistoća i cifra koja odgovara jedinjenju (IV) kao sadržaj jedinjenja (IV).
[0118] Pored toga, izračunavanje masenog % u Tabeli 3 je obavljeno na sledeći način. Prvo, što se tiče sadržaja jedinjenja (IV), koristeći standard za jedinjenje (IV) dobijen
kristalizacijom kao eksternu kontrolu i poređenjem površine pika za pikove koji odgovaraju jedinjenju (IV) u standardu i u uzorku, izračunat je sadržaj jedinjenja (IV) u uzorku. Nakon toga, kako bi se nadomestila razlika u apsorbanci svake nečistoće po jediničnoj masi, nakon što je svaka nečistoća identifikovana u skladu sa procedurom koja je opisana u Testu čistoće 2 i uzorak svake nečistoće je sintetisan, apsorbanca (koeficijent osetljivosti) svake nečistoće je određena kada je apsorbanca jedinjenja (IV) zadata da bude 1. Zatim, koristeći površine pikova i koeficijente osetljivosti nečistoća u uzorku, izračunata je masa svake nečistoće (%) i zbir nečistoća za koje je detektovano da premašuju 0,05% masenih uzet je kao ukupni sadržaj nečistoća.
[0119]
Uslovi za merenje tečnom hromatografijom
Detektor: Ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja: 252 nm).
Kolona: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 15 cm, prečnik čestice punioca: 3 µm
Temperatura kolone: Konstantna temperatura oko 25°C
Mobilna faza: Rastvor A i rastvor B sa sledećim kompozicijama eluirani su sa linearnim gradijentom koji je prikazan u Tabeli 2.
Rastvor A: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (990:10:1, V/V/V)
Rastvor B: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (100:900:1, V/V/V)
Protok: 1,0 ml/min
Stopa injektovanja: 10 µl
Temperatura postolja za uzorak: Konstantna temperatura oko 15°C
Raspon površine merenja: 45 minuta
[Tabela 4]
[0120] Treba napomenuti da granica za kvantifikaciju (donja granica) za jedinjenje (A-1), jedinjenje (I) i jedinjenje (C-1) prema uslovima za merenje Testa čistoće 1 iznosi 0,0020% masenih (20 ppm masenih), 0,0020% masenih (20 ppm masenih) i 0,0022% masenih (22 ppm masenih).
Test čistoće 2
[0121] U uslovima merenja iz Testa čistoće 1, upoređena su retenciona vremena jedinjenja (A-1), jedinjenja (I), jedinjenja (C-1) i jedinjenja (IV). „Relativno retenciono
vreme“ prikazano u Tabeli 5 označava relativno retenciono vreme jedinjenja (A-1), jedinjenja (I) i jedinjenja (C-1) u odnosu na jedinjenje (IV). To jest, vrednost dobijena deljenjem retencionog vremena pika dobijenog od svakog jedinjenja na hromatogramu, dobijenom u uslovima merenja iz Testa čistoće 1, retencionim vremenom pika dobijenog injektovanjem jedinjenja (IV) opisana je kao „relativno retenciono vreme“.
[Tabela 5]
[0122] U prethodnim uslovima merenja, svako jedinjenje je identifikovano činjenicom da je njegovo vreme elucije na HPLC-u odgovaralo vremenu elucije uzorka. Treba napomenuti da su uzorci svih jedinjenja pojedinačno sintetisani i hemijske strukture su određene na osnovu njihovog<1>H-NMR i MS spektra.
Jedinjenje (C-1): 1-{2-hlor-4-[(6-cijano-7-metoksi-hinolin-4-il)oksi]fenil}-3-ciklopropilurea
[0123]
[0124]<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H,m), 0,66 (2H,m), 2,57 (1H,dtt,J=3,4,7Hz), 4,05 (3H,s), 6,58 (1H,d,J=5Hz), 7,20 (1H,d,J=3Hz), 7,25 (1H,dd,J=3,9Hz), 7,49 (1H,d,J=3Hz), 7,58 (1H,s), 7,98 (1H,s), 8,28 (1H,d,J=9Hz), 8,72 (1H,s), 8,73 (1H,d,J=5Hz).
[0125] Nakon toga, za jedinjenje (IV) dobijeno u primeru 2 i jedinjenje (IV) dobijeno putem Patentne literature 2, 3, 4 i 5, sadržaj jedinjenja (A-1) izmeren je tečnom hromatografijom. Na osnovu toga, kao što je prikazano u Tabeli 6, sadržaj jedinjenja (A-1) bio je 1311 ppm masenih u jedinjenju (IV) koje je dobijeno proizvodnim postupcima koji su opisani u Patentnoj literaturi 2, 3, 4 i 5, dok je sadržaj smanjen na 20 ppm masenih ili manje u jedinjenju (IV) koje je dobijeno u primeru 2.
[Tabela 6]
[0126] Za jedinjenje (IV) dobijeno u primeru 2 i jedinjenje (IV) dobijeno proizvodnim postupkom koji je opisan u Patentnoj literaturi 1, sadržaj jedinjenja (C-1) izmeren je tečnom hromatografijom. Na osnovu toga, kao što je prikazano u Tabeli 7, sadržaj jedinjenja (C-1) bio je 3,37% masenih u jedinjenju (IV) koje je dobijeno proizvodnim postupkom koji je opisan u Patentnoj literaturi 1, dok je sadržaj jedinjenja (C-1) smanjen na 0,05% masenih ili manje u jedinjenju (IV) koje je dobijeno u primeru 2.
[Tabela 7]
Test čistoće 3
[0127] Što se tiče metansulfonata jedinjenja (IV) dobijenog u primeru 3, detektovano je jedinjenje (C-1) u sledećim uslovima merenja A i jedinjenje (A-1) i jedinjenje (I) u sledećim uslovima merenja B. Konkretno, za jedinjenje (A-1) i jedinjenje (I), merenje je moglo da se obavi sa dobrom osetljivošću putem postupka eksternog standarda u kome su korišćeni standardni rastvori pripremljeni od tih standarda, u sledećim uslovima. Treba napomenuti da je čistoća metansulfonata jedinjenja (IV) dobijenog u primeru 3 bila 99,3% masenih.
[0128]
Uslovi za merenje tečnom hromatografijom
Detektor: Ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja: 252 nm).
Kolona: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 7,5 cm, prečnik čestice punioca: 3 µm
Temperatura kolone: Konstantna temperatura oko 40°C
Mobilna faza: Rastvor A i rastvor B sa sledećim kompozicijama eluirani su sa linearnim gradijentom koji je prikazan u Tabeli 8.
Rastvor A: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (990:10:1, V/V/V)
Rastvor B: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (100:900:1, V/V/V)
Protok: 1,0 ml/min
Stopa injektovanja: 10 µl
Temperatura postolja za uzorak: Konstantna temperatura oko 15°C Raspon površine merenja: 30 minuta
[Tabela 8]
[0129] Treba napomenuti da granica za kvantifikaciju (donja granica) za jedinjenje (C-1) prema prethodnim uslovima merenja A u Testu čistoće 3 iznosi 0,01% masenih.
[0130]
Uslovi za merenje tečnom hromatografijom
Detektor: Ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja: 252 nm).
Kolona: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 7,5 cm, prečnik čestice punioca: 3 µm
Temperatura kolone: Konstantna temperatura oko 40°C
Mobilna faza: Rastvor A i rastvor B sa sledećim kompozicijama eluirani su sa linearnim gradijentom koji je prikazan u Tabeli 9.
Rastvor A: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (990:10:1, V/V/V)
Rastvor B: Smeša voda/acetonitril/70% perhlorna kiselina (100:900:1, V/V/V)
Protok: 1,0 ml/min
Stopa injektovanja: 5 µl
Temperatura postolja za uzorak: Konstantna temperatura oko 15°C
Raspon površine merenja: 13 minuta
[Tabela 9]
[0131] Treba napomenuti da granica za kvantifikaciju (donja granica) za jedinjenje (I) i jedinjenje (A-1) iznosi 7 ppm masenih, odnosno 12 ppm masenih prema uslovima za merenje B.
[0132] Sadržaj svakog dobijenog jedinjenja je prikazan u Tabeli 10.
[Tabela 10]
Primer 6
[0133] Kapsule od 4 mg i kapsule od 10 mg proizvedene su koristeći metansulfonat jedinjenja (IV) prikazanog u Tabeli 1 ili Tabeli 2 i koristeći D-manitol, istaloženi kalcijum karbonat, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, kristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu, talk, i slično. Treba napomenuti da „kapsula od 4 mg“ znači kapsula koja sadrži 4 mg jedinjenja (IV) u kapsuli. Masa granula koja čini sadržaj kapsule je 100 mg po kapsuli. Sadržaj jedinjenja (I) (% masenih) u odnosu na ukupnu masu kapsule u vreme proizvodnje kapsule (naziva se i „inicijalni sadržaj“) prikazan je u Tabeli 11.
[Tabela 11]
[0134] Koristeći kapsule od 4 mg i 10 mg jedinjenja (IV) koje su proizvedene sa mezilatom jedinjenja (IV) u seriji 5, 6 ili 7 (masa granula koja čini sadržaj kapsule je 100 mg po kapsuli), obavljeni su ubrzani test (40°C/75% RV, PTP (materijal kalupa: aluminijumski laminatni film (poliamid/aluminijum/polivinil hlorid), materijal za zatvaranje: aluminijumska folija)) i test dugoročnog čuvanja (25°C/60% RV, PTP (materijal kalupa: aluminijumski laminatni film (poliamid/aluminijum/polivinil hlorid), materijal za zatvaranje: aluminijumska folija)).
[0135] U ubrzanom testu na kapsulama od 4 mg i 10 mg, sadržaj jedinjenja (I) povećao se za najviše 0,02% masenih, odnosno 0,01% masenih u poređenju sa inicijalnim sadržajem. Pored toga, sadržaj jedinjenja (I) u testu dugoročnog čuvanja tokom 24 meseca neznatno se povećao u poređenju sa inicijalnim sadržajem. Povećanje sadržaja jedinjenja (I) u testu dugoročnog čuvanja bilo je manje od stvarne cifre granice za kvantifikaciju, i specifično je bilo 0,003% masenih do 0,004% masenih. Merenje sadržaja jedinjenja (I) u ovim kapsulama vršeno je tečnom hromatografijom (granica za detekciju (donja granica): 0,0020% masenih) i granica za kvantifikaciju (donja granica) iznosila je 0,01% masenih.
Claims (3)
- Patentni zahtevi 1. So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV), pri čemu sadržaj jedinjenja predstavljen formulom (I) iznosi 183 ppm masenih ili manje
- 2. So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV) prema zahtevu 1, pri čemu sadržaj soli metansulfonata jedinjenja predstavljenog formulom (IV) iznosi 98,0% masenih ili više.
- 3. So metansulfonat jedinjenja koje je predstavljeno formulom (IV) prema zahtevu 1, pri čemu, sadržaj jedinjenja predstavljenog formulom (I) utvrđen je pomoću HPLC-a. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014174062 | 2014-08-28 | ||
| JP2015034729 | 2015-02-25 | ||
| EP19151846.3A EP3524595B1 (en) | 2014-08-28 | 2015-08-26 | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63559B1 true RS63559B1 (sr) | 2022-10-31 |
Family
ID=55399727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220853A RS63559B1 (sr) | 2014-08-28 | 2015-08-26 | Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US10259791B2 (sr) |
| EP (4) | EP3187491A4 (sr) |
| JP (1) | JP6659554B2 (sr) |
| KR (3) | KR102329681B1 (sr) |
| CN (2) | CN113683564A (sr) |
| AU (1) | AU2015309862C1 (sr) |
| BR (1) | BR112017002827B1 (sr) |
| CA (1) | CA2957005C (sr) |
| CY (1) | CY1125610T1 (sr) |
| DK (1) | DK3524595T3 (sr) |
| ES (1) | ES2926687T3 (sr) |
| FI (1) | FI3825305T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20221047T1 (sr) |
| HU (1) | HUE059606T2 (sr) |
| IL (2) | IL302218B2 (sr) |
| JO (2) | JO3783B1 (sr) |
| LT (1) | LT3524595T (sr) |
| MX (3) | MX394386B (sr) |
| PL (1) | PL3524595T3 (sr) |
| PT (1) | PT3524595T (sr) |
| RS (1) | RS63559B1 (sr) |
| SG (2) | SG11201700855XA (sr) |
| SI (1) | SI3524595T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202200367T1 (sr) |
| TW (1) | TWI721954B (sr) |
| WO (1) | WO2016031841A1 (sr) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2771403C (en) | 2009-08-19 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| EP3187491A4 (en) * | 2014-08-28 | 2018-08-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| CN108135894B (zh) | 2015-08-20 | 2021-02-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
| CN105801481A (zh) * | 2016-05-20 | 2016-07-27 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种乐伐替尼的合成方法 |
| CN108299294A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种乐伐替尼杂质的制备方法 |
| CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
| WO2018212202A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| WO2019228485A1 (zh) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法 |
| CN111320580B (zh) * | 2018-12-14 | 2022-12-20 | 江苏先声药业有限公司 | 一种仑伐替尼中间体的制备方法 |
| CN111377864B (zh) * | 2018-12-27 | 2022-03-18 | 江苏先声药业有限公司 | 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用 |
| CN109824590B (zh) * | 2019-02-21 | 2022-03-22 | 扬子江药业集团有限公司 | 仑伐替尼及其盐的制备方法 |
| CN109851556A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-06-07 | 扬子江药业集团有限公司 | 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法 |
| CN110283122B (zh) * | 2019-06-26 | 2021-05-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法 |
| CN110229103A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-13 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法 |
| CN110563644A (zh) * | 2019-10-30 | 2019-12-13 | 北京赛思源生物医药技术有限公司 | 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型 |
| CN113045491B (zh) * | 2019-12-26 | 2024-09-06 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 |
| WO2021217537A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法 |
| CN115397416B (zh) * | 2020-05-09 | 2023-12-05 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 包含仑伐替尼的分子水平的药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN113999173A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种高纯度结晶的制备方法 |
| CN112142662B (zh) * | 2020-10-27 | 2022-03-08 | 南京法恩化学有限公司 | 一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法 |
| KR102576608B1 (ko) | 2020-12-16 | 2023-09-12 | 쌍용씨앤이 주식회사 | 칼슘설포알루미네이트를 함유한 수경성 조성물 및 이를 포함하는 페이스트, 모르타르 및 콘크리트의 유동성 유지방법 |
| JP6953054B1 (ja) * | 2021-03-31 | 2021-10-27 | Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | 湿度に敏感な医薬用途物質を安定化する方法及び安定製剤 |
| CN115322149A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-11 | 思科(深圳)药物研发有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼杂质及其制备方法 |
Family Cites Families (360)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3524595A (en) * | 1964-10-26 | 1970-08-18 | Kewanee Mach & Conveyor Co | Processing apparatus |
| CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| GB1458148A (en) | 1974-04-19 | 1976-12-08 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives |
| JPS57123267A (en) | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Kansai Paint Co Ltd | Thermosetting paint composition |
| JPS5944869U (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 | プレートの間隔修正工具を備えた蝶番 |
| US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| DE3587022T2 (de) | 1984-02-17 | 1993-06-17 | Genentech Inc | Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren. |
| US4582789A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
| DE8411409U1 (de) | 1984-04-11 | 1984-08-30 | Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München | Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter |
| US4563417A (en) | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
| ATE37196T1 (de) | 1984-11-22 | 1988-09-15 | Holsten Brauerei Ag | Bier und verfahren zu dessen herstellung. |
| DE3587500T2 (de) | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| JPS61148115A (ja) | 1984-12-21 | 1986-07-05 | Tooa Eiyoo Kk | 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法 |
| JPS62168137A (ja) | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
| CH656535A5 (en) | 1986-01-24 | 1986-07-15 | Spirig Ag | Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water |
| JPH07106295B2 (ja) | 1986-07-22 | 1995-11-15 | エーザイ株式会社 | 調湿剤 |
| JPS62123193A (ja) | 1986-11-13 | 1987-06-04 | Asahi Chem Ind Co Ltd | テトラアザアヌレン類のコバルト化合物の製造方法 |
| US4743450A (en) | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
| US5009894A (en) | 1988-03-07 | 1991-04-23 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation |
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| JPH0340486A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 印刷配線基板 |
| EP0408496A3 (en) | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| JP2980326B2 (ja) | 1989-08-31 | 1999-11-22 | 株式会社東芝 | ディスク制御装置 |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5180818A (en) | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
| US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
| DE69132905T2 (de) | 1990-12-06 | 2002-08-01 | Affymetrix, Inc. (N.D.Ges.D.Staates Delaware) | Detektion von Nukleinsäuresequenzen |
| GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5367057A (en) | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
| US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
| US5211951A (en) | 1991-07-24 | 1993-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
| JPH05194259A (ja) | 1991-08-30 | 1993-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗消化性潰瘍剤 |
| US5200194A (en) | 1991-12-18 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Oral osmotic device |
| JPH08501203A (ja) | 1992-06-03 | 1996-02-13 | ケイス・ウエスタン・リザーブ・ユニバーシティー | 生理活性物質を連続的に適用するための包帯 |
| TW271400B (sr) | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ES2133158T3 (es) | 1993-01-19 | 1999-09-01 | Warner Lambert Co | Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo. |
| US6027880A (en) | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
| US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
| JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
| GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
| JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
| JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
| JP3207058B2 (ja) | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
| IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
| US5948438A (en) | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
| US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
| US6579314B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-06-17 | C.R. Bard, Inc. | Covered stent with encapsulated ends |
| ATE446955T1 (de) | 1995-03-30 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone derivate |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| CA2223081C (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
| JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
| DE69622183D1 (de) | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法 |
| JP2002503207A (ja) | 1996-04-17 | 2002-01-29 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ｘａ因子阻害剤としてのＮ―（アミジノフェニル）―Ｎ’―（置換）―３Ｈ―２，４―ベンゾジアゼピン―３―オン誘導体 |
| WO1997046313A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eos Biotechnology, Inc. | Immobilised linear oligonucleotide arrays |
| JP2000514061A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
| AR007855A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US6391874B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| JPH10147524A (ja) | 1996-09-20 | 1998-06-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法 |
| CN1252054C (zh) | 1996-09-25 | 2006-04-19 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物 |
| DE69722019T2 (de) | 1996-09-30 | 2003-11-27 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung |
| JPH10114655A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| IL129825A0 (en) | 1996-11-27 | 2000-02-29 | Pfizer | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| TW486370B (en) | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
| EP1014971A1 (en) | 1997-01-29 | 2000-07-05 | Eli Lilly And Company | Treatment for premenstrual dysphoric disorder |
| JP3040486U (ja) | 1997-02-13 | 1997-08-19 | 有限会社ザップ | フィッシングジャケット |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| CN1100777C (zh) | 1997-02-19 | 2003-02-05 | 伯莱克斯实验室公司 | 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物 |
| US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
| WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
| JPH10316576A (ja) | 1997-05-13 | 1998-12-02 | Nissui Pharm Co Ltd | キトサン含有錠剤 |
| EP1019040B1 (en) | 1997-05-23 | 2004-09-29 | Bayer Corporation | Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases |
| JP2002503248A (ja) | 1997-06-10 | 2002-01-29 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | ４−フェニルピペリジン化合物 |
| US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
| AU8283898A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-25 | University Of Maryland At Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
| BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
| JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4437270B2 (ja) | 1997-12-22 | 2010-03-24 | バイエル コーポレイション | 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害 |
| IL136768A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Bayer Ag | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
| ATE291011T1 (de) | 1997-12-22 | 2005-04-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen |
| CA2315720A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas |
| GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| GEP20032920B (en) | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| EP1058538B9 (en) | 1998-03-06 | 2013-01-02 | Aptalis Pharma S.r.l. | Fast disintegrating tablets |
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
| UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| CA2632433C (en) | 1998-06-17 | 2012-02-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods for preparing macrocyclic analogs and intermediates for preparing same |
| IL141762A0 (en) | 1998-10-01 | 2002-03-10 | Novartis Ag | New oral formulations |
| CN1160338C (zh) | 1998-11-19 | 2004-08-04 | 沃尼尔·朗伯公司 | N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂 |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| IL144461A0 (en) | 1999-01-22 | 2002-05-23 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| EE05345B1 (et) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
| GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
| YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| EP1179541B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-06-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF |
| AU4778500A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Composition containing ascorbic acid salt |
| JP4304357B2 (ja) | 1999-05-24 | 2009-07-29 | 独立行政法人理化学研究所 | 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法 |
| PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| JP2001047890A (ja) | 1999-08-06 | 2001-02-20 | Toyota Motor Corp | 車両用パワープラントの制御装置 |
| WO2001012600A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| AR025752A1 (es) | 1999-09-28 | 2002-12-11 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| US6762180B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| US20080241835A1 (en) | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| JP2003525595A (ja) | 1999-11-01 | 2003-09-02 | キュラゲン コーポレイション | 脈管形成に含まれる差動発現遺伝子、それにコードされるポリペプチド、及びそれを用いた方法 |
| ES2292488T3 (es) | 1999-11-16 | 2008-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. |
| UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| CA2395461C (en) | 1999-12-22 | 2010-05-25 | Sugen, Inc. | Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds |
| DE60018216T2 (de) | 1999-12-24 | 2006-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Kondensierte purinderivate |
| EP1243582A4 (en) | 1999-12-24 | 2003-06-04 | Kirin Brewery | CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM |
| HRP20020751B1 (hr) | 2000-02-15 | 2011-01-31 | Sugen | Pirolom supstituirani 2-indolinoni kao inhibitori protein kinaze |
| JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
| CN1116047C (zh) | 2000-06-05 | 2003-07-30 | 华中科技大学 | 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法 |
| WO2001096390A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-20 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer |
| WO2002016348A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
| KR100600550B1 (ko) * | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
| AU2002223684A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Novartis Pharma Gmbh | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
| US7238813B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6544552B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
| CA2439402A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pcr method |
| WO2002072578A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
| ATE406892T1 (de) | 2001-04-06 | 2008-09-15 | Wyeth Corp | Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil |
| EP1379545A2 (de) | 2001-04-19 | 2004-01-14 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays |
| EP1382604B1 (en) | 2001-04-27 | 2005-12-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| JP3602513B2 (ja) | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
| US6812341B1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
| AU2002342335B2 (en) | 2001-05-16 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| WO2002096361A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Sugen, Inc. | 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| CA2454538A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20030013208A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
| GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
| JP4827154B2 (ja) | 2001-07-25 | 2011-11-30 | 株式会社オーイズミ | 遊技装置 |
| JP3088018U (ja) | 2001-08-02 | 2002-08-30 | ユーエス工業株式会社 | 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド |
| GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| EP1451348B1 (en) | 2001-09-10 | 2015-08-12 | Meso Scale Technologies, LLC | Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis |
| CA2460845A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
| US20030225152A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-12-04 | Andrews Steven W. | 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
| US20040266779A1 (en) | 2001-09-27 | 2004-12-30 | Anderson Kenneth C. | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
| JP2005531488A (ja) | 2001-10-09 | 2005-10-20 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シンシナティ | 甲状腺癌を処置するためのｅｇｆ受容体阻害剤 |
| US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| JP4383870B2 (ja) | 2001-10-17 | 2009-12-16 | 協和発酵キリン株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| US6821988B2 (en) | 2001-11-27 | 2004-11-23 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases |
| GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1916001E (pt) | 2002-03-04 | 2011-07-18 | Imclone Llc | Anticorpos humanos específicos para kdr e suas utilizações |
| JP2003252737A (ja) | 2002-03-04 | 2003-09-10 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 口腔用組成物 |
| WO2003074045A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Eisai Co., Ltd. | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor |
| MXPA04008720A (es) | 2002-03-12 | 2004-12-06 | Squibb Bristol Myers Co | Suspension oral de sabor agradable y metodo. |
| EP1488239A2 (en) | 2002-03-20 | 2004-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer |
| US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
| JPWO2003093238A1 (ja) | 2002-05-01 | 2005-09-08 | 麒麟麦酒株式会社 | マクロファージコロニー刺激因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| WO2004006862A2 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
| JP2005533893A (ja) | 2002-07-22 | 2005-11-10 | アスペン・エアロジェルズ・インコーポレーテッド | ポリイミドエーロゲル、炭素エーロゲル、及び金属炭化物エーロゲル並びにこれらの製造方法。 |
| US7169936B2 (en) | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
| US7252976B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
| US20060004029A1 (en) | 2002-08-30 | 2006-01-05 | Akihiko Tsuruoka | Nitrogen-containing aromatic derivatives |
| BR0315169A (pt) | 2002-10-09 | 2005-08-23 | Kosan Biosciences Inc | Referência cruzada a pedidos de patente relacionados |
| GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
| AU2003269327A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists |
| WO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| DE10250711A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
| CA2502979A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Cyclacel Limited | Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine |
| GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| ITSV20020056A1 (it) | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Alstom Transp Spa | Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione |
| AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
| US7399866B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| JP3581361B1 (ja) | 2003-02-17 | 2004-10-27 | 株式会社脳機能研究所 | 脳活動測定装置 |
| EP1594470A4 (en) | 2003-02-19 | 2007-10-17 | Biovail Lab Int Srl | QUICK ABSORPTION 5-HT SELECTIVE AGONIST FORMULATIONS |
| PT2476667E (pt) | 2003-02-26 | 2014-09-18 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
| MXPA05009434A (es) | 2003-03-05 | 2005-11-23 | Celgene Corp | Compuestos de difeniletileno y usos de los mismos. |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| JPWO2004081047A1 (ja) | 2003-03-14 | 2006-06-29 | 大正製薬株式会社 | モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ |
| JP4736043B2 (ja) | 2003-03-14 | 2011-07-27 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| HRP20050867A2 (en) | 2003-04-02 | 2005-12-31 | Pliva - Istra�ivanje i razvoj d.o.o. | Pharmaceutical compositions having reduced bitter taste |
| US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| US20070117842A1 (en) | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| EP1473043A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis |
| US7107104B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-09-12 | Medtronic, Inc. | Implantable cortical neural lead and method |
| JP2005008534A (ja) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
| JP2007526886A (ja) | 2003-07-10 | 2007-09-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管新生および／または血管透過性増大に関連する疾患の処置における、プラチナ系抗腫瘍剤および任意の電離放射線と組み合わせてのキナゾリン誘導体ｚｄ６４７４の使用 |
| DE602004013792D1 (de) | 2003-08-15 | 2008-06-26 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
| US7485658B2 (en) | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
| BRPI0413746A (pt) | 2003-08-21 | 2006-10-24 | Osi Pharm Inc | composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo |
| JP4795237B2 (ja) | 2003-08-21 | 2011-10-19 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤 |
| US7312243B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
| EA200600495A1 (ru) | 2003-09-23 | 2006-10-27 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом |
| EP2210607B1 (en) | 2003-09-26 | 2011-08-17 | Exelixis Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer |
| KR200340552Y1 (ko) | 2003-10-08 | 2004-02-11 | 주식회사 엘지화학 | 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀 |
| JP2005124034A (ja) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法 |
| JP4303726B2 (ja) * | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
| RU2006122853A (ru) | 2003-11-28 | 2008-01-10 | Новартис АГ (CH) | Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| BRPI0417302A (pt) | 2003-12-05 | 2007-03-06 | Compound Therapeutics Inc | inibidores de receptores de fator de crescimento endotelial vascular do tipo 2 |
| HUE025742T2 (hu) | 2003-12-25 | 2016-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | 4-(3-klór-4-(ciklopropilamino-karbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-kinolin-karboxamid vagy szolvátja sójának kristálya és eljárás elõállításukra |
| WO2005070891A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
| KR100799534B1 (ko) | 2004-02-27 | 2008-01-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(1) |
| KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제 |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| DE602005008953D1 (de) | 2004-05-21 | 2008-09-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Substituierte chinolinderivate als inhibitoren von mitotischem kinesin |
| JP2008501652A (ja) | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ゲムシタビン及びｅｇｆｒインヒビターによる治療 |
| CA2570501A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Gergely Szakacs | Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells |
| US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US20050288521A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel |
| CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| WO2006030941A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| US7306807B2 (en) | 2004-09-13 | 2007-12-11 | Wyeth | Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease |
| US8969379B2 (en) * | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| US20060079494A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
| CA2580529A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fine particle-containing composition and manufacturing method therefor |
| BRPI0518209A (pt) | 2004-10-19 | 2008-11-04 | Amgen Inc | agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2 |
| CA2586420A1 (en) | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
| KR100716389B1 (ko) | 2004-11-23 | 2007-05-11 | 동화약품공업주식회사 | Ｎ-히드록시－４－｛５－［４－（5－이소프로필－２－메틸－１,３－티아졸－4－일）페녹시］펜톡시｝벤즈아미딘 ２메탄술폰산염 |
| MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
| CN100341504C (zh) | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
| US7612200B2 (en) | 2004-12-07 | 2009-11-03 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| ZA200705695B (en) | 2004-12-21 | 2009-02-25 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
| JP2006230816A (ja) | 2005-02-25 | 2006-09-07 | H & A Investment:Kk | サンダル用ホルダー |
| JP5106098B2 (ja) | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| US20080286282A1 (en) | 2005-02-28 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor |
| PL1859793T3 (pl) | 2005-02-28 | 2011-09-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej |
| US7221831B2 (en) | 2005-03-03 | 2007-05-22 | Nexans | Multi-tube fiber optic cable and system and method for making the same |
| EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| AU2006248593B2 (en) | 2005-05-17 | 2011-03-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Dispersible bosertan tablet |
| AU2006272951A1 (en) | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
| MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
| KR100951607B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2010-04-09 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조방법 |
| WO2007000347A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
| EA015535B1 (ru) | 2005-07-11 | 2011-08-30 | Никомед Данмарк Апс | Формуляция бензимидазола |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007014335A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The University Of Texas System | Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
| JP5066446B2 (ja) | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
| TWI377198B (en) | 2005-08-24 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3) |
| CN102716490A (zh) | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
| CN1308012C (zh) | 2005-11-02 | 2007-04-04 | 广州中医药大学第二附属医院 | 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法 |
| KR101353763B1 (ko) | 2005-11-07 | 2014-01-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용 |
| US20090247576A1 (en) | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| DE602006018354D1 (de) | 2005-12-05 | 2010-12-30 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum |
| AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| KR100728926B1 (ko) | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
| CN104706637A (zh) | 2006-05-18 | 2015-06-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
| ATE535520T1 (de) | 2006-08-23 | 2011-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Salz eines phenoxypyridinderivats oder kristall davon und verfahren zu dessen herstellung |
| JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
| US7790885B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
| BRPI0716555A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-24 | Astrazeneca Ab | mÉtodos para prever a probabilidade de que um paciente É um candidato para tratamento com uma droga de ret responderÁ ao citado tratamento, e para tratar um paciente, iniciador direto mutante de arms, e, kit diagnàstico |
| KR20170100072A (ko) | 2006-10-12 | 2017-09-01 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법 |
| JP2009184925A (ja) | 2006-11-02 | 2009-08-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体 |
| ES2547303T3 (es) | 2007-01-19 | 2015-10-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibidores de MEK |
| EP2116246A1 (en) | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| AU2008217931A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene |
| JPWO2008111441A1 (ja) | 2007-03-05 | 2010-06-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
| TW200901960A (en) | 2007-03-05 | 2009-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmaceutical composition |
| GB2448181B (en) | 2007-04-05 | 2011-11-09 | Ford Global Tech Llc | Vehicle headlight beam controls |
| US7807172B2 (en) | 2007-06-13 | 2010-10-05 | University Of Washington | Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample |
| PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
| JP2010533158A (ja) | 2007-07-09 | 2010-10-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物類−９４５ |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
| WO2009096377A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
| GB2456907A (en) | 2008-01-30 | 2009-08-05 | Astrazeneca Ab | Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level. |
| CA2753844A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
| US8044240B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-25 | Ardea Biosciences Inc. | Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| CN102131771A (zh) | 2008-04-14 | 2011-07-20 | 阿迪生物科学公司 | 组合物及其制备和使用方法 |
| WO2009137649A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating thyroid cancer |
| WO2009140549A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2009150256A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients |
| KR20110028651A (ko) | 2008-07-11 | 2011-03-21 | 노파르티스 아게 | (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물 |
| CA2741087A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Bayer Healthcare Llc | Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma |
| WO2010086964A1 (ja) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | 株式会社 静岡カフェイン工業所 | がん治療のための併用療法 |
| AU2010279359A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-02-16 | The Wistar Institute | Compositions containing JARID1B inhibitors and methods for treating cancer |
| CA2771403C (en) | 2009-08-19 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| WO2011022335A1 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
| EP2293071A1 (en) | 2009-09-07 | 2011-03-09 | Universität Zu Köln | Biomarker for colorectal cancer |
| CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
| EP2594566A4 (en) * | 2010-07-16 | 2014-10-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE |
| CN104634971A (zh) | 2010-07-19 | 2015-05-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法 |
| CA2804350A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer |
| WO2012010549A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
| EP2596364B1 (en) | 2010-07-19 | 2015-12-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer |
| WO2012019300A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Siu K W Michael | Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same |
| US20120077837A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent |
| MX352844B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-11 | Calitor Sciences Llc | Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso. |
| US20120244209A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-27 | Roth Jack A | Tusc2 therapies |
| ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
| WO2012131297A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Jonathan Bayldon Baell | Pyrido [3',2' :4,5] thieno [3, 2-d] pyrimidin- 4 - ylamine derivatives and their therapeutical use |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| WO2012154935A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20140148483A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method For Predicting Effectiveness Of Angiogenesis Inhibitor |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| BR112014002353B1 (pt) | 2011-08-01 | 2022-09-27 | Genentech, Inc | Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit |
| WO2013043569A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
| US8992915B2 (en) | 2012-05-16 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of CD37 antibodies with ICE |
| BR112015007184A2 (pt) | 2012-10-02 | 2017-08-08 | Bristol Myers Squibb Co | combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer |
| AU2013353745A1 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of eribulin in the treatment of breast cancer |
| CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| KR102190597B1 (ko) | 2013-02-28 | 2020-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 |
| JP2014174062A (ja) | 2013-03-12 | 2014-09-22 | Jfe Engineering Corp | コンクリートで被覆された鋼材の腐食診断方法 |
| CA2912219C (en) | 2013-05-14 | 2021-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN105338977B (zh) | 2013-06-26 | 2018-10-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 |
| JP6102624B2 (ja) | 2013-08-08 | 2017-03-29 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 電気化学測定用ディスク電極の製作方法 |
| US9174998B2 (en) | 2013-12-25 | 2015-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound |
| UA122479C2 (uk) | 2014-01-24 | 2020-11-25 | Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. | Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1) |
| PH12020550847A1 (en) | 2014-02-04 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer |
| EP3187491A4 (en) * | 2014-08-28 | 2018-08-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| KR102559211B1 (ko) | 2015-06-23 | 2023-07-25 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사마이드의 결정 |
| US20200375975A1 (en) | 2016-04-15 | 2020-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus |
| CN107305202B (zh) | 2016-04-22 | 2020-04-17 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途 |
| CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
-
2015
- 2015-08-26 EP EP15836577.5A patent/EP3187491A4/en not_active Withdrawn
- 2015-08-26 FI FIEP20207489.4T patent/FI3825305T3/fi active
- 2015-08-26 RS RS20220853A patent/RS63559B1/sr unknown
- 2015-08-26 BR BR112017002827-1A patent/BR112017002827B1/pt active IP Right Grant
- 2015-08-26 SM SM20220367T patent/SMT202200367T1/it unknown
- 2015-08-26 PT PT191518463T patent/PT3524595T/pt unknown
- 2015-08-26 CA CA2957005A patent/CA2957005C/en active Active
- 2015-08-26 SG SG11201700855XA patent/SG11201700855XA/en unknown
- 2015-08-26 KR KR1020177003226A patent/KR102329681B1/ko active Active
- 2015-08-26 KR KR1020237009398A patent/KR20230043234A/ko not_active Ceased
- 2015-08-26 WO PCT/JP2015/073946 patent/WO2016031841A1/ja not_active Ceased
- 2015-08-26 HR HRP20221047TT patent/HRP20221047T1/hr unknown
- 2015-08-26 EP EP20207489.4A patent/EP3825305B1/en active Active
- 2015-08-26 PL PL19151846.3T patent/PL3524595T3/pl unknown
- 2015-08-26 US US15/503,108 patent/US10259791B2/en active Active
- 2015-08-26 KR KR1020217037538A patent/KR102512940B1/ko active Active
- 2015-08-26 JO JOP/2015/0203A patent/JO3783B1/ar active
- 2015-08-26 TW TW104127982A patent/TWI721954B/zh active
- 2015-08-26 CN CN202110939882.8A patent/CN113683564A/zh active Pending
- 2015-08-26 IL IL302218A patent/IL302218B2/en unknown
- 2015-08-26 EP EP19151846.3A patent/EP3524595B1/en active Active
- 2015-08-26 SI SI201531882T patent/SI3524595T1/sl unknown
- 2015-08-26 LT LTEP19151846.3T patent/LT3524595T/lt unknown
- 2015-08-26 AU AU2015309862A patent/AU2015309862C1/en active Active
- 2015-08-26 HU HUE19151846A patent/HUE059606T2/hu unknown
- 2015-08-26 MX MX2017001980A patent/MX394386B/es unknown
- 2015-08-26 EP EP22180987.4A patent/EP4089076A1/en active Pending
- 2015-08-26 ES ES19151846T patent/ES2926687T3/es active Active
- 2015-08-26 SG SG10202100272RA patent/SG10202100272RA/en unknown
- 2015-08-26 CN CN201580042365.3A patent/CN106660964B/zh active Active
- 2015-08-26 DK DK19151846.3T patent/DK3524595T3/da active
- 2015-08-26 JP JP2016545564A patent/JP6659554B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-05 IL IL250454A patent/IL250454B1/en unknown
- 2017-02-13 MX MX2022009300A patent/MX2022009300A/es unknown
- 2017-02-13 MX MX2022009299A patent/MX2022009299A/es unknown
-
2018
- 2018-12-21 US US16/229,805 patent/US10407393B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-03 US US16/559,293 patent/US10822307B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-10 JO JOJO/P/2020/0225A patent/JOP20200225B1/ar active
- 2020-09-16 US US17/022,675 patent/US11186547B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-27 US US17/511,773 patent/US20220048862A1/en active Pending
-
2022
- 2022-09-15 CY CY20221100616T patent/CY1125610T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11186547B2 (en) | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same | |
| IL302338B2 (en) | Enpp1 inhibitors and their use for the treatment of cancer | |
| JP6850282B2 (ja) | Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態ｃを調製する方法 | |
| CA3014753C (en) | Acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine | |
| EP2311821A1 (en) | Polymorphic form of Imatinib mesylate and processes for its preparation | |
| TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| JP5373996B2 (ja) | サクサグリプチン中間体、サクサグリプチン多形及びそれらの調製方法 | |
| HK40082363A (en) | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same | |
| RU2785875C2 (ru) | Производное хинолина высокой чистоты и способ его получения | |
| CN116768800A (zh) | 3-甲基-5-异丁基海因的合成工艺 |