ES2926687T3 - Derivado de quinolina muy puro y método para su producción - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal del mismo, en el que el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) es de 350 ppm en masa o menos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado de quinolina y un método para su producción. Más específicamente, la presente invención se refiere a un derivado de quinolina muy puro y a un método de producción para obtener de forma eficaz el derivado de quinolina.
TÉCNICA ANTERIOR RELACIONADA
Los derivados de quinolina representados por el compuesto (IV):
se sabe que exhiben una actividad antitumoral excelente (referencia 1 de BPT).
Las referencias 1,2, 3, 4 y 5 de BPT describen métodos para producir estos derivados de quinolina. Específicamente, en el método de producción de la referencia 1 de BPT (tal como se describe en el Ejemplo 368), se hace reaccionar el clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol con 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (paso A), se hace reaccionar cloroformiato de fenilo con la 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida obtenida, y se aísla el N-{4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil}carbamato de fenilo resultante (paso B) y a continuación se hace reaccionar además ciclopropilamina con el carbamato (paso C) para obtener el compuesto deseado, 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (denominado "compuesto (IV)" en lo sucesivo en la presente), con un rendimiento total del 25.5% para los tres pasos.
En los métodos de producción descritos en la referencia 2 de BPT (Ejemplo de referencia 1) y la referencia 4 de BPT (Ejemplo de producción 1), se hace reaccionar ciclopropilamina con N-{4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil}carbamato de fenilo para obtener el compuesto (IV), con un rendimiento del 80.2%.
En los métodos de producción descritos en la referencia 2 de BPT (Ejemplo de referencia 3), la referencia 3 de BPT (Ejemplo 4), la referencia 4 de BPT (Ejemplo de referencia 3) y la referencia 5 de BPT (Ejemplo 1a), el compuesto deseado (IV) se obtiene mediante un único paso a partir de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida, con un rendimiento del 86.3% en las referencias 2-4 de BPT y un rendimiento del 91.4% en la referencia 5 de BPT.
Posteriormente, se describirán específicamente los métodos de producción descritos en las referencias 1-5 de BPT. El método de producción descrito en la referencia 1 de BPT (Ejemplo 368 y similares) es como en las siguientes fórmulas.
87.4% de rendimiento 34.8% de rendimiento
25.5% de rendimiento (3 pasos)
CICOoPh Ejemplo de producción368-1
piridina DMF
. e ren m en o
El esquema de reacción para el método de producción de la referencia 2 de BPT (Ejemplo de referencia 1) y la referencia 4 de BPT (Ejemplo de producción 1) es como el que se indica a continuación.
Los métodos de producción de la referencia 2 de BPT (Ejemplo de referencia 3), la referencia 3 de BPT (Ejemplo 4), la referencia 4 de BPT (Ejemplo de producción 3) y la referencia 5 de BPT (Ejemplo 1 a) tienen los siguientes esquemas de reacción.
BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES
[0009] [Referencia 1 de BPT] US2004/0053908
[Referencia 2 de BPT] US2007/0004773
[Referencia 3 de BPT] US2007/0037849
[Referencia 4 de BPT] US2007/0078159
[Referencia 5 de BPT] US2007/0117842
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO
Los presentes inventores han descubierto que, cuando se produce un compuesto representado por la fórmula (IV) o una de sus sales utilizando los métodos de producción descritos en las referencias 1-5 de BPT, el producto contiene un compuesto representado por la fórmula (I), un compuesto representado por la fórmula (A-1), un compuesto representado por la fórmula (C-1) y compuestos similares como impurezas, y que es difícil eliminar estas impurezas mediante un método de purificación común tal como cromatografía y cristalización.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de quinolina muy puro con una pequeña cantidad de impurezas. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de producción adecuado para la producción a gran escala con el fin de obtener un derivado de quinolina muy puro con un rendimiento alto.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA
Los presentes inventores, como resultado de estudios exhaustivos teniendo en cuenta la situación descrita anteriormente, han descubierto un método novedoso para producir el derivado de quinolina descrito anteriormente, para completar así la presente invención. Por tanto, la presente invención proporciona los siguientes apartados [1]-[3]:
[1] Una sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV), donde el contenido de un compuesto representado por la fórmula (I) es menor o igual a 183 ppm en masa.
[2] La sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV) según el apartado [1], donde el contenido de la sal metasulfanato del compuesto representado por la fórmula (IV) es mayor o igual a un 98.0% en masa.
[3] La sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV) según el apartado [1], donde el contenido de un compuesto representado por la fórmula (I) se determina por HPLC.
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un compuesto (IV) muy puro y con un rendimiento alto.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
A continuación se explicarán los símbolos y términos empleados a lo largo de la presente memoria descriptiva. En la presente memoria descriptiva, los anhidratos, hidratos y solvatos están incluidos en la expresión "un compuesto". Además, en la presente memoria descriptiva, las descripciones de "un compuesto (I)" y similares se refieren al mismo compuesto que "un compuesto representado por la fórmula (I)" y similares.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "un compuesto o una de sus sales" se refiere a un compuesto o una de sus sales que comprende un 90% en masa o más del compuesto y puede comprender un material de partida o un subproducto que se puede formar como impurezas. Por ejemplo, "un compuesto representado por la fórmula (IV) o una de sus sales" comprende un 90% en masa o más del compuesto (IV) o una de sus sales y puede comprender un material de partida, tal como un compuesto (I), un compuesto (A-1), y un subproducto, tal como un compuesto (C-1), que se puede formar en cada paso de producción. Por consiguiente, en la presente memoria descriptiva "un compuesto o una de sus sales", que puede comprender un subproducto y compuestos similares como impurezas, tiene el aspecto de "una composición". En el caso de se exprese el contenido de impurezas, tales como el compuesto (I), el compuesto
(A-1) y el compuesto (C-1) de la presente, el contenido se basa en la masa total del compuesto (IV) o una de sus sales.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "una composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende un compuesto que ejerce un efecto farmacológico o una de sus sales y un portador farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo del compuesto que ejerce un efecto farmacológico o una de sus sales es un compuesto (IV) o una de sus sales. Como alternativa, la expresión "una formulación" se refiere a aquellas que se han sometido a un tratamiento (tal como esterilización y compresión) que las transforma en un estado en el que se pueden administrar a un sujeto que lo necesite, según proceda, respecto a composiciones farmacéuticas. Como alternativa, "un fármaco" es aquel que se utiliza para la terapia o profilaxis de una enfermedad e incluye todas las formas opcionales.
Además, la expresión "grupo alquilo C1-6", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado eliminando un hidrógeno de un hidrocarburo alifático saturado C1-6 y que es un sustituyente de cadena lineal o de cadena ramificada C1-6. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen grupos metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo o 3-hexilo, con preferencia por los grupos metilo, etilo y 1 -propilo.
La expresión "grupo alquenilo C1-6", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado eliminando un hidrógeno de un hidrocarburo alifático C1-6 con un enlace insaturado y que es un sustituyente de cadena lineal o de cadena ramificada C1-6. Los ejemplos de grupos alquenilo C1-6 incluyen grupos 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y 4-hexenilo, con preferencia por el grupo 2-propenilo.
La expresión "grupo arilo C6-10", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbonado C6-10 cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo C6-10 incluyen grupos fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo, con preferencia por el grupo fenilo.
La expresión "grupo aralquilo C7-11", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aralquilo C7-11. Los ejemplos de grupos aralquilo C7-11 incluyen grupos bencilo y naftilmetilo, con preferencia por el grupo bencilo.
La expresión "átomo halógeno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a un átomo de cloro.
El término "base", tal como se utiliza en la presente, se puede referir a una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, ferí-butóxido de potasio, ferí-butóxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio o carbonato de cesio; un reactivo organometálico tal como butillitio, metillitio, bistrimetilsililamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de sodio o bistrimetilsililamiduro de potasio; un hidruro tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un compuesto heterocíclico tal como imidazol, piridina, dimetilpiridina, trimetilpiridina o 4-dimetilaminopiridina; o una amina orgánica tal como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno.
El compuesto (I) o una de sus sales puede ser un anhidrato, un hidrato o un solvato, siendo un ejemplo de un solvato el solvato de sulfóxido de dimetilo.
No hay limitaciones particulares sobre las sales del compuesto (I), y los ejemplos de sales del compuesto (I) incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos, sales de adición de ácidos orgánicos y sales de adición de aminoácidos ácidos.
Tampoco hay limitaciones particulares sobre las sales del compuesto (IV), y los ejemplos de las sales del compuesto (IV) incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos, sales de adición de ácidos orgánicos y sales de adición de aminoácidos ácidos.
Los ejemplos preferidos de las sales de adición de ácidos inorgánicos incluyen las sales de adición del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos preferidos de las sales de adición de ácidos orgánicos incluyen las sales de adición del ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, con preferencia por las sales de adición del ácido metanosulfónico.
Los ejemplos preferidos de las sales de adición de aminoácidos ácidos incluyen las sales del ácido aspártico y del ácido glutámico.
No hay limitaciones particulares sobre las sales de los compuestos representados por la fórmula (A-2), y los ejemplos incluyen las sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
A continuación se explicará el método de producción subyacente a la invención más detalladamente.
Método de producción 1: Método para producir el compuesto (I) o su sal (paso A)
El paso A es un paso en el que el compuesto (A-2) o una de sus sales se hace reaccionar con el compuesto (A-1) para obtener el compuesto (I) o una de sus sales.
El disolvente de reacción no está limitado en particular siempre que disuelva el material de partida y no interfiera en la reacción y puede ser, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o un disolvente similar, con preferencia por el sulfóxido de dimetilo.
Se pueden utilizar de 1.0 a 2.0 equivalentes del compuesto (A-2) o una de sus sales con respecto al número de moles del compuesto (A-1).
La base no está limitada en particular y, por ejemplo, puede ser una base tal como carbonato de cesio, f-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, con preferencia por el hidróxido de potasio. Se pueden utilizar de 1.5 a 2.0 equivalentes de la base con respecto al número de moles del compuesto (A-2) o una de sus sales en la reacción.
El tiempo de reacción también variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendido preferentemente entre 5 y 100 horas, y más preferentemente entre 10 y 30 horas.
La temperatura de reacción variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendida preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, más preferentemente entre 60 oC y 80 oC, e incluso más preferentemente entre 65 oC y 75 oC.
Una vez finalice la reacción, se puede introducir un disolvente orgánico que contiene agua en la mezcla de reacción para hacer que precipite y aislar el compuesto (I) o una de sus sales. La cantidad de disolvente orgánico que contiene agua que se ha de introducir puede ser un volumen de entre 10 y 20 veces más (v/p) con respecto a la masa del compuesto (A-1). Además, el disolvente orgánico que contiene agua empleado puede ser, por ejemplo, agua/acetona (relación en volumen: de 50/50 a 80/20).
El compuesto (I) o una de sus sales se puede obtener como un anhidrato, un hidrato o un disolvente modificando las condiciones del secado, es decir, condiciones tales como la temperatura y el grado de reducción de la presión. Método de producción 2: Método para producir el compuesto (IV) o una de sus sales (pasos B y C)
Este método comprende un paso en el que el compuesto (I) o una de sus sales que se ha obtenido en el método de producción 1 descrito anteriormente se hace reaccionar con el compuesto (II) para obtener el compuesto (III) (paso B), y un paso en el que compuesto (III), como la forma activada del compuesto (I), se hace reaccionar con ciclopropilamina sin aislarlo, para obtener el compuesto (IV) o una de sus sales (paso C). La expresión "compuesto (II)" es una expresión general que hace referencia al reactivo para convertir el compuesto (I) en el compuesto (III) como su forma activada, y es el compuesto (II-A), el compuesto (II-B) u otro agente activante.
El disolvente de reacción no está limitado en particular siempre que no inhiba la reacción y se puede utilizar, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o un disolvente similar, con preferencia por la W,W-dimetilformamida.
En un compuesto representado por la fórmula (II-A) o la fórmula (II-B):
O O
X X 0 . r ' , rV R1
O
Á *
O'
(II-A) (II-B)
R1 es un grupo alquilo C1-6, alquenilo C1-6, arilo C6-10 o aralquilo C7-11, donde el grupo alquilo C1-6 o el grupo alquenilo C1-6 tienen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo constituido por átomos halógenos y grupos metoxi, y donde el grupo arilo C6-10 o el grupo aralquilo C7-11 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre átomos halógenos, grupos metilo, metoxi y nitro, y X es un átomo halógeno. Además, los dos grupos R1 de la fórmula (II-B) pueden constituir juntos un éster de un ácido carbónico cíclico con un grupo alquileno tal como un grupo etileno.
Los ejemplos del compuesto (II-A) incluyen cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de 2-metoxietilo, cloroformiato de 1-cloroetilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de 2-cloroetilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 2-naftilo, cloroformiato de bencilo, cloroformiato de 4-clorofenilo y cloroformiato de 4-nitrofenilo, y los ejemplos del compuesto (II-B) incluyen carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, trifosgeno, carbonato de bis(2-cloroetilo), carbonato de dialilo, carbonato de difenilo, carbonato de dibencilo y carbonato de etileno. Como otros reactivos activados se pueden utilizar en vez del compuesto (II-A) o el compuesto (II-B), ésteres de ácidos dicarbónicos tales como el dicarbonato de di-f-butilo o 1, 1 '-carbonildiimidazol. El compuesto (II) es preferentemente cloroformiato de fenilo.
Se pueden utilizar de 1.0 a 3.0 equivalentes del compuesto (II) con respecto al número de moles del compuesto (I).
No hay limitaciones particulares sobre la base y se puede utilizar, por ejemplo, piridina, trimetilpiridina, dimetilpiridina, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina o una base similar, con preferencia por la piridina.
Se pueden utilizar de 1.0 a 3.0 equivalentes de la base con respecto al número de moles del compuesto (I).
Se pueden añadir al disolvente de reacción preferentemente de 0.5 a 2.0 equivalentes, más preferentemente de 1.0 a 1.5 equivalentes y en particular preferentemente 1.0 equivalentes de agua con respecto al número molar del compuesto (I).
El tiempo de reacción del paso B también variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendido preferentemente entre 15 minutos y 24 horas.
La temperatura de reacción del paso B también variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendida preferentemente entre -50 °C y temperatura ambiente, y más preferentemente entre -30 °C y 0 °C.
El compuesto (III) se suministra al paso C sin aislarlo de la mezcla de reacción del paso B. Se utilizan de 1.0 a 7.2 equivalentes de ciclopropilamina con respecto al número de moles del compuesto (II).
La reacción del paso C tendrá lugar con ciclopropilamina sola, pero también tendrá lugar en la presencia conjunta de tanto ciclopropilamina como otra base. No hay limitaciones particulares sobre otras bases, que pueden ser aminas terciarias tales como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina o tributilamina, o compuestos heterocíclicos tales como piridina. En este paso, se pueden utilizar de 1.0 a 5.0 equivalentes de ciclopropilamina con respecto al número de moles del compuesto (II), y se pueden utilizar de 1.0 a 5.0 equivalentes de otras bases con respecto al número de moles del compuesto (II).
El tiempo de reacción del paso C también variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendido preferentemente entre 30 minutos y 90 horas.
La temperatura de reacción del paso C también variará, en general, dependiendo de los materiales de partida, el disolvente y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendida preferentemente entre -20 °C y 40 °C, y más preferentemente entre 0 °C y 20 °C.
Una vez finalizada la reacción, se puede hacer que precipite y aislar el compuesto (IV) o una de sus sales introduciendo un disolvente orgánico hidratado en la solución de reacción. La cantidad de disolvente orgánico hidratado que se ha de introducir se puede fijar en un volumen de una cantidad de 10 a 20 veces más (v/p) respecto a la masa del compuesto (I). Los ejemplos de un disolvente orgánico que se puede utilizar como disolvente orgánico hidratado incluyen, sin carácter limitante en particular, acetona, acetato de isopropilo, etanol, 1-propanol, 2-propanol y N,N-dimetilformamida. Algunos ejemplos del disolvente orgánico hidratado son preferentemente agua/acetona (relación en volumen de 3/100 a 1/20), agua/acetato de isopropilo (relación en volumen de 1/20) y agua/etanol (relación en volumen de 1/1), y más preferentemente agua/acetona (relación en volumen de 1/20). Cabe destacar que se pueden añadir gérmenes cristalinos según proceda en el caso en que se introduzca un disolvente orgánico hidratado. Como alternativa, también se puede hacer que precipite y aislar el compuesto (IV) o una de sus sales introduciendo agua en la solución de reacción una vez haya finalizado la reacción.
Los cristales obtenidos se pueden lavar utilizando un disolvente tal como agua o acetona para obtener cristales del compuesto (IV) (producto crudo). Los cristales (producto crudo) se pueden hacer cristalizar posteriormente utilizando un disolvente tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 2-propanol o acetato de isopropilo para su purificación.
El paso D es un paso en el que el compuesto (IV) obtenido en el paso C se convierte en una sal. La sal del compuesto (IV) es preferentemente una sal del ácido metanosulfónico.
Se pueden producir cristales de una sal tal como metanosulfonato de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida mediante el método descrito en la referencia 4 de BPT.
Más específicamente, en el caso de la producción de metanosulfonato de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, por ejemplo, se puede producir un metanosulfonato (los cristales (C) descritos en la referencia 4 de BPT) si, después de mezclar 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver la 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, se añade 1-propanol como un disolvente débil y se enfría esta solución gradualmente. Cabe destacar que se prefiere que los cristales de metanosulfonato (C) empleados como gérmenes cristalinos se añadan junto con un disolvente débil y que se añada acetato de isopropilo para facilitar la precipitación. Como gérmenes cristalinos, se pueden utilizar los cristales de metanosulfonato (C) producidos de acuerdo con el método que se describe en la referencia 4 de la bibliografía de patentes o el método que se describe en la presente memoria descriptiva.
La cantidad de ácido acético añadida no está limitada en particular, pero se puede utilizar preferentemente una cantidad de 5 a 10 veces más, o una cantidad de 6 a 8 veces más respecto a la masa del compuesto (IV).
Como cantidad de ácido metanosulfónico añadida, se pueden utilizar de 1.00 a 1.50 equivalentes, preferentemente de 1.05 a 1.30 equivalentes, más preferentemente de 1.05 a 1.22 equivalentes y en particular preferentemente 1.20 equivalentes respecto al número molar del compuesto (IV).
El ácido metanosulfónico se puede mezclar con el compuesto (IV) de una vez o en porciones, y después se utilizan preferentemente de 1.00 equivalente a 1.10 equivalentes y más preferentemente 1.05 equivalentes, con preferencia por el uso de entre preferentemente 0.10 equivalentes y 0.20 equivalentes adicionales, y más preferentemente 0.15 equivalentes adicionales respecto al número molar del compuesto (IV).
En el caso de la producción de una sal de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida y otro ácido, se puede utilizar un ácido deseado en vez del ácido metanosulfónico. La cantidad del ácido añadido se debe ajustar según proceda haciendo referencia a la cantidad de ácido metanosulfónico añadida.
La temperatura de reacción en el paso D normalmente variará dependiendo de los materiales de partida, los disolventes y los demás reactivos que se empleen en la reacción, pero está comprendida preferentemente entre 20 y 40°C, y más preferentemente entre 25 y 35°C.
Como disolvente débil, se puede utilizar metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y disolventes similares, preferentemente 1-propanol.
La cantidad del disolvente débil no está limitada en particular, pero se utiliza preferentemente una cantidad de 2 a 15 veces más, o una cantidad de 8 a 10 veces más respecto a la masa del compuesto (IV).
En el caso en que se añade acetato de isopropilo, la cantidad no está limitada en particular, pero se utiliza preferentemente una cantidad de 2 a 10 veces más, o una cantidad de 5 veces más respecto a la masa del compuesto (IV).
La temperatura de enfriamiento no está limitada en particular, pero está comprendida preferentemente entre 15 y 25°C.
Los cristales obtenidos por filtración se agitan en etanol. La cantidad de etanol que se ha de utilizar no está limitada en particular, pero se utiliza preferentemente una cantidad de 5 a 10 veces más, y más preferentemente una cantidad de 7.5 veces más respecto a la masa del compuesto (IV).
Los cristales obtenidos se agitan en etanol, preferentemente a 20-60°C durante 2-5 horas, y preferentemente durante 3 horas.
De acuerdo con el método de producción anterior, en el metanosulfonato del compuesto (IV), el contenido del compuesto (A-1), del compuesto (I) y del compuesto (C-1) se puede fijar en un valor menor o igual a 60 ppm en masa, menor o igual a 350 ppm y menor o igual a 0.10% en masa, respectivamente.
En particular, el contenido del compuesto (I) en el metanosulfonato del compuesto (IV) se puede reducir hasta un valor menor o igual a 183 ppm en masa utilizando ciclopropilamina en exceso en el paso C, o realizando una recristalización del compuesto (IV) antes de que se sintetice el metanosulfonato del compuesto (IV).
El compuesto (A-1) es el material de partida del paso A, pero su solubilidad en disolventes orgánicos es baja. Por consiguiente, es difícil separar el compuesto (A-1) del compuesto (IV) o una de sus sales por recristalización. Sin embargo, según el método de producción subyacente a la presente invención, el contenido del compuesto (A-1) en el compuesto (IV) o una de sus sales se puede reducir aplicando una ruta sintética de múltiples etapas desde el paso A pasando por el paso B hasta el paso C. En particular, de acuerdo con la hipótesis de los inventores de la presente, debido a que existe la posibilidad de que el compuesto (A-1) exhiba genotoxicidad, es importante reducir el contenido del compuesto (A-1) en el compuesto (IV) o una de sus sales.
Se prefiere que el contenido del compuesto (A-1) en el compuesto (IV) o una de sus sales sea de 60 ppm o menor en función del Umbral de preocupación toxicológica (TTC, por sus siglas en inglés) especificado en la "Normativa sobre los límites de impurezas genotóxicas" expedida por la Agencia Europea de Medicamentos.
[Expresión 1]
1.5 pg/persona/día
Umbral de la preocupación toxicológica= Dosis máxima tolerada = 60 ppm en masa
= 0.025 g/día
El compuesto (I) es el material de partida del paso B y el compuesto (I) sin reaccionar permanece como una impureza en el compuesto (III) o se forma debido a la descomposición del compuesto (III) o del compuesto (IV) o una de sus sales en el paso B. En particular, cuando se calienta el metanosulfonato del compuesto (IV) después de disolverlo en un disolvente, se forma el compuesto (I) como un producto de la descomposición del compuesto (IV) y compuestos similares. Según el método de producción subyacente a la presente invención, el contenido del compuesto (I) en el compuesto (IV) o una de sus sales se puede reducir además utilizando ciclopropilamina en exceso en el paso C, o dividiendo una cantidad mínima necesaria del ácido metanosulfónico y mezclando la cantidad con el compuesto (IV) cuando se sintetiza una sal del compuesto (IV) en el paso D. Además, el contenido del compuesto (I) en una sal del compuesto (IV) se puede reducir aún más realizando una recristalización del compuesto (IV) para reducir el contenido del compuesto (I) en el compuesto (IV) antes de que se sintetice la sal del compuesto (IV). En particular, el compuesto (I) es una sustancia química recogida en "Sustancias químicas con una fuerte mutagenicidad reconocida" del Centro de Seguridad en el Trabajo del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar de Japón (Notificación oficial N ° 166 del Ministerio de Sanidad, T rabajo y Bienestar, con fecha del 27 de marzo de 2012), y es importante reducir el contenido del compuesto (I) en el compuesto (IV).
Debido a que es difícil controlar de forma constante el contenido del compuesto (I) en el compuesto (IV) o una de sus sales para que sea menor o igual al TTC, se prefiere que el contenido esté en el nivel tan bajo como sea razonablemente practicable (ALARP, por sus siglas en inglés), es decir, que sea menor o igual a 350 ppm en masa en función del promedio de los valores medidos de los lotes de producción 1-8 y el límite superior del intervalo de confianza. Tal como se muestra en la Tabla 1, el contenido del compuesto (I) contenido en el metanosulfonato del compuesto (IV) se puede reducir hasta un valor menor o igual a 350 ppm en masa. En particular, el contenido del compuesto (I) se puede reducir hasta un valor menor o igual a 350 ppm en masa combinado de forma adecuada con el uso de hidróxido de potasio como base en el paso A en los lotes 5-8, el aislamiento adicional del compuesto (I) como cristales de su anhidrato después del paso A y la adición de agua a la solución de reacción en el paso B en los lotes 6-8, el uso de ciclopropilamina en exceso en el paso C y la realización de una recristalización del compuesto (IV) antes del paso D en los lotes 5-8, y medidas similares.
[Tabla 1]
Debido a que es difícil controlar de forma constante el contenido del compuesto (I) en el compuesto (IV) o una de sus sales para que sea menor o igual al TTC, se prefiere que el contenido esté en el nivel tan bajo como sea razonablemente practicable (ALARP, por sus siglas en inglés), es decir, que sea menor o igual a 183 ppm en masa en función del promedio del valor medido de los lotes de producción 5-10 y el límite superior del intervalo de confianza. En particular, el contenido del compuesto (I) contenido en el metanosulfonato del compuesto (IV) se puede reducir aún más hasta un valor menor o igual a 183 ppm en masa tal como se muestra en la Tabla 2 combinado de forma adecuada el uso de hidróxido de potasio como base en el paso A en los lotes 5-10, el aislamiento adicional del compuesto (I) como cristales de su anhidrato después del paso A y la adición de agua a la solución de reacción en el paso B en los lotes 6-10, el uso de una cantidad en exceso de ciclopropilamina en el paso C y la realización de una recristalización del compuesto (IV) antes del paso D en los lotes 5-10, y la división del ácido metanosulfónico y su mezcla con el compuesto (IV) en el paso D en los lotes 9-10, y medidas similares.
[Tabla 2]
El compuesto (C-1) es un subproducto que se forma principalmente en el paso B. En el paso B, se puede suprimir la formación del compuesto (C-1) de forma más eficaz añadiendo además un equivalente de agua a la solución de reacción. Cabe destacar que, en el caso en el que se utiliza el compuesto (I)monohidrato como material de partida, se puede suprimir la formación del compuesto (C-1) sin añadir un equivalente de agua.
Se prefiere que el contenido del compuesto (C-1) en el compuesto (IV) o una de sus sales sea menor o igual a un 0.10% en masa conforme a las directrices de ICH Q3A.
Se prefiere que la pureza del compuesto (IV) o una de sus sales sea mayor o igual a un 98.0% en masa teniendo en cuenta los datos del análisis de los lotes, la prueba de estabilidad y la variabilidad analítica.
En el caso en el que se formula el compuesto (IV) o una de sus sales, se suele utilizar una composición farmacéutica que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales y un aditivo adecuado como portador farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, no se pretende que la descripción anterior niegue que la formulación se realiza utilizando únicamente el compuesto (IV) o una de sus sales.
Como aditivo anterior, se puede utilizar un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente desintegrante y agentes similares que se pueden utilizar en general en el campo farmacéutico. Como aditivo anterior, también se pueden utilizar estos agentes combinados según proceda.
Los ejemplos del excipiente anterior incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, almidón pregelatinizado y celulosa cristalina.
Los ejemplos del aglutinante anterior incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos del lubricante anterior incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol y sílice coloidal.
Los ejemplos del agente desintegrante anterior incluyen celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio e hidrogenocarbonato de sodio.
Además, los ejemplos de la formulación anterior incluyen formulaciones sólidas orales tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, pastillas e inhalatorios. Las formulaciones obtenidas al formular el compuesto (IV) o una de sus sales o una composición farmacéutica que los comprende se suelen introducir en un envoltorio principal adecuado (un recipiente o paquete) y se tratan como fármacos. Como envoltorio principal, se puede utilizar un envase que tenga una forma adecuada para cada aplicación de la formulación.
La formulación sólida oral anterior se formula combinando los aditivos anteriores según proceda. Cabe destacar que puede aplicarse un recubrimiento sobre la superficie de la formulación sólida oral en caso necesario.
La formulación sólida oral se puede producir de acuerdo con la descripción de, por ejemplo, el documento WO 2006/030826 o el documento WO 2011/021597. En el caso en que se prepare una solución acuosa al 5% (p/p) para estabilizar el compuesto (IV) o una de sus sales, se prefiere utilizar un compuesto cuyo pH alcance un valor mayor o igual a 8 como portador farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, para la estabilización del compuesto (IV) o una de sus sales, se puede utilizar un carbonato de un metal alcalinotérreo como portador farmacéuticamente aceptable.
El envoltorio primario para la formulación oral sólida es, por ejemplo, una botella o un frasco de vidrio o plástico. El plástico se refiere en la presente a polímeros tales como polietileno de alta densidad (HDPE). Además, en el caso en el que la formulación sólida oral se envase en una botella, se puede encapsular un agente desecante, tal como gel de sílice, con la formulación anterior.
Una realización del fármaco anterior es una botella de HDPE en la que se encapsulan comprimidos o cápsulas que comprenden el compuesto (IV) o una de sus sales y gel de sílice. Específicamente, un ejemplo es una botella de HDPE en la que se encapsulan aproximadamente 30 cápsulas que comprenden el compuesto (IV) o una de sus sales y aproximadamente 2 g de gel de sílice.
Otro ejemplo del envoltorio primario para la formulación sólida oral es una envase de tipo blíster. Un ejemplo del envase de tipo blíster es un envase de extracción por presión (PTP, por sus siglas en inglés). El PTP está compuesto por materiales de moldeo, materiales de tapa y similares.
Los ejemplos de componentes de los materiales de moldeo anteriores incluyen metales, tales como el aluminio, y plásticos tales como cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVDC), poliolefinas cíclicas, poliamidas y polipropileno (PP). El material de moldeo puede ser un material monocapa de un único componente o puede ser un material laminado de varios componentes tal como una película laminada de aluminio. El material de tapa está compuesto por un material de soporte, tal como aluminio o plástico, y, según proceda, un agente termosellable y agentes similares.
Una realización del PTP es, por ejemplo, un PTP compuesto por un material de moldeo de una película laminada de aluminio y un material de tapa de aluminio, o un PTP compuesto por un material de moldeo hecho de plástico y un material de tapa de aluminio. A un PTP de este tipo, se le puede aplicar un envoltorio secundario (envoltorio acolchado) utilizando polietileno o aluminio. Además, se puede utilizar un agente desecante con el PTP en el envoltorio acolchado. Una realización del fármaco anterior es un PTP en el que hay envasados comprimidos o cápsulas que comprenden el compuesto (IV) o una de sus sales, donde el PTP está compuesto por una película laminada de aluminio y aluminio.
La botella anterior o el PTP anterior pueden contener un prospecto del fármaco en una caja y similar, como forma de envasado final.
En la formulación sólida oral que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales, la cantidad del compuesto (I) incrementa un 0.02% como máximo durante su almacenamiento en la prueba de aceleración, tal como se muestra en los ejemplos que se describen más adelante. Es decir, tal como se muestra en la Tabla 1, cuando se almacena la formulación sólida oral que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales, en la que el contenido del compuesto (I) es menor o igual a 350 ppm en masa, en las condiciones de almacenamiento de la prueba de aceleración que se describe más adelante o durante su almacenamiento a temperatura ambiente durante 3 años, el contenido del compuesto (I) se puede mantener en un valor menor o igual a un 0.06% en masa en la formulación sólida oral.
Por consiguiente, un aspecto de la presente divulgación consiste en una formulación sólida oral que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales y un portador farmacéuticamente aceptable, y en la cual el contenido del compuesto (I) es menor o igual a un 0.06% en masa.
Como alternativa, tal como se muestra en la Tabla 2, cuando se almacena la formulación sólida oral que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales, en la que el contenido del compuesto (I) es menor o igual a 183 ppm en masa, en las condiciones de almacenamiento de la prueba de aceleración que se describe más adelante o durante su almacenamiento a temperatura ambiente durante 3 años, el contenido del compuesto (I) se puede mantener en un valor menor o igual a un 0.04% en masa, o menor o igual a un 0.040% en masa en la formulación sólida oral.
Por consiguiente, un aspecto de la presente divulgación consiste en una formulación sólida oral que comprende el compuesto (IV) o una de sus sales y un portador farmacéuticamente aceptable, y en la cual el contenido del compuesto (I) es menor o igual a un 0.04% en masa, o menor o igual a un 0.040% en masa.
En el caso en que se utilice el compuesto (IV) o una de sus sales para la producción de un fármaco, la cantidad empleada variará dependiendo de los síntomas, las edades y las formas de administración, pero normalmente para un adulto se administran de 100 mg a 10 g una vez al día o se utilizan en porciones varias veces al día.
EJEMPLOS
La invención se explicará a continuación más detalladamente mediante ejemplos, sobreentendiendo que la invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1: 4-(4-Amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida
Se agitó una mezcla de 43.5 kg de clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol, 53.8 kg de una solución acuosa al 48.5% p/p de hidróxido de potasio, 44.0 kg de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida y 396 L de sulfóxido de dimetilo a 70 °C durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Tras añadir acetona que contenía agua (acetona: 220 L, agua purificada: 440 L) a la mezcla de reacción a 55 °C, la mezcla se enfrió hasta 8 °C y el precipitado depositado se filtró. El precipitado se lavó con una solución acuosa de acetona y el sólido obtenido se secó a presión reducida para obtener 59.3 kg de 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (rendimiento: 93%).
Ejemplo 2: 4-[3-Cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi1-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
A una mezcla de 26.0 kg de 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida, 13.2 kg de piridina, 1.36 kg de agua y 196.0 L de W,W-dimetilformamida se añadieron 26.6 kg de cloroformiato de metilo a -20 °C en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadieron además 19.4 kg de ciclopropilamina a 8 °C y la mezcla se agitó durante 15 horas. Tras añadir 13.0 L de agua y 261.0 L de acetona a la mezcla de reacción, el precipitado depositado se filtró. El precipitado se lavó con acetona y el sólido obtenido se secó a presión reducida para obtener 28.7 kg de un producto crudo del compuesto del título (rendimiento del 89%). Este se hizo cristalizar en 359.6 L de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y 575.0 L de 2-propanol para obtener 25.7 kg del compuesto (IV) (rendimiento del 90%).
En los Ejemplos 1 y 2, el rendimiento total fue del 83% después de los dos pasos hasta obtener el producto crudo del compuesto (IV), en términos del material de partida del compuesto (I), y este fue un rendimiento alto en comparación con el rendimiento del método de producción de la referencia 1 de BPT (tres pasos, 25.5%). Además, la cristalización del compuesto (IV) permitió obtener un compuesto (IV) más puro con un rendimiento del 90%.
Ejemplo 3: Metanosulfonato de 4-[3-Cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi1-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
En una solución mezclada de ácido metanosulfónico (5.44 kg) y ácido acético (150 L) se disolvió 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (23.0 kg) a 20°C-35°C. Se añadió además ácido metanosulfónico (777 g), la solución se filtró a una temperatura menor o igual a 35°C y el papel de filtro se lavó con ácido acético (11.5 L). Al filtrado se añadieron 1-propanol (46.0 L) y gérmenes cristalinos (230 g) a 25°C-45°C, y posteriormente se añadieron 1-propanol (161 L) y acetato de isopropilo (115 L) gota a gota a 25°C-45°C. La solución mezclada se enfrió hasta 15°C-25°C, y posteriormente los cristales depositados se filtraron y se lavaron con una solución mixta de 1-propanol y acetato de isopropilo (concentración del 1-propanol: 33% v/v). A los cristales húmedos resultantes se añadió etanol (173 L) y se agitaron a 20°C-60°C durante tres horas. Después de recoger los cristales por filtración y lavarlos con etanol, los cristales se secaron a presión reducida a una temperatura menor o igual a 80°C para obtener de este modo el metanosulfonato de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (27.5 kg, rendimiento: 94%).
Ejemplo 4: 4-(4-Amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamidamonohidrato
Se agitaron clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (593.4 g), una solución acuosa al 48.7% p/p de hidróxido de potasio (730.6 g), 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (600.0 g) y sulfóxido de dimetilo (5.4 L) en atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 21 horas. Tras añadir 3.0 g de gérmenes cristalinos a la solución de reacción, se añadió acetona hidratada (acetona: 3 L, agua purificada: 6 L) a 55°C y se enfrió hasta 8°C, y el depósito precipitado se filtró. El depósito se lavó con acetona hidratada y el sólido obtenido utilizando un evaporador rotatorio se secó a 60°C a presión reducida
para obtener de este modo 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamidamonohidrato (862.7 g, rendimiento: 94%).
Ejemplo 5: 4-[3-Cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
A una mezcla de 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamidamonohidrato (800 g), piridina (524.8 g) y W,W-dimetilformamida (8 L) se añadió cloroformiato de fenilo (865.6 g) en atmósfera de nitrógeno a -20°C y se agitó durante una hora. Adicionalmente, se añadió ciclopropilamina (757.6 g) y se agitó a 8°C durante 18 horas. A la solución de reacción se añadió agua (8 L) y el depósito precipitado se filtró. El depósito se lavó con W,W-dimetilformamida hidratada y etanol, y el sólido resultante se secó a presión reducida para obtener de este modo un producto crudo del compuesto del título (910 g, rendimiento: 96%). Quinientos gramos del producto crudo se hicieron cristalizar en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (6250 mL) y 2-propanol (10 L) para obtener de este modo el compuesto (IV) (450 g, rendimiento: 90%).
Prueba de pureza 1
En lo que respecta al producto crudo precipitado del compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 2, el compuesto (IV) obtenido de acuerdo con el método de producción descrito en la referencia 1 de la bibliografía de patentes y el producto crudo precipitado del compuesto (IV) obtenido de acuerdo con los métodos de producción descritos en las referencias 2, 3, 4 y 5 de la bibliografía de patentes, se analizaron sus purezas por cromatografía de líquidos y se compararon entre sí. Tal como se muestra en la Tabla 3, el contenido del compuesto (IV) producido en el Ejemplo 2 fue superior al contenido del compuesto (IV) obtenido de acuerdo con los métodos de producción descritos en las referencias 1-5 de la bibliografía de patentes fue superior, y el contenido total de impurezas fue inferior.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 3]
El cálculo del % del área de la Tabla 3 se realizó como se indica a continuación. Se calculó el área de pico de los picos derivados de la muestra en el cromatograma obtenido en las siguientes condiciones de medición, el área de pico de cada pico se dividió entre el total para considerar de este modo el total de los valores de los picos correspondientes a impurezas como el contenido total de las impurezas y el valor correspondiente al compuesto (IV) como el contenido del compuesto (IV).
Adicionalmente, el cálculo del % en masa de la Tabla 3 se realizó como se indica a continuación. En primer lugar, en lo que respecta al contenido del compuesto (IV), utilizando un patrón del compuesto (IV) obtenido mediante cristalización como un control externo y comparando el área de pico de los picos correspondientes cada uno al compuesto (IV) en el patrón y en la muestra, se calculó el contenido del compuesto (IV) en la muestra. Posteriormente, para compensar la diferencia en la absorbancia de cada impureza por masa unitaria, una vez que se identificó cada impureza de acuerdo con el procedimiento descrito en la Prueba de pureza 2 y se sintetizó una muestra de cada impureza, se determinó la absorbancia (coeficiente de sensibilidad) de cada impureza cuando la absorbancia del compuesto (IV) se fijaba en 1. A continuación, utilizando las áreas de pico y los coeficientes de sensibilidad de las impurezas en la muestra, se calculó la masa de cada impureza (%) y el total de las impurezas que se detectó que superaba el 0.05% en masa se consideró como el contenido total de impurezas.
Condiciones de medición de la cromatografía de líquidos
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 252 nm).
Columna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm, diámetro de las partículas de relleno: 3 gm
Temperatura de la columna: Temperatura constante próxima a 25 °C
Fase móvil: Se eluyeron la solución A y la solución B que tenían las siguientes composiciones con el gradiente lineal que se muestra en la Tabla 2.
Solución A: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (990:10:1, v/v/v)
Solución B: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (100:900:1, v/v/v)
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Tasa de inyección: 10 gL
Temperatura de la bandeja de muestras: Temperatura constante próxima a 15 °C
Rango de medición del área: 45 minutos
[Tabla 4]
Cabe destacar que los límites de cuantificación (límites inferiores) del compuesto (A-1), el compuesto (I) y el compuesto (C-1) en las condiciones de medición de la Prueba de pureza 1 son para cada uno un 0.0020% en masa (20 ppm en masa), un 0.0020% en masa (20 ppm en masa) y un 0.0022% en masa (22 ppm en masa).
Prueba de pureza 2
En las condiciones de medición de la Prueba de pureza 1, se comparó cada tiempo de retención del compuesto (A-1), el compuesto (I), el compuesto (C-1) y el compuesto (IV). El "tiempo de retención relativo" que se muestra en la Tabla 5 se refiere al tiempo de retención relativo del compuesto (A-1), el compuesto (I) y el compuesto (C-1) en relación con el compuesto (IV). Es decir, el valor obtenido al dividir el tiempo de retención del pico derivado de cada compuesto en el cromatograma obtenido en las condiciones de medición de la Prueba de pureza 1 por el tiempo de retención del pico obtenido al inyectar el compuesto (IV) se describió como el "tiempo de retención relativo".
[Tabla 5]
En las condiciones de medición anteriores, se identificó cada compuesto por el hecho de que su tiempo de elución en HPLC correspondía con el tiempo de elución de la muestra. Cabe destacar que las muestras de cada compuesto se sintetizaron por separado y las estructuras químicas se determinaron cada una en función de sus espectros de 1H-RMN y MS.
Compuesto (C-1): 1-{2-Cloro-4-[(6-ciano-7-metoxiquinolin-4-inoxi1fenil}-3-ciclopropilurea
1H-RMN (600 MHz, DMSO-afe) 4.05 (3H,s), 6.58 (1 H,d,J=5Hz), 7.20 (1 H,d,J=3Hz) 7.25 (1 H,dd,J=3,9Hz), 7.49 (1H,d,J=3Hz), 7.58 (1H,s), 7.98 (1 H,s), 8.28 (1 H,d,J=9Hz), 8.72 (1H,s), 8.73 (1H,d,J=5Hz).
[0121] Posteriormente, en lo que respecta al compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 2 y el compuesto (IV) obtenido en las referencias 2, 3, 4 y 5 de la bibliografía de patentes, el contenido del compuesto (A-1) se midió por cromatografía de líquidos. Por consiguiente, tal como se muestra en la Tabla 6, el contenido del compuesto (A-1) fue de 1311 ppm en masa en el compuesto (IV) obtenido mediante los métodos de producción descritos en las referencias 2, 3, 4 y 5 de la bibliografía de patentes, mientras que el contenido se redujo hasta un valor menor o igual a 20 ppm en masa en el compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 2.
[Tabla 6]
En lo que respecta al compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 2 y el compuesto (IV) obtenido mediante el método de producción descrito en la referencia 1 de la bibliografía de patentes, el contenido del compuesto (C-1) se midió por cromatografía de líquidos. Por consiguiente, tal como se muestra en la Tabla 7, el contenido del compuesto (C-1) fue de un 3.37% en masa en el compuesto (IV) obtenido mediante el método de producción descrito en la referencia 1 de la bibliografía de patentes, mientras que el contenido del compuesto (C-1) se redujo hasta un valor menor o igual a un 0.05% en masa en el compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 2.
[Tabla 7]
Prueba de pureza 3
En lo que respecta al metanosulfonato del compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 3, se detectaron el compuesto (C-1) en las condiciones de medición A siguientes, y el compuesto (A-1) y el compuesto (I) en las condiciones de medición
B siguientes. En particular, en lo que respecta al compuesto (A-1) y al compuesto (I), se pudo realizar una medición con una buena sensibilidad mediante un método de patrones externos en el que se utilizaron soluciones patrón preparadas a partir de tales patrones, en las siguientes condiciones. Cabe destacar que la pureza del metanosulfonato del compuesto (IV) obtenido en el Ejemplo 3 fue de un 99.3% en masa.
Condiciones de medición de la cromatografía de líquidos
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 252 nm).
Columna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 7.5 cm, diámetro de las partículas de relleno: 3 gm
Temperatura de la columna: Temperatura constante próxima a 40 °C
Fase móvil: Se eluyeron la solución A y la solución B que tenían las siguientes composiciones con el gradiente lineal que se muestra en la Tabla 8.
Solución A: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (990:10:1, v/v/v)
Solución B: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (100:900:1, v/v/v)
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Tasa de inyección: 10 gL
Temperatura de la bandeja de muestras: Temperatura constante próxima a 15 °C
Rango de medición del área: 30 minutos
[Tabla 8]
Cabe destacar que el límite de cuantificación (límite inferior) del compuesto (C-1) en las condiciones de medición A anteriores en la Prueba de pureza 3 es de un 0.01% en masa.
Condiciones de medición de la cromatografía de líquidos
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 252 nm).
Columna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 7.5 cm, diámetro de las partículas de relleno: 3 gm
Temperatura de la columna: Temperatura constante próxima a 40 °C
Fase móvil: Se eluyeron la solución A y la solución B que tenían las siguientes composiciones con el gradiente lineal que se muestra en la Tabla 9.
Solución A: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (990:10:1, v/v/v)
Solución B: Mezcla de agua/acetonitrilo/ácido perclórico al 70% (100:900:1, v/v/v)
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Tasa de inyección: 5 gL
Temperatura de la bandeja de muestras: Temperatura constante próxima a 15 °C
Rango de medición del área: 13 minutos
[Tabla 9]
Cabe destacar que los límites de cuantificación (límites inferiores) del compuesto (I) y el compuesto (A-1) son 7 ppm en masa y 12 ppm en masa respectivamente en las condiciones de medición B.
El contenido de cada compuesto obtenido se muestra en la Tabla 10.
[Tabla 10]
Ejemplo 6
Se produjeron cápsulas de cápsulas de 4 mg y cápsulas de 10 mg utilizando el metanosulfonato del compuesto (IV) que se muestran en la Tabla 1 o la Tabla 2 y utilizando D-manitol, carbonato de calcio precipitado, hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, talco y aditivos similares. Cabe destacar que "una cápsula de 4 mg" se refiere a una cápsula que comprende 4 mg del compuesto (IV) en la cápsula. La masa de los gránulos correspondiente al contenido de la cápsula es de 100 mg por cápsula. El contenido del compuesto (I) (% en masa) relativo a la masa total de la cápsula en el momento en el que se produce una cápsula (denominado también "el contenido inicial") se muestra en la Tabla 11.
[Tabla 11]
Utilizando cápsulas de 4 mg y 10 mg del compuesto (IV) producido con el mesilato del compuesto (IV) en el lote 5, 6 o 7 (la masa de los gránulos correspondiente al contenido de la cápsula es de 100 mg por cápsula), se realizaron una prueba de aceleración (40°C/75% de HR, PTP (material de moldeo: película laminada de aluminio (poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo), material de tapa: papel de aluminio)) y una prueba de almacenamiento a largo plazo (25°C/60% de HR, PTP (material de moldeo: película laminada de aluminio (poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo), material de tapa: papel de aluminio)).
En la prueba de aceleración en cápsulas de 4 mg y 10 mg, el contenido del compuesto (I) aumentó un 0.02% en masa y un 0.01% en masa, respectivamente como máximo en comparación con el contenido inicial. Además, el contenido del compuesto (I) en la prueba de almacenamiento a largo plazo durante 24 meses aumentó ligeramente en comparación con el contenido inicial. El aumento en el contenido del compuesto (I) en la prueba de almacenamiento a largo plazo fue menor que el valor efectivo del límite de cuantificación, y fue específicamente de un 0.003% en masa a 0.004% en masa. La medición del contenido del compuesto (I) en estas cápsulas se realizó por cromatografía de
líquidos (límite de detección (límite inferior): 0.0020% en masa) y el límite de cuantificación (límite inferior) fue de un 0.01% en masa.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (3)
1. Una sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV), donde el contenido de un compuesto representado por la fórmula (I) es menor o igual a 183 ppm en masa.
2. La sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV) según la reivindicación 1, donde el contenido de un compuesto representado por la fórmula (IV) es mayor o igual a 98,0 % en masa.
3. La sal metasulfanato de un compuesto representado por la fórmula (IV) según la reivindicación 1, donde el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) se determina por HPLC.
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|---|---|---|---|---|
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| CN109851556A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-06-07 | 扬子江药业集团有限公司 | 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法 |
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| WO2021217537A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法 |
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| CN113999173A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种高纯度结晶的制备方法 |
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| KR102576608B1 (ko) | 2020-12-16 | 2023-09-12 | 쌍용씨앤이 주식회사 | 칼슘설포알루미네이트를 함유한 수경성 조성물 및 이를 포함하는 페이스트, 모르타르 및 콘크리트의 유동성 유지방법 |
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Family Cites Families (360)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3524595A (en) * | 1964-10-26 | 1970-08-18 | Kewanee Mach & Conveyor Co | Processing apparatus |
| CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| GB1458148A (en) | 1974-04-19 | 1976-12-08 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives |
| JPS57123267A (en) | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Kansai Paint Co Ltd | Thermosetting paint composition |
| JPS5944869U (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 | プレートの間隔修正工具を備えた蝶番 |
| US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| DE3587022T2 (de) | 1984-02-17 | 1993-06-17 | Genentech Inc | Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren. |
| US4582789A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
| DE8411409U1 (de) | 1984-04-11 | 1984-08-30 | Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München | Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter |
| US4563417A (en) | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
| ATE37196T1 (de) | 1984-11-22 | 1988-09-15 | Holsten Brauerei Ag | Bier und verfahren zu dessen herstellung. |
| DE3587500T2 (de) | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| JPS61148115A (ja) | 1984-12-21 | 1986-07-05 | Tooa Eiyoo Kk | 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法 |
| JPS62168137A (ja) | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
| CH656535A5 (en) | 1986-01-24 | 1986-07-15 | Spirig Ag | Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water |
| JPH07106295B2 (ja) | 1986-07-22 | 1995-11-15 | エーザイ株式会社 | 調湿剤 |
| JPS62123193A (ja) | 1986-11-13 | 1987-06-04 | Asahi Chem Ind Co Ltd | テトラアザアヌレン類のコバルト化合物の製造方法 |
| US4743450A (en) | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
| US5009894A (en) | 1988-03-07 | 1991-04-23 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation |
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| JPH0340486A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 印刷配線基板 |
| EP0408496A3 (en) | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| JP2980326B2 (ja) | 1989-08-31 | 1999-11-22 | 株式会社東芝 | ディスク制御装置 |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5180818A (en) | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
| US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
| DE69132905T2 (de) | 1990-12-06 | 2002-08-01 | Affymetrix, Inc. (N.D.Ges.D.Staates Delaware) | Detektion von Nukleinsäuresequenzen |
| GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5367057A (en) | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
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| US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
| US5211951A (en) | 1991-07-24 | 1993-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
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| TW271400B (es) | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
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| JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ES2133158T3 (es) | 1993-01-19 | 1999-09-01 | Warner Lambert Co | Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo. |
| US6027880A (en) | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
| US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
| JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
| GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
| JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
| JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
| JP3207058B2 (ja) | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
| IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
| US5948438A (en) | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
| US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
| US6579314B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-06-17 | C.R. Bard, Inc. | Covered stent with encapsulated ends |
| ATE446955T1 (de) | 1995-03-30 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone derivate |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| CA2223081C (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
| JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
| DE69622183D1 (de) | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法 |
| JP2002503207A (ja) | 1996-04-17 | 2002-01-29 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ｘａ因子阻害剤としてのＮ―（アミジノフェニル）―Ｎ’―（置換）―３Ｈ―２，４―ベンゾジアゼピン―３―オン誘導体 |
| WO1997046313A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eos Biotechnology, Inc. | Immobilised linear oligonucleotide arrays |
| JP2000514061A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
| AR007855A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US6391874B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| JPH10147524A (ja) | 1996-09-20 | 1998-06-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法 |
| CN1252054C (zh) | 1996-09-25 | 2006-04-19 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物 |
| DE69722019T2 (de) | 1996-09-30 | 2003-11-27 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung |
| JPH10114655A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| IL129825A0 (en) | 1996-11-27 | 2000-02-29 | Pfizer | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| TW486370B (en) | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
| EP1014971A1 (en) | 1997-01-29 | 2000-07-05 | Eli Lilly And Company | Treatment for premenstrual dysphoric disorder |
| JP3040486U (ja) | 1997-02-13 | 1997-08-19 | 有限会社ザップ | フィッシングジャケット |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| CN1100777C (zh) | 1997-02-19 | 2003-02-05 | 伯莱克斯实验室公司 | 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物 |
| US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
| WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
| JPH10316576A (ja) | 1997-05-13 | 1998-12-02 | Nissui Pharm Co Ltd | キトサン含有錠剤 |
| EP1019040B1 (en) | 1997-05-23 | 2004-09-29 | Bayer Corporation | Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases |
| JP2002503248A (ja) | 1997-06-10 | 2002-01-29 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | ４−フェニルピペリジン化合物 |
| US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
| AU8283898A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-25 | University Of Maryland At Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
| BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
| JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4437270B2 (ja) | 1997-12-22 | 2010-03-24 | バイエル コーポレイション | 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害 |
| IL136768A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Bayer Ag | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
| ATE291011T1 (de) | 1997-12-22 | 2005-04-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen |
| CA2315720A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas |
| GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| GEP20032920B (en) | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| EP1058538B9 (en) | 1998-03-06 | 2013-01-02 | Aptalis Pharma S.r.l. | Fast disintegrating tablets |
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
| UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| CA2632433C (en) | 1998-06-17 | 2012-02-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods for preparing macrocyclic analogs and intermediates for preparing same |
| IL141762A0 (en) | 1998-10-01 | 2002-03-10 | Novartis Ag | New oral formulations |
| CN1160338C (zh) | 1998-11-19 | 2004-08-04 | 沃尼尔·朗伯公司 | N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂 |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| IL144461A0 (en) | 1999-01-22 | 2002-05-23 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| EE05345B1 (et) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
| GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
| YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| EP1179541B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-06-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF |
| AU4778500A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Composition containing ascorbic acid salt |
| JP4304357B2 (ja) | 1999-05-24 | 2009-07-29 | 独立行政法人理化学研究所 | 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法 |
| PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| JP2001047890A (ja) | 1999-08-06 | 2001-02-20 | Toyota Motor Corp | 車両用パワープラントの制御装置 |
| WO2001012600A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| AR025752A1 (es) | 1999-09-28 | 2002-12-11 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| US6762180B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| US20080241835A1 (en) | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| JP2003525595A (ja) | 1999-11-01 | 2003-09-02 | キュラゲン コーポレイション | 脈管形成に含まれる差動発現遺伝子、それにコードされるポリペプチド、及びそれを用いた方法 |
| ES2292488T3 (es) | 1999-11-16 | 2008-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. |
| UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| CA2395461C (en) | 1999-12-22 | 2010-05-25 | Sugen, Inc. | Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds |
| DE60018216T2 (de) | 1999-12-24 | 2006-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Kondensierte purinderivate |
| EP1243582A4 (en) | 1999-12-24 | 2003-06-04 | Kirin Brewery | CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM |
| HRP20020751B1 (hr) | 2000-02-15 | 2011-01-31 | Sugen | Pirolom supstituirani 2-indolinoni kao inhibitori protein kinaze |
| JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
| CN1116047C (zh) | 2000-06-05 | 2003-07-30 | 华中科技大学 | 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法 |
| WO2001096390A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-20 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer |
| WO2002016348A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
| KR100600550B1 (ko) * | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
| AU2002223684A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Novartis Pharma Gmbh | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
| US7238813B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6544552B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
| CA2439402A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pcr method |
| WO2002072578A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
| ATE406892T1 (de) | 2001-04-06 | 2008-09-15 | Wyeth Corp | Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil |
| EP1379545A2 (de) | 2001-04-19 | 2004-01-14 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays |
| EP1382604B1 (en) | 2001-04-27 | 2005-12-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| JP3602513B2 (ja) | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
| US6812341B1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
| AU2002342335B2 (en) | 2001-05-16 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| WO2002096361A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Sugen, Inc. | 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| CA2454538A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20030013208A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
| GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
| JP4827154B2 (ja) | 2001-07-25 | 2011-11-30 | 株式会社オーイズミ | 遊技装置 |
| JP3088018U (ja) | 2001-08-02 | 2002-08-30 | ユーエス工業株式会社 | 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド |
| GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| EP1451348B1 (en) | 2001-09-10 | 2015-08-12 | Meso Scale Technologies, LLC | Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis |
| CA2460845A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
| US20030225152A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-12-04 | Andrews Steven W. | 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
| US20040266779A1 (en) | 2001-09-27 | 2004-12-30 | Anderson Kenneth C. | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
| JP2005531488A (ja) | 2001-10-09 | 2005-10-20 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シンシナティ | 甲状腺癌を処置するためのｅｇｆ受容体阻害剤 |
| US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| JP4383870B2 (ja) | 2001-10-17 | 2009-12-16 | 協和発酵キリン株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| US6821988B2 (en) | 2001-11-27 | 2004-11-23 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases |
| GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1916001E (pt) | 2002-03-04 | 2011-07-18 | Imclone Llc | Anticorpos humanos específicos para kdr e suas utilizações |
| JP2003252737A (ja) | 2002-03-04 | 2003-09-10 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 口腔用組成物 |
| WO2003074045A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Eisai Co., Ltd. | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor |
| MXPA04008720A (es) | 2002-03-12 | 2004-12-06 | Squibb Bristol Myers Co | Suspension oral de sabor agradable y metodo. |
| EP1488239A2 (en) | 2002-03-20 | 2004-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer |
| US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
| JPWO2003093238A1 (ja) | 2002-05-01 | 2005-09-08 | 麒麟麦酒株式会社 | マクロファージコロニー刺激因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| WO2004006862A2 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
| JP2005533893A (ja) | 2002-07-22 | 2005-11-10 | アスペン・エアロジェルズ・インコーポレーテッド | ポリイミドエーロゲル、炭素エーロゲル、及び金属炭化物エーロゲル並びにこれらの製造方法。 |
| US7169936B2 (en) | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
| US7252976B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
| US20060004029A1 (en) | 2002-08-30 | 2006-01-05 | Akihiko Tsuruoka | Nitrogen-containing aromatic derivatives |
| BR0315169A (pt) | 2002-10-09 | 2005-08-23 | Kosan Biosciences Inc | Referência cruzada a pedidos de patente relacionados |
| GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
| AU2003269327A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists |
| WO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| DE10250711A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
| CA2502979A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Cyclacel Limited | Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine |
| GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| ITSV20020056A1 (it) | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Alstom Transp Spa | Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione |
| AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
| US7399866B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| JP3581361B1 (ja) | 2003-02-17 | 2004-10-27 | 株式会社脳機能研究所 | 脳活動測定装置 |
| EP1594470A4 (en) | 2003-02-19 | 2007-10-17 | Biovail Lab Int Srl | QUICK ABSORPTION 5-HT SELECTIVE AGONIST FORMULATIONS |
| PT2476667E (pt) | 2003-02-26 | 2014-09-18 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
| MXPA05009434A (es) | 2003-03-05 | 2005-11-23 | Celgene Corp | Compuestos de difeniletileno y usos de los mismos. |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| JPWO2004081047A1 (ja) | 2003-03-14 | 2006-06-29 | 大正製薬株式会社 | モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ |
| JP4736043B2 (ja) | 2003-03-14 | 2011-07-27 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| HRP20050867A2 (en) | 2003-04-02 | 2005-12-31 | Pliva - Istra�ivanje i razvoj d.o.o. | Pharmaceutical compositions having reduced bitter taste |
| US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| US20070117842A1 (en) | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| EP1473043A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis |
| US7107104B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-09-12 | Medtronic, Inc. | Implantable cortical neural lead and method |
| JP2005008534A (ja) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
| JP2007526886A (ja) | 2003-07-10 | 2007-09-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管新生および／または血管透過性増大に関連する疾患の処置における、プラチナ系抗腫瘍剤および任意の電離放射線と組み合わせてのキナゾリン誘導体ｚｄ６４７４の使用 |
| DE602004013792D1 (de) | 2003-08-15 | 2008-06-26 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
| US7485658B2 (en) | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
| BRPI0413746A (pt) | 2003-08-21 | 2006-10-24 | Osi Pharm Inc | composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo |
| JP4795237B2 (ja) | 2003-08-21 | 2011-10-19 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤 |
| US7312243B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
| EA200600495A1 (ru) | 2003-09-23 | 2006-10-27 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом |
| EP2210607B1 (en) | 2003-09-26 | 2011-08-17 | Exelixis Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer |
| KR200340552Y1 (ko) | 2003-10-08 | 2004-02-11 | 주식회사 엘지화학 | 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀 |
| JP2005124034A (ja) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法 |
| JP4303726B2 (ja) * | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
| RU2006122853A (ru) | 2003-11-28 | 2008-01-10 | Новартис АГ (CH) | Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| BRPI0417302A (pt) | 2003-12-05 | 2007-03-06 | Compound Therapeutics Inc | inibidores de receptores de fator de crescimento endotelial vascular do tipo 2 |
| HUE025742T2 (hu) | 2003-12-25 | 2016-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | 4-(3-klór-4-(ciklopropilamino-karbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-kinolin-karboxamid vagy szolvátja sójának kristálya és eljárás elõállításukra |
| WO2005070891A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
| KR100799534B1 (ko) | 2004-02-27 | 2008-01-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(1) |
| KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제 |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| DE602005008953D1 (de) | 2004-05-21 | 2008-09-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Substituierte chinolinderivate als inhibitoren von mitotischem kinesin |
| JP2008501652A (ja) | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ゲムシタビン及びｅｇｆｒインヒビターによる治療 |
| CA2570501A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Gergely Szakacs | Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells |
| US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US20050288521A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel |
| CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| WO2006030941A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| US7306807B2 (en) | 2004-09-13 | 2007-12-11 | Wyeth | Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease |
| US8969379B2 (en) * | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| US20060079494A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
| CA2580529A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fine particle-containing composition and manufacturing method therefor |
| BRPI0518209A (pt) | 2004-10-19 | 2008-11-04 | Amgen Inc | agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2 |
| CA2586420A1 (en) | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
| KR100716389B1 (ko) | 2004-11-23 | 2007-05-11 | 동화약품공업주식회사 | Ｎ-히드록시－４－｛５－［４－（5－이소프로필－２－메틸－１,３－티아졸－4－일）페녹시］펜톡시｝벤즈아미딘 ２메탄술폰산염 |
| MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
| CN100341504C (zh) | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
| US7612200B2 (en) | 2004-12-07 | 2009-11-03 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| ZA200705695B (en) | 2004-12-21 | 2009-02-25 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
| JP2006230816A (ja) | 2005-02-25 | 2006-09-07 | H & A Investment:Kk | サンダル用ホルダー |
| JP5106098B2 (ja) | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| US20080286282A1 (en) | 2005-02-28 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor |
| PL1859793T3 (pl) | 2005-02-28 | 2011-09-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej |
| US7221831B2 (en) | 2005-03-03 | 2007-05-22 | Nexans | Multi-tube fiber optic cable and system and method for making the same |
| EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| AU2006248593B2 (en) | 2005-05-17 | 2011-03-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Dispersible bosertan tablet |
| AU2006272951A1 (en) | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
| MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
| KR100951607B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2010-04-09 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조방법 |
| WO2007000347A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
| EA015535B1 (ru) | 2005-07-11 | 2011-08-30 | Никомед Данмарк Апс | Формуляция бензимидазола |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007014335A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The University Of Texas System | Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
| JP5066446B2 (ja) | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
| TWI377198B (en) | 2005-08-24 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3) |
| CN102716490A (zh) | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
| CN1308012C (zh) | 2005-11-02 | 2007-04-04 | 广州中医药大学第二附属医院 | 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法 |
| KR101353763B1 (ko) | 2005-11-07 | 2014-01-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용 |
| US20090247576A1 (en) | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| DE602006018354D1 (de) | 2005-12-05 | 2010-12-30 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum |
| AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| KR100728926B1 (ko) | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
| CN104706637A (zh) | 2006-05-18 | 2015-06-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
| ATE535520T1 (de) | 2006-08-23 | 2011-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Salz eines phenoxypyridinderivats oder kristall davon und verfahren zu dessen herstellung |
| JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
| US7790885B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
| BRPI0716555A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-24 | Astrazeneca Ab | mÉtodos para prever a probabilidade de que um paciente É um candidato para tratamento com uma droga de ret responderÁ ao citado tratamento, e para tratar um paciente, iniciador direto mutante de arms, e, kit diagnàstico |
| KR20170100072A (ko) | 2006-10-12 | 2017-09-01 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법 |
| JP2009184925A (ja) | 2006-11-02 | 2009-08-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体 |
| ES2547303T3 (es) | 2007-01-19 | 2015-10-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibidores de MEK |
| EP2116246A1 (en) | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| AU2008217931A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene |
| JPWO2008111441A1 (ja) | 2007-03-05 | 2010-06-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
| TW200901960A (en) | 2007-03-05 | 2009-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmaceutical composition |
| GB2448181B (en) | 2007-04-05 | 2011-11-09 | Ford Global Tech Llc | Vehicle headlight beam controls |
| US7807172B2 (en) | 2007-06-13 | 2010-10-05 | University Of Washington | Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample |
| PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
| JP2010533158A (ja) | 2007-07-09 | 2010-10-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物類−９４５ |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
| WO2009096377A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
| GB2456907A (en) | 2008-01-30 | 2009-08-05 | Astrazeneca Ab | Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level. |
| CA2753844A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
| US8044240B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-25 | Ardea Biosciences Inc. | Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| CN102131771A (zh) | 2008-04-14 | 2011-07-20 | 阿迪生物科学公司 | 组合物及其制备和使用方法 |
| WO2009137649A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating thyroid cancer |
| WO2009140549A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2009150256A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients |
| KR20110028651A (ko) | 2008-07-11 | 2011-03-21 | 노파르티스 아게 | (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물 |
| CA2741087A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Bayer Healthcare Llc | Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma |
| WO2010086964A1 (ja) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | 株式会社 静岡カフェイン工業所 | がん治療のための併用療法 |
| AU2010279359A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-02-16 | The Wistar Institute | Compositions containing JARID1B inhibitors and methods for treating cancer |
| CA2771403C (en) | 2009-08-19 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| WO2011022335A1 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
| EP2293071A1 (en) | 2009-09-07 | 2011-03-09 | Universität Zu Köln | Biomarker for colorectal cancer |
| CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
| EP2594566A4 (en) * | 2010-07-16 | 2014-10-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE |
| CN104634971A (zh) | 2010-07-19 | 2015-05-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法 |
| CA2804350A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer |
| WO2012010549A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
| EP2596364B1 (en) | 2010-07-19 | 2015-12-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer |
| WO2012019300A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Siu K W Michael | Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same |
| US20120077837A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent |
| MX352844B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-11 | Calitor Sciences Llc | Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso. |
| US20120244209A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-27 | Roth Jack A | Tusc2 therapies |
| ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
| WO2012131297A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Jonathan Bayldon Baell | Pyrido [3',2' :4,5] thieno [3, 2-d] pyrimidin- 4 - ylamine derivatives and their therapeutical use |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| WO2012154935A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20140148483A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method For Predicting Effectiveness Of Angiogenesis Inhibitor |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| BR112014002353B1 (pt) | 2011-08-01 | 2022-09-27 | Genentech, Inc | Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit |
| WO2013043569A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
| US8992915B2 (en) | 2012-05-16 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of CD37 antibodies with ICE |
| BR112015007184A2 (pt) | 2012-10-02 | 2017-08-08 | Bristol Myers Squibb Co | combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer |
| AU2013353745A1 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of eribulin in the treatment of breast cancer |
| CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| KR102190597B1 (ko) | 2013-02-28 | 2020-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 |
| JP2014174062A (ja) | 2013-03-12 | 2014-09-22 | Jfe Engineering Corp | コンクリートで被覆された鋼材の腐食診断方法 |
| CA2912219C (en) | 2013-05-14 | 2021-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN105338977B (zh) | 2013-06-26 | 2018-10-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 |
| JP6102624B2 (ja) | 2013-08-08 | 2017-03-29 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 電気化学測定用ディスク電極の製作方法 |
| US9174998B2 (en) | 2013-12-25 | 2015-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound |
| UA122479C2 (uk) | 2014-01-24 | 2020-11-25 | Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. | Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1) |
| PH12020550847A1 (en) | 2014-02-04 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer |
| EP3187491A4 (en) * | 2014-08-28 | 2018-08-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| KR102559211B1 (ko) | 2015-06-23 | 2023-07-25 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사마이드의 결정 |
| US20200375975A1 (en) | 2016-04-15 | 2020-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus |
| CN107305202B (zh) | 2016-04-22 | 2020-04-17 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途 |
| CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
-
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