RS63659B1 - Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i povezana jedinjenja kao hpk1 inhibitori za lečenje karcinoma - Google Patents

Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i povezana jedinjenja kao hpk1 inhibitori za lečenje karcinoma

Info

Publication number
RS63659B1
RS63659B1 RS20220715A RSP20220715A RS63659B1 RS 63659 B1 RS63659 B1 RS 63659B1 RS 20220715 A RS20220715 A RS 20220715A RS P20220715 A RSP20220715 A RS P20220715A RS 63659 B1 RS63659 B1 RS 63659B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
6alkyl
optionally substituted
membered heterocycloalkyl
6alkynyl
Prior art date
Application number
RS20220715A
Other languages
English (en)
Inventor
Oleg Vechorkin
Jun Pan
Alexander Sokolsky
Evan Styduhar
Qinda Ye
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS63659B1 publication Critical patent/RS63659B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Otkriće obezbeđuje jedinjenja kao i njihove kompozicije i metode upotrebe. Jedinjenja moduliraju aktivnost hematopoetske progenitor kinaze 1 (HPK1) i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujuć i karcinom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Hematopoetska progenitor kinaza 1 (HPK1) prvobitno klonirana iz hematopoetskih progenitorskih ć elija je član MAP familije kinaze kinaze kinaze kinaza (MAP4Ka), koja uključuje MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK,MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, i MAP4K6/MINK (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1 je od posebnog interesa jer je pretežno eksprimiran u hematopoetskim ć elijama kao što su T ć elije, B ć elije, makrofagi, dendritske ć elije, neutrofili i mastociti (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al.,EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Pokazalo se da je aktivnost HPK1 kinaze indukovana aktivacijom T ć elijskih receptora (TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p.
399-408), B ćelijskih receptora (BCR) (Liou, J., et al., Immunity,2000. 12(4): p. 399-408), transformišuć i receptor faktora rasta (TGF-βR) (Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), ili Gs-spojene PGE2receptore (EP2 i EP4) (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Kao takav, HPK1 reguliše različite funkcije raznih imunoloških ć elija.
[0003] HPK1 je važna u regulisanju funkcija raznih imunih ć elija i umešana je u autoimune bolesti i antitumorski imunitet (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem,2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 nokaut miševi su bili podložniji indukciji eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE) (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007.
8(1): p. 84-91). Kod ljudi, HPK1 je smanjen u mononuklearnim ć elijama periferne krvi pacijenata sa psorijatičnim artritisom ili Tć elijama pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) (Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005.11(1-12): p.21-9). Ta zapažanja sugerišu da slabljenje aktivnosti HPK1 može doprineti autoimunosti kod pacijenata. Štaviše, HPK1 takođe može da kontroliše antitumorski imunitet preko mehanizama zavisnih od T ć elija. U modelu tumora Levisovog karcinoma plu ć a koji proizvodi PGE2, tumori su se razvijali sporije kod HPK1 nokaut miševa u poređenju sa miševima divljeg tipa (videti US 2007/0087988). Pored toga, pokazalo se da je adaptivni transfer T ć elija sa nedostatkom HPK1 bio efikasniji u kontrolisanju rasta tumora i metastaza od T ć elija divljeg tipa (Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). Slično tome, BMDCs iz HPK1 nokaut miševa su bili efikasniji za postavljanje odgovora T ć elija za iskorenjivanje Levisovog karcinoma pluć a u poređenju sa divljim tipom BMDC-s (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Ovi podaci, u vezi sa ograničenom ekspresijom HPK1 u hematopoetskim ć elijama i nedostatkom efekta na normalan razvoj imunih ć elija, sugerišu da je HPK1 meta leka za jačanje antitumorskog imuniteta. Shodno tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja moduliraju aktivnost HPK1.
[0004] WO 2016/205942 se odnosi na amino-5-(6-(piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ontienopiridinon derivate kao inhibitore hematopoetske progenitor kinaze 1 (HPK1).
REZIME
[0005] Predmetno otkri ć e obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje Formule
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su sastavne varijable definisane ovde.
[0006] Predmetno otkrić e dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema otkriću, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0007] Predmetno otkrić e dalje obezbeđuje metode inhibiranja aktivnosti HPK1, koje obuhvataju primenjivanje na pojedincu jedinjenja iz ovog otkrić a, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Predmetno otkri ć e takođe obezbeđuje upotrebu ovde opisanih jedinjenja u proizvodnji leka za upotrebu u terapiji. Predmetno otkrić e takođe obezbeđuje jedinjenja opisana ovde za upotrebu u terapiji.
[0008] Predmetno otkrić e dalje obezbeđuje metode lečenja bolesti ili poreme ć aja kod pacijenta koje se sastoje od primenjivanja na pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja prema otkriću, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
DETAlJAN OPIS
Jedinjenja
[0009] Predmetno otkrić e obezbeđuje jedinjenje Formule (I’):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CR<16>;
R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a16>, SR<a16>, C(O)R<b16>, C(O)NR<c16>R<d16>, C(O)OR<a16>, OC(O)R<b16>, OC(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>R<d16>, NR<c16>C(O)R<b16>,
NR<c16>C(O)OR<a16>, NR<c16>C(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>S(O)R<b16>, NR<c16>S(O)2R<b16>, NR<c16>S(O)2NR<c16>R<d16>, S(O)R<b16>, S(O)NR<c16>R<d16>, S(O)2R<b16>, S(O)2NR<c16>R<d16>i BR<h16>R<i16>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila, OR<a15>i NR<c15>R<d15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NOR<a>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, S(O)2NR<c>R<d>i BR<h>R<i>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Z je N ili CR<3>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NOR<a4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i BR<h4>R<i4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
Cy<3>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10-člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, OC(O)R<b8>, OC(O)NR<c8>R<d8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, NR<c8>C(O)NR<c8>R<d8>, C(=NR<e8>)R<b8>, C(=NOR<a8>)R<b8>, C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>S(O)R<b8>, NR<c8>S(O)2R<b8>, NR<c8>S(O)2NR<c8>R<d8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, S(O)2NR<c8>R<d8>i BR<h8>R<i8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4 -10-člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a9>, SR<a9>, C(O)R<b9>, C(O)NR<c9>R<d9>, C(O)OR<a9>, NR<c9>R<d9>, NR<c9>C(O)R<b9>, NR<c9>C(O)OR<a9>, NR<c9>S(O)R<b9>, NR<c9>S(O)2R<b9>, NR<c9>S(O)2NR<c9>R<d9>, S(O)R<b9>, S(O)NR<c9>R<d9>, S(O)2R<b9>, S(O)2NR<c9>R<d9>i BR<h9>R<i9>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10-člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izbrana od R<6>; svaki R<6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a10>, SR<a10>, C(O)R<b10>, C(O)NR<c10>R<d10>, C(O)OR<a10>, NR<c10>R<d10>, NR<c10>C(O)R<b10>, NR<c10>C(O)OR<a10>, NR<c10>S(O)R<b10,>NR<C10>S(O)2R<b10>, NR<c10>S(O)2NR<c10>R<d10>, S(O)R<b10>, S(O)NR<c10>R<d10>, S(O)2R<b10>, i S(O)2NR<c10>R<d10>; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NOR<a11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>i BR<h11>R<i11>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a12>, SR<a12>, C(O)R<b12>, C(O)NR<c12>R<d12>, C(O)OR<a12>, OC(O)R<b12>, OC(O)NR<c12>R<d12>, NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(O)R<b12>, NR<c12>C(O)OR<a12>, NR<c12>C(O)NR<c12>R<d12>, C(=NR<e12>)R<b12>, C(=NOR<a12>)R<b12>, C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>S(O)R<b12>, NR<c12>S(O)2R<b12>, NR<c12>S(O)2NR<c12>R<d12>, S(O)R<b12>, S(O)NR<c12>R<d12>, S(O)2R<b12>, S(O)2NR<c12>R<d12>i BR<h12>R<i12>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a13>, SR<a13>, C(O)R<b13>, C(O)NR<c13>R<d13>, C(O)OR<a13>, NR<c13>R<d13>, NR<c13>C(O)R<b13>, NR<c13>C(O)OR<a13>, NR<c13>S(O)R<b13>, NR<c13>S(O)2R<b13>, NR<c13>S(O)2NR<c13>R<d13>, S(O)R<b13>, S(O)NR<c13>Rd<13>, S(O)2R<b13>S(O)2NR<c13>R<d13>i BR<h13>R<i13>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10
člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a13>, SR<a13>, C(O)R<b13>, C(O)NR<c13>R<d13>, C(O)OR<a13>, NR<c13>R<d13>, NR<c13>C(O)R<b13>,
NR<c13>C(O)OR<a13>, NR<c13>S(O)R<b13>, NR<c13>S(O)2R<b13>, NR<c13>S(O)2NR<c13>R<d13>, S(O)R<b13>, S(O)NR<c13>R<d13>, S(O)2R<b13>S(O)2NR<c13>R<d13>i BR<h13>R<i13>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10
člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a14>, SR<a14>, C(O)R<b14>, C(O)NR<c14>R<d14>, C(O)OR<a14>, NR<c14>R<d14>, NR<c14>C(O)R<b14>, NR<c14>C(O)OR<a14>, NR<c14>S(O)R<b14>, NR<c14>S(O)2R<b14>, NR<c14>S(O)2NR<c14>R<d14>, S(O)R<b14>, S(O)NR<c14>R<d14>, S(O)2R<b14>i S(O)2NR<c14>R<d14>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta neovisno izabrana od R<g>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOR<a1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>i BR<h1>R<i1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>Rd<2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>S(O)2NR<c2>R<d2>i BR<h2>R<i2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOR<a5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, S(O)2NR<c5>R<d5>i BR<h5>R<i5>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>S(O)2NR<c6>R<d6>i BR<h6>R<i6>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<15>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila
fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a7>, SR<a7>, C(O)R<b7>, C(O)NR<c7>R<d7>, C(O)OR<a7>, NR<c7>R<d7>, NR<c7>C(O)R<b7>, NR<c7>C(O)OR<a7>, NR<c7>S(O)R<b7>, NR<c7>S(O)2R<b7>, NR<c7>S(O)2NR<c7>R<d7>, S(O)R<b7>, S(O)NR<c7>R<d7>, S(O)2R<b7>i S(O)2NR<c7>R<d7>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a>, R<c>i R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10
cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
ili bilo koji R<c>i R<d>spojeni za isti atom N, zajedno sa atomom N za koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<b>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h>i R<i>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h>i R<i>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila;
svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<b1>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<e1>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h1>i R<i1>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h1>i R<i1>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<b2>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<h2>i R<i2>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h2>i R<i2>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a3>, R<c3>i R<d3>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b3>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<b4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<e4>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h4>i R<i4>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<b5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<e5>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h5>i R<i5>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h5>i R<i5>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a6>, R<c6>i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<b6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<h6>i R<i6>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h6>i R<i6>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a7>, R<c7>i R<d7>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
ili bilo koji R<c8>i R<d8>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<b8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<e8>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h8>i R<i8>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h8>i R<i8>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
ili bilo koji R<c9>i R<d9>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<b9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<h9>i R<i9>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h9>i R<i9>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a10>, R<c10>i R<d10>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
ili bilo koji R<c11>i R<d11>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<b11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<e11>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h11>i R<i11>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h11>i R<i11>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
ili bilo koji R<c12>i R<d12>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<b12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<e12>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h12>i R<i12>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h12>i R<i12>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a13>, R<c13>i R<d13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
ili bilo koji R<c13>i R<d13>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<b13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<h13>i R<i13>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h13>i R<i13>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a14>, R<c14>i R<d14>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a16>, R<c16>i R<d16>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b16>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<h16>i R<i16>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h16>i R<i16>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; i svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-2alkilena, C1 -6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-3alkoksi-C1-3alkila, C1-3alkoksi-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkila, cijano-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0010] Predmetno otkrić e obezbeđuje jedinjenje Formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CR<16>;
R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a16>, SR<a16>, C(O)R<b16>, C(O)NR<c16>R<d16>, C(O)OR<a16>, OC(O)R<b16>, OC(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>R<d16>, NR<c16>C(O)R<b16>, NR<c16>C(O)OR<a16>, NR<c16>C(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>S(O)R<b16>, NR<c16>S(O)2R<b16>, NR<c16>S(O)2NR<c16>R<d16>, S(O)R<b16>, S(O)NR<c16>R<d16>, S(O)2R<b16>, S(O)2NR<c16>R<d16>i BR<h16>R<i16>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN i NO2; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su 4-10-člani heterocikloalkil, i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Z je N ili CR<3>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN;
Cy<3>je 6-10-člani heteroaril; pri čemu svaki 6-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>;
R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>i NRc<11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil, je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu su navedeni C1-6alkil i 4-10 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>;
svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<a16>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila;
svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i
n je 0, 1, 2 ili 3.
[0011] Predmetno otkrić e obezbeđuje jedinjenje Formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
Cy<A>je 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je svaki 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CR<16>;
R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, halo, CN, i OR<a16>;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<h>;
Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su, 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Z je N ili CR<3>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN;
Cy<3>je 6-10 člani heteroaril; pri čemu 6-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>;
R<A>je izabran od H, D, C<y1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c1>1R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil, je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da formiraju karbonil grupu; i pri čemu su C3-10cikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu su C1-6alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>;
svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<a16>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila;
svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino,C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i
n je 0, 1, 2 ili 3.
[0012] Predmetno otkrić e obezbeđuje jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12 člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CF;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila, OR<a15>i NR<c15>R<d15>; pri čemu C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NOR<a>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, S(O)2NR<c>R<d>i BR<h>R<i>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NOR<a4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i BR<h4>R<i4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
Cy<3>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, C(O)NR<c8>R<d8>, C(O)OR<a8>, OC(O)R<b8>, OC(O )NR<c8>R<d8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, NR<c8>C(O)NR<c8>R<d8>, C(=NR<e8>)R<b8>, C(=NOR<a8>)R<b8>, C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>S(O)R<b8>, NR<c8>S(O)2R<b8>, NR<c8>S(O)2NR<c8>R<d8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, S(O)2NR<c8>R<d8>i BR<h8>R<i8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4 -10-člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a9>, SR<a9>, C(O)R<b9>, C(O)NR<c9>R<d9>, C(O)OR<a9>, NR<c9>R<d9>, NR<c9>C(O)R<b9>, NR<c9>C(O)OR<a9>, NR<c9>S(O)R<b9>, NR<c9>S(O)2R<b9>, NR<c9>S(O)2NR<c9>R<d9>, S(O)R<b9>, S(O)NR<c9>R<d9>, S(O)2R<b9>, S(O)2NR<c9>R<d9>i BR<h9>R<i9>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10-člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izbrana od R<6>; svaki R<6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a10>, SR<a10>, C(O)R<b10>, C(O)NR<c10>R<d10>, C(O)OR<a10>, NR<c10>R<d10>, NR<c10>C(O)R<b10>, NR<c10>C(O)OR<a10>, NR<c10>S(O)R<b10,>NR<C10>S(O)2R<b10>, NR<c10>S(O)2NR<c10>R<d10>, S(O)R<b10>, S(O)NR<c10>R<d10>, S(O)2R<b10>i S(O)2NR<c10>R<d10>; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NOR<a11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>i BR<h11>R<i11>, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a12>, SR<a12>, C(O)R<b12>, C(O)NR<c12>R<d12>, C(O)OR<a12>, OC(O)R<b12>, OC(O)NR<c12>R<d12>, NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(O)R<b12>, NR<c12>C(O)OR<a12>, NR<c12>C(O)NR<c12>R<d12>, C(=NR<e12>)R<b12>, C(=NOR<a12>)R<b12>, C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>S(O)R<b12>, NR<c12>S(O)2R<b12>, NR<c12>S(O)2NR<c12>R<d12>,S(O)R<b12>, S(O)NR<c12>R<d12>, S(O)2R<b12>, S(O)2NR<c12>R<d12>i BR<h12>R<i12>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a13>, SR<a13>, C(O)R<b13>, C(O)NR<c13>R<d13>, C(O)OR<a13>, NR<c13>R<d13>, NR<c13>C(O)R<b13>, NR<c13>C(O)OR<a13>, NR<c13>S(O)R<b13>, NR<c13>S(O)2R<b13>, NR<c13>S(O)2NR<c13>R<d13>, S(O)R<b13>, S(O)NR<c13>Rd<13>, S(O)2R<b13>S(O)2NR<c13>R<d13>i BR<h13>R<i13>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10
člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a14>, SR<a14>, C(O)R<b14>, C(O)NR<c14>R<d14>, C(O)OR<a14>, NR<c14>R<d14>, NR<c14>C(O)R<b14>, NR<c14>C(O)OR<a14>, NR<c14>S(O)R<b14>, NR<c14>S(O)2R<b14>, NR<c14>S(O)2NR<c14>R<d14>, S(O)R<b14>, S(O)NR<c14>R<d14>, S(O)2R<b14>i S(O)2NR<c14>R<d14>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta neovisno izabrana od R<g>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOR<a1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>i BR<h1>R<i1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>S(O)2NR<c2>R<d2>i BR<h2>R<i2>; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOR<a5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, S(O)2NR<c5>R<d5>i BR<h5>R<i5>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; svaki R<14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>S(O)2NR<c6>R<d6>i BR<h6>R<i6>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<15>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila
fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a7>, SR<a7>, C(O)R<b7>, C(O)NR<c7>R<d7>, C(O)OR<a7>, NR<c7>R<d7>, NR<c7>C(O)R<b7>, NR<c7>C(O)OR<a7>, NR<c7>S(O)R<b7>, NR<c7>S(O)2R<b7>, NR<c7>S(O)2NR<c7>R<d7>, S(O)R<b7>, S(O)NR<c7>R<d7>, S(O)2R<b7>i S(O)2NR<c7>R<d7>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a>, R<c>i R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10
cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
ili bilo koji R<c>i R<d>spojeni za isti atom N, zajedno sa atomom N za koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<b>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h>i R<i>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h>i R<i>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<b1>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<e1>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h1>i R<i1>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h1>i R<i1>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<b2>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<h2>i R<i2>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h2>i R<i2>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a3>, R<c3>i R<d3>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b3>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<b4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<e4>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h4>i R<i4>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<b5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<e5>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h5>i R<i5>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h5>i R<i5>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a6>, R<c6>i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<b6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<h6>i R<i6>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h6>i R<i6>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a7>, R<c7>i R<d7>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
ili bilo koji R<c8>i R<d8>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<b8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<e8>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h8>i R<i8>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h8>i R<i8>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
ili bilo koji R<c9>i R<d9>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<b9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<h9>i R<i9>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h9>i R<i9>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a10>, R<c10>i R<d10>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
ili bilo koji R<c11>i R<d11>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<b11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<e11>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h11>i R<i11>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h11>i R<i11>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
ili bilo koji R<c12>i R<d12>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<b12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<e12>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h12>i R<i12>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h12>i R<i12>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a13>, R<c13>i R<d13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
ili bilo koji R<c13>i R<d13>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<b13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<h13>i R<i13>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h13>i R<i13>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a14>, R<c14>i R<d14>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-2alkilena, C1 -6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-3alkoksi-C1-3alkila, C1-3alkoksi-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkila, cijano-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
pod uslovom da je R<4>drugačiji od nesupstituisanog ili supstituisanog 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-oksido-4-tiomorfolinila i 1,1-dioksido-4-tiomorfolinila.
[0013] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CF;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila, OR<a15>i NR<c15>R<d15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NOR<a>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, S(O)2NR<c>R<d>i BR<h>R<i>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NOR<a4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d>4 i BR<h4>R<i4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
Cy<3>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, C(O)NR<c8>R<d8>, C(O)OR<a8>, OC(O)R<b8>, OC(O)NR<c8>R<d8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, NR<c8>C(O)NR<c8>R<d8>, C(=NR<e8>)R<b8>, C(=NOR<a8>)R<b8>, C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>S(O)R<b8>, NR<c8>S(O)2R<b8>, NR<c8>S(O)2NR<c8>R<d8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, S(O)2NR<c8>R<d8>i BR<h8>R<i8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4 -10-člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a9>, SR<a9>, C(O)R<b9>, C(O)NR<c9>R<d9>, C(O)OR<a9>, NR<c9>R<d9>, NR<c9>C(O)R<b9>, NR<c9>C(O)OR<a9>, NR<c9>S(O)R<b9>, NR<c9>S(O)2R<b9>, NR<c9>S(O)2NR<c9>R<d9>, S(O)R<b9>, S(O)NR<c9>R<d9>, S(O)2R<b9>, S(O)2NR<c9>R<d9>i BR<h9>R<i9>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10-člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izbrana od R<6>; svaki R<6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a10>, SR<a10>, C(O)R<b10>, C(O)NR<c10>R<d10>, C(O)OR<a10>, NR<c10>R<d10>, NR<c10>C(O)R<b10>, NR<c10>C(O)OR<a10>, NR<c10>S(O)R<b10,>NR<C10>S(O)2R<b10>, NR<c10>S(O)2NR<c10>R<d10>, S(O)R<b10>, S(O)NR<c10>R<d10>, S(O)2R<b10>, i S(O)2NRc10Rd10; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NOR<a11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>i BR<h11>R<i11>, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a12>, SR<a12>, C(O)R<b12>, C(O)NR<c12>R<d12>, C(O)OR<a12>, OC(O)R<b12>, OC(O)NR<c12>R<d12>, NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(O)R<b12>, NR<c12>C(O)OR<a12>, NR<C12>C(O)NR<c12>R<d12>, C(=N<Re12>)R<b12>, C(=NOR<a12>)R<b12>, C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>S(O)R<b12>, NR<c12>S(O)2R<b12>, NR<c12>S(O)2NR<c12>R<d12>, S(O)R<b12>, S(O)NR<c12>R<d12>, S(O)2R<b12>, S(O)2NR<c12>R<d12>i BR<h12>R<i12>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a13>, SR<a13>, C(O)R<b13>, C(O)NR<c13>R<d13>, C(O)OR<a13>, NR<c13>R<d13>, NR<c13>C(O)R<b13>, NR<c13>C(O)OR<a13>, NR<c13>S(O)R<b13>, NR<c13>S(O)2R<b13>, NR<c13>S(O)2NR<c13>R<d13>, S(O)R<b13>, S(O)NR<c13>R<d13>, S(O)2R<b13>S(O)2NR<c13>R<d13>i BR<h13>R<i13>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10
člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a14>, SR<a14>, C(O)R<b14>, C(O)NR<c14>R<d14>, C(O)OR<a14>, NR<c14>R<d14>, NR<c14>C(O)R<b14>, NR<c14>C(O)OR<a14>, NR<c14>S(O)R<b14>, NR<c14>S(O)2R<b14>, NR<c14>S(O)2NR<c14>R<d14>, S(O)R<b14>, S(O)NR<c14>R<d14>, S(O)2R<b14>i S(O)2NR<c14>R<d14>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta neovisno izabrana od R<g>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOR<a1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<a1>i BR<h1>R<i1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>i BR<h2>R<i2>; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOR<a5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, S(O)2NR<c5>R<d5>i BR<h5>R<i5>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; svaki R<14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>S(O)2NR<c6>R<d6>i BR<h6>R<i6>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>S(O)2NR<c6>R<d6>i BR<h6>R<i6>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<15>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila
fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a7>, SR<a7>, C(O)R<b7>, C(O)NR<c7>R<d7>, C(O)OR<a7>, NR<c7>R<d7>, NR<c7>C(O)R<b7>, NR<c7>C(O)OR<a7>, NR<c7>S(O)R<b7>, NR<c7>S(O)2R<b7>, NR<c7>S(O)2NR<c7>R<d7>, S(O)R<b7>, S(O)NR<c7>R<d7>, S(O)2R<b7>i S(O)2NR<c7>R<d7>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a>, R<c>i R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10
cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
ili bilo koji R<c>i R<d>spojeni za isti atom N, zajedno sa atomom N za koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<b>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h>i R<i>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h>i R<i>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<b1>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<e1>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h1>i R<i1>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h1>i R<i1>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<b2>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>;
svaki R<h2>i R<i2>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h2>i R<i2>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a3>, R<c3>i R<d3>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b3>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<b4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<e4>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h4>i R<i4>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<b5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>;
svaki R<e5>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h5>i R<i5>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h5>i R<i5>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a6>, R<c6>i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<b6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>;
svaki R<h6>i R<i6>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h6>i R<i6>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a7>, R<c7>i R<d7>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
ili bilo koji R<c8>i R<d8>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<b8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<e8>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h8>i R<i8>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h8>i R<i8>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
ili bilo koji R<c9>i R<d9>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<b9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>;
svaki R<h9>i R<i9>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h9>i R<i9>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a10>, R<c10>i R<d10>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
ili bilo koji R<c11>i R<d11>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<b11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<e11>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h11>i R<i11>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h11>i R<i11>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
ili bilo koji R<c12>i R<d12>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<b12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<e12>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h12>i R<i12>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h12>i R<i12>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<b12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>;
svaki R<e12>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svaki R<h12>i R<i12>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h12>i R<i12>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a13>, R<c13>i R<d13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
ili bilo koji R<c13>i R<d13>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<b13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<h13>i R<i13>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h13>i R<i13>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<b13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>;
svaki R<h13>i R<i13>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi;
ili bilo koji R<h13>i R<i13>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a14>, R<c14>i R<d14>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-2alkilena, C1 -6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-3alkoksi-C1-3alkila, C1-3alkoksi-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkila, cijano-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
U nekim izvođenjim, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Cy<A>je 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su, 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN;
Cy<3>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>; pri čemu je navedeni C<1-6>alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>;
svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN, OR<a9>i NR<c9>R<d9>;
R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>i NR<c11>R<d11>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu su navedeni C1-6alkil i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>;
svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila;
svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i
n je 0, 1, 2 ili 3.
[0014] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>;
A je N ili CR<16>;
R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, halo, CN i OR<a16>;
R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN i S(O)2R<b>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
Cy<2>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>;
R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN;
Cy<3>je 6-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 6-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S;
svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, halo, D, CN i OR<a8>;
svaki R<5>je nezavisno izabran od halo, D i CN;
R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>;
svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D,
CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki
opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>;
svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila;
svaki R<b>je nezavisno C1-6alkil;
svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>;
svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila;
each R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila;
svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila;
svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>;
R<a16>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila;
svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i
n je 0, 1, 2 ili 3.
[0015] U nekim izvođenjima, Cy<A>je 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12-člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O, i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je svaki 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>.
[0016] U nekim izvođenjima, Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 3-aminopirolidin-1-il; 2-(aminometil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(metoksimetil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il; 2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 2-metilpiperazin-1-il; 2-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(hidroksimetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; (2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il); 5-(propilkarbamoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il; 6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il; 4-amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il; 3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 4-amino-2-metilpiperidin-1-il; piperidin-4-il; 4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-4-(izopropilamino)pirolidin-1-il; 4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 2-(hidroksimetil)morfolino; 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino; 2-(cijanometil)morfolino; 3oksotetrahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il; 3-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(metoksimetil)azetidin-1-il; 2-(hidroksimetil)azetidin-1-il; 2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il; 4-metilpiperazin-1-il; i 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il.
[0017] U nekim izvođenjima, Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 3-aminopirolidin-1-il; 2-(aminometil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(metoksimetil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il; 2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 2-metilpiperazin-1-il; 2-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(hidroksimetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; (2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il); 5-(propilkarbamoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il; 6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il; 4-amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il; 3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; i 4-amino-2-metilpiperidin-1-il.
[0018] ] U nekim izvođenjima, Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 3-aminopirolidin-1-il; 2-(aminometil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(metoksimetil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il; 2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 2-metilpiperazin-1-il; 2-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(hidroksimetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; (2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il); i 5-(propilkarbamoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il.
[0019] U nekim izvođenjima, Cy<A>je izabran od 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il; 6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il; 4-amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(2-hydroksipropan-2-il)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il; 3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; i 4-amino-2-metilpiperidin-1-il.
[0020] U nekim izvođenjima, Cy<A>je 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il.
[0021] U nekim izvođenjima, Cy<A>je 5-člani heterocikloalkil.
[0022] U nekim izvođenjima, Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, pirolidinil, heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il, i piperazinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>.
[0023] U nekim izvođenjima, Cy<A>je C3-10cikloalkil, pri čemu je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>. U nekim realizacijama, Cy<A>je izabran od ciklopentila i cikloheksila, pri čemu su ciklopentil i cikloheksil opciono supstituisani sa NH2.
[0024] U nekim izvođenjima, A je N.
[0025] U nekim izvođenjima, A je CF.
[0026] U nekim izvođenjima, A je CR<16>.
[0027] U nekim izvođenjima, R<16>je H, CN, ili OR<a16>.
[0028] U nekim izvođenjima, R<a16>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila. U nekim izvođenjima, R<a16>je metil.
[0029] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>.
[0030] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, D, F, CN, metila, hidroksimetila i metoksi.
[0031] U nekim izvođenjima, R<1>je H ili D. U nekim izvođenjima, R<1>je H. U nekim izvođenjima, R<1>je D.
[0032] U nekim izvođenjima, R<1>je halo.
[0033] U nekim izvođenjima, R<1>je F.
[0034] U nekim izvođenjima, R<1>je OR<a15>.
[0035] U nekim izvođenjima, R<1>je metoksi.
[0036] U nekim izvođenjima, R<1>je C1-6alkil; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>.
[0037] U nekim izvođenjima, R<1>je hidroksimetil.
[0038] U nekim izvođenjima, R<1>je CN.
[0039] U nekim izvođenjima, R<1>je metil.
[0040] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>i S(O)2R<b>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0041] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>i NR<c>C(O)OR<a>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0042] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN i OR<a>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0043] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0044] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, , halo i S(O)2R<b>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0045] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, i halo; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0046] U nekim izvođenjima, R<2>je H ili D. U nekim izvođenjima, R<2>je H. U nekim izvođenjima, R<2>je D.
[0047] U nekim izvođenjima, R<2>je C1-6alkil; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0048] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od izopropila, F, Cl, Br, i S(O)2CH3.
[0049] U nekim izvođenjima, R<2>je izopropil.
[0050] U nekim izvođenjima, R<2>je halo.
[0051] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od Br, Cl, i F.
[0052] U nekim izvođenjima,, R<2>je Br.
[0053] U nekim izvođenjima, R<2>je S(O)2CH3.
[0054] U nekim izvođenjima, R<2>je Cy<2>.
[0055] U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril imaju najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrano od R<10>.
[0056] U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0057] U nekim izvođenjima, Cy<2>je C6-10aril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
[0058] Cy<2>je izabran od 1-metil-1H-pirazol-4-il; 6-(hidroksimetil)piridin-3-il; 6-(metilkarbamoil)piridin-3-il; 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3il; 2-metilpiridin-3-il; 4-metoksipiridin-3-il; 4-cijanopiridin-3-il; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il; morfolino; azetidin-1-il; 2-(metoksimetil)azetidin-1-il); 3-cijanopiridin-4-il; 3-metoksipiridin-4-il; 2-cijano-6-fluorofenil; 3-cijanopiridin-2-il; 4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il; tetrahidro-2H-piran-4-il; 5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il; i 1-cijanociklopropila. U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 1-metil-1H-pirazol-4-il; 6-(hidroksimetil)piridin-3-il; 6-(metilkarbamoil)piridin-3-il; 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il; 2-metilpiridin-3-il; 4-metoksipiridin-3-il; 4-cijanopiridin-3-il; 1,3,5-trimetil-1H-pyrazol-4-il; morfolino; azetidin-1-il; 2-(metoksimetil)azetidin-1-il); 3-cijanopiridin-4-il; 3-metoksipiridin-4-il; 2-cijano-6-fluorofenil; 3-cijanopiridin-2-il; i 4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il.
[0059] U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 1-metil-1H-pirazol-4-il; 6-(hidroksimetil)piridin-3-il; 6-(metilkarbamoil)piridin-3-il; 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il; 2-metilpiridin-3-il; 4-metoksipiridin-3-il; 4-cijanopiridin-3-il; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il; morfolino; i azetidin-1-il.
[0060] U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 2-(metoksimetil)azetidin-1-il); 3-cijanopiridin-4-il; 3-metoksipiridin-4-il; 2-cijano-6-fluorofenil; 3-cijanopiridin-2-il; i 4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il.
[0061] U nekim izvođenjima, Cy<2>je izabran od 3-cijanopiridin-4-il; 4-cijanopiridin-3-il; i 3-cijanopiridin-2-il. U nekim izvođenjima, Cy<2>je 4-cijanopiridin-3-il.
[0062] U nekim izvođenjima, Z je N.
[0063] U nekim izvođenjima, Z je CR<3>.
[0064] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i BR<h4>R<i4>; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>
[0065] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>
[0066] U nekim izvođenjima, R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN. U nekim izvođenjima, R<3>je izabran od H, D, F, Br, i CN.
[0067] U nekim izvođenjima, R<3>je H ili D. U nekim izvođenjima, R<3>je H. U nekim izvođenjima, R<3>je D.
[0068] U nekim izvođenjima, R<3>je halo.
[0069] U nekim izvođenjima, R<3>je Br.
[0070] U nekim izvođenjima, R<3>je F.
[0071] U nekim izvođenjima, R<3>je CN.
[0072] U nekim izvođenjima, R<3>je Cy<3>.
[0073] U nekim izvođenjima, Cy<3>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>.
[0074] U nekim izvođenjima, Cy<3>je 6-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 6-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 6-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 6-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>.
[0075] U nekim izvođenjima, Cy<3>je izabran od piridin-3-il i 1-metil-1H-pirazol-4-il.
[0076] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, C(O)NR<c8>R<d8>, C(O)OR<a8>, OC(O)R<b8>, OC(O)NR<c8>R<d8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, NR<c8>C(O)NR<c8>R<d8>, C(=NR<e8>)R<b8>, C(=NOR<a8>)R<b8>, C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>S(O)R<b8>, NR<c8>S(O)2R<b8>, NR<c8>S(O)2NR<c8>R<d8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, S(O)2NR<c8>R<d8>i BR<h8>R<i8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>..
[0077] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, C(O)NR<c8>R<d8>, C(O)OR<a8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, i S(O)2NR<c8>R<d8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>.
[0078] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, halo, D, CN i OR<a8>; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>.
[0079] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>.
[0080] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>.
[0081] U nekim izvođenjima, R<4>je nezavisno izabran od D, metila, F, Cl, CN, metoksi, metoksi-d3, etoksi, difluorometoksi, i ciklopropila.
[0082] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno izabran od halo i OR<a8>.
[0083] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno izabran od F i metoksi.
[0084] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno izabran od halo.
[0085] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno izabran od F i Cl.
[0086] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno izabran od F i metila.
[0087] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je F.
[0088] U nekim izvođenjima, R<4>nije nesupstituisan ili supstituisan 4-morfolinil, nesupstituisan ili supstituisan 4-tiomorfolinil, nesupstituisan ili supstituisan 1-oksido-4-tiomorfolinil.
[0089] U nekim izvođenjima, svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN, OR<a9>i NR<c9>R<d9>.
[0090] U nekim izvođenjima, svaki R<5>je nezavisno izabran od F i D.
[0091] U nekim izvođenjima, svaki R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)OR<a11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0092] U nekim izvođenjima, R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0093] U nekim izvođenjima, R<A>je izabran od Cy<1>, C1-6alkila, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0094] U nekim izvođenjima, R<A>je C1-6alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0095] U nekim izvođenjima, R<A>je izabran od metila i etila; pri čemu su navedeni metil i etil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0096] U nekim izvođenjima, R<A>je Cy<1>.
[0097] U nekim izvođenjima, R<A>je izabran od OH, NH2, aminometila, hidroksimetila, metoksimetila, OH, piridinila, etila, hidroksietila i propilkarbamoila.
[0098] U nekim izvođenjima, Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidisani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
[0099] U nekim izvođenjima, Cy<1>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; i pri čemu 5-10 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
[0100] U nekim izvođenjima, Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>;
[0101] U nekim izvođenjima, Cy<1>je piridinil. U nekim izvođenjima, Cy<1>je ciklopropil.
[0102] U nekim izvođenjima, R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6
haloalkila, halo, D, CN, NO2, OR<a12>, SR<a12>, C(O)R<b12>, C(O)NR<c12>R<d12>, C(O)OR<a12>, OC(O)R<b12>, i NR<c12>R<d12>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>.
[0103] U nekim izvođenjima, svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>.
[0104] U nekim izvođenjima, svaki R<7>je nezavisno izabran od CN, OR<a12>, NR<c12>R<d12>, i D.
[0105] U nekim izvođenjima, svaki R<7>je nezavisno izabran od OR<a12>, D, i NR<c12>R<d12>.
[0106] U nekim izvođenjima, svaki R<7>je nezavisno izabran od D, CN, NH2, i metoksi.
[0107] U nekim izvođenjima, svaki R<7>je nezavisno izabran od OH, D, NH2, i metoksi.
[0108] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0109] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, NO2OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NRc1C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, i NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0110] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, 4-10 članog heterocikloalkila CN, OH, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0111] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, CN, OH, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0112] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od OH, CN, metila, hidroksimetila, metilkarbamoila, metoksi, morfolino, i ciklobutilamino.
[0113] U nekim izvođenjima, svaki R<10>je nezavisno izabran od OH, F, CN, metila, hidroksimetila, metilkarbamoila, metoksi, morfolino, i ciklobutilamino.
[0114] U nekim izvođenjima, svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>.
[0115] U nekim izvođenjima, svaki R<11>je OR<a2>. U nekim izvođenjima, svaki R<11>je OH.
[0116] U nekim izvođenjima, svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0117] U nekim izvođenjima, svaki R<13>je nezavisno C1-6alkil.
[0118] U nekim izvođenjima, R<13>je metil.
[0119] U nekim izvođenjima, svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0120] U nekim izvođenjima, svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
[0121] U nekim izvođenjima, svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila. U nekim izvođenjima, svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno H.
[0122] U nekim izvođenjima, svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila. U nekim izvođenjima, svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila.
[0123] U nekim izvođenjima, svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila. U nekim izvođenjima, svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila.
[0124] U nekim izvođenjima, svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>. U nekim izvođenjima, svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
[0125] U nekim izvođenjima, svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0126] U nekim izvođenjima, R<a12>je H.
[0127] U nekim izvođenjima R<c12>i R<d12>su svaki H.
[0128] U nekim izvođenjima, svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>. U nekim izvođenjima, svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>.
[0129] U nekim izvođenjima, svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila. U nekim izvođenjima, svaki R<g>je OH.
[0130] U nekim izvođenjima, n je 0, 1, 2, 3 ili 4. U nekim izvođenjima, n je 0, 1, 2, ili 3. U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2. U nekim izvođenjima, n je 3. U nekim izvođenjima, n je 4.
[0131] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0132] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IB:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0133] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IC:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0134] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0135] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IIB:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0136] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IIC:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0137] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IID:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0138] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu III:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0139] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu IV:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0140] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu V:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0141] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje koje ima Formulu VI:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0142] U nekim izvođenjima, ovde je dato jedinjenje izabrano od:
N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(2-(3-aminopirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(2-(2-(aminometil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(5-fluoro-2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(5-fluoro-2-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(5-fluoro-2-(3-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin- 3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro- 6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoksipiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin -4-karboksamida;
N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciklobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(5-fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroksietil)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
(1R,4R)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2- karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-5-metoksifenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; i
N-(2-((1R,4R)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-5-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0143] U nekim izvođenjima, ovde dato jedinjenje je izabrano od:
N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2-( metoksifenil l)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3- cijanopiridin -4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-metoksipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(3-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-2’-cijano-6’-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3- cijanopiridin -2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(4-(3- cijanopiridin -4-il)-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-( hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(4-(4- cijanopiridin -3-il)-2-((2S,5S)-2-( hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
(S)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(6-( hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil -d2)pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(4-(4- cijanopiridin -3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-( hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-)pirimidin-4- karboksamida;
N-(4-(4- cijanopiridin -3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-armino-2-( hidroksimetil)pirolidin -1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoksifenil)pikolinamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin -1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-5-cijano-6-(2-fluoro-6-metoksifenil)pikolinamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6- metoksifenil)-5-metoksipikolinamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin -1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-( hidroksimetil)pirolidin -1-il)-4-(4- cijanopiridin -3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-hloro-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil l) pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(3-cijano-2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-5-fluorofenl)-2-(2,3-difluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3-cijano-2-fluoro-6-(metoksid3)fenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-( metoksi -d3)fenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-( metoksi -d3)fenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil) pirolidin-1-il)-4-(4- cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-( metoksi d3)fenil-5-d) pirimidin-4- karboksamida;
2-(2-Fluoro-6-metoksifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-4- karboksamida;
N-(2-(cis)4-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidine-4-karboksamida;
N-(2-(trans)-4-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-(3- Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-(3-aminociklopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenill)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((cis)-4-Aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((trans)-4-Aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((cis)-4-Aminocikloheksil)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((trans)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((cis)-4-Aminocikloheksil)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin- 4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-(Dimetilamino)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropilamino)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-hlorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il) fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(1-cijanociklopropil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-ciklopropil-6 -fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-etoksi-6 -fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(2-(2-(Cijanometil)morfolino)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(3-oksotetrahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)azetidin-1-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
(R)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; i
(S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0144] Dalje se ceni da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju (dok je predviđeno da se izvođenja kombinuju kao da su napisana u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Dakle, smatra se da karakteristike opisane kao izvođenja jedinjenja Formule (I) i (I’) mogu biti kombinovane u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.
[0145] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u rasponima. Posebno je predviđeno da takvo otkrivanje uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i raspona. Na primer, termin "C1-6alkil" je posebno namenjen za pojedinačno otkriće (bez ograničenja) metila, etila, C3alkila, C4alkila, C5alkila i C6alkila.
[0146] Termin "n-člani", gde je n ceo broj, obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0147] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, mogu biti opisane varijable koje definišu dvovalentne grupe za povezivanje. Posebno je predviđeno da svaki vezni supstituent uključuje i prednji i zadnji oblik vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")n-uključuje i -NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR- i ima za cilj da otkrije svaki od oblika pojedinačno. Gde struktura zahteva vezujuć u grupu, Markush varijable navedene za tu grupu se smatraju vezuju ć im grupama. Na primer, ako struktura zahteva vezujuću grupu i definicija Markush grupe za tu promenljivu navodi "alkil" ili "aril", onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuć u alkilen grupu ili arilen grupu, respektivno.
[0148] Termin "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno zamenjuje vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, se odnosi na bilo koji nivo supstitucije, na primer, mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti su birani nezavisno, i supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula. Izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može da zameni dva atoma vodonika.
[0149] Termin "Cn-m" označava raspon koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0150] Termin "alkil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na zasić enu ugljovodoničnu grupu koja može biti pravo-lančana ili razgranata. Termin"Cn-malkil" se odnosi na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sec-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0151] Termin "alkenil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na pravo-lančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkenil" se odnosi na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil i slično.
[0152] Termin "alkinil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi se na pravo-lančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkinil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali nije ograničen na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0153] Termin "alkilen" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi se na dvovalentnu akil vezujuću grupu. Alkilen grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama vezivanja alkilen grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkilen" se odnosi na alkilen grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali nisu ograničen na, etan-1,2-diil, etan-1,1-diil, propan-1,3-diil, propan- 1,2-diil, propan-1,1-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.
[0154] Termin"alkoksi", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi se na grupu formule -O-alki, pri čemu je alkil grupa kao što je definisano iznad. Termin "Cn-malkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupu ima n do m ugljenika. Primer alkoksi grupa uključuje metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Termin "Cn-mdialkoksi" se odnosi na vezujuću grupu formule -O-(Cn-malkil)-O-, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primer dialkiloksi groupa uključuje-OCH2CH2O- i OCH2CH2CH2O-. U nekim izvođenjima, dva O atoma Cn-mdialkoksi grupe mogu biti spojena na isti B atom da se formira 5- or 6- člana heterocikloalkil grupa.
[0155] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0156] Termin "karbonil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na -C(=O)- grupu, koja takođe može biti napisana kao C(O).
[0157] Termin "cijano" ili "nitril" se odnosi na grupu formule -C=N, koja takođe može biti napisana kao -CN.
[0158] Termini "halo" ili "halogen", korišćeni sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena izabranog od F, Cl ili Br. U nekim izvođenjima, halo grupe su F.
[0159] Termin "haloalkil" kao što je ovde korišćen se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Termin "Cn-mhaloalkil" se odnosi na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su atomi fluora. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.
[0160] Termin "haloalkoksi", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule –O-haloalkil, pri čemu je haloalkil grupa kao što je definisano iznad. Termin "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi i slično. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0161] Termin "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentnog supstituenta, formirajuć i karbonil grupu kada je spojena za ugljenik, ili spojena za heteroatom formirajuć i sulfoksidnu ili sulfonsku grupu, ili N-oksidnu grupu. U nekim izvođenjima, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.
[0162] Termin "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentnog supstituenta, formirajuć i tiokarbonil grupu (C=S) kada je spojena za ugljenik.
[0163] Izraz "oksidisan" u odnosu na atom N koji formira prsten se odnosi na N-oksid koji formira prsten.
[0164] Termin "oksidisan" u odnosu na S atom koji formira prsten se odnosi se na sulfonil koji formira prsten ili sulfinil koji formira prsten.
[0165] Termin "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasić enih prstenova koji imaju aromatični karakter (tj. imajući (4n 2) delokalizovanih (pi) elektrona gde je n ceo broj).
[0166] Termin "aril", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., imajući 2 fuzionisana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil. U nekim realizacijama, aril grupa je naftil.
[0167] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatičan", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi se na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran od sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvođenjima, heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena koji su nezavisno izabrani od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilnom ostatku može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-10 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena, nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatomska člana prstena koji su nezavisno izabrani od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroarilni prsten. U drugim izvođenjima, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani fuzionisani biciklični heteroarilni prsten. Primer heteroaril grupa uključuje, ali nije ograničen na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil (uključujuć i 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5 -, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, izoindolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil i slično. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je piridon (npr.2-piridon).
[0168] Petočlani heteroarilni prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S. Primeri petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-triazolil, 2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0169] Šestočlani heteroarilni prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, izoindolil i piridazinil.
[0170] Termin "cikloalkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujuć i ciklizovane alkil i alkenil grupe. Izraz "Cn-mcikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika članova prstena. Cikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr. imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika koji formiraju prsten (C3-7). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena ili 3 do 4 člana prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu biti opciono oksidisani da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih fuzionisanih prstenova (tj. imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkilnom prstenu, npr. benzo ili tienil derivate ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti spojena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, biciklo[1.1.1] pentanil, biciklo [2.1.1]heksanil, i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0171] Termin "heterocikloalkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na nearomatični prsten ili sistem prstena, koji opciono može sadržati jednu ili više alkenilenskih grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora, kiseonika i fosfora, i koji ima 4-10 članova prstena, 4-7 članova prstena ili 4-6 članova prstena. U okviru termina "heterocikloalkil" su uključene monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili biciklične (npr. imajući dva fuzionisana ili premošćena prstena) ili spirociklične sisteme prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu biti opciono oksidisani da formiraju okso ili sulfido grupu ili drugu oksidisanu vezu (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan. Heterocikloalkil grupa može biti spojena preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih fuzionisanih prstenova (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr. benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti spojena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju 2,5-diazobiciklo[2.2.1]heptanil; pirolidinil; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 1,6-dihidropiridinil; morfolinil; azetidinil; piperazinil; i 4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il.
[0172] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti spojeni za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidinski prsten može biti spojen na bilo kojoj poziciji prstena, dok je azetidin-3-il prsten spojen na poziciji 3.
[0173] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr., koja imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje– rezolucija racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0174] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti izvedena bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Jedna metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišć enjem rezolucije hiralne kiseline, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za rezoluciju za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline-mandelinske kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za rezoluciju pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike ɑ -metilbenzilamina ( npr. S i R oblike, ili dijastereomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0175] Rezolucija racemskih smeša takođe može biti izvedena eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim agensom za rezoluciju (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodna kompozicija rastvarača za eluiranje može biti određena od strane stručnjaka u tehnici.
[0176] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.
[0177] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenim migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuje parove keton - enol, parove amid - imidna kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin, i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr. 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H- izoindol i 1H - i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajuć om supstitucijom.
[0178] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj zastupljenosti. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema predmetnom pronalasku mogu biti zamenjeni ili supstituisani deuterijumom. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korišćena u različitim studijama kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma i/ili testovi.
[0179] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, može da pruži određene terapijske prednosti koje proizilaze iz već e metaboličke stabilnosti, na primer, produženog poluvremena raspada in vivo ili smanjenih zahteva za dozom, i zbog toga može biti poželjna u nekim okolnostima. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312).
[0180] Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, na primer, sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverziju enzima), ili kombinaciju od njih.
[0181] Sva jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, mogu se nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i soli od njih se mogu pojaviti u različitim oblicima i mogu, npr., imati oblik solvata, uključujuć i hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom stanju, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije jasno naznačeno drugačije, referencu u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba shvatiti kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.
[0182] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska, ili soli od njih, su u suštini izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, npr., kompoziciju obogać enu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili soli od njih.
[0183] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde upotrebljen da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugiog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0184] Izrazi, "temperatura ambijenta" i "sobna temperatura", kaošto se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, na primer, temperaturu reakcije, što je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija odvija, npr., temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0185] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeć e kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalije ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, npr., od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuć e baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli se nalaze u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
Sinteza
[0186] Jedinjenja prema pronalasku, uključujuć i njihove soli, mogu biti pripremljena koriš ć enjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu biti sintetizovana prema bilo kojem od brojnih moguć ih sintetičkih puteva, kao što su oni u Šemama ispod.
[0187] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu biti izvedena u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr., temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajuć i rastvarači za određeni reakcioni korak mogu biti izabrani od strane verziranog stručnjaka.
[0188] Priprema jedinjenja pronalaska može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajuć ih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Opisana je hemija zaštitnih grupa, npr., u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0189] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda može bitipraćeno spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0190] Šeme ispod daju opšte smernice u vezi sa pripremanjem jedinjenja pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti bi razumeo da preparati prikazani u Šemama mogu biti modifikovani ili optimizovani korišć enjem opšteg znanja organske hemije za dobijanje različitih jedinjenja pronalaska.
[0191] Jedinjenja Formule (I) i mogu biti pripremljena, na primer, korišć enjem postupka kao što je ilustrovano na šemama ispod.
[0192] Jedinjenja Formule (I) i (I') mogu biti pripremljena korišć enjem postupka kao što je ilustrovano u Šemi 1. U postupku prikazanom u Šemi 1, halo supstituent jedinjenja Formule 1-1 može biti koriišćen da se instalira Cy<A>supstituent pomoć u niza metoda, npr. nukleofilnom zamenom sa odgovarajuć im nukleofilom amina sa pogodnom bazom (npr. trietilamin ili DIPEA) u pogodnom rastvaraču (npr. DMF, DMSO, dioksan), ili pogodnom reakcijom unakrsnog spajanja, da se dobije jedinjenje Formule 1-2. Pogodne reakcije unakrsnog spajanja uključuju, ali nisu ograničene na, Buchvaldovo spajanje (npr. u prisustvu paladacikličnog prekatalizatora, kao što je RuPhod Pd G2), i Negiši ili Suzuki spajanje (npr. u prisustvu prekatalizatora paladacikla, kao što je kao Xphos Pd G2). Primeri različitih postupaka unakrsnog spajanja uključuju Stille (ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), Suzuki (Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), Negishi (ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), Buchwald-Hartwig amination (Chem. Sci. 2011, 2, 27-50), and Cu-catalyzed amination (Org. React.2014, 85, 1-688), između ostalih.
[0193] Redukcija nitro grupe sa odgovarajuć im redukcionim agensom (npr. gvožđem u prisustvu amonijum hlorida ili gasovitog vodonika u prisustvu Pd/C katalizatora) daje jedinjenja Formule 1-3. Formiranje amidne veze sa kiselinama Formule 1-5 (npr. korišć enjem HATU i baze kao što je Hunigova baza) daje jedinjenja željene Formule (I) ili (I’).
Šema 1
[0194] Kiseline Formule 1-5 mogu biti pripremljene iz jedinjenja Formule 1-4 korišć enjem unakrsnog spajanja, kao što je Suzuki (npr., u prisustvu paladacikličnog prekatalizatora, kao što je Xphos Pd G2) ili Stille (npr. prisustvo paladijum katalizatora kao što je (PPh3)2PdCl2i baze kao što je trietilamin).
Šema 2
HPK1 Kinaza
[0195] Studije su utvrdile da je HPK1 negativan regulator aktivacije T ć elije i B ć elije (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996.
10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). T ć elije miša sa nedostatkom HPK1 su pokazale dramatično pove ć anu aktivaciju TCR proksimalne signalizacije, pojačanu proizvodnju IL-2 i hiper-proliferaciju in vitro nakon stimulacije anti-CD3 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). Slično T ć elijama, HPK1 nokaut B ć elija su proizvele mnogo veće nivoe IgM i IgG izoformi nakon KLH imunizacije i pokazale hiperproliferaciju potencijalno kao rezultat pojačanog BCR signaliziranja. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. Mehanički, tokom TCR ili BCR signaliziranja, HPK1 je aktivirana pomoć u LCK/ZAP70 (T ć elija) ili SYK/LYN (B ć elija) posredovane fosforilacije Tyr379 i njenim naknadnim vezivanjem za adapterski protein SLP-76 (T ć elije) ili BLNK (B ć elije) ( (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012.
287(14): p. 11037-48). Aktivirani HPK1 fosforiliše SLP-76 na Ser376 ili BLNK na Thr152, što dovodi do regrutovanja signalnog molekula 14-3-3 i krajnje degradacije SLP-76 ili BLNK posredovane ubikvitinacijom (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p.
399-408; Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). Kako su SLP-76 i BLNK neophodni za TCR/BCR-posredovanu aktivaciju signaliziranja (npr. ERK, fosfolipaza Cy1, fluks kalcijuma i aktivacija NFAT), HPK1 posredovana regulacija ovih adapterskih proteina obezbeđuje mehanizam negativne povratne sprege za slabljenje intenziteta signalizaranja tokom aktivacije Tć elija ili B ć elija (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012.287(14):mp.11037-48).
[0196] Dendritske ć elije izvedene iz koštane srži (BDMCe) od HPK1 nokaut miševa su pokazale ve ć u ekspresiju kostimulatornih molekula (npr. CD80/CD86) i poveć anu proizvodnju proinflamatornih citokina (IL-12, TNF- ɑ itd), i demonstrirale superiornu sposobnost da stimulišu proliferaciju T ć elija in vitro i in vivo u poređenju sa divljim tipom DCa (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Ovi podaci sugerišu da je HPK1 takođe važan negativni regulator aktivacije dendritskih ć elija (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009.182(10): p. 6187-94). Međutim, signalni mehanizmi koji leže u osnovi negativne regulacije DC aktivacije posredovane HPK-1 ostaju da se razjasne.
[0197] Nasuprot tome, čini se da je HPK1 pozitivan regulator supresivnih funkcija regulatornih T ć elija (Treg) (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). Fokp3+Tregovi miša sa nedostatkom HPK1 su bili defektni u suzbijanju proliferacije efektorskih T ć elija izazvanih TCR-om, i paradoksalno su stekli sposobnost da proizvode IL-2 nakon angažovanja TCR (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188 ( dodatak-suplement 1): str. 163). Ovi podaci sugerišu da je HPK1 važan regulator Treg funkcija i periferne samotolerancije.
[0198] HPK1 je takođe bio uključen u PGE2 posredovanu inhibiciju aktivacije CD4+ T ć elija (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Studije objavljene u US 2007/0087988 su pokazale da je aktivnost HPK1 kinaze poveć ana izlaganjem fiziološkim koncentracijama PGE2 u CD4+ Tć elija i ovaj efekat je posredovan PEG2-indukovanom aktivacijom PKA. Proliferacija T ć elija sa nedostatkom HPK1 je bila otporna na supresivne efekte PGE2 (videti US 2007/0087988). Zbog toga, PGE2 aktivacija HPK1 posredovana sa PGE2 može predstavljati novi regulatorni put moduliranja imunog odgovora.
[0199] Predmetno otkrić e obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u metodama moduliranja (npr., inhibiranja) aktivnosti HPK1, dovođenjem u kontakt HPK1 sa jedinjenjem pronalaska, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U nekim izvođenjima, kontaktiranje može biti davanje pacijentu jedinjenja datog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim izvođenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli od njih, su korisna za terapijsku primenu da se poboljša, stimuliše i/ili poveć a imunitet kod karcinoma. Na primer, jedinjenja za upotrebu u metodi lečenja bolesti ili poremeć aja povezanih sa inhibicijom HPK1 interakcije mogu uključiti davanje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasnu količinu jedinjenja datog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena sama, u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao adjuvans ili neoadjuvans za lečenje bolesti ili poremeć aja, uključuju ć i karcinome. Za upotrebe opisane ovde, može biti korišćeno bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujuć i bilo koje od njihovih izvođenja.
[0200] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja predmetnog otkri ć a uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom kostiju, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, karcinom materice, karcinom jajnika, karcinom rektuma, karcinom analnog regiona, karcinom želuca, karcinom testisa, karcinom materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, rak endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, karcinom štitne žlezde, karcinom paratiroidne žlezde, karcinom nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretre, karcinom penisa, hronične ili akutne leukemije uključujuć i akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore u detinjstvu, limfocitni limfom, karcinom mokrać ne bešike, karcinom bubrega ili uretre, karcinom bubrežne čašice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumorsku angiogenezu, tumor osovine kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni karcinom, skvamozni ć elijski karcinom, T- ć elijski limfom, karcinome izazvane okolinom, uključuju ć i one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma.
[0201] U nekim izvođenjima, karcinomi koji se leče sa jedinjenjima iz predmetnog otkrić a uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom), karcinom bubrega (npr. karcinom bistrih ć elija), karcinom prostate (npr. hormonski refraktorni adenokarcinom prostate), karcinom dojke, trostruko negativan karcinom dojke, karcinom debelog creva i karcinom pluć a (npr.ne-maloćelijski karcinom pluć a i maloćelijski karcinom plu ć a). Dodatno, otkrivanje uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.
[0202] U nekim izvođenjima, karcinomi koji mogu biti lečeni upotrebom jedinjenja predmetnog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste tumore (npr. karcinom prostate, karcinom debelog creva, karcinom jednjaka, karcinom endometrijuma, karcinom jajnika, karcinom materice, karcinom bubrega, karcinom jetre, karcinom pankreasa, karcinom želuca, karcinom dojke, karcinom pluć a, karcinom glave i vrata, karcinom štitne žlezde, glioblastom, sarkom, karcinom mokra ć ne bešike, itd.), hematološke karcinome (npr. limfom, leukemiju kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), DLBCL, limfom ć elija omotača, NeHodžkinov limfom (uključujuć i relapsni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodžkinov limfom ili multipli mijelom) i kombinacije navedenih karcinoma.
[0203] U nekim izvođenjima, bolesti i indikacije koje mogu biti lečene korišć enjem jedinjenja predmetnog otkri ć a uključuju, ali nisu ograničene na hematološke karcinome, sarkome, karcinome pluć a, gastrointestinalne karcinome, karcinome genitourinarnog trakta, karcinome jetre, karcinome kostiju, karcinome nervnog sistema, ginekološke karcinome i karcinome kože.
[0204] Primeri hematoloških karcinoma uključuju limfome i leukemije kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), difuzni limfom velike B-ć elije (DLBCL), limfom ć elija plašta, ne-Hodžkinov limfom (uključuju ć i relapsni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodžkinov limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr. primarnu mijelofibrozu (PMF), policitemiju veru (PV), esencijalnu trombocitozu (ET)), sindrom mijelodisplazije (MDS), T-ć elijski akutni limfoblastični limfom (T-ALL), multipli mijelom, kožni T-ć elijski limfom, Valdenstromovu makrolubulinemiju, limfom dlakavih ć elija, hroničnu mijeloidnu leukemiju i Burkitov limfom.
[0205] Primer sarkoma uključuje hondrosarkom, Juingov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, rabdosarkom, fibrom, lipom, harmatom i teratom.
[0206] Primer karcinoma pluć a uključujene-maloćelijski karcinom pluća (NSCLC), malo ć elijski karcinom plu ć a, bronhogeni karcinom (skvamozne ć elije, nediferencirane male ć elije, nediferencirane velike ć elije, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni hematom i mezoteliom.
[0207] Primer karcinoma gastrointestinalnog trakta uključuje karcinom jednjaka (karcinom skvamoznih ć elija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, lejomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidne tumore, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidne tumore, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom) i kolorektalni karcinom.
[0208] Primer karcinoma genitourinarnog trakta uključuje karcinome bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor [nefroblastom]), mokrać ne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ć elija, karcinom prelaznih ć elija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijskih ć elija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidne tumore, lipom).
[0209] Primeri karcinoma jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.
[0210] Primei karcinoma kostiju uključuje, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulumskih ć elija), multipli mijelom, maligni tumor džinovskih ć elija, hordom, osteohondrom (osteohrskavične egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumore gigantskihć elija.
[0211] Primeri karcinoma nervnog sistema uključuju karcinom lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), moždane ovojnice (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom, multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalne tumore) i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i tzv. "Lhermitte-Duclos" bolest.
[0212] Primer ginekoloških karcinoma uključuje karcinom materice (karcinom endometrijuma), grlić a materice (karcinom grlić a materice, pre-tumorsku cervikalnu displaziju), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom), tumore granuloza-tekalnih ć elija, tumore Sertoli-Leidigovih ć elija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ć elija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom) i jajovoda (karcinom ).
[0213] Primeri karcinoma kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, Kapošijev sarkom, karcinom kože Merkelovih ć elija, displastične nevuse mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom i keloide. U nekim izvođenjima, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja predmetnog otkri ć a uključuju, ali nisu ograničene na, bolest srpastih ć elija (npr., anemiju srpastih ć elija), trostruko negativan karcinom dojke (TNBC), mijelodisplastične sindrome, karcinom testisa, karcinom žučnih kanala, karcinom jednjaka i urotelni karcinom.
[0214] Primer karcinoma glave i vrata uključuju glioblastom, melanom, rabdosarkom, limfosarkom, osteosarkom, karcinom skvamoznih ć elija, adenokarcinom, oralni karcinom, karcinom larinksa, karcinom nazofarinksa, nazalni i paranazalni karcinom, karcinom štitne žlezde i paratiroidne žlezde.
[0215] U nekim izvođenjima, HPK1 inhibitori mogu biti korišćeni za lečenje tumora koji proizvode PGE2 (npr. tumori sa prekomernom ekspresijom Cox-2) i/ili adenozin (tumori sa prekomernom ekspresijom CD73 i CD39). Prekomerna ekspresija Cox-2 je otkrivena kod brojnih tumora, kao što su kolorektalni karcinom, karcinomi dojke, pankreasa i pluć a, gde je u korelaciji sa lošom prognozom. Prekomerna ekspresija COX-2 je prikazana kod hematoloških modela karcinoma kao što su RAJI (Burkitov limfom) i U937 (akutna promonocitna leukemija) kao i u blast ć elijama pacijenta. CD73 je pojačano regulisan u različitim humanim karcinomima, uključujuć i karcinome debelog creva, plu ć a, pankreasa i jajnika. Važno je da su viši nivoi ekspresije CD73 povezani sa neovaskularizacijom tumora, invazivnošć u i metastazama i sa kra ć im vremenom preživljavanja pacijenata kod karcinoma dojke.
[0216] Kao što se ovde koristi, termin "kontaktiranje" se odnosi na spajanje navedenih grupa-ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu tako da su u dovoljnoj fizičkoj blizini za interakciju.
[0217] Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, se odnose na bilo koju životinju, uključujuć i sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0218] Izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0219] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja ( tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; npr., poboljšanje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0220] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; npr., sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremeć aj, ali još ne doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
I. Terapije imunološke kontrolne tačke
[0221] U nekim izvođenjima, inhibitori HPK1 koji su ovde dati mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje karcinoma kao što je ovde opisano. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka. Primer inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula kontrolne tačke imuniteta kao što su CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD- 1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT i VISTA. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz otkrić a mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0222] U nekim izvođenjima, jedinjenja data ovde mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više agonista molekula imune kontrolne tačke, npr. OKS40, CD27, GITR i CD137 (takođe poznati kao 4-1BB).
[0223] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0224] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., monoklonalno antitelo anti-PD-1. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je MGA012. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je SHR-1210. Drugi antikancerogeni agensi uključuju terapijska antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab).
[0225] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima,, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0226] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 i PD-L1, npr. anti-PD-1/PD-L1 monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1/PD-L1 je MCLA-136.
[0227] U nekim izvođenjima, inhibitor je MCLA-145.
[0228] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr. anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884 ili CP-675,206.
[0229] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CSF1R, npr. anti-CSF1R antitelo. U nekim izvođenjima, anti -CSF1R antitelo je IMC-CS4 ili RG7155
[0230] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr. anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781 ili INCAGN2385.
[0231] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr. anti-TIM3 antitelo. U nekim izvođenjima anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453 ili TSR-022.
[0232] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228,BMS-986156, GWN323, ili MEDI1873.
[0233] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je agonist OKS40, npr. OKS40 agonist antitelo ili OKS40L fuzioni protein. U nekim izvođenjima, anti-OX40 antitelo je INCAGN01949, MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, ili BMS-986178., OX40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0234] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr. anti-CD20 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0235] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim izvođenjima, jedan od domena meta bispecifičnih antitela je PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.
[0236] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više metaboličkih inhibitora enzima. U nekim izvođenjima, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDO1, TDO ili arginaza. Primeri IDO1 inhibitora uključuju epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 i LY338196. Primer inhibitora arginaze je CB-1158.
[0237] Kao što je navedeno u celom tekstu, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu biti kombinovani sa predmetnim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom doznom obliku, ili se mogu davati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doze.
II. Terapije krcinoma
[0238] Na rast i opstanak ć elija karcinoma može uticati više signalnih puteva. Zbog toga je korisno kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, pokazujući različite preference u ciljevima čije aktivnosti moduliraju, za lečenje takvih stanja. Primeri agenasa koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima predmetnog otkrić a uključuju inhibitore PI3K-AKT-mTOR puta, inhibitore Raf-MAPK puta, inhibitore JAK-STAT puta, inhibitore beta kateninskog puta, inhibitore puta zarezivanja, inhibitore hedgehog puta, inhibitore Pim kinaza i inhibitore proteinskih pratilaca i progresije ć elijskog ciklusa. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoć u pojave rezistencije na lekove u ć elijskoj populaciji i/ili smanjiti toksičnost tretmana.
[0239] Jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima/proteina/receptora za lečenje bolesti, kao što je karcinom. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i tečne tumore, kao što je karcinom krvi. Na primer, jedinjenja predmetnog otkrić a mogu biti kombinovana sa jednim ili više inhibitora slede ć ih kinaza za lečenje karcinoma: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaMkinaza, fosforilaza kinaze, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFɑ R, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim izvođenjima, jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti kombinovana sa jednim ili više od sledeć ih inhibitora za lečenje karcinoma. Neograničavaju ć i primeri inhibitora koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima predmetnog otkrić a za lečenje karcinoma uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr., AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 i INCB63904), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2,npr., ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110), IDO inhibitor (npr., epacadostat i NLG919), LSD1 inhibitor (npr., GSK2979552, INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr., INCB50797 i INCB50465), PI3K-gamma inhibitor kao što je PI3K-gamma selektivni inhibitor, CSF1R inhibitor (npr., PLX3397 i LY3022855), TAM receptor tirozinske kinaze (Tyro-3, Axl, i Mer), inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina, bromo i ekstra inhibitorr terminalnih članova porodice (na primer, inhibitore bromodomena ili BET inhibitore kao što su OTX015, CPI-0610, INCB54329 i INCB57643) i antagonist receptora adenozina ili kombinacije od njih. Inhibitori HDAC kao što su panobinostat i vorinostat. Inhibitori c-Met kao što su onartumzumab, tivantnib i INC-280. Inhibitori BTK kao što je ibrutinib. Inhibitori mTOR kao što su rapamicin, sirolimus, temsirolimus i everolimus. Inhibitori Raf-a, kao što su vemurafenib i dabrafenib. Inhibitori MEK kao što su trametinib, selumetinib i GDC-0973. Inhibitori Hsp90 (npr. tanespimicin), ciklin zavisne kinaze (npr. palbociklib), PARP (npr. olaparib) i Pim kinaze (LGH447, INCB053914 i SGI-1776) takođe mogu biti kombinovani sa jedinjenjima predmetnog otkrića.
[0240] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za lečenje bolesti kao što je karcinom. U nekim izvođenjima, agens je agens za alkilovanje, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorni agens. Primeri agensa za alkilovanje obuhvataju bendamustin, azotni iperit, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene, uramustin, hlormetin, ciklofosfamid (CitoksanTM), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid. U nekim izvođenjima, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je deksametazon (DEKS). U nekim izvođenjima imunomodulatorni agens je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0241] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu se dalje biti korišćena u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju tretman citokina (npr. interferone, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapiju, vakcinu protiv karcinoma, monoklonalna antitela, adaptivni transfer T ć elija, CAR (receptor himernog antigena) T ć elije tretman kao buster za aktivaciju T ć elija, onkolitičku viroterapiju i imunomoduliraju ć e male molekule, uključuju ć i talidomid ili JAK1/2 inhibitor i slično. Jedinjenja mogu biti primenjena u kombinaciji sa jednim ili više antikacerogenih lekova, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliksa, abiraterona, afatiniba, aflibercepta, aldesleukina, alemtuzumaba, alitretinoina, alopurinola, altretamina, amsakrina, anastrozola, afidikolona, arsenik trioksida, asparaginaze, aksitiniba, azacitidina, bevacizumaba, beksarotena, baricitiniba, bikalutamida, bleomicina, bortezombia, bortezomiba, brivaniba, buparlisiba, busulfana intravenskog, busulfana oralnog, kalusterona, kamptosara, kapecitabina, karboplatina, karmustina, cediraniba, cetuksimaba, hlorambucila, cisplatina, kladribina, klofarabina, krizotiniba, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, dakomitiniba, daktinomicina, dalteparin natrijuma, dasatiniba, daktinomicina, daunorubicina, decitabina, degareliksa, denileukina, denileukin diftitoksa, deoksikoformicina, deksrazoksana, docetaksela, doksorubicina, droloksafina, dromostanolon propionata, eculizumaba, enzalutamida, epidofillotoksina, epirubicina, epotilonesa, erlotiniba, estramustina, etopozid fosfata, etopozida, eksemestana, fentanil citrata, filgrastima, floksuridina, fludarabina, fluorouracila, flutamida, fulvestranta, gefitiniba, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelin acetata, histrelin acetata, ibritumomab tiuksetana, idarubicina, idelalisiba, ifosfamida, imatinib mezilata, interferona alfa 2a, irinotekana, lapatinib ditozilata, lenalidomida, letrozola, leukovorina, leuprolid acetata, levamisola, lomustina, mekloretamina, megestrol acetata, melfalana, merkaptopurina, metotreksata, metoksalena, mitramicina, mitomicina C, mitotana, mitoksantrona, nandrolon fenpropionata, navelbena, necitumumaba, nelarabina, neratiniba, nilotiniba, nilutamida, nofetumomaba, oserelina, oksaliplatina, paklitaksela, pamidronata, panitumumaba, pazopaniba, pegaspargaza, pegfilgrastima, pemetreksed dinatrijuma, pentostatina, pilaralisiba, pipobromana, plikamicina, ponatiniba, porfimera, prednizona, prokarbazina, hinakrina, ranibizumaba, razburikaza, regorafeniba, reloksafina, revlimida, rituksimaba, ruksolitiniba, sorafeniba, streptozocina, sunitiniba, sunitinib maleata, tamoksifena, tegafura, temozolomida, tenipozida, testolaktona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotekana, toremifena, tositumomaba, trastuzumaba, tretinoina, triptorelina, uramustina, valrubicina, vandetaniba, vinblastina, vinkristina, vindezina, vinorelbina, vorinostata i zoledronata.
[0242] Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapeutike kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela za kostimulatorne molekule kao što je CTLA-4 (npr. ipilimumab ili tremelimumab), 4-1BB, antitela za PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima iz predmetnog otkrić a za lečenje karcinoma ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 i SHR-1210.
[0243] Drugi anti-kancerogeni agensi uključuju inhibitore poremeć aja proliferacije ć elija povezane sa kinazama. Ove kinaze uključuju, ali nisu ograničene na Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, efrin receptor kinaze, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fin, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx , GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk i SGK.
[0244] Drugi anti-kancerogeni agensi takođe uključuju one koji blokiraju migraciju imunih ć elija, kao što su antagonisti za receptore hemokina, uključujuć i CCR2 i CCR4.
[0245] Jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu dalje biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više anti-inflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva ili terapijskih antitela. Steroidi uključuju, ali nisu ograničeni na 17 alfaetinilstradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid i medroksiprogesteronacetat.
[0246] Jedinjenja predmetnog otkrić a takođe mogu biti korišćena u kombinaciji sa lonafarnibom (SCH6636), tipifarnibom (R115777), L778123, BMS 214662, tezacitabinom (MDL 101731), Sml1, triapinom, didoksom, trimidoksom i amidoksom.
[0247] Jedinjenja formule (I), (I'), ili bilo koje od formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili soli od njih mogu biti kombinovana sa drugim imunogenim agensom, kao što su ć elije raka, prečišć eni tumorski antigeni (uključuju ć i rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ć elije i ć elije transfektovane sa genima kodirajući citokine koji stimulišu imunitet. Neograničavajuć i primeri vakcina protiv tumora koje mogu biti korišć ene uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorskeć elije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.
[0248] Jedinjenja Formule (I), (I') ili bilo koje od formula kao što su ovde opisana, jedinjenje kako je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili soli od njih mogu biti korišćena u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje karcinoma. U nekim izvođenjima, ć elije tumora su transdukovane da eksprimiraju GM-CSF. U inekim zvođenjima, vakcine protiv tumora uključuju proteine iz virusa koji su umešani u humane karcinome, kao što su Humani Papiloma Virusi (HPV), Virusi Hepatitisa (HBV i HCV) i Kapošijev Herpes Sarkom Virus (KHSV). U nekim izvođenjima, jedinjenja predmetnog otkrić a mogu biti korišćena u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (I), (I’) ili bilo koje od formula kao što je opisano ovde, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisano, ili soli od njih mogu biti kombinovana sa imunizacijom dendritskih ć elija da bi se aktivirali snažni antitumorski odgovori.
[0249] Jedinjenja predmetnog otkrić a mogu biti korišćena u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ć elije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor za ć elije tumora. Jedinjenja predmetnog otkrića takođe mogu biti kombinovana sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domać ina.
[0250] Jedinjenja predmetnog otkrić a mogu biti korišćena u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0251] Pogodni antivirusni agensi koji se razmatraju za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz predmetnog otkrić a mogu sadržati nukleozidne i nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTIe), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTIe), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.
[0252] Primeri pogodnih NRTI-a uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe nazvan beta-L-D4C i nazvan beta-L-2’, 3’-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipični pogodni NNRTi uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451 ) i B. Tipični pogodni inhibitori proteaze uključuju sakvinavir (Ro 31-8959), ritonavir (ABT-538), indinavir (MK-639), nelfnavir (AG-1343), amprenavir (141W94), lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1 549. Drugi antivirusni agensi uključuju hidroksiureju, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid i tzv. " Yissum Project " br.11607.
[0253] Kada se pacijentu daje više od jednog farmaceutskog agensa, oni mogu biti primenjivani istovremeno, odvojeno, uzastopno ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).
[0254] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog otkrić a mogu biti korišćena u kombinaciji sa INCB086550.
Formulacija, oblici doze i primena
[0255] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti primenjivana u obliku farmaceutskih kompozicija. Prema tome, predmetno otkrić e obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I), (I'), ili bilo koju od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koje od njegovih izvođenja, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens. Ove kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se davati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indikovano lokalno ili sistemsko lečenje i od područja koje treba tretirati. Primena može biti topikalna (uključujuć i transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i na mukozne membrane uključuju ć i intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pluć na (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključuju ć i nebulizatorom; intratrahealno ili panazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intra-arterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, npr., kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topkalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalno farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0256] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje predmetnog otkrića ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. U izradi kompozicija pronalaska, aktivni sastojak je obično pomešan sa ekscipijensom, razblažen ekscipijensom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, npr., kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao pokretni nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak.Tako, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kašeta, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% po masi aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne rastvore za injekcije i sterilno pakovane prahove.
[0257] U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje može biti samleveno da bi se obezbedila odgovarajuć a veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.
[0258] Jedinjenja pronalaska mogu da biti samlevena korišć enjem poznatih postupaka mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila veličina čestica odgovarajuća za formaciju tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu biti pripremiljeni postupcima poznatim u tehnici, videti, npr., VO 2002/000196.
[0259] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za vlaženje; emulgatore i agense za suspendovanje; agense za konzervisanje kao što su metil- i propilhidroksibenzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.
[0260] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim izvođenjima, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida w/w.
[0261] U nekim izvođenjima, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu izabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim izvođenjima, kompozicija dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim izvođenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim izvođenjima, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U nekim izvođenjima, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim izvođenjima, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr. Polyox WSR 1105™).
[0262] U nekim izvođenjima, za proizvodnju kompozicije koristi se postupak vlažne granulacije. U nekim izvođenjima, postupak suve granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije.
[0263] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), češć e oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0264] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoć e i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje nacionalnog kvaliteta za hranu, generalno najmanje analitičkog kvaliteta, i obično najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku ishranu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa standardima dobre proizvođačke prakse kao što je definisano u važeć im propisima o hrani SAD i Upravi za lekove. Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunosti u skladu sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi američke Uprave za hranu i lekove.
[0265] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doza i generalno se primenjuje u terapijski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu jedinjenja koja je stvarno primenjena obično određuje lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje treba lečiti, odabrani način primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težinu i odgovor individualnog pacijenta, ozbiljnosti pacijentovih simptoma i slično.
[0266] Terapijska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da varira u skladu sa, npr., posebnom upotrebom za koju se vrši lečenje, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz kriva doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0267] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je mešan sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je obično dispergovan ravnomerno u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisane iznad koji sadrže od, na primer, od oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0268] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i omoguć ava unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0269] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0270] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smeše od njih, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano iznad. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili prah se mogu davati oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajuć i način.
[0271] Topikalne formulacije mogu sadržati jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, npr., tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Kompozicije nosača krema mogu biti zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr., glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearilalkoholom. Gelovi mogu biti formulisani korišć enjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, topikalne formulacije sadrže najmanje oko 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 wt % jedinjenja pronalaska. Tpikalne formulacije mogu biti pogodno upakovane u tube od, npr., od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0272] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu davati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze ć e zavisiti od stanja bolesti koja se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0273] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku iznad opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene.
pH preparata jedinjenja ć e obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da ć e upotreba određenih od iznad navedenih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutske soli.
[0274] Terapijska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da varira u skladu sa, npr., posebnom upotrebom za koju se vrši lečenje, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, obim doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0275] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja otkrića (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja ve ć i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitaciju HPK1 proteina u uzorcima tkiva, uključujuć i ljude, i za identifikaciju HPK1 liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Supstitucija jednog ili više atoma jedinjenja predmetnog pronalaska takođe može biti korisna u generisanju diferenciranog ADME (Adsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje). Prema tome, predmetni pronalazak uključuje HPK1 testove vezivanja koji sadrže takva obeležena ili supstituisana jedinjenja.
[0276] Predmetno otkrić e dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja iz otkrića. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema otkriću gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj., javlja u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja predmetnog otkrića uključuju ali nisu ograničeni na<2>H (takođe napisano kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisano kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju predmetnog otkrić a mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma (npr., jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe Formule (I) ili (I’) može opciono biti supstituisano sa atomima deuterijuma, kao što je -CD3supstituisan za -CH3). U nekim izvođenjima, alkil grupe u Formuli (I) ili (I’) mogu biti perdeuterisane.
[0277] Jedan ili više konstitutivnih atoma ovde predstavljenih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom izobilju. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. U nekim izvođenjima jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ili 1-6 atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.
[0278] Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja se mogu koristiti u različitim studijama kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma i/ili testovi.
[0279] Supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, može da pruži određene terapijske prednosti koje su rezultat već e metaboličke stabilnosti, na primer, produženo poluvreme raspada in vivo ili smanjeni zahtevi za dozom, i zbog toga može biti poželjna u nekim okolnostima. (videti npr., A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Posebno, zamena na jednom ili više mesta metabolizma može da omoguć i jednu ili više terapijskih prednosti.
[0280] Radionuklid koji je inkorporisan u trenutno radio-obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične aplikacije tog radioobeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje adenozinskog receptora i testove konkurencije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S mogu biti korisna. Za aplikacije radio-snimanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br mogu biti korisna.
[0281] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim izvođenjima, radionuklid je izabran iz grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0282] Predmetno otkrić e može dalje da uključi sintetičke metode za inkorporaciju radioizotopa u jedinjenja pronalaska. Sintetičke metode za inkorporisanje radioizotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, i prosečan stručnjakć e lako prepoznati metode primenljive za jedinjenja otkrića.
[0283] Označeno jedinjenje pronalaska može biti korišćeno u testu skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na njegovu sposobnost da veže HPK1 protein prać enjem njegove varijacije koncentracije pri kontaktiranju sa HPK1, kroz pra ć enje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti zbog njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za HPK1 protein (tj. standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za HPK1 protein direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testna jedinjenja nisu obeležena.
Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i relativni afinitet vezivanja test jedinjenja je tako utvrđen.
Kompleti
[0284] Predmetno otkri ć e takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, npr., u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremeć aja povezanih sa aktivnošć u HPK1, kao što su karcinom ili infekcije, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), (I'), ili bilo koju od njegovih izvođennja. Takvi kompleti mogu dalje da obuhvataju jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što ć e biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koji ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključeni u komplet.
[0285] Pronalazakć e biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Slede ć i primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost HPK1 prema najmanje jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0286] Eksperimentalni postupci za jedinjenja pronalaska su dati u nastavku. Pripremna LC-MS prečišć avanja nekih od pripremljenih jedinjenja izvedena su na tzv. "Waters mass" usmerenim sistemima za frakcionisanje. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i kontrolni softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Videti npr., "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Izdvojena jedinjenja su običnoo podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji masene spektrometrije (LCMS) za proveru čistoć e.
[0287] Izdvojena jedinjenja su obično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji masenoj spektrometriji (LCMS) radi provere čistoć e pod slede ć im uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ C185 µm veličina čestica, 2.1 x 5.0 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B za 3 minuta sa brzinom protoka 2.0 mL/min.
[0288] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali pomoć u tečne hromatografije visokih performansi reverzne faze (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Tipični uslovi preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) na koloni su sledeć i:
pH = 2 prečišć avanja: Waters Sunfire™ C185 µm veličine čestica, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirć etna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/min, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišć enjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti "Pripremno LCMS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode za jedinjenje", K. Blom, B. Glass , R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišć ena sa kolonom od 30 x 100 mm bila je 60 mL/min. pH = 10 prečišć avanja: Waters XBridge C185 µm veličine čestica, 19 x 100 mm kolone, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/min, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišć enjem protokola za optimizaciju specifičnih metoda kao što je opisano u literatura [videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišć ena sa kolonom od 30 x 100 mm bila je 60 mL/minutu."
[0289] Ovde se mogu koristiti sledeć e skra ć enice: AcOH (sir ć etna kiselina); Ac2O (anhidrid sirć etne kiseline); vod. (vodeni); atm. (atmosfera(e)); Boc (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (široko); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N, N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DIBAL (diizobutilaluminijum hidrid); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); FCC (fleš kolonska hromatografija); g (gram(i)); h (sat(s)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visoke performanse); Hz (herc); J (konstanta spajanja); LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija); LDA (litijum diizopropilamid); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hlorperoksibenzojeva kiselina); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minuta(e)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol (i)); N (normalno); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Otf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolarni); RP-HPLC (tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze); r.t. (sobna temperatura), s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (tercbutildimetilsilil); tert (tercijarni); tt (triplet tripleti); TFA (trifluorosirć etna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); mL (mikrolitar(i)); mM (mikromolar); wt % (težinski procenat). Rasol je zasić eni vodeni rastvor natrijum hlorida. U vakumu je pod vakumom.
Primer 1. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0290]
Korak 1.2-(2-Fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0291]
[0292] Smeša 2-hloropirimidin-4-karboksilne kiseline (9.0 g, 56.8 mmol), (2-fluoro-6-metoksifenil)boronske kiseline (11.58 g, 68.1 mmol), XPhosPd G2 (1.340 g, 1.703 mmol) i kalijum fosfata, trobazni (24.10 g, 114 mmol) su kombinovani sa 1.4-dioksanom (100 mL) i vodom (20.00 mL). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, i zatim zagrevana na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, tretirana vodom i razblažena sa etil acetatom. Vodena faza je odvojena i zakiseljena sa 1 N HCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom. Posle sušenja na vazduhu, koriš ć ena je u koraku 4 bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H10FN2O3(M+H)<+>: m/z = 249.2; nađeno 249.2.
Korak 2. (1R,4R)-terc-butil 5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0293]
[0294] Rastvor 1,4-difluoro-2-nitrobenzena (257 mg, 1.6 mmol) i terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (320 mg, 1.6 mmol) ) u DMSO (2.5 mL) je tretiran sa trietilaminom (338 ml, 2.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa fiziološkim rastvorom. Odvojena organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H13FN3O4(M+H-C4H8)<+>: m/z = 282.1; nađeno 282.1.
Korak 3. (1R,4R)-terc-Butil 5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0295]
[0296] Smeša terc-butil (1R,4R)-5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (545 mg, 1.6 mmol), gvožđa (451 mg, 8.1 mmol) i amonijum hlorida (518 mg, 9.7 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešan na 60°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa dihlorometanom. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarači su evaporisani u vakumu. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H23FN3O2(M+H)<+>: m/z = 308.2; Nađeno: 308.2.
Korak 4. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin- 4-karboksamid
[0297] HATU (178 mg, 0.468 mmol) je dodat u rastvor terc-butila (1R,4R)-5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (96 mg, 0.312 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (iz Koraka 1; 78 mg, 0.312 mmol) i DIPEA (109 ml, 0.625 mmol) u DMF (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen sa vazduhom. Čvrsti ostatak je zatim ponovo rastvoren u TFA i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Smeša je zatim razblažena sa acetonitrilom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se izolovalo jedinjenje iz naslova kao TFA so. LCMS izračunata za C23H22F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 438.2; Nađeno: 438.2.
Primer 2. (S)-N-(2-(3-Aminopirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0298]
[0299] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( S)-pirolidin-3-amina umesto terc-butila (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C22H22F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 426.2; Nađeno: 426.3.
Primer 3. (R)-N-(2-(2-(Aminometil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0300]
[0301] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( R)-terc-butil pirolidin-2-ilmetilkarbamata umesto terc-butila (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H24F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 440.2; Nađeno: 440.1.
Primer 4. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0302]
[0303] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( R)-pirolidin-2-ilmetanolina umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan- 2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunato za C23H23F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 441.2; Nađeno: 441.1.
Primer 5. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0304]
[0305] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( R)-2-(metoksimetil)pirolidina umesto terc-butil(1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C24H25F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 455.2; Nađeno: 455.3.
Primer 6. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0306]
[0307] Slobodna baza i TFA so jedinjenja iz naslova su pripremljeni prema postupcima opisanim u Primeru 1, (i detaljnije u nastavku) korišć enjem terc-butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil)-pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil(1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala.
Korak 1. terc-Butil ((3S,5S)-1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0308]
[0309] Rastvor 1,4-difluoro-2-nitrobenzena (68.2 µL, 0.629 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (136 mg, 0.629 mmol) u DMSO (2.5 mL) je tretiran sa trietilaminom (131 µL, 0.943 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod vakumom. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H15FN3O5(M+H-C4H8)<+>: m/z = 300.1; nađeno 300.1.
Korak 2. terc-Butil ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0310]
[0311] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (100 mg, 0.281 mmol), gvožđa (79 mg, 1.407 mmol) i amonijum hlorida (90 mg, 1.7 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa DCM. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarači su evaporisani pod vakumom. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H25FN3O3(M+H)<+>: m/z = 326.2; Nađeno: 326.2.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0312] HATU (175 mg, 0.461 mmol) je dodat u rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (100). mg, 0.307 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (proizvod Primera 1, koraka 1, 76 mg, 0.307 mmol) i DIPEA (107 µL, 0.615 mmol) u DMF (2 mL). Reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 30 minuta, zatim je dodata voda i precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je rastvorena u TFA i dobijeni rastvor je mešan na r.t. tokom 10 min. Rastvor je zatim razblažen sa acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS. LCMS izračunata za C23H24F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; Nađeno: 456.3. Prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% NH4OH, pri brzini protoka od 60 mL/min). Slobodna baza:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.34-9.18 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.60 -7.49 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.08 -7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.35-2.25 (dt, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 1.25- 1.12 (m, 1H) ppm. Prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) TFA so:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 - 10.58 (s, 1H), 9.32 - 9.20 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (br, J = 5.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (dd, J= 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.10 -7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.44-2.35 (ddd, J= 13.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (dt, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H) ppm.
Primer 7. N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0313]
[0314] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišćenjem (3S,5S)-5-metilpirolidin-3-ol umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2 .1]heptan-2-karboksilata kao polazog materijala. LCMS izračunata za C23H23F2N4O3(M+H)<+>: m/z = 441.2; Nađeno: 441.3.
Primer 8. N-(5-Fluoro-2-(2-(pitidin-2-il)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0316] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 2-(pirolidin-2-il)piridina umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C27H24F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 488.2; Nađeno: 488.1.
Primer 9. N-(5-Fluoro-2-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0317]
[0318] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, koriš ć enjem terc-butil heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-karboksilata umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C24H24F2N5O2(M+H)+: m/z = 452.2; Nađeno: 452.2.
Primer 10. (R)-N-(5-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0319]
[0320] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H24F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 440.2; Nađeno: 440.2.
Primer 11. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida [0321]
[0322] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem ( R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilata umesto terc-butil (1R,4R)-2,5 -diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H24F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; Nađeno: 456.2.
Primer 12. N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0323]
[0324] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem morfolin-3-ilmetanola umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H23F2N4O4(M+H)<+>: m/z = 457.2; Nađeno: 457.2.
Primer 13. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0325]
[0326] TFA so jedinjenje iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 1-bromo-2,5-difluoro-3-nitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H21BrF2N5O2(M+H)<+>: m/z = 516.1; Nađeno: 516.1.
Primer 14. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0327]
[0328] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 2-fluoro-3-nitrobenzonitrila umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C24H22FN6O2(M+H)<+>: m/z = 445.2; Nađeno: 445.2.
Primer 15. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0329]
[0330] Smeša terc-butil (1R,4R)-5-(2-bromo-4-fluoro-6-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (iz Primera 13; 10 mg, 0.016 mmol), piridin-3-ilboronske kiseline (4 mg, 0.032 mmol), XPhosPd G2 (1,3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 mL) i vodom (0.1 mL). Reakcioni balon je evakuisan, ponovo napunjen sa azotom, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarači su evaporisani u vakumu. Ostatak je kombinovan sa TFA (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C28H25F2N6O2(M+H)<+>: m/z = 515,2; Nađeno: 515.3.
Primer 16. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-1H pirazol-4-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0331]
[0332] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 15, korišć enjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol umesto piridin-3-il boronske kiseline kao početnog materijala. LCMS izračunata za C27H26F2N7O2(M+H)<+>: m/z = 518.2; Nađeno: 518.3.
Primer 17. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0333]
[0334] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem (2,5-difluoro-4-nitrofenil)metanola umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena i terc-butila (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata umesto terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C24H24F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 468.2; Nađeno: 468.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 - 10.70 (s, 1H), 9.33 -9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19-8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 -7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (s, 1H), 3.54 - 3.46 (s, 1H), 3.26 - 3.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92-2.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.67 -2.59 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.54- 1.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ppm.
Primer 18. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0335]
[0336] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena i terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata umesto terc-butila (1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C23H21BrF2N5O2(M+H)<+>: m/z = 516.1; Nađeno: 516.1.
Primer 19. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) )fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida
[0337]
[0338] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-(5-bromo-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (iz Primera 18; 10 mg, 0.016 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)-1H-pirazola (6.8 mg, 0.032 mmol), XPhosPd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 mL) i vodom (0.1 mL). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su evaporisani u vakumu i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min ) da bi se obezbedila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C27H26F2N7O2(M+H)<+>: m/z = 518.2; Nađeno: 518.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.30 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.94 (br, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 -7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.91 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H) ppm.
Primer 20. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0339]
[0340] TFA so jedinjenja iz pronalaska je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 19, korišć enjem (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il )metanola umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H27F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 545.2; Nađeno: 545.3.
Primer 21. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0341]
[0342] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 19, korišćenjem N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamida umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C30H28F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 572.2; Nađeno: 572.3.
Primer 22. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6-okso-1,6 -dihidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0343]
[0344] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 19, korišć enjem 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin- 2(1H)-on umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H27F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 545.2; Nađeno: 545.3.
Primer 23. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0345]
[0346] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 19, korišć enjem 2-metilpiridin-3-ilboronske kiseline umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetranietil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao polaznog materijala. LCMS izračunato za C29H27F2N6O2(M+H)+: m/z = 529.2; Nađeno: 529.3.
Primer 24. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0347]
Korak 1. (1S,4S)-terc-Butil 5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0348]
[0349] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 18, korišć enjem 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena umesto 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunato za C28H30BrFN5O4(M+H)<+>: m/z = 598,2; Nađeno: 598.2.
Korak 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0350] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.
1]heptan-2-karboksilata (10 mg, 0.017 mmol), (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline (46 mg, 0.033 mmol), XPhosPd G2 (1.3 mg, 1.6 mmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 mL) i vodom (0.1 mL). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su evaporisani u vakumu i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min ) da bi se obezbedila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C29H28FN6O2(M+H)<+>: m/z = 511.2; Nađeno: 511.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 - 10.46 (s, 1H), 9.33 - 9.18 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 9.06 - 8.91 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (dd, J= 5.2, 1.8 Hz, 1H), 8.20-8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09-7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (s, 1H), 3.84 - 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.63-2.58 (s, 3H), 1.97-1.90 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 1.84- 1.67 (m, 1H).
Primer 25. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoksipiridin-3-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida
[0351]
[0352] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 24, korišć enjem 4-metoksipiridin-3-ilboronske kiseline umesto (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline kao početnog materijala. LCMS izračunata za C29H28FN6O3(M+H)<+>: m/z = 527.2; Nađeno: 527.2.
Primer 26. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0353]
[0354] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 24, (i detaljno opisanim u nastavku) korišć enjem 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitrila umesto (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline kao polaznog materijala.
Korak 1. terc-Butil (1S,4S)-5-(5-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.]]heptan-2-karboksilat
[0355]
[0356] U rastvor 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena (500 mg, 2.3 mmol) i terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (451 mg 2.3 mmol) u DMSO (8 mL) je dodat trietilamin (475 µl, 3.41 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Korišć en je u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H21BrN3O4(M+H)<+>: m/z = 398.1/400.1; Nađeno 398.1/400.1.
Korak 2. terc-Butil (1S,4S)-5-(2-amino-5-bromofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0357]
[0358] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-(5-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (914 mg, 2.295 mmol), gvožđa (684 mg, 12.25 mmol) i amonijum hlorida (786 mg, 14.70 mmol) u THF (5 mL), vodi (5 mL) i metanolu (5 mL) je mešana na 60°C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, filtrirana je kroz čep Celita i razblažena sa DCM. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarači su evaporisani u vakumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H23BrN3O2(M+H)<+>: m/z = 368.1/370.1; Nađeno: 368.1/370.1.
Korak 3. terc-Butil (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0359]
[0360] Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-(2-amino-5-bromofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (845 mg, 2.294 mmol), 2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (proizvod iz Primera 1, Koraka 1, 570 mg, 23 mmol) i DIPEA (800 µl, 4.6 mmol) u DMF (5 mL) je tretiran sa HATU ( 1.3 g, 3.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 30 minuta, zatim je dodata voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen vazduhom. Sirovi proizvod je korišć en u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C28H30BrFN504(M+H)<+>: m/z = 598.2/600.2; Nađeno: 598.2/600.2.
Korak 4. N-(2-((1S,4S)-2,-5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0361] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pinmidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.
1]heptan-2-karboksilata (10 mg, 0.017 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitrila (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) u 1.4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.1 mL) je degazirana evakuacijom i ponovo punjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 h, ohlađena do r.t. i rastvarači su evaporisani u vakumu. U ostatak je dodat TFA (1 mL) i reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C29H25FN7O2(M+H)<+>: m/z = 522.2; Nađeno: 522.3.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.60-10.51 (s, 1H), 9.33 - 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 1H), 9.01 - 8.95 (s, 1H), 8.88 -8.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.81- 8.70 (m, 1H), 8.21- 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 -6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.46-3.35 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (dd, J= 11.6, 8.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (d, J =10.7 Hz, 1H).
Primer 27. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il) )fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0362]
[0363] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 24, korišć enjem 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)-1H-pirazola umesto (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H31FN7O2(M+H)<+>: m/z = 528.2 Nađeno: 528.2.
Primer 28. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0364]
[0365] Smeša terc-butil (1S,4S)-S-(S-bromo-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (iz Primera 18, 10 mg, 0.016 mmol), morfolina (1.4 mg, 0.016 mmol), RuPhosPd G2 (1.2 mg, 1.6 µmol) i cezijum karbonata (10.6 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 mL). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom i mešana na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su evaporisani u vakumu i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se obezbedila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C27H29F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 523.2; Nađeno: 523.2
Primer 29. N-(4-(Azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0366]
[0367] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 28, korišć enjem azetidina umesto morfolina kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C26H27F2N6O2(M+H)<+>: m/z = 493.2; Nađeno: 493.2
Primer 30. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0368]
Korak 1. (1S,4S)-terc-Butil 5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-formilfenil)-2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0369]
[0370] Des-Martinov perjodinan (269 mg, 0.634 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (1S,4S)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(hidroksimetil)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (Primer 17, 300 mg, 0.529 mmol) i piridina (51.0 µl, 0.63 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, rastvarač je evaporisan u vakumu i sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u tzv. "Biotagelsolera™". LCMS izračunata za C29H30F2N5O5(M+H)<+>m/z = 566.2; Nađeno 566.3.
Korak 2. N-(2-((1S,4S)-2,-5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0371] Natrijum triacetoksiborohidrid (7.5 mg, 0.035 mmol) je dodat u rastvor morfolina (1.5 mg, 0.018 mmol), sirć etne kiseline (2 µl, 0.035 mmol) i terc-butil (1S,4S)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-formilfenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (10 mg, 0.018 mmol) u dihloretanu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i zatim tretirana sa vodom. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom, i kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Sirovi ostatak je stavljen u TFA (1 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena sa acetonitrilom i prečišć ena sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom sa acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C28H31F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 537.2; Nađeno: 537.3.
Primer 31. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciklobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0372]
[0373] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 30, korišć enjem ciklobutanamina umesto morfolina kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C28H31F2N6O2(M+H)+: m/z = 521.2; Nađeno: 521.2.
Primer 32. N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0374]
[0375] Natrijum triacetoksiborohidrid (10 mg, 0.046 mmol) je dodat u rastvor acetaldehida (1 mg, 0.023 mmol), sirć etne kiseline (2 µl, 0.035 mmol) i N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida (iz Primera 1; 10 mg, 0.023 mmol) u dihloroetanu (1 mL ). Posle je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, razblažena sa acetonitrilom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se obezbediti TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C25H26F2N5O2(M+H)<+>: m/z = 466.2; Nađeno: 466.3.
Primer 33. N-(5-Fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0376]
[0377] Natrijum triacetoksiborohidrid (10 mg, 0.046 mmol) je dodat u rastvor 2-((terc-butildimetilsilil) oksi) acetaldehida (3.98 mg, 0.023 mmol), sir ć etne kiseline (2 µl, 0.035 mmol) i N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida (iz Primera 1; 10 mg, 0.023 mmol) u dihloretanu (1 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, rastvarač je evaporisan u vakumu i 4 M rastvor HCl u dioksanu (1 mL) je dodat u ostatku. Posle dodatnog mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je razblažena sa acetonitrilom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijent acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C25H26F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 482.2; Nađeno: 482.2.
Primer 34. (1R,4R)-5-(4-Fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamid
[0378]
[0379] Trifosgen (4.1 mg, 0.014 mmol) je dodat u rastvor N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida (iz Primera 1.6 mg, 0.014 mmol) i trietilamina (4 µl, 0.027 mmol) u THF (1 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, dodat je propan-1-amin (1.2 mg, 0.021 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena sa acetonitrilom i prečišć ena prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se obezbedi TFA so jedinjenja iz naslova. LCMS izračunata za C27H29F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 523.2; Pronađeno: 523.3.
Primer 35. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoksifenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0380]
[0381] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 1-fluoro-4-metoksi-2-nitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C24H25FN5O3(M+H)<+>: m/z = 450.2; Nađeno: 450.3.
Primer 36. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0382]
[0383] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem (4-fluoro-3-nitrofenil)metanola umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C24H25FN5O3(M+H)<+>: m/z = 450.2; Nađeno: 450.3.
Primer 37. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0384]
[0385] TFA so jedinjenja iz naslova je pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 1, korišć enjem 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C24H22FN6O2(M+H)<+>: m/z = 445.2; Nađeno: 445.1.
Primer 38. N-(4-(Azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0386]
[0387] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primerima 28 i 29, korišć enjem N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida umesto N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo -5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C26H28FN6O2(M+H)<+>: m/z = 475.2; Nađeno:475.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17-10.04 (s, 1H), 9.27 - 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.96 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 7H), 3.49 - 3.44 (s, 1H), 3.38 -3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.34-2.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ppm.
Primer 39. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2-(metoksimetil)azetidin-1-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0388]
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 38, korišć enjem ( S)-2-(metoksimetil)azetidina umesto azetidina kao početnog materijala. LCMS izračunata za C28H32FN6O3(M+H)<+>: m/z = 519.2; Nađeno: 519.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18-9.96 (s, 1H), 9.28 - 9.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.37 (td, J= 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.10 -7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19-6.04 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (dd, J= 9.7, 2.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (dq, J= 10.8, 8.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.56- 1.47 (m, 1H) ppm.
Primer 40. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2 -(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0389]
Korak 1. (1S,4S)-terc-Butil 5-(3-bromo-2-fluoro-6-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0390]
[0391] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 18, korišć enjem 1-bromo-2,3-difluoro-4-nitrobenzena umesto 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C28H29BrF2N5O4(M+H)<+>: m/z = 616.1; Nađeno: 616.1.
Korak 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2 -(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0392] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-(3-bromo-2-fluoro-6-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (10 mg, 0.016 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrila (10 mg, 0.043) mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 ml) i vodom (0.1 ml). Reakciona smeša je degazirana pod vakumom, ponovo napunjena sa azotom i zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su koncentrovani i dodat je TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C29H24F2N7O2(M+H)<+>: m/z = 540.2; Nađeno: 540.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 - 10.84 (s, 1H), 9.37 - 9.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.20-9.11 (s, 1H), 9.07-8.99 (br, 1H), 8.98 - 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.72 (br, 1H), 8.44 - 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (td, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.15-4.08 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (s, 3H), 3.62-3.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (n, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 1.95- 1.88 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H) ppm.
Primer 41. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0393]
Korak 1. terc-Butil (3S,5S)-]-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0394]
[0395] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i 1, koriš ć enjem terc-butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamata umesto (1S,4S)-terc-butil 2,5- diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C28H32BrFN5O5(M+H)<+>: m/z = 616.2; Nađeno: 616.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0396] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (10 mg, 0.016 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrila (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 ml) i vodom (0.1 ml). Reakciona smeša je degazirana pod vakumom, ponovo napunjena sa azotom, zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su koncentrovani i dodata je TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min ). LCMS izračunata za C29H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 540.2; Nađeno: 540.1.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.69- 10.61 (s, 1H), 9.32-9.25 (d, J =5.0Hz, 1H), 9.14-9.04 (s, 1H), 8.94 - 8.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.90 -1.80 (m, 1H) ppm.
Primer 42. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0397]
[0398] Ovo jedinjenje (slobodna baza i TFA so) je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41 (i detaljnije u nastavku), korišćenjem 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitril umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrila kao polaznog materijala.
Korak 1. terc-Butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0399]
[0400] Rastvor 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena (532 mg, 2.42 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (523 mg, 2.42 mmol ) u DMSO (8 mL) je tretiran sa trietilaminom (506 µL, 3.63 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Korišć en je u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H15BrN3O5(M+H-C4H8)<+>: m/z = 360.0/362.0; Nađeno 360.0/362.0.
Korak 2. terc-Butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0401]
[0402] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (1 g, 2.45 mmol), gvožđa (684 mg, 12.25 mmol) i amonijum hlorida (786 mg, 14.70 mmol) u THF (5 mL), vodi (5 mL) i metanolu (5 mL) je mešana na 60°C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, filtrirana je kroz čep Celita i razblažena sa DCM. Organska faza je odvojena, isprana sa zasić enim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko natrijum sulfata i rastvarači su evaporisani u vakumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H25BrN3O3(M+H)<+>: m/z = 386.1/388.1; Nađeno: 386.1/388.1.
Korak 3. terc-butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il) karbamat
[0403]
[0404] HATU (1196 mg, 3.15 mmol) je dodat u rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (810). mg, 2.097 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina (proizvod Primera 1, korak 1, 520 mg, 2.097 mmol) i DIPEA (732 µl, 4.19 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 30 minuta, zatim je dodata voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je korišć ena u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C28H32BrFN5O5(M+H)<+>: m/z = 616.2/618.2; Nađeno: 616.2/618.2.
Korak 4. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0405] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (10 mg, 0.016 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitrila (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, tribazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 mL) i vodom (0.1 mL) i reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, zatim mešana na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su evaporisani u vakumu i dodata je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 10 min, zatim razblažen sa CH3CN i vodom i prečišć en sa prep-LCMS. LCMS izračunata za C29H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 540.2; Nađeno: 540.1. Prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). Slobodna baza:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 - 8.93 (s, 1H), 8.84 - 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 -7.92 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.06-2.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (dt, J= 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.40-1.29 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H) ppm. Prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). TFA so:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.59 (s, 1H), 9.31 - 9.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.03-8.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (br, J = 5.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (td, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (dt, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H) ppm.
Primer 43. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0406]
[0407] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41, korišć enjem (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)nikotinonitrila kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H30FN6O3(M+H)<+>: m/z = 529.2; Nađeno: 529.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 - 10.55 (s, 1H), 9.33 - 9.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (br, J = 5.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.47 -7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (dt, J= 13.2, 7.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.65 (dt, J= 13.3, 5.5 Hz, 1H) ppm.
Primer 44. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-metoksipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0408]
[0409] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41, korišć enjem (3-metoksipiridin-4-il)boronske kiseline umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)nikotinonitrila kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H30FN6O4(M+H)<+>: m/z = 545.2; Nađeno: 545.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.59 (s, 1H), 9.30 - 9.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 -8.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (br, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.14-7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (dt, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H) ppm.
Primer 45. N-(3-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-2'-cijano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0410]
[0411] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41, korišć enjem 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrila kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C30H27F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 557.2; Nađeno: 557.1.
Primer 46. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0412]
Korak 1. terc-butil (3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0413]
[0414] 1,4-Dioksan (10 ml) je dodat u smešu 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3, 2]dioksaborolanil] (412 mg, 1.6 mmol), kalijum acetata (159 mg, 1.6 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), u kompleksu sa dihlorometanom (1:1) (66.2 mg ,0.081 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (500 mg, 0.811 mmol). Reakciona smeša je degazirana pod vakumom, ponovo napunjena sa azotom i mešana na 100°C preko noć i. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep Celita i rastvarač je koncentrovan pod vakumom. Sirovi materijal je prečišć en pomo ć u tzv. "Biotage Isolere" da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (300 mg, 56%). LCMS izračunata za C34H44BFN5O7(M+H)<+>: m/z = 6643; Nađeno: 664.3.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopiridin-2-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0415] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (10 mg, 0.015 mmol), 2-bromonikotinonitrila (5.52 mg, 0.030 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (6.7 mg, 0.032 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 ml) i vodom (0.1 ml). Reakciona smeša je degazirana pod vakumom, ponovo napunjena sa azotom i zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su koncentrovani i dodat je TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min ). LCMS izračunata za C29H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 540.2; Nađeno : 540.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.71 - 10.58 (s, 1H), 9.35 - 9.21 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.97 - 8.91 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.75 - 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.15 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H) ppm.
Primer 47. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0416]
[0417] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 46, korišć enjem 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karbonitrila umesto 2-bromonikotinonitrila kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C28H28FN8O3(M+H)<+>: m/z = 543.2; Nađeno: 543.2.
Primer 48. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0418]
Korak 1. terc-butil (3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil )-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0419]
[0420] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41, korišć enjem 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinonitrila kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C31H37FN5O5(M+H)<+>: m/z = 578.3; Nađeno: 578.3.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0421] Paladijum na ugljeniku (10w%, 18.42 mg, 0.017 mmol) je dodat u rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (100 mg, 0.173 mmol) u metanolu (6 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h pod atmosferom vodonika. Katalizator je odfiltriran, rastvarač je koncentrovan i dodata je TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) . LCMS izračunata za C26H31FN5O3(M+H)<+>: m/z = 480.2; Nađeno: 480.2.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 - 10.37 (s, 1H), 9.33 - 9.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (br, J = 5.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.47 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.24 - 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm.
Primer 49. N-(4-(3-Cijanopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0422]
[0423] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41, korišć enjem (3 S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol umesto terc-butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H26FN6O4(M+H)<+>: m/z = 541.2; Nađeno: 541.2.
Intermedijer 1. 3-(3-Fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitril
[0424]
[0425] Smeša 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitrila (1 g, 4.34 mmol), 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena (637 mg, 2.90 mmol), XPhos Pd G2 (228 mg, 0.29 mmol) i kalijum fosfata, trobazni (1.23 g, 5.79 mmol) je kombinovana sa dioksanom (88 mL) i vodom (8.8 mL). Reakciona smeša je degazirana pod vakumom, ponovo napunjena sa azotom i zatim mešana na 80°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz Celit i isprana sa etil acetatom, i zatim koncentrovana pod vakumom. Ostatak je zatim prečišć en pomo ć u tzv. "Biotage Isolere" da bi se dobio 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitril kao smeđa čvrsta supstanca (550 mg, 78% prinos). LCMS izračunata za C12H7FN3O2(M+H)<+>: m/z = 244.0; nađeno 244.0.
Primer 50. N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0426]
Korak 1. (2R,5S)-terc-Butil 4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0427]
[0428] Rastvor 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (Intermedijer 1, 52.8 mg, 0.22 mmol) i (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (50 mg, 0.22 mmol; pripremljen adaptacijom postupka opisanog u: Chessari, G. et al. J. Med. Chem. 2015, 58, 6574-6588) u DMSO (724 µL) je tretiran trietilaminom (45,4 µL, 0.33 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečišć avanja. LCMS izračunata za C23H28N5O5(M+H)<+>: m/z = 454.2; nađeno 454.2.
Korak 2. (2R,5S)-terc-Butil 4-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0429]
[0430] Smeša (2R,5S)-terc-butil 4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (98 mg, 0.22 mmol), gvožđa (60 mg, 1.08 mmol) i amonijum hlorida (69 mg, 1.30 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C23H30N5O3(M+H)<+>: m/z = 424.2; Nađeno: 424.2.
Korak 3. N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0431] HATU (124 mg, 0.326 mmol) je dodat u rastvor (2R,5S)-terc-butil 4-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (92 mg, 0.22 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (54 mg, 0.22 mmol) i DIPEA (76 µL, 0.43 mmol) u DMF-u (510 µL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen vazduhom. Zatim je ponovo rastvoren u TFA i rastvor je mešan na 60°C tokom 10 min. Posle hlađenja, rastvarač je koncentrovan pod vakumom i sirovi ostatak je rastvoren u THF (1 mL), MeOH (1 mL) i ak. NH4OH (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min u hermetički zatvorenom kontejneru. Smeša je ohlađena, rastvarač koncentrovan pod vakumom, i dobijeni ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C30H29FN7O3(M+H)<+>: m/z = 554.2; nađeno 554.3.
Primer 51. N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0432]
[0433] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50, korišć enjem (2 S,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C30H29FN7O3(M+H)<+>: m/z = 554,2; Nađeno: 554.1.
Primer 52. (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0434]
[0435] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50, korišć enjem ( S)-terc-butil 6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilata umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C31H29FN7O3(M+H)<+>: m/z = 566.2; Nađeno: 566.2.
Primer 53. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0436]
Korak 1. (2S,4S)-1-Benzil 2-metil 4-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1,2-dikarboksilat
[0437]
[0438] Rastvor (2S,4S)-metil 4-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-2-karboksilata (250 mg, 1.02 mmol) i DIPEA (536 mL, 3.07 mmol) u CH2Cl2(6.4 mL) na 0°C je tretiran sa benzil hloroformatom (175 mL, 1.23 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 h. Reakciona smeša je tretirana sa zas. vod. NaHCO3i razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C19H27N2O6(M+H)<+>: m/z = 379,2; nađeno 379.1.
Korak 2. (2S,4S)-Benzil 4-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-karboksilat
[0439]
[0440] Rastvor (2S,4S)-1-benzil 2-metil 4-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1,2-dikarboksilata (100 mg, 0.26 mmol) i titanijum izopropoksida (16 µL, 0.053 mmol) u THF (755 µL) na 0°C je tretiran sa etilmagnezijum bromidom (1M u THF, 1.06 mL, 1.06 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim tretirana sa zas. vod. NH4Cl i razblažena sa EtOAc. Odvojena organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C20H29N2O5(M+H)<+>: m/z = 377.2; nađeno 377.1.
Korak 3. terc-Butil (3S,5S)-5-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0441]
[0442] Parova reakciona posuda je napunjena sa (2S,4S)-benzil 4-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-karboksilatom (99 mg, 0.26 mmol), Pd/C (10% navlažen, Degussa tip, 28 mg), praćen sa MeOH (10.5 mL). Reakciona smeša je evakuisana i ponovo napunjena 3x sa gasovitim azotom, nakon čega je usledio još jedan ciklus evakuacije, i zatim je stavljena pod pritisak sa vodonikom do 25 psi. Reakciona posuda je mešana preko noć i. Reakciona smeša je bila zatim filtrirana preko Celita i rastvarač koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H23N2O3(M+H)<+>: m/z = 243.2; nađeno 243.3.
Korak 4. terc-Butil (3S,5S)-1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0443]
[0444] Rastvor 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (Intermedijer 1, 64 mg, 0.26 mmol) i terc-butil (3S,5S)-5-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-3-ilkarbamata (64 mg 0.26 mmol) u DMSO (880 µL) je tretiran sa trietilaminom (55 µL, 0.40 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač je koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C24H28N5O5(M+H)<+>: m/z = 466.2; nađeno 466.3.
Korak 5. terc-Butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0445]
[0446] Smeša terc-butil (3S,5S)-5-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-3-ilkarbamata (123 mg, 0.26 mmol), gvožđa (74 mg, 1.32 mmol) i amonijum hlorida (85 mg, 1.58 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarači su koncentrovani pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C24H30N5O3(M+H)<+>: m/z = 436.1; Nađeno: 436.2.
Korak 6. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0447] HATU (151 mg, 0.40 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(1-hidroksiciklopropil) pirolidin-3-ilkarbamata (115 mg, 0.26 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (65 mg, 0.26 mmol) i DIPEA (92 µL, 0.53 mmol) u DMF ( 620 µL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen vazduhom. Ponovo je rastvoren u TFA i rastvor je mešan na 60°C tokom 10 min. Posle hlađenja, rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je zatim razblažen sa CH3CN i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C31H29FN7O3(M+H)+: m/z = 566.2; Nađeno: 566.3.
Primer 54. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0448]
Korak 1. terc-butil (3S,5S)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat
[0449]
[0450] Rastvor (2S,4S)-metil 4-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-2-karboksilata (100 mg, 0.41 mmol) u THF (4.1 mL) na 0°C je tretiran sa metilmagnezijum bromidom (3M u THF, 546 µL, 1.64 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je tretirana sa zas. vod. NH4Cl i razblažena sa EtOAc. Odvojena organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečišć avanja. LCMS izračunata za C12H25N2O3(M+H)+: m/z = 245,2; nađeno 245.2.
Korak 2. terc-Butil (3S,5S)-1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat
[0451]
[0452] Rastvor 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (Intermedijer 1, 50 mg, 0.20 mmol) i terc-butil (3S,5S)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3- ilkarbamata (50 mg, 0.20 mmol) u DMSO (680 uL) je tretiran sa trietilaminom (43 uL, 0.31 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C24H30N5O5(M+H)<+>: m/z = 468.2; nađeno 468.1.
Korak 3. terc-Butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat
[0453]
[0454] Smeša terc-butil (3S,5S)-1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamata (96 mg, 0.20 mmol), gvožđa (57 mg, 1.03 mmol) i amonijum hlorida (66 mg, 1.23 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažen sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarači su koncentrovani pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C24H32N5O3(M+H)<+>: m/z = 438.2; Nađeno: 438.1.
Korak 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil) -2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0455] HATU (117 mg, 0.31 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamata (90 mg, 4-karboksilne kiseline (51 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (72 µL, 0.41 mmol) u DMF-u (480 µL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je rastvorena u TFA i dobijeni rastvor je mešan na 60°C tokom 10 min. Rastvor je ohlađen, koncentrovan i sirovi proizvod je razblažen sa CH3CN i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C31H31FN7O3(M+H)<+>: m/z = 568.2; Nađeno: 568.3
Primer 55. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0456]
Korak 1. terc-Butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil-d2)pirolidin-3-ilkarbamat
[0457]
[0458] Rastvor (2S,4S)-metil 4-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-2-karboksilata (100 mg, 0-41 mmol) u THF (4.1 mL) na 0°C je tretiran sa litijum aluminijum deuteridom (17 mg, 0.41 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h, zatim zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O, vodom i 15% vod. LiOH. Odvojena organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač je koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u sledeć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C10H19D2N2O3(M+H)<+>: m/z = 219.2; nađeno 219.1.
Korak 2. terc-Butil (3S,5S)-1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil-d2)pirolidin-3-ilkarbamat
[0459]
[0460] Rastvor 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (Intermedijer 1. 99 mg, 0.41 mmol) i terc-butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil-d2)pirolidin-3-ilkarbamata (89 mg 0.41 mmol) u DMSO (1.36 mL) je tretiran sa trietilaminom (85 µL, 0.61 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C22H24D2N5O5(M+H)<+>: m/z = 442.2; nađeno 442.1.
Korak 3. terc-Butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksibiusdeuterometil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0461]
[0462] Smeša terc-butil (3S,5S)-1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil-d2)pirolidin-3-ilkarbamata (180 mg, 2.04 mmol ), gvožđa (114 mg, 1.03 mmol) i amonijum hlorida (131 mg, 2.45 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarači koncentrovani. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C22H26D2N5O3(M+H)<+>: m/z = 412.2; Nađeno: 412.2.
Korak 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-( 2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0463] HATU (233 mg, 0.61 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetild2 )pirolidin-3-ilkarbamata (168 mg, 0.41 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (101 mg, 0.41 mmol) i DIPEA (143 µL, 0.82 mmol) u DMF ( 956 µL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u TFA i rastvor je mešan na 60°C tokom 10 min. Posle hlađenja rastvor je koncentrovan i sirovi ostatak je rastvoren u THF (1 mL), MeOH (1 mL) i vod. NH4OH (1 mL). Smeša je mešana na 60°C tokom 30 min u hermetički zatvorenoj posudi. Smeša je ohlađena, koncentrovana pod vakumom i sirovi proizvod je razblažen sa CH3CN i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata C29H25D2FN7O3(M+H)<+>: m/z = 542.2; Nađeno: 542.4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H) ppm.
Primer 56. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0464]
[0465] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50, korišć enjem (1 S,4S,6R)-terc-butil 6-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (pripremljenog adaptacijom postupka opisanog u: Balog, A. et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6107-6111) umesto (2R,5S)-terc-butil5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C30H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 552.2; Nađeno: 552.2.
Primer 57. N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0466]
[0467] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50, korišć enjem (1 S,4S)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (pripremljenog adaptacijom postupka opisanog u: Ivon, I. et al. Synthesis 2015, 47, 1123-1130) umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C30H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 552.2; Nađeno: 552.3.
Primer 58. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0468]
Korak 1.2-((2S,4S)-2-Metilpiperidin-4-il)izoindolin-1,3-dion
[0469]
[0470] Rastvor (2S,4R)-terc-butil 4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilata (75 mg, 0.35 mmol), ftalimida (62 mg, 0.43 mmoL) i trifenilfosfina (111 mg, 0.43 mmol) u THF (1.7 mL) je tretiran sa DIAD (83 uL, 0.43 mmol) i smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i EtOAc, isprana sa fiiološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je zatim tretiran sa HCl (4M u dioksanu, 1mL) i mešan tokom 1h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan pod vakumom i sirovi proizvod je korišć en u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H17N2O2(M+H)<+>: m/z = 245.1; Nađeno 245.1.
Korak 2.3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-Dioksoizoindolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-4-nitrofenil)izonikotinonitril
[0471]
[0472] Rastvor 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (intermedijer 1. 85 mg, 0.35 mmol) i 2-((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)izoindolin-1,3-diona (85 mg, 0.35 mmol) u DMSO (1.2 mL) je tretiran trietilaminom (73 mL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je korišć en u sledeć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C26H22N5O4(M+H)+: m/z = 468.2; nađeno 468.1.
Korak 3.3-(4-Amino-3-((2S,4S)-4-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)fenil)izonikotinonitril
[0473]
[0474] Smeša 3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (163 mg, 0.35 mmol) , gvožđa (97 mg, 1.70 mmol) i amonijum hlorida (112 mg, 2.10 mmol) u THF (2 mL), vodi (2 mL) i metanolu (2 mL) je mešana na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep Celita i razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarači su koncentrovani. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C26H24N5O2(M+H)<+>: m/z = 438.2; Nađeno: 438.1.
Korak 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0475] HATU (99 mg, 0.26 mmol) je dodat u rastvor 3-(4-amino-3-((2S,4S)-4-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)fenil)izonikotinonitrila (76 mg, 0.17 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (43 mg, 0.17 mmol) i DIPEA (61 µL, 0.35 mmol) u DMF (400 µL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min i zatim tretirana sa vodom. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u EtOH (2 mL) i tretirana sa hidrazin hidratom (vod. 50-60%, 1 mL). Rastvor je mešan na 60 °C tokom 16 h, ohlađen i koncentrovan. Ostatak je zatim razblažen sa acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C30H29FN7O<2>(M+H)<+>: m/z = 538.2; Nađeno: 538.4.
Primer 59. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoksifenil)pikolinamid
[0476]
Korak 1. terc-Butil (38,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0477]
[0478] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50, Koraka 2, korišć enjem terc-butil (3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamata umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C22H28N5O3(M+H)<+>: m/z = 410,2; Nađeno: 410.1.
Korak 2. terc-Butil (38,5S)-1-(2-(6-hlorpikolinamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0479]
[0480] HATU (320 mg, 0.843 mmol) je dodat u rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)karbamata (230 mg, 0.562 mmol), 6-hloropikolinske kiseline (88 mg, 0.562 mmol) i DIPEA (0.196 ml, 1.123 mmol) u DMF (1 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, dodata je voda (3 mL). Željeni proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen preko noć i. LCMS izračunata za C28H30ClN6O4(M+H)<+>: m/z = 549.2; Nađeno: 549.2
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-6-(2- fluoro-6-metoksifenil)pikolinamid
[0481] Smeša terc-butil (3S,5S)-2-(2-(6-hlorpikolinamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamata (20 mg , 0.036 mmol), (2-fluoro-6-metoksifenil)boronske kiseline (6.20 mg, 0.036 mmol), kalijum fosfata, trobazni (15.49 mg, 0.073 mmol), XPhos Pd G2 (3.03 mg, 3.65 µmol) u p-dioksanu (1 mL) i vodi (0.2 mL) je mešana na 70°C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod vakumom i rastvorena u DCM (1 mL) i TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Rastvarač je koncentrovan pod vakumom, i ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C30H28FN6O3(M+H)<+>: m/z = 539,2; Nađeno: 539.1.
Primer 60. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-cijano-6 -(2-fluoro-6-metoksifenil)pikolinamid
[0482]
[0483] Ovo jedinjenje je pripremljeno sa postupcima opisanim u Primeru 59, korišć enjem 6-hloro-5-cijanopikolinske kiseline umesto 6-hloropikolinske kiseline kao polaznog materijala. LCMS izračunato za C31H27FN7O3(M+H)<+>: m/z = 564.2; Nađeno: 564.2.
Primer 61. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-metoksipikolinamid
[0484]
[0485] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 59, korišć enjem 6-hloro-5-metoksipikolinske kiseline umesto 6-hloropikolinske kiseline kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C31H30FN6O4(M+H)<+>: m/z = 569.2; Nađeno: 569.2.
Primer 62. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2, 6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0486]
Korak 1. terc-Butil (3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamat
[0487]
[0488] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 59, Koraka 2, korišćenjem 2-hloropirimidin-4-karboksilnu kiselinu umesto 6-hloropikolinsku kiselinu kao početni materijal. LCMS izračunato za C27H29ClN7O4(M+H)<+>: m/z = 550.2; Nađeno: 550.1.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil) )pirimidin-4-karboksamid
[0489] Smeša terc-butil (3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-ilkarbamata (20 mg, 0.036 mmol), (2,6-difluorofenil)boronske kiseline (5.75 mg, 0.036 mmol), kalijum fosfata, trobazni (15.46 mg, 0.073 mmol), XPhos Pd G2 (3.02 mg, 3.64 mmol) u p-dioksanu (1 mL) i vodi (0.2 mL) je mešana na 70°C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i rastvorena u DCM (1 mL) i TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, a zatim je rastvarač koncentrovan. Ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajuči 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C28H24F2N7O2(M+H)<+>: m/z =528.2; Nađeno: 528.4
Primer 63. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0490]
[0491] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 62, korišć enjem (2-fluoro-6-metilfenil) boronsku kiselinu umesto (2,6-difluorofenil)boronsku kiselinu kao polazni materijal. LCMS izračunata za C29H27FN7O2(M+H)<+>: m/z = 524.2; Nađeno: 524.1.
Primer 64. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- hloro-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0492]
[0493] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 62, korišć enjem (2-hloro-6-fluorofenil)boronsku kiselinu umesto (2,6-difluorofenil)boronsku kiselinu kao polazni materijal. LCMS izračunata za C28H24ClFN7O2(M+H)<+>: m/z = 544.2; Nađeno: 544.2.
Primer 65. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il) piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0494]
Korak 1. terc-Butil (3S,5S)-1-(6-bromo-3-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil ) pirolidin-3-ilkarbamat
[0495]
[0496] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 41 i 1, korišć enjem 6-bromo-2-hloro-3-nitropiridina umesto 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C27H31BrFN6O5(M+H)<+>: m/z = 617.2; Nađeno: 617.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il) piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0497] Smeša terc-butil ((3S,5S)-1-(6-bromo-3-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)piridin-2-il)-5-( hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (35 mg, 0.057 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.020 g, 0.085 mmol), Xphos Pd G2 (13 mg, 16 µmol) i kalijum fosfata, trobazni (67 mg, 0.32 mmol) je kombinovana sa 1,4-dioksanom (1 ml) i vodom (0.1). ml). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, i zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarači su koncentrovani pod vakumom i dodat je TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim razblažena sa CH3CN i vodom i prečišć ena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C28H32FN8O3(M+H)<+>: m/z = 547.3; Nađeno: 547.3.
Primer 66. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0498]
Korak 1. terc-Butil ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0499]
[0500] Rastvor 1,4-difluoro-2-nitrobenzena (250 mg, 1.57 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (340 mg, 1.57 mmol) u DMSO (5 ml) je tretiran sa Hunigovom bazom (274 µl, 1.57 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 90°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i zasić enim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u 1:1:1 smeši THF/voda/MeOH (9 mL) i tretiran sa gvožđem (351 mg, 6.29 mmol) i amonijum hloridom (504 mg, 9.43 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 sata, zatim razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz čep Celita. Filtrat je ispran sa vodom i zasić enim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u tzv." Biotage Isolera™" (30-100% etil acetata u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (226 mg, 46%). LCMS izračunata za C16H25FN3O3(M+H)<+>: m/z = 326,2; Nađeno: 326.2.
Korak 2. terc-Butil ((3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0501]
[0502] Rastvor 2-hloropirimidin-4-karboksilne kiseline (87 mg, 0.550 mmol), HATU (230 mg, 0.605 mmol) i terc-butil((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (179 mg, 0.550 mmol) u DMF (1834 µl) je tretiran Hunigovom bazom (192 µl, 1.100 mmol) i reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 30 min, zatim tretirana sa vodom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i fiziooškim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u tzv. "Biotage Isolera™" (25-100% etil acetata u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (107 mg, 42%). LCMS izračunata za C21H26ClFN5O4(M+H)<+>: m/z = 466.2; Nađeno: 466.2.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4- karboksamid
[0503] U smešu (2,6-difluorofenil)boronske kiseline (15 mg, 0.097 mmol), XPhos Pd G2 (5.07 mg, 6.44 µmol), kalijum fosfata (27.5 mg, 0.129 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (30 mg, 0.064 mmol) je dodat 1,4-dioksan (530 µl) i voda (100 µl) i boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom, i zatim mešana na 90°C preko noć i. Reakcija je razblažena sa DCM/voda i faze razdvojene. Organska faza je koncentrovana i ostatak je rastvoren u TFA (1 mL) i ostavljen da stoji na r.t. tokom 30 minuta, zatim razblažen sa MeOH i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C22H21F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 444.2; Nađeno: 444.2.
Primer 67. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(3-cijano-2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0504]
[0505] Ovo jedinjenje je pripremljeno na analogan način sa Primerom 66, koraka 3, korišć enjem 2-fluoro-4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila umesto (2,6-difluorofenil)boronske kiseline. LCMS izračunata za C24H23F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 481,2; Nađeno: 481.2.
Primer 68. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0506]
[0507] Ovo jedinjenje je pripremljeno na analogan način kao u Primeru 66, koraka 3, korišć enjem (2,3-difluoro-6-metoksifenil) boronske kiseline umesto (2,6-difluorofenil)boronske kiseline. LCMS izračunata za C23H23F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 474.2; Nađeno: 474.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.60 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.56 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H) ppm.
Primer 69. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksid3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0508]
Korak 1.2-Fluoro-4-(metoksi-d3)-1-metilbenzen
[0509]
[0510] Rastvor 3-fluoro-4-metilfenola (1.0 g, 7.93 mmol) u DMF (26.4 ml) je tretiran sa kalijum karbonatom (1.644 g, 11.89 mmol) i jodometanom-d3(0.592 ml, 9.51 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1h. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa dietil etrom. Organska faza je isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišćen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C8H7D3FO (M+H)<+>: m/z = 144.2; Nađeno: 144.2.
Korak 2.2-(2-Fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0511]
[0512] Rastvor 2-fluoro-4-(metoksi-d3)-1-metilbenzena (1.0 g, 6.98 mmol) i HMPA (1.823 ml, 10-48 mmol) u THF (34.9 ml) na -78°C je tretiran sa n-BuLi (2.5 M u heksanu, 3.35 ml, 8.38 mmol) u kapimai reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je dodat 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.166 ml, 10.48 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 10 minuta, a zatim zagrevana do r.t. uklanjanjem rashladne kupke. Reakcija je tretirana sa vodenim 1N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
Korak 3. Metil 2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0513]
[0514] Rastvor 2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.56 g, 5.79 mmol) i Hunigove baze (1 ml, 5.79 mmol) u vodi (1333 ul) i 1,4-dioksanu (12mL) je tretiran sa metil 2-hloropirimidin-4-karboksilatom (500 mg, 2.90 mmol) i ((t-Bu)3P)2Pd (74.0 mg, 0.145 mmol). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena sa azotom i mešana na 80°C preko noć i. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM i filtrirana kroz čep Celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišć en pomo ć u tzv. "Biotage Isolera™" (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni intermedijer. LCMS izračunata za C14H11D3FN2O3(M+H)<+>: m/z = 280.2; Nađeno: 280.2.
Korak 4.2-(2-Fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0515]
[0516] Proizvod iz prethodnog koraka je rastvoren u 1:1 smeši THF/voda (4 mL). Dodat je litijum hidroksid (238 mg, 5.79 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 60°C tokom 1 sata, zatim zakiseljena do pH 1 sa 1 N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C13H9D3FN2O3(M+H)<+>: m/z = 266.2; Nađeno: 266.2
Korak 5. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3) -3-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0517] Rastvor 2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (12.27 mg, 0.046 mmol), HATU (21.03 mg, 0.055 mmol) i terc-butila (( 3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (Primer 66, koraka 2; 15 mg, 0.046 mmol) u DMF (461 µl) je tretiran sa Hunigovom bazom (16.10 µl, 0.092 mmol) i reakciona smeša je mešana na r.t. tokom 30 min. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u TFA (1 mL), držan na r.t. tokom 30 minuta, zatim razblažen sa MeOH i prečišć en sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda sadržavajući 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C24H23D3F2N5O3(M+H)<+>: m/z = 473.2; Nađeno: 473.2.
Primer 70. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0518]
Korak 1.2-(2-Fluoro-6-metoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0519]
[0520] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno Primeru 69, korak 1-2 korišć enjem 3-fluoro-5-metil fenola umesto 3-fluoro-4-metilfenola.
Korak 2. terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0521]
[0522] Rastvor 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzena (1,0 g, 4,55 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat (0,983 g, 4,55 mmol) u DMF (15,15 ml) tretiran je Hunigovom bazom (1,588 ml, 9,09 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom jednog sata. Reakciona smeša je sipana u vodu/etil acetat, faze odvojena i organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1:1:1 smeši THF/MeOH/vode (15 mL) i tretiran gvožđem (1,015 g, 18,18 mmol) i amonijum hlorida (1,46 g, 27,3 mmol). Reakciona smeša je preko noći zagrevana na 60°C , zatim razblažena etil acetatom i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrisan. Sirovi proizvod (1,61 g, 92%) je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunat za C16H25BrN3O3(M+H)+: m/z = 386,0/388,0; Pronađeno: 386.0/388.0.
Korak 3. terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)karbamat
[0523]
[0524] Za smešu terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (200 mg, 0,518 mmol), KSPhos Pd G2 (20,37 mg, 0,026 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitril (155 mg, 0,673 mmol) i kalijum fosfata (220 mg, 1,035 mmol) su dodati 1,4-dioksan (1438 μl) i voda (288 μl) i reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena azotom, a zatim mešana na 90°C tokom jednog sata. Smeša je bila razblažena etil acetatom i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišć en sa Biotage Isolera™ -om, (30-100% etil acetata u heksanu, zatim 5-20% metanola u etil acetatu) da bi se obezbedio željeni proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (175 mg, 83%). LCMS izračunato za C22H28N5O3(M+H)+: m/z = 410,2; Pronađeno: 410.2
Korak 4. terc-butil ((3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)karbamat
[0525]
[0526] Rastvor 2-hloropirimidin-4-karboksilne kiseline (119 mg, 0,751 mmol), HATU (314 mg, 0,826 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-) (4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat (307 mg, 0,751 mmol) u DMF (3800 ml) tretiran je Hunigovom bazom (262 μ l, 1,502 mmol) i ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi za 30 min. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (40-100% etil acetata u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (310 mg, 75%). LCMS izračunata za C27H29ClN7O4(M+H)+: m/z = 550,2; Pronađeno: 550,2
Korak 5. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoksi4-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0527] Za smešu terc-butil((3S,5S)-1-(2-(2-hloropirimidin-4-karboksamido)-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)5-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)karbamat (15 mg, 0,027 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (10,89 mg, 0,041 mmol), KSPhos Pd G2 (2,145 mg, 2,73 mmol) i kalijum fosfata (12 mg, 0,055 mmol) dodati su voda (54,5 μ l) i 1,4-dioksan (218 μ l) i reakciona boca je evakuisana, napunjeno nazad azotom, zatim mešano na 90°C preko noć i. Smeša je podeljena između DCM/voda i organska faza je koncentrovana. Ostatak je ostavljen da stoji u TFA (1 mL) 30 minuta, na sobnoj temperaturi, zatim razblaženo sa MeOH i prečišć eno sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C30H29F2N7O3(M+H)+: m/z = 573,2; Pronađeno: 573.2.
Primer 71. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3, 6-difluoro-2-metilfenil)pirimidin-4-karboksamid
[0528]
[0529] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 70, korak 5, koristeć i (3,6-difluoro-2-metilfenil)bornu kiselinu umesto 2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. LCMS izračunata za 29 26 2 7 2 C H FN O
(M+H)+: m/z = 542,2; Pronađeno: 542.2.
Primer 72. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2, 3-difluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0530]
[0531] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 70, korak 5, koristeć i (2,3-difluoro-6-metoksifenil)bornu kiselinu umesto 2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. LCMS izračunata za C29H26F2N7O3(M+H)+: m/z = 558,2; Pronađeno: 558.2.
Primer 73. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3, 6-difluoro-2-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0532]
[0533] Ovo jedinjenje je pripremljeno na analogni način sa Primerom 70, korak 5, koristeć i (3,6-difluoro-2-metoksifenil)bornu kiselinu umesto 2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. LCMS izračunata za C29H26F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 558,2; Pronađeno: 558.2.
Primer 74. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3- cijano-2-fluoro-6-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
Korak 1.2-(3-cijano-2-fluoro-6-(metksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0535]
[0536] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 69, koraci 1-4, počevši od 3-fluoro-4-cijanofenola umesto 3-fluoro-4-metilfenola. LCMS izračunato za C13H6D3FN3O3(M+H)+: m/z = 277,2; Pronađeno: 277.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3- cijano-2-fluoro6-(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0537] Rastvor 2-(3-cijano-2-fluoro-6-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (9,72 mg, 0,037 mmol), HATU (16,71 mg, 0,044 mmol) i terc-butila ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat (Primer 70, Korak 4, 15 mg, 0,037 mmol) u DMF (366 μ l) je tretiran Hunigovom bazom (12,80 ml, 0,073 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi za vreme od 30 min. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u TFA (1 mL) i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim razblažen sa MeOH i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C30H23D3FN8O3(M+H)+: m/z = 568,2; Pronađeno: 568.2.
Primer 75. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3, 6-difluoro-2-(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0538]
Korak 1.2-(3,6-Difluoro-2-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0539]
[0540] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 69, koraci 1-4, počevši od 2,5-difluorofenola umesto 3-fluoro-4-metilfenola. LCMS izračunato za C12H6D3F2N2O3(M+H)+: m/z = 270,2; Pronađeno: 270.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3, 6-difluoro2-(
metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0541] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 74, korak 2, korišć enjem 2-(3,6-difluoro-2-(metoksid3) fenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline kao "partnera" za kuplovanje. LCMS izračunata za C29H23D3F2N7O3(M+H)+: m/z = 561,2; Pronađeno: 561.2.
Primer 76. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2, 3-difluoro-6-(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0543] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 75, koraci 1-2 korišć enjem 4,5-difluorofenola kao početnog materijala. LCMS izračunata za C29H23D3F2N7O3(M+H)+: m/z = 561,2; Pronađeno: 561.2.
Primer 77. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2fluoro- 6-(metoksid3)fenil-5-d)pirimidin-4-karboksamid
[0544]
Korak 1.1-bromo-4-fluoro-2-(metoksi-d3)benzen
[0545]
[0546] Rastvor 2-bromo-5-fluorofenola (1,0 g, 5,24 mmol) u DMF (17,45 ml) tretiran je kalijum karbonatom (1,085 g, 7,85 mmol) i jodometan-d3 (0,414 ml, 6,28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noć i, zatim tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C7H4D3BrFO (M+H)+: m/z = 208,0/210,0; Pronađeno: 208.0/210.0.
Korak 2.2-(2-Fluoro-6-(metoksi-d3)fenil-5-d)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0547]
[0548] Magnezijum (92 mg, 3,78 mmol) u THF (2 mL) je tretiran jodom (23,97 mg, 0,094 mmol), a zatim rastvorom 1-bromo-4-fluoro-2-(metoksi-d3)benzena ( 393 mg, 1.889 mmol) u THF (8 mL) kap po kap. Smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h, zatim je reakciona smeša ohlađena do sobnoj temperaturi i tretiran dodatkom metanola-d4(382 μ l, 9,45 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, smeša je dalje tretirana sa IN HCl da bi se uništio preostali magnezijum. Smeša je zatim ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. U sirovi intermedijer je dodat THF (10 mL) i smeša je ohlađena na -78°C. n-BuLi (1.6M u heksanu, 907 μ l, 2.267 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata. Dodat je 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (586 μ l, 2,83 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 10 minuta, a zatim zagrejana do sobnoj temperaturi Posle 1 h, reakcija je tretirana zasić enim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-(metoksid3)fenil-5-d)pirimidin-4-karboksamid
[0549] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 70, korak 5, korišć enjem pinakol boranata pripremljenog u koraku 2 umesto 2-(2-fluoro-6-metoksi-4-metilfenil)-4,4,5 ,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. LCMS izračunato za C29H23D4FN7O3(M+H)<+>: m/z = 544,2; Pronađeno: 544.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ10,65 (s, 1H), 9,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,60 -7,53 (m, IH), 7,48 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,88 -3,80 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,39 (dt, J = 15,7, 8,0 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H) ppm.
Primer 78.2-(2-Fluoro-6-metoksifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0550]
Korak 1. terc-butil 4-(2-aminofenil)piperidin-1-karboksilat
[0551]
[0552] U smešu terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dlhidropiridin-1(2H)-karboksilata (230 mg, 0,743 mmol), 1-bromo-2-nitrobenzen (100 mg, 0,495 mmol), KSPhos Pd G2 (38,9 mg, 0,050 mmol) i kalijum fosfat, trobazni (210 mg, 0,990 mmol) dodat je 1,4-dioksan (1320 μ l) i vode (330 ml) i reakciona smeša je evakuisana, ponovo napunjena azotom, zatim zagrevana na 90°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena sa DCM i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (0-70% etil acetata u heksanu). U prečiš ć eni proizvod je dodat MeOH (4 mL), a zatim paladijum hidroksid na ugljeniku (20% v/v, 69,5 mg, 0,099 mmol). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena gasovitim vodonikom iz balona, a zatim zagrevana na 60°C tokom noć i. Smeša je zatim filtrirana kroz čep celita i filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod (130 mg, 95%) je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C16H25N2O2(M+H)+: m/z = 277,2; Pronađeno: 277.2.
Korak 2.2-(2-Fluoro-6-metoksifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0553] Rastvor 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (93 mg, 0,376 mmol), HATU (215 mg, 0,564 mmol) i terc-butil 4-(2-aminofenil) piperidin-1-karboksilat (130 mg, 0,470 mmol) u DMF (2352 μl) je tretiran Hunigovom bazom (164 ml, 0,941 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za vreme od 30 min. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u TFA (1 mL) i ostavljeno da stoji 30 minuta, zatim razblaženo metanolom i prečišć eno prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C23H24FN4O2(M+H)+: m/z = 407,2; Pronađeno: 407.2.
Primer 79. N-(2-(cis)4-aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid i N-(2-(trans)4-aminocikloheksil)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0554]
[0555] Ova jedinjenja su pripremljena na način analogno sa Primerom 78, koraci 1-2 počevši od terc-butila (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-3-en-1-il)karbamata. Prečišć avanje prep-LCMS daje cis i trans izomere. LCMS izračunato za C24H26FN4O2(M+H)+: m/z = 421,2; Pronađeno: 421.2.
Primer 80. N-(2-(3-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0556]
[0557] Ovo jedinjenje je pripremljeno na analogni način sa Primerom 78, koraci 1-2 počevši od terc-butila (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) cikloheks-2-en-1-il)karbamat. LCMS izračunato za C24H26FN4O2(M+H)+: m/z = 421,2; Pronađeno: 421.2.
Primer 81. N-(2-(3-aminociklopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0558]
[0559] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 78, koraci 1-2 počevši od terc-butila (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) ciklopent-3-en-1-il)karbamat. LCMS izračunata za C23H24FN4O2(M+H)+: m/z = 407,2; Pronađeno: 407.2.
Primer 82. N-(2-((cis)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid i N. -(2-((trans)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
Korak 1. terc-butil (4-(2-amino-5-hidroksifenil)cikloheksil)karbamat
[0561]
[0562] U smešu terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (308 mg, 0,947 mmol), 4-hloro-2-jodoanilin (200 mg, 0,789 mmol), DPPF-PdCl2(64,4 mg, 0,079 mmol) i kalijum karbonat (218 mg, 1,578 mmol) dodat je 1,4-dioksan (3156 μl) i voda (789 μl). Reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena azotom, zatim mešana na 90°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa DCM i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (0-100% etil acetat u heksanu). Sirovi materijal je rastvoren u EtOH (4 mL) i dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku (20% v/v, 111 mg, 0,158 mmol). Reakciona boca je evakuisana, ponovo dopunjeno gasovitim vodonikom iz balona, zatim mešano na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C17H27N2O3(M+H)+: m/z = 307,2; Pronađeno: 307.2.
Korak 2.3-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)-4-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil trifluorometansulfonat
[0564] Rastvor 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (64,0 mg, 0,258 mmol), HATU (118 mg, 0,309 mmol) i terc-butil (4-(2-amino) -5-hidroksifenil) cikloheksil)karbamat (79 mg, 0,258 mmol) u DMF (1289 μl) je tretiran sa Hunigovom bazom (90 μl, 0,516 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (20-100% etil acetata u heksanu). Intermedijer je rastvoren u DCM (3 mL) i dodat je trietilamin (71,9 μl, 0,516 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodat N-feniltrifluorometansulfonimid (92 mg, 0,258 mmol) u DCM (0,5 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 2 časa, a zatim tretirana zasić enim natrijum bikarbonatom. Faze su razdvojene i organska faza osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (20-100% etil acetata u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (68 mg, 40%). LCMS izračunata za C30H33F4N4O7S (M+H)+: m/z = 669,2; Pronađeno: 669.2.
Korak 3. N-(2-((cis)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid i N-(2-((trans)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0565] U rastvor 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izonikotinonitrila (35,1 mg, 0,153 mmol), DPPF-PdCh (8,30 mg, 10,17 mmol) ), cezijum karbonata (66,3 mg, 0,203 mmol) i 3-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)4-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil trifluorometansulfonata, dodato je 68 mg, 0,102 mmol) 1,4-dioksan (915 ml) i voda (102 ml) i reakciona boca je evakuisana, ponovo napunjena azotom, a zatim zagrevana na 90°C preko noć i. Smeša je zatim razblažena vodom i DCM i faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana. Ostatak je ostavljen da stoji u TFA (1 mL) 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je razblažen sa MeOH i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). Dva izomera su uspešno razdvojena prep-LCMS. LCMS izračunata za C30H28FN6O2(M+H)+: m/z = 523,2; Pronađeno: 523.2.
Primer 83. N-(2-((cis)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) )pirimidin-4-karboksamid i N-(2-((trans)-4-aminocikloheksil)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0566]
[0567] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 82, korak 2 korišć enjem 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H- pirazol-4-karbonitril kao partner za spajanje. LCMS izračunata za C29H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 526,2; Pronađeno: 526.2.
Primer 84. N-(2-((cis)-4-aminocikloheksil)-4-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) )pirimidin-4-karboksamid
[0568]
[0569] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno sa Primerom 82, korak 2 korišć enjem 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)- 1H-pirazol kao partnerom za kuplovanje. LCMS izračunata za C30H34FN6O2 (M+H) : m/z = 529,2; Pronađeno: 529.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (k, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz , 3H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (s, 1H), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,56 (k, J = 12,5 Hz, 2H), 1,30 (k, J = 12,0, 11,4 Hz, 2H) ppm.
[0570]
Korak 1. terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0571]
[0572] Mešavina 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-1-nitrobenzena (100 mg, 0,456 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata ( 118 mg, 0,547 mmol) u DMSO (1521 μl) je tretirana Hunigovom bazom (159 ml, 0,912 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 1 sata, zatim tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1:1:1 smeši THF/voda/MeOH (3 mL) i tretiran gvožđem (102 mg, 1,825 mmol) i amonijum hloridom (146 mg, 2,74 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata, zatim razblažena etil acetatom i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirova čvrsta supstanca je korišć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C17H28N3O5S (M+H)+: m/z = 386,2; Pronađeno: 386.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0573] Rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (55 mg, 0,143 mmol) u DMF (476 ml) je tretiran sa 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilnom kiselinom (31,9 mg, 0,128 mmol), HATU (65,1 mg, 0,171 mmol) i Hunigovom bazom (49,8 ml, 0,285 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim tretiran vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovom ostatku je dodat 4N HCl u dioksanu i MeOH (2 mL, 1:1) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 sata, zatim razblažena sa MeOH i prečišć ena prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijent acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C24H27FN5O5S (M+H)+: m/z = 516,2; Pronađeno: 516.2.
Primer 86. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0574]
Korak 1. terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)-1-(2-nitrofenil)pirolidin-3-il)karbamat
[0576] Rastvor 1-fluoro-2-nitrobenzena (30 ml, 0,283 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin3-il)karbamata (61,3 mg, 0,283 mmol) u DMSO (1,5 ml) je tretiran trietilaminom (59,3 ml, 0,425 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunata za C12H16N3O5(M+H-C4H8)+: m/z = 282,1; pronađeno 282.2.
Korak 2. terc-butil ((3S,5S)-1-(2-aminofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0577]
[0578] Smeša terc-butil ((3S,5S)-5-(hidroksimetil)-1-(2-nitrofenil)pirolidin-3-il)karbamata (70 mg, 0,207 mmol), gvožđa (57,9 mg, 1,037) mmol) i amonijum hlorida (67 mg, 1,25 mmol) u THF (2 ml), vodi (2 ml) i metanolu (2 ml) je mešan na 60 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, filtrirana je kroz čep celita i razblažena sa DCM. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarači su upareni u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H26N3O3(M+H)+: m/z = 308,2; Pronađeno: 308.2.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0579] HATU (74,2 mg, 0,195 mmol) je dodat u rastvor terc-butil ((3S,5S)-1-(2-aminofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata (40 mg , 0,130 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (proizvod Primera 1, korak 1, 32,3 mg, 0,130 mmol) i DIPEA (45,5 ml, 0,260 mmol) u DMF ( 1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim je dodata voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je rastvorena u TFA i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi za 10 min. Zatim je razblažen acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunato za C23H25FN5O3(M+H)+: m/z = 438,2; Pronađeno: 438.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) • 10,61 -10,48 (s, 1H), 9,34 -9,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 -8,11 (m, 2H), 7,95 -7,80 (br, 2H) ), 7,60 -7,49 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,41 -7,33 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,25 -7,15 (m, 2H), 7,11 -7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 -6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 -3,74 (s, 3H), 3,75 -3,62 (m, 2H), 3,37 -3,16 (m, 4H), 2,432. (m, IH), 1,87-1,74 (dt, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) ppm.
Primer 87. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4 -karboksamid
[0580]
[0581] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 6, korišć enjem 1-fluoro-4-metil2-nitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C24H27FN5O3(M+H)+: m/z = 452,2; Pronađeno: 452.2.
Primer 88. N-(2-((2S,4S)-4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4 -karboksamid
[0582]
[0583] Natrijum triacetoksiborohidrid (9 mg, 0,044 mmol) je dodat u rastvor formaldehida (1,4 mg, 0,044 mmol), sirć etne kiseline (2,51 ml, 0,044 mmol) i N-(2-((2S,4S)-4)-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida (Primer 6, 10 mg, 0,022 mmol) u DCM (1 ml ). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, rastvarač je uparen, reakciona smeša je razblažena sa CH3CN i prečišć ena prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C25H28F2N5O3 (M+H)+: m/z = 484,2; Pronađeno: 484.2.
Primer 89. N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropilamino)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin- 4-karboksamid
[0584]
[0585 ] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 88, koristeć i aceton umesto formaldehida kao početni materijal. LCMS izračunata za C26H30F2N5O3(M+H)+: m/z = 498,2; Pronađeno: 498.1.
Primer 90. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2-( 2fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0586]
[0587] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 49, korišć enjem 2-(3,6-dihidro2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C28H33FN5O4(M+H)+: m/z = 522,2; Pronađeno: 522.2.
Primer 91. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-hlorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4 -karboksamid
[0588]
[0589] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 6, korišć enjem 4-hloro-2-fluoro-lnitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunato za C23H24ClFN503(M+H)+: m/z = 472,2; Pronađeno: 472.3.
Primer 92. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4 -karboksamid
[0590]
[0591] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 6, korišć enjem 2,4-difluoro-1-nitrobenzena umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početnog materijala. LCMS izračunata za C23H24F2N5O3(M+H)+: m/z = 456,2; Pronađeno: 456.3.
Primer 93. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4il )fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0592]
Korak 1.4-bromo-6-(pirolidin-1-il)nikotinonitril
[0593]
[0594] Rastvor 4-bromo-6-hloronikotinonitrila (200 mg, 0,920 mmol) i pirolidina (327 mg, 4,60 mmol) u 2propanolu (2 mL) je mešan na 100 °C tokom 12 h. Zatim je rastvarač uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunata za C10H11BrN3(M+H)+: m/z = 252,0; Pronađeno: 252.0.
Korak 2. terc-butil ((3S, 5S)-1-(2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0595]
[0596] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primerima 46 i 41 korišć enjem (2,6-difluorofenil)borne kiseline umesto (2-fluoro-6-metoksifenil)borne kiseline kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C33H41BF2N5O6 (M+H)+: m/z = 652,3; Pronađeno: 652.2.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4 -il)fenil)2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0597] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 46, Korak 2, korišć enjem 4-bromo6-(pirolidin-1-il)nikotinonitrila umesto 2-bromonikotinonitrila i terc-butil ((3S,5S)-1- (2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5- (hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata umesto terc-butil ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamata kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C32H31F2N8O2(M+H)+: m/z = 597,3; Pronađeno: 597.2.
Primer 94. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hydroksimethil)pirolidin-1-il)-4-(1-cianociklopropil)phenyl)-2-(2,6-difluorofenyl)pirimidinei-4-carboksamid
[0598]
Korak 1. terc-butil ((3S, 5S)-1-(5-(cijanometil)-2-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat
[0599]
[0599] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 6, koristeć i 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)acetonitril umesto 1,4-difluoro-2-nitrobenzena kao početni materijal. LCMS izračunata za C14H17N4O5(MC4H8+H)+: m/z = 321,1; Pronađeno: 321.1.
Korak 2. terc-butil ((3S,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(5-(cijanometil)-2-nitrofenil)pirolidin-3-il)karbamat
[0601]
[0602] terc-butilhlorodimetilsilan (0,054 g, 0,359 mmol) je dodat u rastvor 1H-imidazola (0,024 g, 0,359 mmol) i terc-butil ((3S,5S)-1-(5-(cijanometil)-2 -nitrofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat (0,090 g, 0,239 mmol) u 1 mL DCM. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C20H31N4O5Si (M-C4H8+H)+: m/z = 435,2; Pronađeno: 435.2.
Korak 3. terc-butil ((3S,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(5-(1-cijanociklopropil)-2-nitrofenil)pirolidin-3il)karbamat
[0603]
[0604] Rastvor terc-butil ((3S,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(5-(cijanometil)-2-nitrofenil)pirolidin-3-il)karbamata (0,120 g, 0,245 mmol) u 1 mL DMF je tretiran sa 1,2-dibromoetanom (0,046 g, 0,245 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi a zatim tretiran natrijum hidridom (0,120 g, 5,00 mmol). Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Zatim je dodata voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu. Korišć en je u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunata za C22H33N4O5Si (M-C4H8+H)+: m/z = 461,2; Pronađeno: 461.2.
Korak 4. N-(2-((2S, 4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(1-cijanociklopropil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil) pirimidin-4-karboksamid
[0605] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 1, korišć enjem (2,6-difluorofenil)borne kiseline umesto (2-fluoro-6-metoksifenil)borne kiseline i terc-butil ((3S,5S)- 5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(5-(1-cijanociklopropil)-2-nitrofenil)pirolidin-3-il)karbamat umesto (1R,4R)-terc-butil 5-( 4fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao polazni materijal. LCMS izračunata za C26H25F2N6O2(M+H)+: m/z = 491,2; Pronađeno: 491.1.
Primer 95. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- (difluorometoksi)-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0606]
Korak 1.2-bromo-1-(difluorometoksi)-3-fluorobenzen
[0607]
[0608] Mešavina 2-bromo-3-fluorofenola (0,865 g, 4,53 mmol), natrijum hlorodifluoroacetata (4,14 g, 27,2 mmol) i cezijum karbonata (4,43 g, 13,59 mmol) u DMF (10 mL na 10 mL) je mešana na 100°C za period od 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera<TM>, da bi se dobio željeni proizvod.
Korak 2.2-(2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0609]
[0610] Rastvor 2-bromo-1-(difluorometoksi)-3-fluorobenzena (400 mg, 1.660 mmol) u THF (10 mL) je tretiran sa nBuLi 1.6 M (1.72 mL, 4.32 mmol) na -78°C . Posle mešanja tokom 1 časa, dodat je 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,02 mL, 4,98 mmol), a zatim je smeša polako zagrevana do sobne temperature tokom 6 časova. U smešu je dodat EtOAc (50 mL) i voda (30 mL). Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana i rastvarači su upareni u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
Korak 3. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- (difluorometoksi)6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0611] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 63, korišć enjem 2-(2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto (2,6-difluorofenil)boronska kiselina kao polazni materijal. LCMS izračunato za C29H25F3N7O3(M+H)+: m/z = 576,2; Pronađeno: 576.3.
Primer 96. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2fluoro- 6-(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0612]
Korak 1.2-(2-Fluoro-6-(metoksi-d3)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0613]
[0614] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 69, počevši od 3-fluorofenola umesto 3-fluoro-4-metilfenola. LCMS izračunata za C13H16D3BFO3(M+H)+: m/z = 256,2; Pronađeno: 256.2.
Korak 2. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-(metoksid3)fenil)pirimidin-4-karboksamid
[0615] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 63, korišć enjem 2-(2-fluoro-6-(metoksid3)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan umesto (2,6-difluorofenil)borne kiseline kao polaznog materijala. LCMS izračunata za C29H24D3FN7O3(M+H)+: m/z = 543,2; Pronađeno: 543.3.
Primer 97. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2- ciklopropil-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0617] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 63, korišć enjem 2-(2-ciklopropil6-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto (2,6). -difluorofenil)boronska kiselina kao polazni materijal. LCMS izračunata za C<31>H<29>FN<7>O<2>(M+H)<+>:: m/z = 550,2; Pronađeno: 550.3.
Primer 98. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2etoksi- 6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamid
[0618]
[0619] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 63, koristeć i (2-etoksi-6-fluorofenil)bornu kiselinu umesto (2,6-difluorofenil)borne kiseline kao početni materijal. LCMS izračunata za C<30>H<29>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 554,2; Pronađeno: 554.3.
Primer 99. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan2-il )fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0620]
Korak 1. terc-butil (1S,4S)-4-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0621]
[0622] Parrov reakcioni sud je napunjen terc-butil (1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-(4-metoksibenzil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilatom (pripremljen adaptacijom postupka opisanog u Ivon, I. et al. Sinthesis 2015, 47, 1123-1130) (25 mg, 0,072 mmol), Pd/C (10% navlažen, Degussa tip, 7,7 mg) prać en MeOH (7,2 mL) i reakciona smeša je evakuisana i ponovo napunjena tri puta gasovitim azotom, nakon čega je usledio još jedan ciklus evakuacije, a zatim je stavljen pod pritisak gasovitog vodonika do 25 psi. Posuda je muć kana 6 sati pod pritiskom vodonika, nakon čega je rastvor filtriran preko celita i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<11>H<21>N<2>O<3>(M+H) : m/z = 229,2; pronađeno 229.2.
Korak 2. terc-butil (1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0623]
[0624] Rastvor terc-butil (1S,4S)-4-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (16,5 mg, 0,072 mmol) u CH3CN (200 mL) i H20 (50 mL) je tretirana formaldehidom (37 tež. % u H20, 16,1 mL, 0,217 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (31 mg, 0,145 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za period od 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2CI2, isprana sa zasićenim ak. NaHC03, osušeno preko MgS04, filtrirano i rastvarač je uparen in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<12>H<23>N<2>O<3>(M+H)+: m/z = 243,2; Pronađeno 243.2.
Korak 3.3-(3-((1S,4S)-4-(Hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-nitrofenil)izonikotinonitril
[0626] Mešavina terc-butil (1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (17 mg, 0,070 mmol) i 4M HCl /dioksan (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pre nego što je rastvarač uparen u vakumu. Ostatak je zatim tretiran sa 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrilom (Intermedijer 1 opisan između Primera 49 i 50, 17,1 mg, 0,070 mmol), DMSO (300 mL), trietilamina (14,7 mL, 0,943 mL) i 0,943 mmol. reakciona smeša je zagrevana na 100°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<19>H<20>N<5>O<3>(M+H)+: m/z = 366,2; pronađeno 366.1.
Korak 4.3-(4-Amino-3-((18,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)izonikotinonitril
[0627]
[0628] Smeša 3-(3-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-nitrofenil)izonikotinonitrila (26 mg, 0,071 mmol), gvožđa (20,0 mg, 0,356 mmol) i amonijum hlorida (22,9 mg, 0,427 mmol) u THF (1 mL), H2O (1 mL) i metanolu (1 mL) j mešana na 60°C za perod od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, filtrirana je kroz čep celita i razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana i rastvarači su upareni u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<19>H<22>N<5>O (M+H)+: m/z = 336,2; Pronađeno: 336.2.
Korak 5. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0629] HATU (20,4 mg, 0,054 mmol) je dodat u rastvor 3-(4-amino-3-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil2,5-diazabiciklo[2.2.1) ] heptan-2-il)fenil)izonikotinonitril (13 mg, 0,036 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksilna kiselina (8,9 mg, 0,036 mmol) i DIPEA (12,5 μL, 0,0,0 mL) ) u DMF (300 μL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 30 min, zatim je dodata voda i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je rastvorena u TFA i dobijeni rastvor je mešan na 60°C tokom 10 min pre nego što je rastvarač uparen u vakuumu. Sirovi ostatak je zatim rastvoren u THF (1 mL), MeOH (1 mL) i ak. NH4OH(1 mL), zapečać eno je i rastvor je mešan na 60°C tokom 30 min pre nego što je rastvarač uparen u vakumu. Dobijeni sirovi proizvod je zatim razblažen sa CH3CN i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunato za C<31>H<29>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 566,2; Pronađeno: 566.2.
Primer 100. (S)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0630]
[0631] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 51, korišć enjem (S)-morfolin-2ilmetanola umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao početnog materijal. LCMS izračunato za C29H26FN6O4(M+H)+: m/z = 541,2; Pronađeno: 541.3.
Primer 101. (S)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4 -karboksamid
[0632]
Korak 1. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0634] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, koraci 1-3, počevši od (R)-morfolin2-ilmetanola umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin- 1-karboksilat kao polazni materijal. LCMS izračunato za C29H26FN6O4(M+H)+: m/z = 541,2; Pronađeno: 541.3.
Korak 2. (R)-(4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-inetoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)morfolin-2il)metil 4-metilbenzensulfonat
[0635]
[0636] Rastvor (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidina -4 -karboksamid (100 mg, 0,185 mmol) u CH2Cl2(740 mL) je tretiran sa DMAP (2,3 mg, 0,018 mmol), trietilaminom (77 mL, 0,555 mmol) i TsCl (42,3 mg, 0,222) i reakcijom je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana sa 10% ak. limunska kiselina, zas. ak. NaHC03, osušen preko MgS04, filtriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u sledeć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C36H32FN6O6S (M+H)+: m/z = 695,2; Pronađeno 695.3.
Korak 3. (S)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin -4-karboksamid
[0637] Rastvor (R)-(4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)morfolin- 2-il)metil 4-metilbenzensulfonata (20 mg, 0,029 mmol) u EtOH (480 mL) je tretiran sa dimetilaminom (461 mL, 0,921 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C preko no ć i. Rastvarač je uparen in vacuo, a rezultujuć i ostatak je razblažen acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C<36>H<32>FN<6>O<6>S (M+H)+: m/z = 568,2; pronađeno 568.3.
Primer 102. (R)-N-(2-(2-(cijanometil)morfolino)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)
pirimidin-4-karboksamid
[0638]
[0639] Rastvor (R)-(4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)morfolin- 2-il)metil 4-metilbenzensulfonat (20 mg, 0,029 mmol) u EtOH (480 μL) je tretiran sa kalijum cijanidom (5,6 mg, 0,086 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 6 sati. Rastvarač je uparen in vacuo, a rezultujuć i ostatak je razblažen acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C<30>H<25>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 550,2; pronađeno 550.2.
Primer 103. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(3-oksotetrahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil) -2-(2fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0640]
Korak 1. terc-butil (R)-4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)2-( hidroksiinetil)piperazin-1-karboksilat
[0641]
[0642] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, koraci 1-3, počevši od terc-butil (R)2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilata umesto (2R,5S)-terc-butil 5 -(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS izračunata za C34H35FN7O5 (M+H)+: m/z = 640,3; Pronađeno: 640.2.
Korak 2. terc-butil (R)-4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)2-( ((metilsu4fonil)oksi)metil)piperazin-1-karboksilat
[0643]
[0644] Rastvor terc-butil (R)-4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil) -2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat (30 mg, 0,047 mmol) u CH2Cl2 (470 mL) je tretiran trietilaminom (13,1 mL, 0,094 mmol), i MsCl (5,5 mL, 0,070 mmol) i reakciona smeša mešano na sobnoj temperaturi za 1 h. Rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<35>H<37>FN<7>O<7>S (M+H)+: m/z = 718,2; pronađeno 718.2.
Korak 3. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3il)-2-(3-oksotetrahidro-3hoksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil)-2-( 2-fluoro-6metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0645] Kalijum cijanid (9,2 mg, 0,142 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (R)-4-(5-(4-cijanopiridin-3-il)2-(2-(2-fluoro-6) -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2-(((metilsulfonil)oksi)metil)piperazin-1-karboksilata (34 mg, 0,047 mmol), u DMSO (475 mL). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 časa. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dobijeni rastvor je razblažen acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C30H25FN7O4 (M+H)+: m/z = 566,2; Pronadjeno: 566.3.
Primer 104. (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0647] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 6, počevši od terc-butil (S)-2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilata umesto terc-butil ((3S,5S)-5-( hidroksimetil)pirolidin-3-il)karbamat kao polazni materijal. LCMS izračunato za C<23>H<24>F<2>N<5>O<3>(M+H)+: m/z = 456,2; Pronađeno: 456.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 11,0310,69 (s, 1H), 9,48 -9,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 -8,21 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H -8,09). (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 -7,51 (td, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 -7,31 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,13 -6,96 (m, 3H ), 3,83-3,71 (s, 3H), 3,59-3,18 (m, 6H), 3,15-2,79 (m, 4H), 2,81-2,69 (s, 1H).
Primer 105. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0648]
[0649] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, počevši od 3-(metoksimetil)azetidina umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao početnog materijal. LCMS izračunato za C<29>H<26>FN<6>O<3>(M+H)+: m/z = 525,2; Pronađeno: 525.2.
Primer 106. (S)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0650]
[0651] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, počevši od (S)-azetidin-2-ilmetanola umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1- karboksilat kao polazni materijal. LCMS izračunata za C<28>H<24>FN<6>O<3>(M+H)+: m/z = 511,2; Pronađeno: 511.2.
Primer 107. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) ) pirimidin-4-karboksamid
[0652]
Korak 1. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamid
[0653]
[0654] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, počevši od (R)-azetidin-2-ilmetanola umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunato za C<28>H<24>FN<6>O<3>(M+H)+: m/z = 511,2; Pronađeno: 511.2.
Korak 2. (R)-(1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)azetidin-2il)metil metansulfonat
[0655]
[0656] Rastvor (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid (50 mg, 0,098 mmol) u CH2Cl2(980 μL) je tretiran trietilaminom (27 mL, 0,196 mmol), a MsCl (11,4 mL, 0,147 mmol) je mešan na reakcionoj smeši za vreme od 2 sata. Rastvarač je uparen u vakumu. Dobijeni sirovi proizvod je upotrebljen u slede ć oj reakciji bez prečiš ć avanja. LCMS izračunato za C<29>H<26>FN<6>O<5>S (M+H)+: m/z = 589,2; pronađeno 589.3.
Korak 3. (R)-N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0657] Rastvor (R)-(1-(5-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)azetidin- 2-il)metil metansulfonat (20 mg, 0,034 mmol) u EtOH (570 mL) je tretiran sa dimetilaminom (544 mL, 1,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uparen u vakuumu, a rezultuju ć i ostatak je razblažen acetonitrilom i prečišć en prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL /min). C<30>H<29>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 538,2; pronađeno 538.2.
Primer 108. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid [0658]
Korak 1. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0659]
[0660] Ovo jedinjenje je pripremljeno na način analogno kao u Primeru 51, počevši od terc-butil piperazin-1 karboksilata umesto (2R,5S)-terc-butil 5-(hidroksimetil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS izračunato za C<28>H<25>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 510,2; Pronađeno: 510.2.
Korak 2. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0662] Rastvor N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4karboksamida(15 mg, 0,029 mmol) u THF (980 μL) tretiran je formaldehidom (37 tež. % u H2O, 110 mL, 1,47 mmol), sir ć etne kiseline (8,4 μL, 0,147 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (12,5 mg, 0,059 mmol) i reakcija smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 1 h. Rastvarač je zatim uparen u vakuumu, a rezultujuć i ostatak je razblažen sa acetonitril i prečiš ć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C29H27FN7O2 (M+H) : m/z = 524,2; Pronađeno 524.2.
Primer 109. N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)
pirimidin-4-karboksamid
[0663]
[0664] Rastvor N-(4-(4-cijanopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4karboksamida (15 mg, 0,029 mmol) u THF (980 mL) je tretirano sa 2-((terc-butildimetilsilil)oksi) acetaldehidom (34 mL, 0,177 mmol), sirć etnom kiselinom (5,0 mL, 0,088 mmol), i natrijum hidroksidom (1025 mg.5.2. mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 1 h. Po završetku, dodat je 4M HCl/dioksan (1 mL) i reakcija je ostavljena da se meša 30 min. Rastvarač je zatim uparen u vakuumu i dobijeni ostatak je razblažen acetonitrilom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). C<30>H<29>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 554,2; pronađeno 554.4.
Primer 110. (S)-N-(5-fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0665]
Korak 1. terc-butil (S)-4-(5-hloro-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat
[0666]
[0667] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 41, koristeć i 1-hloro-2,5-difluoro4-nitrobenzen umesto 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)izonikotinonitrila kao polazni materijal. LCMS izračunata za C<28>H<31>ClF<2>N<5>O<5>(M+H)+: m/z = 590,2; Pronađeno: 590.2.
Korak 2. terc-butil (S)-4-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)-5-(prop-1-en-2-il) )fenil)2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat
[0668]
[0669] Za smešu terc-butil (S)-4-(5-hloro-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-2-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat (20 mg, 0,034 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)1,3,2-dioksaborolan (9,6 mL, 0,051 mmol), Ksphos Pd G2 (2,7 mg, 3,4 mmol) i kalijum fosfat, tribazni (14,4 mg, 0,068 mmol) su dodani 1,4-dioksan (500 mL) i H2O (100 mL) i reakciona boca je evakuisana ponovo napunjen azotom, zatim mešan na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do r.t., rastvarači su upareni u vakuumu i sirovi proizvod je prečišć en pomo ć u Biotage Isolera™ (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C<31>H<36>F<2>N<5>O<5>(M+H)+: m/z = 596,3; Pronađeno: 596.3.
Korak 3. (S)-N-(5-fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid
[0670] Paladijum na ugljeniku (10% navlažen, tip Degussa, 3,6 mg) je dodat u rastvor terc-butil (S)-4-(4-fluoro2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidina-4-karboksamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-2-(hidroksimetil)piperazin-1 karboksilat (20 mg, 0,034 mmol) u metanolu (1,1 ml). Reakcioni balon je povezan sa balonom sa vodonikom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 2 sata. Katalizator je zatim odfiltriran, rastvarač je uparen in vacuo i dodat je TFA (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, zatim razblažen sa CH3CN i vodom i prečišć en sa prep-LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min). LCMS izračunata za C26H30F2N5O3 (M+H)+: m/z = 498,2; Pronađeno: 498.3.
Primer A. Test vezivanja HPK1 kinaze
[0671] Osnovni rastvor 1 mM test jedinjenja je pripremljen u DMSO. Ploča jedinjenja je pripremljena serijskim razblaženjima od 3 puta i 11 tačaka. 0,1 mL jedinjenja u DMSO je prebačeno sa ploče sa jedinjenjem na bele polistirenske ploče sa 384 bunarčić a. Pufer za ispitivanje je sadržao 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 5 mM MgCl2, 0,01% BSA i 5 mM DTT. 5 mL 4 nM aktivnog HPK1 (SignalChem M23-11G) pripremljenog u puferu je dodato na ploču. Data koncentracija enzima je zasnovana na datoj koncentraciji zaliha koju je prijavio prodavac. Dodato je 5 ml 18 nM tracer 222 (ThermoFisher PV6121) i 4 nM LanthaScreen Eu-Anti GST antitela (ThermoFisher PV5595). Posle jednočasovne inkubacije na 25°C, ploče su očitane na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Ki vrednosti su determinisane.
[0672] Jedinjenja ovog otkrić a, kao što je ilustrovano u Primerima, pokazala su Ki vrednosti u slede ć im opsezima:
+ = Ki ≤ 100 nM; + = 100 nM < Ki ≤ 500 nM; ++ = 500 nM < Ki ≤ 5000 nM.
Tabela 1.
nastavak
nastavak
(nastavak)
Primer B. p-SLP76S376 HTRF test
[0673] Jedno ili više jedinjenja iz pronalaska se mogu testirati korišć enjem p-SLP76S376 HTRF testa opisanog na slede ć i način. Jurkat ć elije (kultivisane u medijumu RPMI1640 sa 10% FBS) su sakupljene i centrifugirane, nakon čega je usledila resuspenzija u odgovarajuć oj podlozi, pri 3 x 10<6>ć elija/mL. Jurkat ć elije (35 μL) su raspoređene u svaki bunar na ploči sa 384 bunara. Test jedinjenja su razblažena sa medijumom ć elijske kulture za četrdesetostruko razblaživanje (dodavanje 39 μL medijuma za ć elijsku kulturu u 1 mL jedinjenja). Jurkat ć elije u ploči sa bunarima se tretiraju sa test jedinjenjima u različitim koncentracijama (dodavanje 5 ul razblaženog jedinjenja u 35 μL Jurkat ć elije i počevši od 3 uM sa razblaženjem 1:3) tokom 1 sata na 37°C, 5% CO2) , zatim tretman sa anti-CD3 (5 ug/mL, OKT3 klon) tokom 30 min. Pripremljeno je 1:25 razblaživanje 1003 reagensa za blokiranje (iz p-SLP76 ser376HTRF kompleta) sa 4kLisis Puferom (LB) i 15 μL 4kLB pufera sa blokirajuć im reagensom je dodato u svaki bazen i inkubirano na sobnoj temperaturi za vreme od 45 minuta sa blagim tresu ć i se. Ć elijski lizat (16 μL) je dodat u Greiner belu ploču, tretiran sa p-SLP76 ser376HTRF reagensima (2 μL donor, 2ul akceptor) i inkubirano na 4°C tokom noć i. Homogena vremenski razrešena fluorescencija (HTRF) se meri na PHERAstar čitaču ploča slede ć eg dana. Određivanje IC<50>se vrši prilagođavanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišć enjem softvera "GraphPad Prism 5.0".
Primer C. Izolacija CD4+ ili CD8+ Tć elija i merenje citokina
[0674] Uzorci krvi se sakupljaju od zdravih davalaca. CD4+ ili CD8+ T ć elije su izolovane negativnom selekcijom koriš ć enjem kompleta za obogać ivanje CD4+ ili CD8+ (Lifetech, SAD). Čisto ć a izolovanih CD4+ ili CD8+ T ć elija se određuje protočnom citometrijom i rutinski je >80%. Ć elije su kultivisane u RPMI 1640 sa dodatkom 10% FCS, glutamina i antibiotika (Invitrogen Life Technologies, SAD). Za merenje citokina, Jurkat ć elije ili primarne CD4+ ili CD8+ T ć elije su postavljene na 200 k ć elija/bunari ć u i stimulisane tokom 24 časa anti-CD3/anti-CD28 kuglicama u prisustvu ili odsustvu testiranih jedinjenja u različitim koncentracijama. 16 μL supernatanta se zatim prebacuje na belu ploču za detekciju i analizira korišć enjem humanih IL2 ili IPNy kompleta za analizu (Cisbio).
Primer D. Treg test
[0675] Jedno ili više jedinjenja se mogu testirati korišć enjem regulatornog testa proliferacije T- ć elija opisanog na slede ć i način. Primarne CD4+/CD25-T-ć elije i CD4+/CD25+ regulatorne T- ć elije su izolovane iz mononuklearnih ć elija periferne krvi doniranih ljudi, korišć enjem izolovanog kompleta kompanije Thermo Fisher Scientific (11363D). CD4+/CD25-T- ć elije su označene sa CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554) prema protokolu koji je obezbedio prodavac. CFSE obeležene T-ć elije i CD4+/CD25+ regulatorne T-ć elije su ponovo suspendovane u koncentraciji od IKS 106 ć elija/mL u medijumu RPMI-1640. 100 mL CFSE obeleženih T- ć elija je pomešano sa ili bez 50 μL CD4+/CD25+ regulatornih T- ć elija, tretirano sa 5 μl antiCD3/CD28 kuglica (Thermo Fisher Scientific, 11132D) i različitim koncentracijama jedinjenja razblaženih u 0 srednje. Mešovite populacije ć elija su kultivisane tokom 5 dana (37°C, 5% CO2) i proliferacija CFSE-obeleženih T-ć elija je analizirana pomo ć u BD LSRFortessa Ks-20 korišć enjem FITC kanala na 5-i dan.

Claims (44)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)’:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Cy<A>je C3-12cikloalkil ili 4-12-člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su svaki C3-12cikloalkil i 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>; A je Nor CR<16>; R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a16>, SR<a16>, C(O)R<b16>, C(O)NR<c16>R<d16>, C(O)OR<a16>, OC(O)R<b16>, OC(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>R<d16>, NR<c16>C(O)R<b16>, NR<c16>C(O)OR<a16>, NR<c16>C(O)NR<c16>R<d16>, NR<c16>S(O)R<b16>, NR<c16>S(O)2R<b16>, NR<c16>S(O)2NR<c16>R<d16>, S(O)R<b16>, S(O)NR<c16>R<d16>, S(O)2R<b16>, S(O)2NR<c16>R<d16>i BR<h16>R<i16>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila, OR<a15>i NR<c15>R<d15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NOR<a>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, S(O)2NR<c>R<d>i BR<h>R<i>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; Cy<2>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; Z je N ili CR<3>; R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NOR<a4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i BR<h4>R<i4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>; Cy<3>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10-člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10-člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>; svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a8>, SR<a8>, C(O)R<b8>, C(O)NR<c8>R<d8>, C(O)OR<a8>, OC(O)R<b8>, OC(O )NR<c8>R<d8>, NR<c8>R<d8>, NR<c8>C(O)R<b8>, NR<c8>C(O)OR<a8>, NR<c8>C(O)NR<c8>R<d8>, C(=NR<e8>)R<b8>, C(=NOR<a8>)R<b8>, C(=NR<e8>)NR<c8>R<d8>, NR<c8>NR<c8>), NR<c8>S(O)R<b8>, NR<c8>S(O)2R<b8>, NR<c8>S(O)2NR<c8>R<d8>, S(O)R<b8>, S(O)NR<c8>R<d8>, S(O)2R<b8>, S(O)2NR<c8>R<d8>i BR<h8>R<i8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4 -10-člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a9>, SR<a9>, C(O)R<b9>, C(O)NR<c9>R<d9>, C(O)OR<a9>, NR<c9>R<d9>, NR<c9>C(O)R<b9>, NR<c9>C(O)OR<a9>, NR<c9>S(O)R<b9>, NR<c9>S(O)2R<b9>, NR<c9>S(O)2NR<c9>R<d9>, S(O)R<b9>, S(O)NR<c9>R<d9>, S(O)2R<b9>, S(O)2NR<c9>R<d9>i BR<h9>R<i9>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10-člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izbrana od R<6>; svaki R<6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a10>, SR<a10>, C(O)R<b10>, C(O)NR<c10>R<d10>, C(O)OR<a10>, NR<c10>R<d10>, NR<c10>C(O)R<b10>, NR<c10>C(O)OR<a10>, NR<c10>S(O)R<b10,>NR<C10>S(O)2R<b10>, NR<c10>S(O)2NR<c10>R<d10>, S(O)R<b10>, i S(O)2NR<c10>R<d10>; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NOR<a11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>i BR<h11>R<i11>, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a12>, SR<a12>, C(O)R<b12>, C(O)NR<c12>R<d12>, C(O)OR<a12>, OC(O)R<b12>, OC(O)NR<c12>R<d12>, NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(O)R<b12>, NR<c12>C(O)OR<a12>, NR<c12>C(O)NR<c12>R<d12>, C(=NR<e12>)R<b12>, C(=NOR<a12>)R<b12>, C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>C(=NR<e12>)NR<c12>R<d12>, NR<c12>S(O)R<b12>, NR<c12>S(O)2R<b12>, NR<c12>S(O)2NR<c12>R<d12>,S(O)R<b12>, S(O)NR<c12>R<d12>, S(O)2R<b12>, S(O)2NR<c12>R<d12>i BR<h12>R<i12>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>; svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a13>, SR<a13>, C(O)R<b13>, C(O)NR<c13>R<d13>, C(O)OR<a13>, NR<c13>R<d13>, NR<c13>C(O)R<b13>, NR<c13>C(O)OR<a13>, NR<c13>S(O)R<b13>, NR<c13>S(O)2R<b13>, NR<c13>S(O)2NR<c13>R<d13>, S(O)R<b13>, S(O)NR<c13>Rd<13>, S(O)2R<b13>S(O)2NR<c13>R<d13>i BR<h13>R<i13>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>; svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a14>, SR<a14>, C(O)R<b14>, C(O)NR<c14>R<d14>, C(O)OR<a14>, NR<c14>R<d14>, NR<c14>C(O)R<b14>, NR<c14>C(O)OR<a14>, NR<c14>S(O)R<b14>, NR<c14>S(O)2R<b14>, NR<c14>S(O)2NR<c14>R<d14>, S(O)R<b14>, S(O)NR<c14>R<d14>, S(O)2R<b14>i S(O)2NR<c14>R<d14>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta neovisno izabrana od R<g>; svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOR<a1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<a1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<a1>i BR<h1>R<i1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>Rd<2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>S(O)2NR<c2>R<d2>i BR<h2>R<i2>; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOR<a5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, S(O)2NR<c5>R<d5>i BR<h5>R<i5>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; svaki R<14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-3alkilena, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkilena, C6-10aril-C1-3alkilena, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkilena, halo, D, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>S(O)2NR<c6>R<d6>i BR<h6>R<i6>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-3alkilen, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-3alkilen, C6-10aril-C1-3alkilen i 5-10 člani heteroaril-C1-3alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<15>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a7>, SR<a7>, C(O)R<b7>, C(O)NR<c7>R<d7>, C(O)OR<a7>, NR<c7>R<d7>, NR<c7>C(O)R<b7>, NR<c7>C(O)OR<a7>, NR<c7>S(O)R<b7>, NR<c7>S(O)2R<b7>, NR<c7>S(O)2NR<c7>R<d7>, S(O)R<b7>, S(O)NR<c7>R<d7>, S(O)2R<b7>i S(O)2NR<c7>R<d7>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a>, R<c>i R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10 cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; ili bilo koji R<c>i R<d>spojeni za isti atom N, zajedno sa atomom N za koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; svaki R<b>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h>i R<i>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h>i R<i>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<b1>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<e1>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h1>i R<i1>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h1>i R<i1>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<b2>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<h2>i R<i2>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h2>i R<i2>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a3>, R<c3>i R<d3>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b3>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>; ili bilo koji R<c4>i R<d4>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>; each R<b4>ije nezavisno izabran od C<1-6>alkila, C<2-6>alkenila, C<2-6>alkinila, C<1-6>haloalkila, C<3-10>cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C<6-10>arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu rečeni C<1-6>alkil, C<2-6>alkenil, C<2-6>alkinill, C<3-10>cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C<6-10>aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono substituisani sa 1, 2, 3, ili 4 substituenta nezavisno zabrana od R<13>; svaki R<e4>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h4>i R<i4>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; ili bilo koji R<c5>i R<d5>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; svaki R<b5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<14>; svaki R<e5>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h5>i R<i5>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h5>i R<i5>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a6>, R<c6>i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; ili bilo koji R<c6>i R<d6>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<b6>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<15>; svaki R<h6>i R<i6>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h6>i R<i6>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a7>, R<c7>i R<d7>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; ili bilo koji R<c8>i R<d8>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<b8>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<e8>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h8>i R<i8>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h8>i R<i8>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>; ili bilo koji R<c9>i R<d9>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>; svaki R<b9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<6>; svaki R<h9>i R<i9>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h9>i R<i9>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a10>, R<c10>i R<d10>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; ili bilo koji R<c11>i R<d11>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<b11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<e11>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h11>i R<i11>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h11>i R<i11>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>; ili bilo koji R<c12>i R<d12>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>; svaki R<b12>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<8>; svaki R<e12>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil) karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila; svaki R<h12>i R<i12>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h12>i R<i12>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a13>, R<c13>i R<d13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i i C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>; ili bilo koji R<c13>i R<d13>spojeni na isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su spojeni, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>; svaki R<b13>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<9>; svaki R<h13>i R<i13>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h13>i R<i13>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; svaki R<a14>, R<c14>i R<d14>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b14>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a16>, R<c16>i R<d16>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b16>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<h16>i R<i16>je nezavisno izabran od OH i C1-6alkoksi; ili bilo koji R<h16>i R<i16>spojeni na isti B atom su C2-3dialkoksi i zajedno sa B atomom na koji su spojeni, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezvisno izabrana od C1-6alkila; i svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-2alkilena, C1 -6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-3alkoksi-C1-3alkila, C1-3alkoksi-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkoksi, HO-C1-3alkila, cijano-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Cy<A>je 4-12 člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>; R<16>je izabran od H, D, C1-6alkila, halo, CN i OR<a16>; R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezvisno izabrana od R<g>; R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN; pri čemu navedeni C1-6alkil, je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10-člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten od 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN; Cy<3>je 6-10 člani heteroaril; pri čemu 6-10 člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>; R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i Nr<c11>R<a11>, pri čemu je navedeni C1-6alkil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; Cy<1>je izabran od C3-10cikloalkila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu 5-10-člani heteroaril svaki ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su C3-10cikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<a12>; svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<a1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>; svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila; svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila; svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila; svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<a16>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila; svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i n je 0, 1, 2 ili 3.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje Formule I’ je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: A je N ili CF; i R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4,>NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(NR<e4>)R<b4>, C(=NOR<a4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i BR<h4>R<i4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje Formule I’ je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Cy<A>je 4-12 člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>; A je N; R<1>je izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>. R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN; pri čemu je navedeni C1-6alkil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>. Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN; Cy<3>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>; svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a8>; pri čemu je navedeni C1-6alkil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>; svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a9>i NR<c9>R<d9>; R<A>je izabran od H, D, Cy<1>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu je navedeni C1-6alkil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; Cy<1>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenka koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, D, CN, OR<a12>i NR<c12>R<d12>; svaki R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, D, CN, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<11>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN i OR<a2>; svaki R<13>je nezavisno izabran od C1-6alkila i C1-6haloalkila; svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; svaki R<a8>, R<c8>i R<d8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; svaki R<a9>, R<c9>i R<d9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; svaki R<a11>, R<c11>i R<d11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; svaki R<a12>, R<c12>i R<d12>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; svaki R<a15>, R<c15>i R<d15>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<g>je nezavisno izabran od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila; i n je 0, 1, 2 ili 3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) Cy<A>je 4-12 člani heterocikloalkil; pri čemu 4-12 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 4-12 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu je 4-12 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>; ili (ii) Cy<A>je C3-10cikloalkil, pri čemu je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<A>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<A>je nezavisno izabran od Cy<1>, C1-6alkila, OR<a11>, C(O)NR<c11>R<d11>, i NR<c11>R<d11>; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<A>je nezavisno C1-6alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>; ili (ii) svaki R<A>je nezavisno izabran od metila i etila; pri čemu navedeni metil i etil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<7>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<A>je nezavisno izabran od OH, NH2, aminometila, hidroksimetila, metoksimetila, piridinila, etila, hidroksietila i propilkarbamoila.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 3-aminopirolidin-1-il; 2-(aminometil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(metoksimetil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il; 2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 2-metilpiperazin-1-il; 2-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(hidroksimetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; (2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il); 5-(propilkarbamoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il; 6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il; 4-amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il; 3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 4-amino-2-metilpiperidin-1-il; piperidin-4-il; 4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)-4-(izopropilamino)pirolidin-1-il; 4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 2-(hidroksimetil)morfolino; 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino; 2-(cijanometil)morfolino; 3-oksotetrahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il; 3-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(metoksimetil)azetidin-1-il; 2-(hidroksimetil)azetidin-1-il; 2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il; 4-metilpiperazin-1-il; i 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il; (ii) Cy<A>je izabran od 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; 3-aminopirolidin-1-il; 2-(aminometil)pirolidin-1-il; 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 2-(metoksimetil)pirolidin-1-il; 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il; 4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il; 2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il; heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il; 2-metilpiperazin-1-il; 2-(hidroksimetil)piperazin-1-il; 3-(hidroksimetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; (2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il); i 5-(propilkarbamoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il; ili (iii) Cy<A>je 4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<1>izabran od H, D, halo, CN, C1-6alkila i OR<a15>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) R<1>je izabran od H, D, F, CN, metila, hidroksimetila i metoksi; (ii) R<1>je H; ili (iii) R<1>je F.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je izabran od H, D, Cy<2>, C1-6alkila, halo, i S(O)2R<b>; pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>izabran od izopropila, F, Cl, Br, i S(O)2CH3.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je Cy<2>.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12 i 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu (i) Cy<2>je izabran od 4-10 članog heterocikloalkila i 5-10 članog heteroarila; pri čemu svaki 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonil grupa; i pri čemu su 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>; ili (ii) Cy<2>je C6-10aril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<10>.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, 14 i 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od C1-6alkila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, CN, OH, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<d1>i NR<c1>R<d1>; pri čemu su navedeni C1-6alkil i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, 14 i 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od OH, F, CN, metila, hidroksimetila, metilkarbamoila, metoksi, morfolino i ciklobutilamino.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, 14-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<a1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran, H, C od C1-6alkila, i C3-10cikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil i C3-10cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; i/ili (ii) svaki R<11>je OR<a2>; ili svaki R<11>je OH.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) Cy<2>je izabran od 1-metil-1H-pirazol-4-il; 6-(hidroksimetil)piridin-3-il; 6-(metilkarbamoil)piridin-3-il; 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il; 2-metilpiridin-3-il; 4-metoksipiridin-3-il; 4-cijanopiridin-3-il; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il; morfolino; azetidin-1-il; 2-(metoksimetil)azetidin-1-il); 3-cijanopiridin-4-il; 3-metoksipiridin-4-il; 2-cijano-6-fluorofenil; 3-cijanopiridin-2-il; 4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il; tetrahidro-2H-piran-4-il; 5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il; i 1-cijanociklopropil; (ii) Cy<2>je izabran od 1-metil-1 H-pirazol-4-il; 6-(hidroksimetil)piridin-3-il; 6-(metilkarbamoil)piridin-3-il; 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il; 2-metilpiridin-3-il; 4-metoksipiridin-3-il; 4-cijanopiridin-3-il; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il; morfolino; i azetidin-1-il; ili (iii) Cy<2>je izabran od 3-cijanopiridin-4-il; 4-cijanopiridin-3-il; i 3-cijanopiridin-2-il.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je CR<3>.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je N.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je izabran od H, D, Cy<3>, halo i CN.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) R<3>je izabran od H, D, F, Br, i CN; ili (ii) R<3>je H.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je Cy<3>.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, 22 i 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Cy<3>je 5-10 člani heteroaril; pri čemu svaki 5-10 člani heteroaril ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten 5-10 članog heteroarila opciono supstituisan sa okso da se formira karbonil grupa; i pri čemu je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<13>.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, 22, 24 i 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<13>je nezavisno C1-6alkil.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, 22, i 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<13>je metil.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, i 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Cy<3>je izabran od piridina-3-il i 1-metil-1H-pirazol-4-il,
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, halo, D, CN, i OR<a8>; pri čemu navedeni C1-6alkil, je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<5>.
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<4>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN, i OR<a8>; ili (ii) svaki R<4>je nezavisno izabran od halo i OR<a8>.
  31. 31. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<4>je nezavisno izabran od halo; (ii) svaki R<4>je nezavisno izabran od F i Cl; (iii) svaki R<4>je nezavisno izabran od F i metoksi; (iv) svaki R<4>je nezavisno izabran od F i metila; ili (v) svaki R<4>je F.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<5>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, D, CN, OR<a9>, i NR<c9>R<d9>; ili (ii) svaki R<5>je nezavisno izabran od D i F.
  33. 33. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) svaki R<g>je OH; i/ili (ii) n je 2.
  34. 34. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 i 5-33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A je N.
  35. 35. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2, i 5-33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) A je CR<16>; i/ili (ii) R<16>je H, CN, ili OR<a16>; i/ili (iii) R<a16>je izabran od H i C1-6alkila; ili R<a16>je metil.
  36. 36. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, koje ima: (i)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (iii)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (iv)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (v)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (vi)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2 i 3, koje ima Formulu IB:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, i 2, koje ima: (i)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (iii)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (iv)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od: (i) N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(2-(3-aminopirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(2-(2-(aminometil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-(3-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3-il) fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N (2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)fenil)-2 -(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilkarbamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoksipiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro- 6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciklobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(5-fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (1R,4R)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoksifenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroksimetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksam ida; i N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cijanofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii) N-(4-(Azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2-(metoksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-metoksipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(3-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-2'-cijano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro- 6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(3-cijanopilidin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(3-Cijanopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4- Cijanopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-( hidroksimetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(6-(hidroksimetil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(1-hidroksiciklopropil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil-d2)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil) -2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroksimetil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2 -(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6 -metoksifenil)pikolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-5-cijano-6-(2 -fluoro-6-metoksifenil)pikolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6 -metoksifenil)-5-metoksipikolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metilfenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-hloro-6 -fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; i N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (iii) N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(3-cijano-2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)-3-metilfenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6 -metoksi-4-metilfenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro -2-metilfenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro -2-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3-cijano-2 -fluoro-6-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro -2-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro -6-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)fenil-5-d)pirimidin-4-karboksamida; 2-(2-Fluoro-6-metoksifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-(cis)4-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4- karboksamida; N-(2-(trans)4-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-(3-Aminocikloheksil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-(3-aminociklopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((cis)-4-Aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((trans)-4- Aminocikloheksil)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4- karboksamida; N-(2-((cis)-4-Aminocikloheksil)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((trans)-4- Aminocikloheksil)-)-4-(4-cijano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((cis)-4- Aminocikloheksil)-4-(1,3,5-trimethi-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-( hidroksimetil)l)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-(Dimetilamino)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karbok samida; N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropilamino)pirolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro -6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-hlorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(5-cijano-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il) fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(1-cijanociklopropil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metoksi-d3)fenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-ciklopropil-6-fluorofenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-etoksi-6 -fluorofenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(2-(2-(Cijanometil)morfolino)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(3-oksotetrahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; (S)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-(hidroksimetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; (R)-N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil) pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; N-(4-(4-Cijanopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; i (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)-4-izopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamida; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  40. 40. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-(4-cijanopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoksifenil)pirimidin-4-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-42, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  44. 44. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 42, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju karcinoma, opciono pri čemu je karcinom izabran od karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma jajnika i karcinoma pankreasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220715A 2018-02-20 2019-02-19 Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i povezana jedinjenja kao hpk1 inhibitori za lečenje karcinoma RS63659B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862632702P 2018-02-20 2018-02-20
US201862672772P 2018-05-17 2018-05-17
US201862750371P 2018-10-25 2018-10-25
EP19708757.0A EP3755703B1 (en) 2018-02-20 2019-02-19 N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
PCT/US2019/018608 WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-02-19 N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63659B1 true RS63659B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=65635851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220715A RS63659B1 (sr) 2018-02-20 2019-02-19 Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i povezana jedinjenja kao hpk1 inhibitori za lečenje karcinoma

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10800761B2 (sr)
EP (1) EP3755703B1 (sr)
JP (1) JP7526673B2 (sr)
KR (1) KR20200133747A (sr)
CN (1) CN112292380B (sr)
AU (1) AU2019223955B2 (sr)
BR (1) BR112020016927A2 (sr)
CA (1) CA3091517A1 (sr)
CL (1) CL2020002146A1 (sr)
CO (1) CO2020011530A2 (sr)
CR (1) CR20200421A (sr)
CY (1) CY1125401T1 (sr)
DK (1) DK3755703T3 (sr)
EC (1) ECSP20058964A (sr)
ES (1) ES2922237T3 (sr)
HR (1) HRP20220833T1 (sr)
HU (1) HUE059624T2 (sr)
IL (1) IL276779B2 (sr)
LT (1) LT3755703T (sr)
MD (1) MD3755703T2 (sr)
MX (1) MX2020008656A (sr)
PE (1) PE20210397A1 (sr)
PH (1) PH12020551278A1 (sr)
PL (1) PL3755703T3 (sr)
PT (1) PT3755703T (sr)
RS (1) RS63659B1 (sr)
SG (1) SG11202007917VA (sr)
SI (1) SI3755703T1 (sr)
SM (1) SMT202200294T1 (sr)
TW (1) TWI828653B (sr)
UA (1) UA128286C2 (sr)
WO (1) WO2019164846A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
EP3755703B1 (en) 2018-02-20 2022-05-04 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR101954370B1 (ko) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
JP2022513967A (ja) * 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
BR112021016522A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
EA202290154A1 (ru) 2019-06-27 2022-03-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая ингибитор flt3 и химиотерапевтические агенты
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
CN114181257B (zh) * 2020-09-14 2025-02-14 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
US20240174683A1 (en) 2021-02-05 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺
JP2024528722A (ja) * 2021-07-30 2024-07-30 ベイジーン リミテッド ＨＰＫ１分解誘導薬としてのピロロ［２，３－ｂ］ピラジン系の二官能性化合物及びその使用
JP2025502358A (ja) * 2022-01-12 2025-01-24 シェンゼン イオノヴァ ライフ サイエンス カンパニー リミテッド Ｈｐｋ１阻害剤としてのヘテロアリール化合物およびその使用方法
CN117510400B (zh) * 2023-11-29 2026-02-06 山西永津集团有限公司 一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法

Family Cites Families (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800613D0 (sv) 1988-02-23 1988-02-23 Wallac Oy A novel spectrofluorometric method and compounds that are of value for the method
JPH03287584A (ja) 1990-04-05 1991-12-18 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622270A1 (de) 1996-06-03 1997-12-04 Basf Ag Pyrimidin-4-carbonsäureamide
US6723719B1 (en) 1997-04-25 2004-04-20 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3′,5′—monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction
RS50011B (sr) 1998-04-20 2008-09-29 Pfizer Inc., Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2001046124A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aromatic diamide derivatives, chemicals for agricultural or horticultural use and usage thereof
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
IN187433B (sr) 1999-09-10 2002-04-27 Cipla Ltd
WO2001019827A1 (en) 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
MXPA02002938A (es) 1999-09-17 2004-12-06 Abbott Gmbh & Co Kg Inhibidores de cinasa como agentes agentes terapeuticos.
ES2239035T3 (es) 1999-09-24 2005-09-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derivados de diamida aromatica o sales de estos derivados, productos quimicos para la agricultura/horticultura y procedimiento de utilizacion de estos productos.
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
HK1049834A1 (zh) 1999-10-11 2003-05-30 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
AU2002222293A1 (en) 2000-12-19 2002-07-01 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo(3,4-c)pyridines as gsk-3 inhibitors
EP1343506A1 (de) 2000-12-19 2003-09-17 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo 4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US7902179B2 (en) 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
US20040157866A1 (en) 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
TW200303201A (en) 2001-12-10 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
WO2004074286A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1606289B1 (en) 2003-02-14 2009-12-02 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
CA2528587A1 (en) 2003-06-10 2005-01-20 Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. .beta.-lactamase inhibitors and methods of use thereof
ZA200305330B (en) 2003-07-10 2004-05-26 Jb Chemicals & Pharmaceuticals An improved process for the preparation of 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole[4,3-D]P yrimidin-7-one.
JP2007500700A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
CN1934111A (zh) 2004-02-27 2007-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂芳基稠合的吡唑并衍生物
WO2005085249A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
JP2007526324A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
TW200618800A (en) 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
ES2377430T3 (es) 2004-09-02 2012-03-27 Genentech, Inc. Inhibidores piridílicos de la señalización de hedgehog
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
EP1805136A1 (en) 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
AU2005304473A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
EP1838320B1 (en) 2005-01-07 2014-07-16 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
JP5023054B2 (ja) 2005-03-31 2012-09-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
GB0516703D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
JP2007055940A (ja) 2005-08-24 2007-03-08 Astellas Pharma Inc ピラゾロピリミジン誘導体
CN101243051A (zh) 2005-08-25 2008-08-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
BRPI0614884A2 (pt) 2005-08-25 2011-04-19 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
KR101011956B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
US20070087988A1 (en) 2005-09-30 2007-04-19 New York University Hematopoietic progenitor kinase 1 for modulation of an immune response
EP1940296A2 (en) 2005-10-25 2008-07-09 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2006311766A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Indole compounds having C4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors
CA2629964A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivative
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1979325A1 (en) 2006-01-11 2008-10-15 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
US8658801B2 (en) 2006-02-16 2014-02-25 Syngenta Crop Protection, Llc Pesticides containing a bicyclic bisamide structure
AU2007230911A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007120454A1 (en) 2006-03-30 2007-10-25 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
PL2018380T3 (pl) 2006-05-19 2012-05-31 Abbvie Bahamas Ltd Skondensowane azabicykliczne pochodne alkanowe podstawione bicykloheterocyklem o aktywności wobec OUN
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
GB0614691D0 (en) 2006-07-24 2006-08-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP2010505859A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
WO2008070313A2 (en) 2006-10-20 2008-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 3-(dihydro-1h-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide derivatives and methods of use
US20080194557A1 (en) 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2008089310A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
CA2679659C (en) * 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US20140249135A1 (en) * 2007-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
MY150032A (en) * 2007-07-19 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
MY146643A (en) 2007-07-30 2012-09-14 Dae Woong Pharma Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CN101790519B (zh) 2007-08-08 2013-10-16 默克雪兰诺有限公司 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
GB0716414D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2009032651A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2009038784A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds as p38 kinase inhibitors
WO2009058348A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
KR100963644B1 (ko) 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
CN102098918A (zh) 2008-05-13 2011-06-15 帕纳德制药公司 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物
CN102089278A (zh) 2008-06-11 2011-06-08 Irm责任有限公司 用于治疗疟疾的化合物和组合物
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
WO2010029300A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use in the treatment of inflammation
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
WO2010080503A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
KR20100101055A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107768A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2411328B1 (en) 2009-03-26 2019-07-24 Northeastern University Carbon nanostructures from pyrolysis of organic materials
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
EP2477498A4 (en) 2009-09-14 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2011079236A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 The Ohio State University Research Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
DE102010009903A1 (de) 2010-03-02 2011-09-08 Merck Patent Gmbh Verbindungen für elektronische Vorrichtungen
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
JP6112486B2 (ja) 2010-04-27 2017-04-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
JP2013528169A (ja) 2010-05-27 2013-07-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤としてのピリジニルカルボン酸誘導体
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
CN103068814B (zh) 2010-06-15 2015-11-25 拜耳知识产权有限责任公司 邻氨基苯甲酸衍生物
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
CA2806655A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
US10005750B2 (en) 2010-10-06 2018-06-26 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CN103261188A (zh) 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
PT2661433T (pt) 2011-01-04 2017-10-24 Novartis Ag Compostos de indole ou seus análogos úteis para o tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (amd)
EP2672820B1 (en) 2011-02-07 2019-04-17 The Washington University Mannoside compounds and methods of use thereof
EP2691399B1 (en) 2011-03-28 2016-07-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
HRP20170422T1 (hr) 2011-04-12 2017-06-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 3-(2-aril-cikloalkenilmetil)-oksazolidin-2-on derivati kao inhibitori transportnog proteina estera kolesterola (cetp)
AP2013007253A0 (en) 2011-04-21 2013-11-30 Origenis Gmbh Pyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9328075B2 (en) * 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US20140288069A1 (en) 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US20140107151A1 (en) 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
EP3111937B1 (en) 2011-07-08 2020-06-17 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
EP2543372A1 (en) 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EP2742046A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 F.Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
KR20140047160A (ko) 2011-08-12 2014-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CA2849345A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN102503959B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102516263B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
KR20140095513A (ko) 2011-11-01 2014-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리다진 화합물
AP3675A (en) 2012-02-17 2016-04-15 Kineta Four Llc Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
JP6101248B2 (ja) 2012-03-28 2017-03-22 出光興産株式会社 新規化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
UY34750A (es) 2012-04-20 2013-11-29 Gilead Sciences Inc ?compuestos para el tratamiento del hiv, composiciones,métodos de preparación, intermediarios y métodos terapéuticos?.
WO2014003405A1 (ko) 2012-06-26 2014-01-03 주식회사 제이앤드제이 캐미칼 신규한 화합물 및 이를 포함하는 발광소자
MX2014015738A (es) 2012-06-28 2015-08-06 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento.
KR101936851B1 (ko) 2012-07-16 2019-01-11 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
WO2014024125A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Celon Pharma S.A. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors
TW201412744A (zh) 2012-08-23 2014-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并嘧啶化合物
US9882150B2 (en) 2012-09-24 2018-01-30 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Metal compounds, methods, and uses thereof
WO2014055955A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
KR102137472B1 (ko) 2013-02-08 2020-07-27 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US9034927B2 (en) 2013-05-22 2015-05-19 Curza Global, Llc Methods of use for compositions comprising a biocidal polyamine
CN104232076B (zh) 2013-06-10 2019-01-15 代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会 具有改进的发射光谱的磷光四齿金属络合物
US9718818B2 (en) 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
WO2015037965A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device comprising the same
CA2927924A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
EP3444251B1 (en) 2013-12-11 2023-06-07 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
EP3079683A4 (en) 2013-12-13 2017-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
JP6640098B2 (ja) 2014-02-05 2020-02-05 メルク、パテント、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ 金属錯体
US9732103B2 (en) 2014-02-25 2017-08-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of complement mediated disorders
US9871208B2 (en) 2014-02-26 2018-01-16 Samsung Display Co., Ltd. Condensed cyclic compound and organic light-emitting device including the same
WO2015164956A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 The University Of British Columbia Benzisothiazole derivative compounds as therapeutics and methods for their use
US20150328188A1 (en) 2014-05-19 2015-11-19 Everardus O. Orlemans Combination Therapies for the Treatment of Proliferative Disorders
KR102402729B1 (ko) 2014-06-18 2022-05-26 메르크 파텐트 게엠베하 유기 전계발광 소자용 재료
WO2015193506A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
AU2015275730A1 (en) 2014-06-20 2016-12-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted indazole compounds as IRAK4 inhibitors
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200682A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Vanderbilt University Substituted 4-alkoxypicolinamide analogs ds mglur5 negative allosteric modulators
KR20160007967A (ko) 2014-07-10 2016-01-21 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016041618A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Merck Patent Gmbh Substituted indazoles and related heterocycles
US10253023B2 (en) 2014-10-06 2019-04-09 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
CN107206088A (zh) 2014-12-05 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴拮抗剂和hpk1拮抗剂用于治疗癌症的方法和组合物
WO2016124304A1 (de) 2015-02-03 2016-08-11 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CN112679467B (zh) 2015-03-11 2024-11-01 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
MA42456B1 (fr) 2015-06-25 2021-06-30 Univ Health Network Inhibiteurs de hpk1 et leurs procédés d'utilisation
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
CN108024971A (zh) 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023894A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Raze Therapeutics, Inc. Mthfd2 inhibitors and uses thereof
CA2995094A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2017045955A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Basf Se Heterobicyclic compounds
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017108744A1 (de) 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
JP6680953B2 (ja) 2016-07-19 2020-04-15 アーサー バーナード カミングス 人工調節型レンズ複合体
EP3492462B1 (en) 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
EP3755703B1 (en) 2018-02-20 2022-05-04 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
GEP20227433B (en) 2018-04-26 2022-10-25 Pfizer 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
US11633459B2 (en) 2018-05-04 2023-04-25 Novo Nordisk A/S GIP derivatives and uses thereof
EP3793559A1 (en) 2018-05-17 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019223955B2 (en) 2024-06-13
WO2019164846A1 (en) 2019-08-29
SG11202007917VA (en) 2020-09-29
JP7526673B2 (ja) 2024-08-01
ES2922237T3 (es) 2022-09-12
EP3755703A1 (en) 2020-12-30
LT3755703T (lt) 2022-10-10
US10800761B2 (en) 2020-10-13
MX2020008656A (es) 2020-12-09
PH12020551278A1 (en) 2021-07-05
BR112020016927A2 (pt) 2020-12-15
IL276779B2 (en) 2024-04-01
US11731958B2 (en) 2023-08-22
HRP20220833T1 (hr) 2022-10-28
US20190382380A1 (en) 2019-12-19
MD3755703T2 (ro) 2022-10-31
TW201934548A (zh) 2019-09-01
IL276779A (en) 2020-10-29
CN112292380A (zh) 2021-01-29
CN112292380B (zh) 2024-04-05
HUE059624T2 (hu) 2022-11-28
DK3755703T3 (da) 2022-06-27
CA3091517A1 (en) 2019-08-29
JP2021515033A (ja) 2021-06-17
CO2020011530A2 (es) 2020-12-10
ECSP20058964A (es) 2020-12-31
CL2020002146A1 (es) 2021-01-29
TWI828653B (zh) 2024-01-11
SMT202200294T1 (it) 2022-11-18
CY1125401T1 (el) 2025-05-09
KR20200133747A (ko) 2020-11-30
UA128286C2 (uk) 2024-05-29
PT3755703T (pt) 2022-08-16
IL276779B1 (en) 2023-12-01
SI3755703T1 (sl) 2022-11-30
US20240150326A1 (en) 2024-05-09
US12466815B2 (en) 2025-11-11
AU2019223955A1 (en) 2020-10-08
CR20200421A (es) 2021-01-26
PE20210397A1 (es) 2021-03-02
US20210094934A1 (en) 2021-04-01
PL3755703T3 (pl) 2022-11-07
EP3755703B1 (en) 2022-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12466815B2 (en) Carboxamide compounds and uses thereof
US11492354B2 (en) Indazole compounds and uses thereof
AU2022202009B2 (en) Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US11299473B2 (en) Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US11866426B2 (en) Benzothiazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) Indazole compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) Cyanoindazole compounds and uses thereof
HK40042881A (en) N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
HK40042881B (en) N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
HK40010119B (en) Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
HK40010119A (en) Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer