ES2922237T3 - Derivados de N-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de HPK1 para tratar el cáncer - Google Patents

Derivados de N-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de HPK1 para tratar el cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2922237T3
ES2922237T3 ES19708757T ES19708757T ES2922237T3 ES 2922237 T3 ES2922237 T3 ES 2922237T3 ES 19708757 T ES19708757 T ES 19708757T ES 19708757 T ES19708757 T ES 19708757T ES 2922237 T3 ES2922237 T3 ES 2922237T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
halo
independently
ryl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19708757T
Other languages
English (en)
Inventor
Oleg Vechorkin
Jun Pan
Alexander Sokolsky
Evan Styduhar
Qinda Ye
Wenqing Yao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2922237T3 publication Critical patent/ES2922237T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con los derivados de n- (fenil) -2- (fenil) pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados de la fórmula I como inhibidores de HPK1 (quinasa progenitora hematopoyética) para tratar el cáncer, como p. Ej. Cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de páncreas. Los compuestos preferidos son, p. N- (5-fluoro-2- (2- (piridina-2-il) pirrolidina-l-il) fenil) -2- (2- fluoro-6-metoxifenil) pirimidina-4-carboxamida y N- (5- (5- Fluoro-2- (hexahidropyrrolo [3, 4-b] pirrol-l (2H) -yl) fenil) -2- (2-fluoro-6-metoxifenil) pirimidina-4-carboxamida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de HPK1 para tratar el cáncer
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos modulan la actividad de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) originalmente clonada a partir de células progenitoras hematopoyéticas es un miembro de la familia MAP quinasa quinasa quinasa quinasas (MAP4Ks), que incluye MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS y MAP4K6/MINK (Hu, MC et al., Genes Dev, 1996. 10(18): pág. 2251-64). HPK1 es de particular interés porque se expresa predominantemente en células hematopoyéticas como células T, células B, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y mastocitos (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Se ha demostrado que la actividad de la quinasa HPK1 se induce tras la activación de los receptores de células T (TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), receptores de células B (BCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000.
12(4): p. 399-408), receptor del factor de crecimiento transformante (TGF-pR) (Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997.
272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), o receptores de PGE2 acoplados a Gs (EP2 y EP4) (Ikegami, R. et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Como tal, HPK1 regula diversas funciones de varias células inmunitarias.
HPK1 es importante en la regulación de las funciones de varias células inmunitarias y se ha implicado en enfermedades autoinmunes e inmunidad antitumoral (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). Los ratones knockout para HPK1 fueron más susceptibles a la inducción de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). En humanos, HPK1 se reguló por disminución en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con artritis psoriásica o células T de pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) (Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21 -9). Esas observaciones sugirieron que la atenuación de la actividad de HPK1 puede contribuir a la autoinmunidad en los pacientes. Además, HPK1 también puede controlar la inmunidad antitumoral a través de mecanismos dependientes de células T. En el modelo de tumor de carcinoma de pulmón de Lewis productor de PGE2, los tumores se desarrollaron más lentamente en ratones knockout para HPK1 en comparación con ratones de tipo salvaje (ver US 2007/0087988). Además, se demostró que la transferencia adoptiva de células T deficientes en HPK1 fue más eficaz para controlar el crecimiento tumoral y la metástasis que las células T de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). De manera similar, las BMDC de ratones knockout para HPK1 fueron más eficientes para montar una respuesta de células T para erradicar el carcinoma de pulmón de Lewis en comparación con las BMDC de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Estos datos, junto con la expresión restringida de HPK1 en células hematopoyéticas y la falta de efecto sobre el desarrollo normal de las células inmunitarias, sugieren que HPK1 es un objetivo farmacológico para potenciar la inmunidad antitumoral. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de HPK1.
La WO 2016/205942 se refiere a derivados de amino-5-(6-(piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona-tienopiridinona como Inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1).
SUMARIO
La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente.
La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona además métodos para inhibir la actividad de HPK1, que comprenden administrar a un individuo un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente divulgación también proporciona usos de los compuestos descritos en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia. La presente divulgación también proporciona los compuestos descritos en la presente para su uso en terapia.
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Compuestos
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N o CR16;
R16 se selecciona de H, D, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRC16S(O)Rb16, NRc16S(O)2 Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 y BRh16Ri16; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6, ORa15 y NRc15Rd15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd y BRhRi; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
R10;
Cy2 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Z es N o CR3;
R3 se selecciona de H, D, Cy3 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 y BRh4Ri4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
Cy3 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, N Rc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 y BRh8Ri8; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 y BRh9Ri9; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, y S(O)2NRc10Rd10; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2 Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 y BRh11Ri11; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12- C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2 Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 y BRh12Ri12; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2 Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 y BRh13Ri13; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 y S(O)2NRc14Rd14; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 y BRh1Ri1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 y BRh2Ri2 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1- 3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 y BRh5Ri5 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 y BRh6Ri6 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1- 3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada R15 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 y S(O)2NRc7Rd 7 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
o cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6l)aminosulfonilo;
cada Rh y Rj se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh y Ri unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci -6 y di(alquilo Ci -6)aminosulfonilo;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh1 y Ri1 unido al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 ;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh2 y Ri2 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh4 y Ri4 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh5 y R'5 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh6 y Ri6 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra7, Rc7 y Rd7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
o cualquier Rc8 y Rd8 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada Rb8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada Re8 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh8 y Ri8 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh8 y Ri8 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
o cualquier Rc9 y Rd9 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rb9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rh9 y Ri9 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh9 y Ri9 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra10, Rc10 y Rd10 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
o cualquier Rc11 y Rd11 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Rb11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Re11 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh11 y Ri11 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh11 y Ri11 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
o cualquier Rc12 y Rd12 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Rb12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Re12 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilaminosulfonilo y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh12 y Ri12 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh12 y Ri12 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra13, Rc13 y Rd13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
o cualquier Rc13 y Rd13 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rb13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rh13 y Ri13 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh13 y Ri13 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra14, Rc14 y Rd14 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo Ci -6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo
Figure imgf000010_0001
C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra16, Rc16 y Rd16 se selecciona independientemente de H, alquilo
Figure imgf000010_0002
C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb16 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rh16 y Ri16 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh16 y Ri16 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6; y
cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3- alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino
C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
RA ;
A es N o CR16;
R16 se selecciona de H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 y BRh16Ri16; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6 y ORa15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN y NO2 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Z es N o CR3;
R3 se selecciona de H, D, Cy3, halo y CN;
Cy3 es heteroarilo de 6-10 miembros; donde el heteroarilo de 6-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa8 ;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de
heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halo, D, CN, ORa12 y NRc12Rd12;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa 2 ;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; Ra16 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6; y
n es 0, 1, 2 o 3.
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4­ 12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde cada uno de los heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N o CR16;
R16 se selecciona de H, D, alquilo C1-6, halo, CN y ORa16;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6 y ORa15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rh ;
Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Z es N o CR3 ;
R3 se selecciona de H, D, Cy3, halo y CN;
Cy3 es heteroarilo de 6-10 miembros; en donde el heteroarilo de 6-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa8 ;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halo, D, CN, ORa12 y NRc12Rd12;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa2;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ; Ra16 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6; y
n es 0, 1, 2 o 3.
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N o CF;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6, ORa15 y NRc15Rd15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2 , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd y BRhRi ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy2 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R3 se selecciona de H, D, Cy3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 y BRh4Ri4; en donde dichos alquilo Ci -6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
Cy3 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 y BRh8Ri8; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 y BRh9Ri9; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, y S(O)2NRc10Rd10; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2 Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 y BRh11Ri11; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12- C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2 Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 y BRh12Ri12; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-i0-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2 Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 y BRh13Ri13; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 y S(O)2NRc14Rd14; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 y BRh1Ri1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 y BRh2Ri2 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1- 3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 y BRh5Ri5; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 y BRh6Ri6 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada R15 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 y S(O)2NRc7Rd 7 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
o cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6l)aminosulfonilo;
cada Rh y Ri se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh y Ri unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh1 y Ri1 unido al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada R32, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh2 y Ri2 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh4 y Ri4 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh5 y Ri5 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh6 y Ri6 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra7, Rc7 y Rd7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5;
o cualquier Rc8 y Rd8 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5;
cada Rb8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada Re8 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh8 y Ri8 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh8 y Ri8 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
o cualquier Rc9 y Rd9 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rb9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rh9 y Ri9 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh9 y Ri9 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra10, Rc10 y Rd10 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada Rb10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
o cualquier Rc11 y Rd11 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Rb11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Re11 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh11 y Ri11 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh11 y Ri11 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
o cualquier Rc12 y Rd12 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Rb12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Re12 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilaminosulfonilo y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh12 y Ri12 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh12 y Ri12 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra13, Rc13 y Rd13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
o cualquier Rc13 y Rd13 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rb13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rh13 y Ri13 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh13 y Ri13 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra14, Rc14 y Rd14 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3- alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
con la condición de que R4 sea distinto de 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-oxido-4-tiomorfolinilo y 1,1 -dioxido-4-tiomorfolinilo no sustituido o sustituido.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N o CF;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo Ci -6, ORa15 y NRc15Rd15; en donde el alquilo Ci -6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd y BRhRi ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy2 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R3 se selecciona de H, D, Cy3 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 y BRh4Ri4 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
Cy3 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 y BRh8Ri8 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 y BRh 9Ri9 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, y S(O)2NRc10Rd10; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2 Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 y BRh11Ri11; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12- C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2 Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 y BRh12Ri12; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2 Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 y BRh13Ri13; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 y S(O)2NRc14Rd14; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 y BRh1Ri1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 y BRh2Ri2 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1- 3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ; cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, N Rc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 y BRh5Ri5; en donde dichos alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 y BRh6Ri6 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada R15 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 y S(O)2NRc7Rd 7 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg ; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
o cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6 , alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6l)aminosulfonilo;
cada Rh y Ri se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh y Ri unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo
C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh1 y Ri1 unido al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh2 y Ri2 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh4 y Ri4 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R14;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh5 y Ri5 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R15;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh6 y Ri6 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra7, Rc7 y Rd7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
o cualquier Rc8 y Rd8 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada Rb8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ;
cada Re8 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh8 y Ri8 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh8 y Ri8 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
o cualquier Rc9 y Rd9 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rb9 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ;
cada Rh9 y Ri9 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh9 y Ri9 unidos al mismo átomo de B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra10, Rc10 y Rd10 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
o cualquier Rc11 y Rd11 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Rb11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada Re11 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh11 y Ri11 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh11 y Ri11 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
o cualquier Rc12 y Rd12 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Rb12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Re12 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilaminosulfonilo y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Rh12 y Ri12 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh12 y Ri12 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra13, Rc13 y Rd13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
o cualquier Rc13 y Rd13 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rb13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
cada Rh13 y Ri13 se selecciona independientemente de OH y alcoxi C1-6;
o cualquier Rh13 y Ri13 unidos al mismo átomo B son dialcoxi C2-3 y junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6;
cada Ra14, Rc14 y Rd14 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb14 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3- alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci -6, di(alquilo Ci -6)amino, tio, alquiltio Ci -6, alquiisulfinilo Ci -6, alquiisulfonilo Ci -6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci -6, di(alquilo Ci -6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci -6, alcoxicarbonilo Ci -6, alquilcarbonilamino Ci -6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci -6 y di(alquilo Ci -6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1,2, 3 o 4;
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
CyA es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4­ 12 miembros se sustituye opcionalmente con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6 y ORa15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R3 se selecciona de H, D, Cy3, halo y CN;
Cy3 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5­ 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa 8 ; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN, ORa9 y NRc9Rd 9 ;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halo, D, CN, ORa12 y NRc12Rd12;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa 2 ;
cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6; y
n es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
CyA es cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA ;
A es N o CR16;
R16 se selecciona de H, D, alquilo C1-6, halo, CN y ORa16;
R1 se selecciona de H, D, halo, CN, alquilo C1-6 y ORa15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN y S(O)2Rb; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy2 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R3 se selecciona de H, D, Cy3, halo y CN;
Cy3 es heteroarilo de 6-10 miembros; en donde el heteroarilo de 6-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, halo, D, CN y ORa8 ; cada R5 se selecciona independientemente de halo, D y CN;
RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halo, D, CN, ORa12 y NRc12Rd12;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa 2 ;
cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;
cada Rb es independientemente alquilo C1-6;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; Ra16 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6; y
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, CyA es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4­ 12 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo del heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde cada heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA.
En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 3-aminopirrolidin-1-ilo; 2-(aminometil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(metoximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1 -ilo; 2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -ilo; hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo; 2-metilpiperazin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)piperazin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; (2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il); 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1 -ilo; 6-(hidroximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ilo; 4-amino-2-(1 -hidroxiciclopropil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 4-amino-2-metilpiperidin-1-ilo; piperidin-4-ilo; 4-(dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)pirrolidin-1 -ilo; 4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2-(hidroximetil)morfolino; 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino; 2-(cianometil)morfolino; 3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1 H)-ilo; 3-(hidroximetil)piperazin-1 -ilo; 3-(metoximetil)azetidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)azetidin-1 -ilo; 2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-ilo; 4-metilpiperazin-1 -ilo; y 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilo.
En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 3-aminopirrolidin-1 -ilo; 2-(aminometil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(metoximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1 -ilo; 2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -ilo; hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo; 2-metilpiperazin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)piperazin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; (2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo); 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1 -ilo; 6-(hidroximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ilo; 4-amino-2-(1 -hidroxiciclopropil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hid roximetil-d2)pirrolidin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.
1]heptan-2-ilo; y 4-amino-2-metilpiperidin-1-ilo.
En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 3-aminopirrolidin-1 -ilo; 2-(aminometil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(metoximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1 -ilo; 2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -ilo; hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo; 2-metilpiperazin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)piperazin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)morfolino; 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; (2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo); y 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo; 2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1 -ilo; 6-(hidroximetil)-4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-ilo; 4-amino-2-(1 -hidroxiciclopropil)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1 -ilo; 4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1 -ilo; 3-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y 4-amino-2-metilpiperidin-1-ilo.
En algunas realizaciones, CyA es 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo.
En algunas realizaciones, CyA es un heterocicloalquilo de 5 miembros.
En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, pirrolidinilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo y piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA.
En algunas realizaciones, CyA es cicloalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo C3-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RA. En algunas realizaciones, CyA se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo, en donde el ciclopentilo y el ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con NH2.
En algunas realizaciones, A es N.
En algunas realizaciones, A es CF.
En algunas realizaciones, A es CR16.
En algunas realizaciones, R16 es H, CN o ORa16.
En algunas realizaciones, Ra16 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, Ra16 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de H D, halo, CN, alquilo C1-6 y ORa15; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de H, D, F, CN, metilo, hidroximetilo y metoxi.
En algunas realizaciones, R1 es H o D. En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es D.
En algunas realizaciones, R1 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es F.
En algunas realizaciones, R1 es ORa15.
En algunas realizaciones, R1 es metoxi.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R1 es CN.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, y S(O)2Rb; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN y ORa ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2, alquilo C1-6, halo y S(O)2Rb; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, Cy2, alquilo C1-6 y halo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 es H o D. En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R2 es D.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de isopropilo, F, Cl, Br y S(O)2CH3.
En algunas realizaciones, R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es halo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de Br, Cl y F.
En algunas realizaciones, R2 es Br.
En algunas realizaciones, R2 es S (O)2CH3.
En algunas realizaciones, R2 es Cy2.
En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros tienen cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy2 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
Cy2 se selecciona de 1-metil-1H-pirazol-4-ilo; 6-(hidroximetil)piridin-3-ilo; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo; 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo; 2-metilpiridin-3-ilo; 4-metoxipiridin-3-ilo; 4-cianopiridin-3-ilo; 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo; morfolino; azetidin-1-ilo; 2-(metoximetil)azetidin-1-il); 3-cianopiridin-4-ilo; 3-metoxipiridin-4-ilo; 2-ciano-6-fluorofenilo; 3-cianopiridin-2-ilo; 4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; 5-ciano-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ilo; y 1-cianociclopropilo. En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo; 6-(hidroximetil)piridin-3-ilo; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo; 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo; 2-metilpiridin-3-ilo; 4-metoxipiridin-3-ilo; 4-cianopiridin-3-ilo; 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo; morfolino; azetidin-1-ilo; 2-(metoximetil)azetidin-1-il); 3-cianopiridin-4-ilo; 3-metoxipiridin-4-ilo; 2-ciano-6-fluorofenilo; 3-cianopiridin-2-ilo; y 4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de 1 -metil-7H-pirazol-4-ilo; 6-(hidroximetil)piridin-3-ilo; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo; 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo; 2-metilpiridin-3-ilo; 4-metoxipiridin-3-ilo; 4-cianopiridin-3-ilo; 1,3,5-trimetil 1H -pirazol-4-ilo; morfolino; y azetidin-1-ilo.
En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de 2-(metoximetil)azetidin-1-ilo); 3-cianopiridin-4-ilo; 3-metoxipiridin-4-ilo; 2-ciano-6-fluorofenilo; 3-cianopiridin-2-ilo; y 4-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de 3-cianopiridin-4-ilo; 4-cianopiridin-3-ilo; y 3-cianopiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, Cy2 es 4-cianopiridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, Z es N.
En algunas realizaciones, Z es CR3.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de H, D, Cy3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 y BRh 4Ri4 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de H, D, Cy3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, NRc4Rd4, y NRc4C(O)Rb 4 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de H, D, Cy3 , halo y CN. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de H, D, F, Br y CN.
En algunas realizaciones, R3 es H o D. En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es D.
En algunas realizaciones, R3 es halo.
En algunas realizaciones, R3 es Br.
En algunas realizaciones, R3 es F.
En algunas realizaciones, R3 es CN.
En algunas realizaciones, R3 es Cy3.
En algunas realizaciones, Cy3 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13.
En algunas realizaciones, Cy3 es heteroarilo de 6 a 10 miembros; en donde el heteroarilo de 6-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R13.
En algunas realizaciones, Cy3 se selecciona de piridin-3-ilo y 1-metil- 1H -pirazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, arilo C6-10- alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8 , NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 and BRh8Ri8; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, y S(O)2NRc8Rd 8 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, halo, D, CN y ORa 8 ; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa 8 ; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa8.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de D, metilo, F, Cl, CN, metoxi, metoxi-d3, etoxi, difluorometoxi y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de halo y ORa8.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de F y metoxi.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de halo.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de
Figure imgf000030_0001
y Cl.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de F y metilo.
En algunas realizaciones, cada R4 es F.
En algunas realizaciones, R4 es 4-morfolinilo no sustituido o sustituido, 4-tiomorfolinilo no sustituido o sustituido, 1-oxido-4-tiomorfolinilo no sustituido o sustituido, o 1,1-dioxido-4-tiomorfolinilo no sustituido o sustituido.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN, ORa9 y NRc9Rd9.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente de F y D.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona de H, D, Cy1 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, y NRc11Rd11; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, RA se selecciona de H, D, Cy1, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa11,C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, RA se selecciona de Cy1, alquilo C1-6, ORa11,C(O)NRc11Rd11 y NRc11Rd11; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, RA es alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1.2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, RA se selecciona de metilo y etilo; en donde dichos metilo y etilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, RA es Cy1.
En algunas realizaciones, RA se selecciona de OH, NH2, aminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, OH, piridinilo, etilo, hidroxietilo y propilcarbamoilo.
En algunas realizaciones, Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, Cy1 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; y en donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, Cy1 es piridinilo. En algunas realizaciones, Cy1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12 y NRc12Rd12; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1.2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R8.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halo, D, CN, ORa12 y NRc12Rd12.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de CN, ORa12, NRc12Rd12 y D.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de ORa12, D y NRc12Rd12.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de D, CN, NH2 y metoxi.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de OH, D, NH2 y metoxi.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo Ci -6, haloalquilo Ci -6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, OR a1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd 1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, y NRc1C(O)NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 y NRc1Rd1 ; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de OH, CN, metilo, hidroximetilo, metilcarbamoílo, metoxi, morfolino y ciclobutilamino.
En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de OH, F, CN, metilo, hidroximetilo, metilcarbamoílo, metoxi, morfolino y ciclobutilamino.
En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, D, CN y ORa2.
En algunas realizaciones, cada R11 es ORa2. En algunas realizaciones, cada R11 es OH.
En algunas realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, cada R13 es independientemente alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R13 es metilo.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 es independientemente H.
En algunas realizaciones, cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, cada Ra8, Rc8 y Rd8 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7. En algunas realizaciones, cada Ra11, Rc11 y Rd11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
En algunas realizaciones, cada Ra12, Rc12 y Rd12 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, Ra12 es H.
En algunas realizaciones, Rc12 y Rd12 son cada uno H.
En algunas realizaciones, cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg. En algunas realizaciones, cada Ra15, Rc15 y Rd15 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg.
En algunas realizaciones, cada Rg se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6. En algunas realizaciones, cada Rg es OH.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IA:
Figure imgf000033_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IB:
Figure imgf000033_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IC:
Figure imgf000034_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IIA:
Figure imgf000034_0002
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IIB:
Figure imgf000034_0003
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IIC:
Figure imgf000035_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IID:
Figure imgf000035_0002
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula III:
Figure imgf000035_0003
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IV:
Figure imgf000035_0004
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula V:
Figure imgf000036_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula VI:
Figure imgf000036_0002
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto seleccionado de:
A/-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-A/-(2-(3-aminopirrolidin-1 -il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(2-(2-(aminometil)pirrolidin-1 -il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(5-fluoro-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; A/-(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(5-fluoro-2-(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (fí)-A/-(5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)piperazin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cianofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1 -metil-7H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciclobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1 R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(5-fluoro-2-((1 R,4R)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(ífí,4R)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
N-(2-((1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoxifenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;y
N-(2-((1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cianofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto seleccionado de:
N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cianopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-cianopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-metoxipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(3-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2'-ciano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-cianopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ciano-1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-isopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(4-(3-cianopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4 carboxamida;
(S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(6-(hidroximetil)-4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1 S,3R,4S)-3-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1 S,4S)-1-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4s)-4-armino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-ciano-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5-metoxipicolinamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridi-3-il)fenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-1 /-/-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metoxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxi-4-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metoxid3)fenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metoxid3)fenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-(metoxid3)fenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metoxi-d3)fenil-5-djpirimidina-4-carboxamida;
2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-('2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-(c/'s)4-aminociclohexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-(frans)4-aminociclohexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-(3-aminociclohexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-(3-aminociclopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((c/'s)-4-aminociclohexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; W-(2-((frans)-4-aminociclohexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; W-(2-((c/'s)-4-Aminociclohexil)-4-(4-ciano-1-metil-7H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((frans)-4-aminociclohexil)-4-(4-ciano-1-metil-7H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((c/'s)-4-aminociclohexil)-4-(1,3,5-trimetil-7H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-(dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(5-fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-clorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(5-ciano-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(1-cianociclopropil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4s)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metoxicfe)fenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-ciclopropilo-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(2-((2S,4s)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-etoxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1 S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(R) -W-(2-(2-(cianometil)morfolino)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (fí)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(íH)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(S) -W-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
(R) -W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; y
(S) -W-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-4-isopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) y (I') puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, ciertas características de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C1-6" describa individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
El término "n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y se pretende que divulge cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde se permite dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átmos de hidrógeno.
El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo Contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, npentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m " se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etano-1,2-diilo, etano-1,1 -diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, propan-1,1-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. El término "dialcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de enlace de fórmula -O-(alquilo Cn-m)-O-, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Ejemplos de grupos dialcoxi incluyen -OCH2CH2O- y OCH2CH2CH2O-. En algunas realizaciones, los dos átomos de O de un grupo dialcoxi de Cn-m pueden unirse al mismo átomo de B para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros.
El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN. Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(de n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser o iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de fluoro. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3 , CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo W-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
El término "oxidado" en referencia a un átomo de N que forma un anillo se refiere a un N-óxido que forma un anillo.
El término "oxidado" en referencia a un átomo de S que forma un anillo se refiere a un sulfonilo que forma un anillo o un sulfinilo que forma un anillo.
El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cnm" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador del anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5-10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico s u s t itu id o s p u e d e n a is la r s e e n fo rm a s ó p t ic a m e n te a c t iv a s o r a c é m ic a s . L o s m é to d o s s o b re c ó m o p re p a ra r fo rm a s ó p t ic a m e n te a c t iv a s a p a rt ir d e m a t e r ia le s d e p a rt id a ó p t ic a m e n te in a c t iv o s s o n c o n o c id o s e n la té c n ic a , c o m o m e d ia n te r e s o lu c ió n d e m e z c la s r a c é m ic a s o m e d ia n te s ín t e s is e s t e r e o s e le c t iv a . E n lo s c o m p u e s t o s d e s c r it o s e n la p r e s e n te ta m b ié n p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s m u c h o s is ó m e ro s g e o m é tr ic o s d e o le f in a s , e n la c e s d o b le s C = N y s im ila r e s , y to d o s e s t o s is ó m e r o s e s t a b le s s e c o n te m p la n e n la p re s e n te in v e n c ió n . S e d e s c r ib e n lo s is ó m e ro s g e o m é t r ic o s c is y trans d e lo s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te in v e n c ió n y p u e d e n a is la r s e c o m o u n a m e z c la d e is ó m e ro s o c o m o f o rm a s is o m é r ic a s s e p a r a d a s .
L a r e s o lu c ió n d e m e z c la s r a c é m ic a s d e c o m p u e s t o s p u e d e lle v a r s e a c a b o m e d ia n te c u a lq u ie r a d e lo s n u m e r o s o s m é to d o s c o n o c id o s e n la t é c n ic a . U n m é to d o in c lu y e la r e c r is t a liz a c ió n f r a c c io n a d a u s a n d o u n á c id o d e r e s o lu c ió n q u ir a l q u e e s un á c id o o r g á n ic o fo rm a d o r d e s a le s ó p t ic a m e n te a c tiv o . L o s a g e n t e s d e re s o lu c ió n a d e c u a d o s p a r a m é to d o s d e r e c r is t a liz a c ió n f r a c c io n a d a s o n , p o r e je m p lo , á c id o s ó p t ic a m e n te a c t iv o s c o m o la s f o rm a s D y L d e á c id o ta rtá ric o , á c id o d ia c e t ilta rtá r ic o , á c id o d ib e n z o ilta r tá r ic o , á c id o m a n d é lic o , á c id o m á lic o , á c id o lá c t ic o o lo s d iv e r s o s á c id o s c a n fo r s u lfó n ic o s ó p t ic a m e n te a c t iv o s c o m o á c id o p -c a n fo r s u lfó n ic o . O tro s a g e n t e s d e r e s o lu c ió n a d e c u a d o s p a r a lo s m é to d o s d e c r is t a liz a c ió n f r a c c io n a d a in c lu y e n f o rm a s e s t e re o is o m é r ic a m e n t e p u ra s d e a -m e t ilb e n c ila m in a (p o r e je m p lo , f o rm a s S y R o f o rm a s d ia s t e r e o m é r ic a m e n t e p u ra s ) , 2 -f e n ilg lic in o l, n o re fe d rin a , e fe d r in a , N -m e t ile fe d r in a , c ic lo h e x ile t ila m in a , 1 ,2 -d ia m in o c ic lo h e x a n o y s im ila r e s .
L a r e s o lu c ió n d e m e z c la s r a c é m ic a s ta m b ié n p u e d e lle v a r s e a c a b o m e d ia n te e lu c ió n e n u n a c o lu m n a c o m p a c t a d a c o n un a g e n te d e r e s o lu c ió n ó p t ic a m e n te a c t iv o (p o r e je m p lo , d in it r o b e n z o ilfe n ilg lic in a ). L a c o m p o s ic ió n d e s o lv e n te d e e lu c ió n a d e c u a d a p u e d e s e r d e t e r m in a d a p o r un e x p e rto e n la t é c n ic a .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , lo s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n t ie n e n la c o n f ig u ra c ió n (R ). E n o tra s r e a liz a c io n e s , lo s c o m p u e s t o s t ie n e n la c o n f ig u ra c ió n (S ) . E n c o m p u e s t o s c o n m á s d e un ce n tro q u ira l, c a d a u n o d e lo s c e n tr o s q u ir a le s e n e l c o m p u e s t o p u e d e s e r in d e p e n d ie n te m e n te (R ) o (S ) , a m e n o s q u e s e in d iq u e lo c o n tra rio .
L o s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n ta m b ié n in c lu y e n fo rm a s t a u to m é ric a s . L a s fo rm a s ta u t o m é r ic a s re s u lta n d e l in te rc a m b io d e u n e n la c e s im p le c o n un e n la c e d o b le a d y a c e n t e ju n to c o n la m ig ra c ió n c o n c o m ita n te d e un p ro tó n . L a s fo rm a s ta u t o m é r ic a s in c lu y e n ta u tó m e ro s p ro to tró p ic o s q u e s o n e s t a d o s d e p ro to n a c ió n is o m é r ic o s q u e t ie n e n la m is m a fó rm u la e m p ír ic a y c a r g a to tal. E je m p lo s d e ta u tó m e ro s p ro to tró p ic o s in c lu y e n p a r e s d e c e t o n a -e n o l, p a r e s d e a m id a -á c id o im íd ic o , p a r e s d e la c t a m a -la c t im a , p a r e s d e e n a m in a - im in a y fo rm a s a n u la r e s e n la s q u e un p ro tó n p u e d e o c u p a r d o s o m á s p o s ic io n e s d e un s is t e m a h e te ro c íc lic o , p o r e je m p lo , 1H - y 3H - im id a z o l, 1 H-, 2H- y 4 H - 1 ,2 ,4 -tr ia z o l, 1 H -y 2 H -is o in d o l y 1 H - y 2 H -p ir a z o l. L a s fo rm a s ta u t o m é r ic a s p u e d e n e s t a r e n e q u ilib r io o e s t a r b lo q u e a d a s e s t é r ic a m e n t e e n u n a fo rm a m e d ia n te s u s t itu c ió n a p r o p ia d a .
L o s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n ta m b ié n p u e d e n in c lu ir to d o s lo s is ó to p o s d e á to m o s q u e s e e n c u e n tra n e n lo s c o m p u e s t o s in t e rm e d io s o f in a le s . L o s is ó to p o s in c lu y e n a q u e llo s á to m o s q u e t ie n e n e l m is m o n ú m e ro a tó m ic o p e ro d ife re n te n ú m e ro d e m a s a . P o r e je m p lo , lo s is ó to p o s d e h id ró g e n o in c lu y e n tritio y d e u te r io . U n o o m á s á to m o s c o n s t itu y e n te s d e lo s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n p u e d e n r e e m p la z a r s e o s u s t itu irs e c o n is ó to p o s d e lo s á to m o s en a b u n d a n c ia n a tu ra l o no n a tu ra l. E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e p o r lo m e n o s un á to m o d e d e u te r io . P o r e je m p lo , u n o o m á s á to m o s d e h id ró g e n o e n un c o m p u e s t o d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n p u e d e n s e r r e e m p la z a d o s o s u s t itu id o s p o r d e u te r io . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e d o s o m á s á to m o s d e d e u te r io . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6, 7 , 8, 9 , 1 0 , 11 o 12 á to m o s d e d e u te r io . L o s m é to d o s s in té t ic o s p a r a in c lu ir is ó to p o s e n c o m p u e s t o s o r g á n ic o s c o n c o n o c id o s e n la t é c n ic a D e u te r iu m L a b e lin g in O r g a n ic C h e m is t r y b y A la n F . T h o m a s (N e w Y o r k , N .Y ., A p p le t o n -C e n t u r y -C r o f t s , 1 9 7 1 ; T h e R e n a is s a n c e of H /D E x c h a n g e p o r J e n s A tzro d t, V o lk e r D e rd a u , T h o r s te n F e y y J o c h e n Z im m e r m a n n , A n g e w . C h e m . Int. E d . 2 0 0 7 , 7 7 4 4 - 7 7 6 5 ; T h e O r g a n ic C h e m is t r y of Iso to p ic L a b e llin g p o r J a m e s R . H a n s o n , R o y a l S o c ie t y of C h e m is t r y , 2 0 1 1 ). L o s c o m p u e s t o s m a r c a d o s is o t ó p ic a m e n t e p u e d e n u s a r s e e n v a r io s e s t u d io s , c o m o e s p e c t r o s c o p ia p o r N M R , e x p e r im e n t o s d e m e t a b o lis m o y /o e n s a y o s .
L a s u s t itu c ió n c o n is ó to p o s m á s p e s a d o s , c o m o e l d e u te r io , p u e d e p ro p o rc io n a r c ie r t a s v e n t a ja s t e r a p é u t ic a s r e s u lta n te s d e u n a m a y o r e s t a b ilid a d m e t a b ó lic a , p o r e je m p lo , u n a m a y o r v id a m e d ia in v iv o o re q u is ito s d e d o s if ic a c ió n r e d u c id o s y , p o r lo ta n to , p u e d e p re fe r irs e e n a lg u n a s c ir c u n s t a n c ia s . (A . K e r e k e s et a l. J . M e d . C h e m . 2 0 11 , 5 4 , 201 - 210 ; R . X u et a l. J . L a b e l C o m p d . R a d io p h a rm . 2 0 1 5 , 5 8 , 3 0 8 - 3 1 2 ).
E l té rm in o " c o m p u e s to " , c o m o s e u s a e n la p re s e n te , s e p re te n d e q u e in c lu y a to d o s lo s e s t e r e o is ó m e r o s , is ó m e ro s g e o m é tr ic o s , ta u tó m e ro s e is ó to p o s d e la s e s t ru c t u ra s r e p r e s e n t a d a s . T a m b ié n s e p re te n d e q u e e l té rm in o s e re f ie ra a lo s c o m p u e s t o s d e la s in v e n c io n e s , in d e p e n d ie n te m e n te d e c ó m o s e p re p a re n , p o r e je m p lo , s in té t ic a m e n te , a t r a v é s d e un p r o c e s o b io ló g ic o (p o r e je m p lo , m e t a b o lis m o o c o n v e r s ió n e n z im á t ic a ) , o u n a c o m b in a c ió n d e lo s m is m o s .
T o d o s lo s c o m p u e s t o s , y s a le s f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le s d e lo s m is m o s , p u e d e n e n c o n t r a r s e ju n to c o n o tra s s u s t a n c ia s c o m o a g u a y s o lv e n t e s (p o r e je m p lo , h id ra to s y s o lv a to s ) o p u e d e n a is la r s e . C u a n d o e s t á n e n e s t a d o s ó lid o , lo s c o m p u e s t o s d e s c r it o s e n la p r e s e n te y la s s a le s d e lo s m is m o s p u e d e n p r e s e n t a r s e e n v a r ia s f o rm a s y p u e d e n , p o r e je m p lo , a d o p ta r la fo rm a d e s o lv a to s , in c lu y e n d o lo s h id ra to s . L o s c o m p u e s t o s p u e d e n e s t a r en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que la referencia en la memoria descriptiva a los compuestos y sales de los mismos abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como e s p e c t r o s c o p ia d e r e s o n a n c ia m a g n é t ic a n u c le a r (p o r e je m p lo , 1 H o 13C ) , e s p e c t r o s c o p ia in fra rro ja , e s p e c t ro fo to m e tr ía (p o r e je m p lo , U V -v is ib le ) , e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s o m e d ia n te m é to d o s c r o m a t o g r á f ic o s c o m o la c r o m a t o g r a f ía líq u id a d e a lto re n d im ie n to ( H P L C ) o la c r o m a t o g r a f ía e n c a p a f in a ( T L C ) .
L o s e s q u e m a s s ig u ie n t e s p ro p o rc io n a n u n a g u ía g e n e r a l c o n re s p e c to a la p re p a ra c ió n d e lo s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n . U n e x p e rto e n la t é c n ic a e n t e n d e r á q u e la s p r e p a r a c io n e s q u e s e m u e s tra n e n lo s E s q u e m a s p u e d e n m o d if ic a r s e u o p t im iz a r s e u s a n d o c o n o c im ie n t o s g e n e r a le s d e q u ím ic a o r g á n ic a p a r a p r e p a r a r v a r io s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n .
L o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u la (I) y (I') p u e d e n p re p a r a r s e , p o r e je m p lo , u s a n d o u n p ro c e s o c o m o s e ilu s tra e n lo s e s q u e m a s s ig u ie n t e s .
L o s c o m p u e s t o s d e F ó rm u la (I) y (I') p u e d e n p r e p a r a r s e u s a n d o u n p ro c e s o c o m o s e ilu s tra e n e l E s q u e m a 1 . E n e l p r o c e s o r e p r e s e n ta d o e n e l E s q u e m a 1 , e l s u s t itu y e n te h a lo d e lo s c o m p u e s t o s d e F ó rm u la 1 -1 p u e d e u s a r s e p a r a in s t a la r u n s u s t itu y e n te C y A m e d ia n te u n a v a r ie d a d d e m é to d o s , p o r e je m p lo , p o r d e s p la z a m ie n t o n u c le o f ílic o c o n u n n u c le ó f ilo d e a m in a a p r o p ia d o c o n u n a b a s e a d e c u a d a (p o r e je m p lo , t r ie t ila m in a o D I P E A ) e n un s o lv e n te a d e c u a d o (p o r e je m p lo , D M F , D M S O , d io x a n o ), o p o r u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o a d e c u a d a , p a r a d a r c o m p u e s t o s d e F ó rm u la 1 - 2 . L a s r e a c c io n e s d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o a d e c u a d a s in c lu y e n , p e ro no s e lim ita n a u n a c o p la m ie n t o d e B u c h w a ld (p o r e je m p lo , e n p r e s e n c ia d e un p r e c a t a liz a d o r d e p a la d a c ic lo , c o m o R u P h o d P d G 2 ), y u n a c o p la m ie n t o N e g is h i o S u z u k i (p o r e je m p lo , e n p r e s e n c ia d e un p r e c a t a liz a d o r d e p a la d a c ic lo , c o m o X p h o s P d G 2 ). L o s e je m p lo s d e d ife re n te s p ro c e d im ie n to s d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o in c lu y e n S t ille ( A C S C a t a ly s is 2 0 1 5 , 5 , 3 0 4 0 - 3 0 5 3 ), S u z u k i (T e tra h e d ro n 2002 , 5 8 , 9 6 3 3 - 9 6 9 5 ), S o n o g a s h ir a ( C h e m . S o c . R e v . 2 0 1 1 , 4 0 , 5 0 8 4 - 5 1 2 1 ), N e g is h i ( A C S C a t a ly s is 2 0 1 6 , 6, 1 5 4 0 - 1 5 5 2 ), a m in a c ió n d e B u c h w a ld -H a r t w ig ( C h e m . S c i. 2011, 2 , 2 7 ­ 5 0 ) y a m in a c ió n c a t a l iz a d a p o r C u (O rg . R e a c t . 2 0 1 4 , 8 5 , 1 - 6 8 8 ), e n tre o tro s.
L a r e d u c c ió n d e l g ru p o nitro c o n u n a g e n te re d u c to r a p r o p ia d o (p o r e je m p lo , h ie rro e n p r e s e n c ia d e c lo ru ro d e a m o n io o h id ró g e n o g a s e o s o e n p r e s e n c ia d e c a t a liz a d o r d e P d /C ) p ro p o rc io n a c o m p u e s t o s d e F ó r m u la 1 - 3 . L a fo rm a c ió n d e e n la c e s a m id a c o n á c id o s d e F ó rm u la 1 - 5 (po r e je m p lo , u s a n d o H A T U y u n a b a s e c o m o la b a s e d e H u n ig ) p ro p o rc io n a c o m p u e s t o s d e la F ó r m u la (I) o (I') d e s e a d a .
Figure imgf000045_0001
L o s á c id o s d e F ó r m u la 1 - 5 p u e d e n p r e p a r a r s e a p a rtir d e lo s c o m p u e s t o s d e F ó rm u la 1 - 4 u s a n d o un a c o p la m ie n t o c r u z a d o , c o m o d e S u z u k i (p o r e je m p lo , e n p r e s e n c ia d e u n p r e c a t a liz a d o r d e p a la d a c ic lo , c o m o X p h o s P d G 2 ) o d e S t ille (p o r e je m p lo , e n e l p r e s e n c ia d e u n c a t a liz a d o r d e p a la d io c o m o (P P h 3 ) 2 P d C l2 y u n a b a s e c o m o tr ie t ila m in a ) .
Quinasa HPK1
Figure imgf000046_0001
Los estudios han establecido que HPK1 es un regulador negativo de la activación de células T y células B (Hu, MC, et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Las células T de ratón con deficiencia de HPK1 mostraron una activación espectacularmente aumentada de la señalización proximal de TCR, una producción de IL-2 mejorada y una hiperproliferación in vitro tras la estimulación anti-CD3 (Shui, JW, et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). De manera similar a las células T, las células B knockout para HPK1 produjeron niveles mucho más altos de isoformas IgM e IgG después de la inmunización con KLH y mostraron hiperproliferación potencialmente como resultado de la señalización mejorada de BCR. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. Mecanísticamente, durante la señalización de TCR o BCR, HPK1 se activa mediante la fosforilación de Tyr379 mediada por LCK/ZAP70 (células T) o SYK/LYN (células B) y su posterior unión a la proteína adaptadora SLP-76 (células T) o BLNK (células B) (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 activado fosforila Sl P-76 en Ser376 o BLNK en Thr152, lo que lleva al reclutamiento de la molécula de señalización 14-3-3 y la degradación final mediada por ubiquitinación de SLP-76 o BLNK (Liou, J., et al., Immunity, 2000 12(4): p. 399-408; Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). Como SLP-76 y BLNK son esenciales para la activación de la señalización mediada por TCR/BCR (por ejemplo, ERK, fosfolipasa Cy1, flujo de calcio y activación de NFAT), la regulación por disminución mediada por HPK1 de estas proteínas adaptadoras proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa para atenuar la intensidad de la señalización durante la activación de células T o células B (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
Las células dendríticas derivadas de la médula ósea (BDMC) de ratones knockout para HPK1 mostraron una expresión más alta de moléculas coestimuladoras (por ejemplo, CD80/CD86) y una producción mejorada de citoquinas proinflamatorias (IL-12, TNF-a, etc.), y demostraron una capacidad superior para estimular la proliferación de células T in vitro e in vivo en comparación con las DC de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009.
182(10): p. 6187-94). Estos datos sugieren que HPK1 también es un importante regulador negativo de la activación de células dendríticas (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Sin embargo, quedan por dilucidar los mecanismos de señalización subyacentes a la regulación negativa mediada por HPK-1 de la activación de DC.
Por el contrario, HPK1 parece ser un regulador positivo de las funciones supresoras de las células T reguladoras (Treg) (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188 (suplemento 1): p. 163). Las Foxp3+ Tregs de ratones deficientes en HPK1 fueron defectuosas en la supresión de la proliferación de células T efectoras inducida por TCR y, paradójicamente, ganaron la capacidad de producir I L-2 después de la participación de TCR (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188 (suplemento 1): p. 163). Estos datos sugieren que HPK1 es un importante regulador de las funciones de Treg y la autotolerancia periférica.
HPK1 también estuvo implicada en la inhibición mediada por PGE2 de la activación de células T CD4+ (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Estudios publicados en la USs 2007/0087988 indicaron que la actividad de la quinasa de HPK1 aumentó con la exposición a concentraciones fisiológicas de PGE2 en células T CD4+ y este efecto estuvo mediado por la activación de PKA inducida por PEG2. La proliferación de células T deficientes en HPK1 fue resistente a los efectos supresores de PGE2 (ver US 2007/0087988). Por lo tanto, la activación de HPK1 mediada por PGE2 puede representar una vía reguladora novedosa de modulación de la respuesta inmunitaria.
La presente divulgación proporciona compuestos para su uso en métodos de modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad de HPK1, poniendo en contacto HPK1 con un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el contacto puede administrar a un paciente un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para mejorar, estimular y/o aumentar la inmunidad en el cáncer. Por ejemplo, los compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de HPK1 pueden incluir administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo los cánceres. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de sus realizaciones.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia de la sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse con compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas). Además, la divulgación incluye enfermedades malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL), mieloma múltiple, linfoma cutáneo de células T, macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mielógeno crónico y linfoma de Burkitt.
Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
Los cánceres del tracto genitourinario ejemplares incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de W ilm [n e fro b la s to m a ]), v e jig a y u re tra ( c a r c in o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , c a r c in o m a d e c é lu la s d e tr a n s ic ió n , a d e n o c a r c in o m a ) , p ró s ta ta ( a d e n o c a r c in o m a , s a r c o m a ) y t e s t íc u lo s ( s e m in o m a , te ra to m a , c a r c in o m a e m b r io n a r io , te r a t o c a rc in o m a , c o r io c a r c in o m a , s a r c o m a , c a r c in o m a d e c é lu la s in t e r s t ic ia le s , f ib ro m a , f ib ro a d e n o m a , tu m o re s a d e n o m a t o id e s , lip o m a ).
L o s c á n c e r e s d e h íg a d o e je m p la r e s in c lu y e n h e p a to m a ( c a r c in o m a h e p a to c e lu la r ) , c o la n g io c a r c in o m a , h e p a to b la s to m a , a n g io s a r c o m a , a d e n o m a h e p a t o c e lu la r y h e m a n g io m a .
L o s c á n c e r e s d e h u e s o e je m p la r e s in c lu y e n , p o r e je m p lo , s a r c o m a o s t e o g é n ic o ( o s t e o s a r c o m a ) , f ib r o s a r c o m a , h is t io c ito m a f ib ro s o m a lig n o , c o n d r o s a r c o m a , s a r c o m a d e E w in g , lin fo m a m a lig n o ( s a r c o m a d e c é lu la s r e t ic u la r e s ) , m ie lo m a m ú ltip le , c o r d o m a d e tu m o r m a lig n o d e c é lu la s g ig a n t e s , o s t e o c r o n o m a (e x o s to s is o s t e o c a r t ila g in o s a ) , c o n d r o m a b e n ig n o , c o n d r o b la s t o m a , c o n d ro m ix o fib ro m a , o s t e o m a o s te o id e y tu m o re s d e c é lu la s g ig a n te s .
L o s c á n c e r e s d e l s is t e m a n e rv io s o e je m p la r e s in c lu y e n c á n c e r e s d e c r á n e o (o s te o m a , h e m a n g io m a , g r a n u lo m a , x a n to m a , o s t e ít is d e fo rm a n te ) , m e n in g e s (m e n in g io m a , m e n in g io s a r c o m a , g lio m a t o s is ) , c e r e b r o (a s tro c ito m a , m e d u o b la s to m a , g lio m a , e p e n d im o m a , g e r m in o m a (p in e a lo m a ), g lio b la s t o m a , g lio b la s t o m a m u ltifo rm e , o lig o d e n d r o g lio m a , s c h w a n n o m a , r e t in o b la s to m a , tu m o r e s c o n g é n ito s ) y d e la m é d u la e s p in a l (n e u ro fib ro m a , m e n in g io m a , g lio m a , s a r c o m a ) , a s í c o m o n e u ro b la s to m a y e n fe r m e d a d d e L h e r m it t e -D u c lo s .
L o c á n c e r e s g in e c o ló g ic o s e je m p la r e s in c lu y e n c á n c e r e s d e ú te ro ( c a r c in o m a d e e n d o m e trio ), c u e llo u te rin o ( c a r c in o m a d e c u e llo u te rin o , d is p la s ia d e c u e llo u te rin o p re tu m o ra l), o v a r io s ( c a r c in o m a o v á r ic o ( c is t a d e n o c a r c in o m a s e r o s o , c is t o a d e n o c a r c in o m a m u c in o s o , c a r c in o m a no c la s if ic a d o ) , t u m o r e s d e c é lu la s d e la g r a n u lo s a -t e c a l, tu m o re s c e lu la r e s d e S e r t o li-L e y d ig , d is g e r m in o m a , te ra t o m a m a lig n o ) , v u lv a ( c a r c in o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , c a r c in o m a in tra e p ite lia l, a d e n o c a r c in o m a , f ib ro s a r c o m a , m e la n o m a ), v a g in a ( c a r c in o m a d e c é lu la s c la r a s , c a r c in o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , s a r c o m a b o trio id e ( r a b d o m io s a r c o m a e m b rio n a r io ) y t r o m p a s d e F a lo p io (c a r c in o m a ).
L o s c á n c e r e s d e p ie l e je m p la r e s in c lu y e n m e la n o m a , c a r c in o m a d e c é lu la s b a s a le s , c a r c in o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , s a r c o m a d e K a p o s i, c á n c e r d e p ie l d e c é lu la s d e M e rk e l, n e v u s d is p lá s ic o s d e lu n a r e s , lip o m a , a n g io m a , d e rm a to f ib ro m a y q u e lo id e s . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , la s e n f e r m e d a d e s e in d ic a c io n e s q u e p u e d e n tr a ta rs e u s a n d o lo s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n in c lu y e n , p e ro no s e lim ita n a , e n fe r m e d a d d e c é lu la s fa lc ifo rm e s (p o r e je m p lo , a n e m ia d e c é lu la s fa lc ifo rm e s ) , c á n c e r d e m a m a tr ip le n e g a t iv o ( T N B C ) , s ín d r o m e s m ie lo d is p lá s ic o s , c á n c e r te s t ic u la r , c á n c e r d e la s v ía s b ilia r e s , c á n c e r d e e s ó fa g o y c a r c in o m a u ro te lia l.
L o s c á n c e r e s d e c a b e z a y c u e llo e je m p la r e s in c lu y e n g lio b la s t o m a , m e la n o m a , r a b d o s a r c o m a , lin fo s a r c o m a , o s t e o s a r c o m a , c a r c in o m a s d e c é lu la s e s c a m o s a s , a d e n o c a r c in o m a s , c á n c e r o ra l, c á n c e r la r ín g e o , c á n c e r n a s o f a r ín g e o , c á n c e r e s n a s a le s y p a r a n a s a le s , c á n c e r e s d e t iro id e s y p a r a t iro id e s .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , lo s in h ib id o r e s d e H P K 1 p u e d e n u s a r s e p a r a tra ta r tu m o re s q u e p ro d u c e n P G E 2 (p o r e je m p lo , t u m o r e s q u e s o b r e e x p r e s a n C o x - 2 ) y /o a d e n o s in a (tu m o re s q u e s o b r e e x p r e s a n C D 73 y C D 3 9 ). L a s o b r e e x p r e s ió n d e C o x - 2 s e h a d e te c ta d o e n u n a s e r ie d e t u m o r e s , c o m o e l c á n c e r c o lo rr e c ta l, d e m a m a , d e p á n c r e a s y d e p u lm ó n , d o n d e s e c o r r e la c io n a c o n un m a l p ro n ó s t ic o . S e h a in fo rm a d o d e la s o b r e e x p r e s ió n d e C O X -2 e n m o d e lo s d e c á n c e r h e m a to ló g ic o c o m o R A J I ( lin fo m a d e B u rkitt) y U 9 3 7 ( le u c e m ia p ro m o n o c ít ic a a g u d a ) , a s í c o m o e n c é lu la s b lá s t ic a s d e p a c ie n t e s . C D 7 3 e s t á r e g u la d o p o r in c re m e n to e n v a r io s c a r c in o m a s h u m a n o s , in c lu y e n d o lo s d e c o lo n , p u lm ó n , p á n c r e a s y o v a r io . E s im p o rta n te d e s t a c a r q u e lo s n iv e le s d e e x p r e s ió n m á s a lto s d e C D 73 e s t á n a s o c ia d o s c o n la n e o v a s c u la r iz a c ió n , la c a p a c id a d d e in v a s ió n y la m e t á s t a s is d e l tu m o r y c o n un t ie m p o d e s u p e r v iv e n c ia m á s co rto d e l p a c ie n te e n e l c á n c e r d e m a m a .
C o m o s e u s a e n la p re s e n te , e l té rm in o " p o n e r e n c o n ta cto " s e re fie re a re u n ir la s f r a c c io n e s in d ic a d a s e n un s is t e m a in v itro o e n u n s is t e m a in v iv o d e ta l m a n e r a q u e e s t é n e n s u f ic ie n te p ro x im id a d f ís ic a p a r a in te ra c tu a r.
L o s té r m in o s " in d iv id u o " o "p a c ie n te " , u s a d o s in d is t in ta m e n te , s e re fie re n a c u a lq u ie r a n im a l, in c lu y e n d o lo s m a m íf e ro s , p re fe r ib le m e n te ra to n e s , ra ta s , o tro s r o e d o re s , c o n e jo s , p e rro s , g a to s , c e r d o s , v a c a s , o v e ja s , c a b a llo s o p r im a te s , y m á s p re fe r ib le m e n te h u m a n o s .
L a f r a s e " c a n tid a d t e r a p é u t ic a m e n te e fic a z " s e re fie re a la c a n t id a d d e c o m p u e s t o a c t iv o o a g e n te fa r m a c é u t ic o q u e p ro v o c a la r e s p u e s t a b io ló g ic a o m e d ic in a l e n un te jid o , s is t e m a , a n im a l, in d iv id u o o h u m a n o q u e e s t á s ie n d o b u s c a d a p o r un in v e s t ig a d o r , v e te r in a r io , m é d ic o u otro p ra c t ic a n te c lín ic o .
C o m o s e u s a e n la p re s e n te , e l té rm in o "tratar" o "tra ta m ien to " s e re fie re a u n o o m á s d e (1 ) in h ib ir la e n fe r m e d a d ; p o r e je m p lo , in h ib ir u n a e n fe r m e d a d , a fe c c ió n o tra sto rn o e n un in d iv id u o q u e e s t á e x p e r im e n t a n d o o m o s tra n d o la p a t o lo g ía o s in to m a to lo g ía d e la e n fe r m e d a d , a fe c c ió n o tra sto rn o (es d e c ir , d e te n ie n d o e l d e s a r ro llo a d ic io n a l d e la p a t o lo g ía y /o s in to m a to lo g ía ) ; y (2) m e jo r a r la e n fe r m e d a d ; p o r e je m p lo , m e jo r a r u n a e n fe r m e d a d , a fe c c ió n o tra s to rn o e n un in d iv id u o q u e e s t á e x p e r im e n t a n d o o m o s tra n d o la p a t o lo g ía o s in to m a to lo g ía d e la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
I. Terapias de punto de control inmunitario
En algunas realizaciones, los inhibidores de HPK1 proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del cáncer como se describe en la presente. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD20, CD28, CD39, Cd40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimuladora seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agonistas de moléculas de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, OX40, CD27, GITR y CD137 (también conocido como 4-1 BB).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es MGA012. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es SHR-1210. Otros agentes anticancerígenos incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como 4-1 BB (por ejemplo, urelumab, utomilumab).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 y PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anti-PD-1/PD-L1 es MCLA-136.
En algunas realizaciones, el inhibidor es MCLA-145.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab, tremelimumab, a GeN1884 o CP-675,206.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CSF1R, por ejemplo, un anticuerpo anti-CSF1R. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CSF1R es IMC-CS4 o RG7155.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781 o INCAGN2385.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de OX40, por ejemplo, un anticuerpo agonista de OX40 o una proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es INCAGN01949, MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas realizaciones, la proteína de fusión de OX40L es MEDI6383.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige al receptor PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o TGFp.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzimas metabólicas es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Los ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 y LY338196. Un ejemplo de inhibidor de arginasa es c B-1158.
Como se proporciona en todo el documento, los compuestos, inhibidores, agentes, etc. adicionales pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
II. Terapias contra el cáncer
El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Los ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT, inhibidores de la vía de beta catenina, inhibidores de la vía notch, inhibidores de la vía hedgehog, inhibidores de Pim quinasas e inhibidores de proteínas chaperonas y progresión del ciclo celular. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular, y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaMquinasa, fosforilasa quinasa, m Ek K, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento del cáncer. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cánceres incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de lSd 1 (por ejemplo, GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de CSF1R (por ejemplo, PLX3397 y LY3022855), una tirosina quinasa del receptor de TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, inhibidores de bromo y de miembros extraterminales de la familia (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como OTX015, CPI-0610, INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos. Inhibidores de HDAC como panobinostat y vorinostat. Inhibidores de c-Met como onartumzumab, tivantnib e INC-280. Inhibidores de BTK como ibrutinib. Inhibidores de mTOR como rapamicina, sirolimus, temsirolimus y everolimus. Inhibidores de Raf, como vemurafenib y dabrafenib.
Inhibidores de MEK como trametinib, selumetinib y GDC-0973. Inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina), quinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, palbociclib), PARP (por ejemplo, olaparib) y Pim quinasas (LGH447, INCB053914 y SGI-1776) también pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen bendamustina, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triacenos, mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Citoxano TM), ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina., estreptozocina, dacarbazina y temozolomida. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, terapia de irradiación, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, tratamiento de células T CAR (receptor de antígeno quimérico) como un refuerzo para la activación de células T, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos anticancerígenos, como un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, abiraterona, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamina, amsacrina, anastrozol, afidicolon, trióxido de arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, bortezomib, brivanib, buparlisib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, camptosar, capecitabina, carboplatino, carmustina, cediranib, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, crizotinib, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dacomitinib, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina, denileucina diftitox, desoxicoformicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, droloxafina, propionato de dromostanolona, eculizumab, enzalutamida, epidofilotoxina, epirrubicina, epotilones, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, idelalisib, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, navelbeno, necitumumab, nelarabina, neratinib, nilotinib, nilutamida, nofetumomab, oserelina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pilaralisib, pipobroman, plicamicina, ponatinib, porfímero, prednisona, procarbazina, quinacrina, ranibizumab, rasburicasa, regorafenib, reloxafina, revlimid, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, tegafur, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, triptorelina, mostaza de uracilo, valrubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
Otros agentes anticancerígenos incluyen terapias de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab o tremelimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores del trastorno proliferativo celular asociado a quinasas. Estas quinasas incluyen, pero no se limitan a, Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, quinasas receptoras de efrina, c HK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, j Nk , PAK1, PAK2 , PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk y SGK.
Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunitarias, como los antagonistas de los receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos. Los esteroides incluyen, pero no se limitan a, 17 alfa-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida y acetato de medroxiprogesterona.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse en combinación con lonafarnib (SCH6636), tipifarnib (R115777), L778123, BMS 214662, tezacitabina (MDL 101731), Sml1, triapina, didox, trimidox y amidox.
Los compuestos de Fórmula (I), (I'), o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales del mismo pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos de MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.
Los compuestos de Fórmula (I), (I') o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto enumerado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en la presente, o sales del mismo pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento de cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), (I'), o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto enumerado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en la presente, o sales del mismo pueden combinarse con inmunización de células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación pueden comprender inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos y nucleotídicos (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales.
Los NRTI adecuados de ejemplo incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y denominado beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluorocitideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindiona) y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959), ritonavir (ABT-538), indinavir (MK-639), nelfnavir (AG-1343), amprenavir (141W94), lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum Proyecto N° 11607.
Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con INCB086550.
Formulación, formas de dosificación y administración
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), (I'), o cualquiera de las fórmulas que se describen en la presente, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier realización del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser ,por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente el 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 2% de dióxido de silicio p/p.
En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105™).
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos grado alimentario nacional, generalmente por lo menos grado analítico y más típicamente por lo menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto que realmente se administre será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su se retrase liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y las composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito con anterioridad. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, máscara de tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de la manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes distitnos, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente el 0,1, por lo menos aproximadamente el 0,25, por lo menos aproximadamente el 0,5, por lo menos aproximadamente el 1, por lo menos aproximadamente el 2 o por lo menos aproximadamente el 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del juicio del practicante clínico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la divulgación (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar proteína HPK1 en muestras de tejido, incluyendo humanas, y para identificar ligandos de HPK1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. La sustitución de uno o más de los átomos de los compuestos de la presente divulgación también puede ser útil para generar ADME (Adsorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) diferenciados. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión a HPK1 que contienen tales compuestos marcados o sustituidos.
La presente divulgación incluye además compuestos de la divulgación marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la divulgación en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentran en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los r a d io n ú c lid o s a d e c u a d o s q u e p u e d e n in c o rp o r a rs e e n lo s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n in c lu y e n , p e ro no s e lim ita n a , 2 H (ta m b ié n e s c r ito c o m o D d e d e u te r io ), 3 H (ta m b ié n e s c r ito c o m o T d e tritio), 11C , 13C , 14C , 13N , 15N , 15O , 17O , 18O , 18F , 35S , 36C l, 82B r, 75B r, 76B r, 77B r, 123I, 124I, 125I y 131I. P o r e je m p lo , u n o o m á s á to m o s d e h id ró g e n o e n un c o m p u e s t o d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n p u e d e n r e e m p la z a r s e p o r á to m o s d e d e u te r io (p o r e je m p lo , u n o o m á s á to m o s d e h id ró g e n o d e u n g ru p o a lq u ilo C 1-6 d e F ó r m u la (I) o (I') p u e d e n e s t a r o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n á to m o s d e d e u te r io , c o m o -C D 3 s ie n d o s u s t itu id o p o r -C H 3 ) . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , lo s g ru p o s a lq u ilo d e F ó rm u la (I) o (I') p u e d e n p e rd e u te r a rs e .
U n o o m á s á to m o s c o n s t itu y e n te s d e lo s c o m p u e s t o s p r e s e n t a d o s e n la p re s e n te p u e d e n r e e m p la z a r s e o s u s t itu irs e c o n is ó to p o s d e lo s á to m o s e n a b u n d a n c ia n a tu ra l o no n a tu ra l. E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e p o r lo m e n o s un á to m o d e d e u te r io . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e d o s o m á s á to m o s d e d e u te r io . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l c o m p u e s t o in c lu y e 1 - 2 , 1 - 3 , 1 - 4 , 1 - 5 o 1-6 á to m o s d e d e u te r io . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , to d o s lo s á to m o s d e h id ró g e n o e n u n c o m p u e s t o p u e d e n r e e m p la z a r s e o s u s t itu irs e p o r á to m o s d e d e u te r io .
E n la t é c n ic a s e c o n o c e n m é to d o s s in té t ic o s p a r a in c lu ir is ó to p o s e n c o m p u e s t o s o r g á n ic o s (D e u te r iu m L a b e lin g in O r g a n ic C h e m is t r y p o r A la n F . T h o m a s (N e w Y o r k , N .Y ., A p p le t o n -C e n t u r y -C r o f t s , 1 9 7 1 ; T h e R e n a is s a n c e of H /D E x c h a n g e b y J e n s A tzro d t, V o lk e r D e rd a u , T h o r s te n F e y y J o c h e n Z im m e r m a n n , A n g e w . C h e m . Int. E d . 2 0 0 7 , 7 7 4 4 - 7 7 6 5 ; T h e O r g a n ic C h e m is t r y of Iso to p ic L a b e llin g p o r J a m e s R . H a n s o n , R o y a l S o c ie t y of C h e m is t r y , 2 0 1 1 ). L o s c o m p u e s t o s m a r c a d o s is o t ó p ic a m e n t e p u e d e n u s a r s e e n v a r io s e s t u d io s c o m o e s p e c t r o s c o p ía p o r N M R , e x p e r im e n t o s d e m e t a b o lis m o y /o e n s a y o s .
L a s u s t itu c ió n c o n is ó to p o s m á s p e s a d o s , c o m o e l d e u te r io , p u e d e p ro p o rc io n a r c ie r t a s v e n t a ja s t e r a p é u t ic a s r e s u lta n te s d e u n a m a y o r e s t a b ilid a d m e t a b ó lic a , p o r e je m p lo , u n a m a y o r v id a m e d ia in v ivo o re q u is ito s d e d o s if ic a c ió n r e d u c id o s y , p o r lo ta n to , p u e d e p re fe r irs e e n a lg u n a s c ir c u n s t a n c ia s . (v e r, p o r e je m p lo , A . K e r e k e s et a l. J . M e d . C h e m . 2 0 1 1 , 5 4 , 2 0 1 - 2 1 0 ; R . X u et a l. J . L a b e l C o m p d . R a d io p h a rm . 2 0 1 5 , 5 8 , 3 0 8 - 3 1 2 ). E n p a rt ic u la r , la s u s t itu c ió n e n u n o o m á s s it io s d e l m e t a b o lis m o p u e d e p ro p o rc io n a r u n a o m á s d e la s v e n t a ja s te r a p é u t ic a s .
E l r a d io n ú c lid o q u e s e in c o rp o ra e n lo s p r e s e n t e s c o m p u e s t o s r a d io m a r c a d o s d e p e n d e r á d e la a p lic a c ió n e s p e c íf ic a d e e s e c o m p u e s t o r a d io m a r c a d o . P o r e je m p lo , p a r a e n s a y o s d e c o m p e tic ió n y m a r c a d o d e r e c e p t o re s d e a d e n o s in a in vitro, p u e d e n s e r ú t ile s c o m p u e s t o s q u e in c o rp o ra n 3H , 14C , 82B r, 125I, 131I o 35S . P a r a a p l ic a c io n e s d e r a d io im a g e n o lo g ía p u e d e n s e r ú t ile s 11 C , 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75B r, 76B r o 77B r.
S e e n t ie n d e q u e un " c o m p u e s to r a d io m a r c a d o " o " c o m p u e s to m a r c a d o " e s u n c o m p u e s t o q u e t ie n e in c o rp o ra d o p o r lo m e n o s un r a d io n ú c lid o . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l r a d io n ú c lid o s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s t a d e 3H , 14C , 125I, 35S y 82B r.
L a p re s e n te d iv u lg a c ió n p u e d e in c lu ir a d e m á s m é to d o s s in té t ic o s p a r a in c o rp o r a r ra d io is ó t o p o s e n lo s c o m p u e s t o s d e la d iv u lg a c ió n . L o s m é to d o s s in té t ic o s p a r a in c o rp o r a r ra d io is ó t o p o s e n c o m p u e s t o s o r g á n ic o s s o n b ie n c o n o c id o s e n la té c n ic a , y un e x p e rto n o rm a l e n la t é c n ic a r e c o n o c e r á fá c ilm e n te lo s m é to d o s a p l ic a b le s a lo s c o m p u e s t o s d e la d iv u lg a c ió n .
U n c o m p u e s t o m a r c a d o d e la in v e n c ió n p u e d e u s a r s e e n un e n s a y o d e s e le c c ió n p a r a id e n t if ic a r y /o e v a lu a r c o m p u e s t o s . P o r e je m p lo , un c o m p u e s t o s in te t iz a d o o id e n t if ic a d o r e c ie n te m e n te (e s d e c ir , c o m p u e s t o d e p ru e b a ) q u e e s t á m a r c a d o p u e d e e v a lu a r s e p a r a d e te r m in a r s u c a p a c id a d p a r a u n ir s e a u n a p ro te ín a d e H P K 1 m o n ito r iz a n d o s u v a r ia c ió n d e c o n c e n t r a c ió n c u a n d o e n tra e n c o n ta c to c o n H P K 1 , m e d ia n te e l s e g u im ie n t o d e l m a r c a d o . P o r e je m p lo , u n c o m p u e s t o d e p r u e b a (m a rc a d o ) p u e d e e v a lu a r s e p a r a d e te r m in a r s u c a p a c id a d p a r a r e d u c ir la u n ió n d e otro c o m p u e s t o q u e s e s a b e q u e s e u n e a u n a p ro te ín a H P K 1 (e s d e c ir , c o m p u e s t o e s t á n d a r ) . P o r c o n s ig u ie n t e , la c a p a c id a d d e un c o m p u e s t o d e p r u e b a p a r a c o m p e tir c o n e l c o m p u e s t o e s t á n d a r p a r a u n ir s e a la p ro te ín a H P K 1 s e c o r r e la c io n a d ire c ta m e n t e c o n s u a f in id a d d e u n ió n . P o r e l c o n tra rio , e n a lg u n o s o tro s e n s a y o s d e s e le c c ió n , e l c o m p u e s t o e s t á n d a r e s t á m a r c a d o y lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a no e s t á n m a r c a d o s . P o r c o n s ig u ie n t e , s e m o n ito riz a la c o n c e n t r a c ió n d e l c o m p u e s t o e s t á n d a r m a r c a d o p a r a e v a lu a r la c o m p e t e n c ia e n tre e l c o m p u e s t o e s t á n d a r y e l c o m p u e s t o d e p ru e b a , y a s í s e d e te r m in a la a f in id a d d e u n ió n re la t iv a d e l c o m p u e s t o d e p ru e b a .
K its
L a p re s e n te d iv u lg a c ió n ta m b ié n in c lu y e k its fa r m a c é u t ic o s ú tile s , p o r e je m p lo , e n e l tra ta m ie n to o p re v e n c ió n d e e n f e r m e d a d e s o tra s to rn o s a s o c ia d o s c o n la a c t iv id a d d e H P K 1 , c o m o c á n c e r o in f e c c io n e s , q u e in c lu y e n u n o o m á s r e c ip ie n te s q u e c o n t ie n e n u n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n a c a n t id a d t e r a p é u t ic a m e n t e e f ic a z d e u n c o m p u e s t o d e F ó rm u la (I), (I'), o c u a lq u ie r r e a liz a c ió n d e l m is m o . T a le s k its p u e d e n in c lu ir a d e m á s u n o o m á s d e v a r io s c o m p o n e n t e s d e k its f a r m a c é u t ic o s c o n v e n c io n a le s , c o m o , p o r e je m p lo , r e c ip ie n t e s c o n u n o o m á s p o rta d o re s f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le s , r e c ip ie n te s a d ic io n a le s , etc. c o m o s e r á fá c ilm e n te e v id e n t e p a r a lo s e x p e rto s e n la té c n ic a . T a m b ié n p u e d e n in c lu ir s e e n e l kit in s t r u c c io n e s , y a s e a c o m o fo lle to s o e t iq u e t a s , q u e in d iq u e n la s c a n t id a d e s d e lo s c o m p o n e n t e s q u e s e a d m in is tr a r á n , la s p a u t a s p a r a la a d m in is t r a c ió n y /o la s p a u t a s p a r a e l m e z c la d o d e lo s c o m p o n e n te s .
L a in v e n c ió n s e d e s c r ib ir á c o n m a y o r d e ta lle a m o d o d e e je m p lo s e s p e c íf ic o s . L o s s ig u ie n t e s e je m p lo s s e o fre c e n c o n p ro p ó s ito s ilu s tra t iv o s y no s e p re te n d e q u e lim ite n la in v e n c ió n d e n in g u n a m a n e r a . L o s e x p e rto s e n la t é c n ic a r e c o n o c e r á n fá c ilm e n te u n a v a r ie d a d d e p a r á m e t ro s no c r ít ic o s q u e p u e d e n c a m b ia r s e o m o d if ic a r s e p a r a p ro d u c ir e s e n c ia lm e n t e lo s m is m o s re s u lta d o s . S e h a d e s c u b ie r to q u e lo s c o m p u e s t o s d e lo s E je m p lo s in h ib e n la a c t iv id a d d e H P K 1 d e a c u e rd o c o n p o r lo m e n o s un e n s a y o d e s c r ito e n la p re s e n te .
EJEMPLOS
A c o n t in u a c ió n s e p ro p o rc io n a n lo s p ro c e d im ie n to s e x p e r im e n t a le s p a r a lo s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n . L a s p u r if ic a c io n e s p o r L C - M S p r e p a r a t iv a s d e a lg u n o s d e lo s c o m p u e s t o s p r e p a r a d o s s e r e a liz a r o n e n s is t e m a s d e fr a c c io n a m ie n to d ir ig id o p o r m a s a s d e W a t e rs . L a c o n f ig u ra c ió n b á s ic a d e l e q u ip o , lo s p ro to c o lo s y e l s o ftw a re d e co n tro l p a r a e l fu n c io n a m ie n t o d e e s t o s s is t e m a s s e h a n d e s c r ito c o n d e ta lle e n la lite ra tu ra . V e r , p o r e je m p lo , " T w o -P u m p A t C o lu m n D ilu tio n C o n fig u ra t io n fo r P r e p a r a t iv e L C -M S " , K . B lo m , J . C o m b i. C h e m ., 4 , 2 9 5 ( 2 0 0 2 );
" O p tim iz in g P r e p a r a t iv e L C - M S C o n f ig u r a t io n s a n d M e th o d s fo r P a r a lle l S y n t h e s is P u r if ic a t io n " , K . B lo m , R . S p a r k s , J . D o u g h ty , G . E v e rlo f, T . H a q u e , A . C o m b s , J . C o m b i. C h e m ., 5 , 6 7 0 ( 2 0 0 3 ); y " P re p a ra t iv e L C - M S P u r if ic a t io n : Im p ro v e d C o m p o u n d S p e c if ic M e tho d O p tim iz a t io n " , K . B lo m , B . G la s s , R . S p a r k s , A . C o m b s , J . C o m b i. C h e m ., 6, 8 7 4 - 8 8 3 (2 0 0 4 ). L o s c o m p u e s t o s s e p a r a d o s s e s o m e t ie ro n t íp ic a m e n t e a e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s p o r c r o m a t o g r a f ía líq u id a ( L C M S ) a n a lít ic a p a r a c o m p ro b a r la p u re z a .
L o s c o m p u e s t o s s e p a r a d o s s e s o m e t ie ro n t íp ic a m e n t e a e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s p o r c r o m a t o g r a f ía l íq u id a ( L C M S ) a n a lít ic a p a r a v e r if ic a r la p u r e z a e n la s s ig u ie n t e s c o n d ic io n e s : In stru m e n to ; A g ile n t s e r ie 1 1 0 0 , L C / M S D , C o lu m n a : W a t e r s S u n f ir e ™ C 18 ta m a ñ o d e p a r t íc u la d e 5 p m , 2 , 1 x 5 , 0 m m , T a m p o n e s : f a s e m ó v il A : T F A a l 0 ,0 2 5 % e n a g u a y f a s e m ó v il B : a c e to n itr ilo ; g ra d ie n te d e l 2 % a l 8 0 % d e B e n 3 m in u to s c o n u n c a u d a l d e 2 , 0 m l/m in u to .
A lg u n o s d e lo s c o m p u e s t o s p r e p a r a d o s ta m b ié n s e s e p a r a r o n a e s c a la p r e p a ra t iv a m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía l íq u id a d e a lto re n d im ie n to d e f a s e in v e r s a ( R P - H P L C ) c o n d e te c to r M S o c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (g e l d e s íl ic e ) c o m o s e in d ic a e n lo s E je m p lo s . L a s c o n d ic io n e s t íp ic a s d e la c o lu m n a d e c r o m a t o g r a f ía l íq u id a d e a lto re n d im ie n to d e f a s e in v e r s a p r e p a ra t iv a ( R P - H P L C ) s o n la s s ig u ie n t e s :
p H = 2 p u r if ic a c io n e s : W a t e r s S u n f ir e ™ C 18 ta m a ñ o d e p a r t íc u la d e 5 p m , c o lu m n a d e 19 x 100 m m , e lu y e n d o c o n f a s e m ó v il A : T F A a l 0 , 1 % (á c id o tr if lu o ro a c é tic o ) e n a g u a y f a s e m ó v il B : a c e to n itr ilo ; e l c a u d a l e r a d e 30 m l/m in u to , e l g ra d ie n te d e s e p a r a c ió n s e o p tim iz ó p a r a c a d a c o m p u e s t o u s a n d o e l p ro to co lo d e o p t im iz a c ió n d e m é to d o e s p e c íf ic o d e l c o m p u e s t o c o m o s e d e s c r ib e e n la b ib lio g r a f ía [v e r " P re p a ra t iv e L C M S P u r if ic a t io n : Im p ro v e d C o m p o u n d S p e c if ic M e tho d O p tim iz a t io n " , K . B lo m , B . G la s s , R . S p a r k s , A . C o m b s , J . C o m b . C h e m ., 6, 8 7 4 - 8 8 3 (2 0 0 4 )]. T íp ic a m e n t e , e l c a u d a l u s a d a o c o n la c o lu m n a d e 30 x 100 m m fu e d e 60 m l/m in u to .
p H = 10 p u r if ic a c io n e s : W a t e r s X B r id g e C 18 t a m a ñ o d e p a r t íc u la d e 5 p m , c o lu m n a d e 19 x 10 0 m m , e lu y e n d o c o n f a s e m ó v il A : N H 4 O H al 0 , 15 % e n a g u a y f a s e m ó vil B : a c e to n itr ilo ; e l c a u d a l fu e d e 30 m l/m in u to , e l g ra d ie n te d e s e p a r a c ió n s e o p tim iz ó p a r a c a d a c o m p u e s t o m e d ia n te e l p ro to co lo d e o p t im iz a c ió n d e m é to d o s e s p e c íf ic o s d e c o m p u e s t o s c o m o s e d e s c r ib e e n la b ib lio g r a f ía [ V e r " P re p a ra t iv e L C M S P u r if ic a t io n : Im p ro v e d C o m p o u n d S p e c if ic M e tho d O p tim iz a t io n " , K . B lo m , B . G la s s , R . S p a r k s , A . C o m b s , J . C o m b . C h e m ., 6, 8 7 4 - 8 8 3 (2 0 0 4 )]. T íp ic a m e n t e , e l c a u d a l u s a d o c o n u n a c o lu m n a d e 30 x 100 m m fu e d e 60 m l/m in u to ".
E n la p re s e n te p u e d e n u s a r s e la s s ig u ie n t e s a b r e v ia t u r a s : A c O H (á c id o a c é t ic o ) ; A c 2 O (a n h íd r id o a c é t ic o ); a c . (a c u o s o ) ; a tm . (a tm ó s fe r a ( s )) ; B o c (f -b u to x ic a rb o n ilo ); B O P ( ( b e n z o t r ia z o l-1 -ilo x i)tr is (d im e tila m in o )fo s fo n io h e x a flu o ro fo s fa to ); b r (a n c h u r a ) ; C b z (c a r b o x ib e n c ilo ) ; c a lc . ( c a lc u la d o ) ; d (d o b le te ); d d (d o b le te d e d o b le te s ); D B U ( 1 ,8 -d ia z a b ic ic lo [ 5 .4 .0 ] u n d e c -7 -e n o ) ; D C M (d ic lo ro m e ta n o ); D IA D (a z id o d ic a r b o x ila to d e N ,N ’- d iis o p ro p ilo ) ; D IE A (N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ) ; D I P E A ( N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ) ; D IB A L (h id ru ro d e d iis o b u t ila lu m in io ) ; Dm F ( N ,N -d im e t ilfo r m a m id a ) ; Et (etilo ); E t O A c (a c e ta to d e e tilo ); F C C (c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a u ltra rrá p id a ); g (g r a m o s ); h (h o r a s ) ; H A T U (h e x a f lu o ro fo sfa to d e N ,N ,N ',N '-t e t r a m e t il-O -(7 -a z a b e n z o t r ia z o l-1 -il)u ro n io ); H C l (á c id o c lo r h íd r ic o ) ; H P L C (c ro m a to g ra f ía l íq u id a d e a lto re n d im ie n to ); H z (h e rc io s ) ; J (c o n s ta n te d e a c o p la m ie n t o ) ; L C M S (c ro m a to g ra f ía l íq u id a - e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s ) ; L D A ( d iis o p r o p ila m id a d e litio); m (m u ltip le te ); M (m o la r); m C P B A (á c id o 3 -c lo r o p e r o x ib e n z o ic o ) ; M S (e s p e c tr o m e t r ía d e m a s a s ) ; M e (m e tilo ); M e C N (a c e to n itr ilo ); M e O H (m e ta n o l); m g ( m ilig ra m o s ) ; m ín . (m in u to s); m l (m ililitro s); m m o l (m ilim o le s ) ; N (n o rm a l) ; nM (n a n o m o la r) ; N M P (N -m e t ilp irro lid in o n a ); N M R ( e s p e c t r o s c o p ía d e r e s o n a n c ia m a g n é t ic a n u c le a r) ; O T f (tr if lu o ro m e ta n o su lfo n a to ); Ph (fe n ilo ); pM (p ic o m o la r) ; R P - H P L C (c ro m a to g ra f ía líq u id a d e a lto re n d im ie n to d e f a s e in v e r s a ) ; ta (te m p e ra tu ra a m b ie n t e ) , s (s in g le te ); t (trip lete o te rc ia r io ) ; T B S (te rc -b u t ild im e tils ililo ) ; te rc (te rc ia rio ); tt (trip lete d e tr ip le te s ); T F A (á c id o tr if lu o ro a c é t ic o ); T H F (te tra h id ro fu ra n o ); p g (m ic ro g r a m o s ) ; pl (m ic ro litro s ); pM (m ic ro m o la r) ; % p (p o rc e n ta je e n p e s o ) . L a s a lm u e r a e s c lo ru ro d e s o d io a c u o s o s a t u ra d o . In vacuo e s t á a l v a c ío .
Ejemplo 1. W-(2-((1fí,4fí)-2,5-D¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-5-fluorofen¡l)-2-(2-fluoro-6-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Paso 1. Ácido 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico
Figure imgf000058_0002
Se combinó una mezcla de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (9,0 g, 56,8 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (11,58 g, 68,1 mmol), XPhosPd G2 (1,340 g, 1,703 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (24,10 g, 114 mmol) con 1,4-dioxano (100 ml) y agua (20,00 ml). El matraz de reacción se evacuó, se volvió a llenar con nitrógeno y luego se calentó a 80° C durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y acidificó con HCl 1 N. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Después del secado al aire, se usó en el Paso 4 sin purificación adicional. lCm S calculado para C12H10FN2O3 (M+H)+ : m/z = 249.2; encontrado 249.2.
Paso 2. 5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4R)-terc-butilo
Figure imgf000058_0003
Una solución de 1,4-difluoro-2-nitrobenceno (257 mg, 1,6 mmol) y (1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 1,6 mmol) en dMs O (2,5 ml) se trató con trietilamina (338 gl, 2,4 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculado para C12H13FN3O4 (M+H-C4H8)+ : m/z = 282.1; encontrado 282.1.
Paso 3. 5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4R)-terc-butilo
Figure imgf000058_0004
Se agitó una mezcla de (1 R,4R)-5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc- butilo (545 mg, 1,6 mmol), hierro (451 mg, 8,1 mmol) y cloruro de amonio (518 mg, 9,7 mmol) en THF (2 ml), agua (2 ml) y metanol (2 ml) a 60° C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculado para C16H23FN3O2 (M+H)+: m/z = 308.2; Encontrado: 308.2.
P aso 4. N -(2 - ( (1R ,4R )-2,5-D iazab ic ic ¡o [2.2.1]h e p ta n -2 -i¡)-5-f¡uoro fen i¡)-2 -(2 -f¡uo ro -6-m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4-ca rb o xa m id a
Se añadió HATU (178 mg, 0,468 mmol) a una solución de (1R, 4R)-5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de te rc -bu tilo (96 mg, 0,312 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (del Paso 1; 78 mg, 0,312 mmol) y DIPEA (109 pl, 0,625 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se trató con agua. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Luego, el residuo sólido se volvió a disolver en TFA y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, la mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para aislar el compuesto del título como la sal de TFA. LCMS calculado para C23H22F2N5O2 (M+H)+ : m/z = 438.2; Encontrado: 438.2.
Ejemplo 2. (S)-N-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000059_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando (S)-pirrolidin-3-amina en lugar de (1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato de tercbu tilo como material de partida. LCMS calculado para C22H22F2N5O2 (M+H)+: m/z = 426.2; Encontrado: 426.3.
Ejemplo 3. (fí)-N-(2-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000059_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando pirrolidin-2-ilmetilcarbamato de (R)-terc-butilo en lugar de (1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de te rc -bu tilo como material de partida. LCMS calculado para C23H24F2N5O2 (M+H)+ : m/z = 440.2; Encontrado: 440.1.
Ejemplo 4. (fí)-WL(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000060_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando (fi)-pirrolidin-2-ilmetanol en lugar de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc- butilo como material de partida. LCMS calculado para C23H23F2N4O3 (M+H)+ : m/z = 441.2; Encontrado: 441.1.
Ejemplo 5. (ff)-M-(5-fluoro-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000060_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando (fí)-2-(metoximetil)pirrolidina en lugar de (1 fí,4fi)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculado para C24H25F2N4O3 (M+H)+ : m/z = 455.2; Encontrado: 455.3.
Ejemplo 6 N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000060_0003
La base libre y la sal de TFA del compuesto del título se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (y detallados a continuación) usando (3S,5S)-5-(hidroximetil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en su lugar de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo como material de partida.
P aso 1. ((3S ,5S ) -1-(4-fluo ro -2 -n itro fe n il)-5-(h id ro x im e til)p irro lid in -3-H )carbam ato d e te rc -b u tilo
Figure imgf000061_0001
Se trató una solución de 1,4-difluoro-2-nitrobenceno (68,2 pl, 0,629 mmol) y ((3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de te rc -bu tilo (136 mg, 0,629 mmol)) en DMSO (2,5 ml) con trietilamina (131 pl, 0,943 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculado para C12H15FN3O5 (M+H-C4H8)+ : m/z = 300.1; encontrado 300.1.
P aso 2. ((3S ,5S ) -1-(2 -a m in o -4-f lu o ro fe n il)-5-(h id ro x im e til)p irro lid in -3-H )carbam ato d e te rc -b u tilo
Figure imgf000061_0002
Se agitó una mezcla de ((3S,5S)-1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo (100 mg, 0,281 mmol), hierro (79 mg, 1,407 mmol) y cloruro de amonio (90 mg, 1,7 mmol) en THF (2 ml), agua (2 ml) y metanol (2 ml) a 60° C durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se diluyó con DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculado para C16H25FN3O3 (M+H)+ : m/z = 326.2; Encontrado: 326.2.
P aso 3. N -(2 -((2S ,4S )-4-a m in o -2 - (h id ro x im e til)p irro lid in -1- il) -5- flu o ro fe n il)-2 -(2 - flu o ro -6-m e to x ife n il)p ir im id in a -4-ca rb o xa m id a
Se añadió HATU (175 mg, 0,461 mmol) a una solución de ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de te rc -bu tilo (100 mg, 0,307 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (el producto del Ejemplo 1, paso 1, 76 mg, 0,307 mmol) y DIPEA (107 pl, 0,615 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 30 minutos, luego se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El sólido se disolvió en TFA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, la solución se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa. LCMS calculado para C23H24F2N5O3 (M+H)+ : m/z = 456.2; Encontrado: 456.3. LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía NH4OH al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). Base libre: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 9.34-9.18 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.60 -7.49 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.08 -7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.35-2.25 (dt, J = 14.1,8.0 Hz, 1H), 1.25- 1.12 (m, 1H) ppm. LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) Sal de TFA: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 10.78 - 10.58 (s, 1H), 9.32 - 9.20 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (br, J = 5.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.46 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1 H), 7.10 -7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.82-3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1 H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.44-2.35 (ddd, J = 13.6, 9.1,7.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (dt, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 7 N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4 -carboxamida
Figure imgf000062_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o (3 S , 5 S ) - 5 -m e t ilp irr o lid in -3 -o l e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e ¿e re -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23H 23F2N 4 O 3 (M H )+ : m /z = 4 4 1.2 ; E n c o n tr a d o : 4 4 1 .3 .
Ejemplo 8. ^L(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000062_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o 2 -( p ir r o lid in -2 - i l)p ir id in a e n lu g a r d e (1 R , 4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e terebu tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27H 24 F 2N 5 O 2 (M H )+ : m /z = 4 8 8 .2 ; E n c o n tr a d o : 4 8 8.1.
Ejemplo 9 NL(5LfluoroL2L(hexahidropirrolo[3,4Lb]pirro|L1(2H)Lil)fenil)L2L(2LfluoroL6Lmetoxifenil)pirimidinaL4L carboxamida
Figure imgf000062_0003
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o h e x a h id ro p irro lo [3 ,4 - 6 ]p irro l-5 ( 7 H ) -c a r b o x ila t o d e te re -b u tilo e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e te re -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24H 24F 2N 5O 2 (M H )+ : m /z = 4 5 2 .2 ; E n c o n tr a d o : 4 5 2.2 .
Ejemplo 10. (^-^-(5-1 Lil)fenil)L2L(2LfluoroL6Lmetoxifenil)pirimidinaL4Lcarboxamida
Figure imgf000063_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o 3 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila to d e (R )-te rc -b u t\\o e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23H 24 F 2N 5O 2 (M H )+: m /z = 4 4 0.2 ; E n c o n tr a d o : 4 4 0 .2 .
Ejemplo 11. (fí)-W-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)piperazin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000063_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o 3 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila to d e ( R ) -te r c -b u t ilo e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C23H 24 F 2N 5O 3 (M H )+ : m /z = 4 5 6.2 ; E n c o n tr a d o : 4 5 6 .2 .
Ejemplo 12. ^L(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000063_0003
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o m o rfo lin -3 - ilm e t a n o l e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila to d e tercbu tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23H 23F2N 4 O 4 (M H )+ : m /z = 4 5 7.2 ; E n c o n tr a d o : 4 5 7 .2 .
Ejemplo 13. W-(2-((1 R,4R)L2,5Ldiazabiciclo[2.2.1]heptanL2Lil)L3LbromoL5Lfluorofenil)L2L(2LfluoroL6L metoxifenil)pirimidinaL4Lcarboxamida
Figure imgf000064_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o 1 -b r o m o -2 ,5 -d if lu o r o -3 -n it ro b e n c e n o e n lu g a r d e 1 ,4 -d if lu o r o -2 -n it ro b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23H 21B r F 2N 5O 2 (M H )+ : m /z = 5 1 6 .1 ; E n c o n tr a d o : 5 1 6.1.
Ejemplo 14. N-(2-((1 /?,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cianofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil) pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000064_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1 , u s a n d o 2 -f lu o r o -3 -n itro b e n z o n itr ilo e n lu g a r d e 1 ,4 -d if lu o r o -2 -n it ro b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 22 FN 6 O 2 (M H )+ : m /z = 4 4 5 .2 ; E n c o n tr a d o : 4 4 5 .2 .
Ejemplo 15. N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000064_0003
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e (1 f í , 4 f í ) - 5 -( 2 -b r o m o -4 -f lu o r o -6 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e to x if e n il)p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) fe n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ]h e p ta n o -2 -c a r b o x ila to d e terc-butWo (del E je m p lo 1 3 ; 10 m g , 0 , 0 1 6 m m o l), á c id o p ir id in -3 - ilb o ró n ic o ( 4 m g , 0 , 0 32 m m o l), X P h o s P d G 2 (1 , 3 m g , 1 , 6 p m o l) y p o ta s io fo sfa to tr ib á s ic o (6 , 7 m g , 0 , 0 3 2 m m o l) c o n 1 ,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y la m e z c la s e a g itó a 8 0 ° C d u r a n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío . E l r e s id u o s e c o m b in ó c o n T F A (1 m l) y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 10 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rificó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 1 8 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C28H 25F2N 6O 2 (M H )+ : m /z = 5 1 5 .2 ; E n c o n tr a d o : 5 1 5 .3 .
Ejemplo 16. N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-íHpirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000065_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 15 , u s a n d o 1 -m e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) - 1 H -p ir a z o l e n lu g a r d e á c id o p ir id in -3 -ilb o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 26 F 2 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 518.2 ; E n c o n tr a d o : 518.3.
Ejemplo 17 N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000065_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1, u s a n d o (2 ,5 -d if lu o ro -4 -n it r o fe n il)m e ta n o l e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o y ( 1 S , 4 S ) - 2 , 5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo e n lu g a r d e (1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 24 F 2 N 5O 3 (M H )+ : m /z = 468.2 ; E n c o n tr a d o : 468.2. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.81 - 10.70 (s , 1 H ) , 9.33 -9.25 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.19 - 8 .12 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.12 - 8.04 (d, J = 11.4 H z , 1 H ) , 7.63 - 7.52 (q, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.38 - 7.28 (d, J = 7.2 H z , 1 H ) , 7. 13 - 7.06 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 5.28 - 5.16 (s, 1 H ) , 4.57 - 4.42 (s, 2 H ) , 3.82 - 3.71 (s, 3 H ) , 3.70 - 3.60 (s , 1 H ) , 3.54 - 3.46 (s , 1 H ) , 3.26 - 3.17 (d, J = 9.0 H z , 1 H ) , 3.12 - 3.04 (d, J = 9.0 H z , 1 H ) , 2.92 - 2.86 (d, J = 10.0 H z , 1 H ), 2.67 - 2.59 (d, J = 9.7 H z , 1 H ), 1.65 - 1.59 (d, J = 9.3 H z , 1 H ), 1.54 - 1.38 (d, J = 9.1 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 18. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000065_0003
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1, u s a n d o 1 -b r o m o -2 ,5 -d if lu o r o -4 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o y ( 1 S , 4 S ) - 2 , 5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo e n lu g a r d e (1 f í ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 21B rF 2 N 5 O 2 (M H )+ : m /z = 516 .1 ; E n c o n tr a d o : 516.1.
Ejemplo 19. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0001
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( 1 S ,4 S ) -5 -( 5 -b r o m o -4 -f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e terc-butWo (del E je m p lo 18 ; 10 m g , 0 ,016 m m o l), 1 -m e t il-4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) - 1 H -p ir a z o l (6 ,8 m g , 0 ,032 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1,6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a l le n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío , y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo. L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 26 F 2 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 518.2 ; E n c o n tr a d o : 518.3. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -Ó 6 ) 6 10.58 (s , 1 H ) , 9.30 (d, J = 4.9 H z , 1 H ), 8.94 (br, 2 H ) , 8.20 - 8.15 (m , 2 H ) , 8.14 (s, 1 H ) , 7.94 (s, 1 H ) , 7.67 - 7.53 (m , 2 H ) , 7.09 (d, J = 8.5 H z , 1 H ), 7.02 (t, J = 8.7 H z , 1 H ), 4.41 (s, 1 H ), 4.04 (s , 1 H ), 3.91 (s , 3 H ) , 3.78 (s , 3 H ) , 3.51 (d, J = 11.0 H z , 1 H ), 3.42 (d, J = 11.2 H z , 1 H ), 3.34 -3.20 (m , 1 H ), 3.03 (s, 1 H ), 1.91 (d, J = 10.6 H z , 1 H ), 1.77 (d, J = 10.7 H z , 1 H) p p m .
Ejemplo 20. WL(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 19 , u s a n d o ( 5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - il) p ir id in -2 - ilo ) m e t a n o l e n lu g a r d e 1 -m e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) - 1 H -p ir a z o l c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 545.2 ; E n c o n tr a d o : 545.3.
Ejemplo 21. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0003
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 19 , u s a n d o A / -m e t il-5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t iM ,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) p ic o lin a m id a e n lu g a r d e 1 -m e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) - 1 H -p ir a z o l c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 28 F 2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 572.2 ; E n c o n t r a d o : 572.3.
Ejemplo 22. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000067_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 19 , u s a n d o 1 -m e t il -5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) p ir id in -2 ( 1 H ) -o n a e n lu g a r d e 1 -m e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) -1 H -p ir a z o l c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 545.2 ; E n c o n tr a d o : 545.3.
Ejemplo 23. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenilo)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
E je m p lo 1 H -p ir a z o
Figure imgf000067_0003
Ejemplo 24. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000067_0002
P aso 1. 5 -(5 -b ro m o -2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id o )fe n i¡)-2 ,5 -d ia za b ic ic ¡o [2.2.1]h e p ta n o -2 -ca rb o x ila to d e (1 S ,4 S ) -t e r c -b u t ilo
Figure imgf000068_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 18 , u s a n d o 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1 -b r o m o -2 ,5 -d if lu o r o -4 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 30 B rF N 5 O 4 (M H )+ : m /z = 598.2 ; E n c o n tr a d o : 598.2.
P aso 2. N -(2 -((1 S ,4 S )-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il) -4 -(2 -m e tilp ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e (1 S ,4 S ) -5 -( 5 -b r o m o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc -bu tilo ( 10 m g , 0 , 017 m m o l), á c id o (2 -m e t ilp ir id in -3 -il) b o r ó n ic o (4 ,6 m g , 0 ,033 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1, 4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 8 0 ° C d u r a n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n al v a c ío y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 28 F N 6O 2 (M H )+ : m /z = 511.2 ; E n c o n tr a d o : 511.2 . 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.54 - 10.46 (s , 1 H ) , 9.33 - 9.18 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 9.06 - 8.91 (s , 1 H ) , 8.80 - 8.74 (s, 1 H ) , 8.67 -8.6 3 (dd , J = 5.2 , 1.8 H z , 1 H ) , 8.20 - 8.14 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.14 - 8.09 (d, J = 8.2 H z , 1 H ) , 8.09 -7.98 (d, J = 8.1 H z , 1 H ), 7.70 - 7.61 (m , 1 H ) , 7.61 - 7.55 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.31 - 7.27 (d, J = 1.9 H z , 1 H ) , 7.21 - 7.15 (dd , J = 8.2 , 1.8 H z , 1 H ), 7.12 - 7.06 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.06 -6.96 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 4.39 - 4.30 (s , 1 H ) , 4.28 - 4.17 (s , 1 H ) , 3.84 - 3.71 (s , 3 H ) , 3.62 - 3.52 (m , 1 H ) , 3.39 - 3.34 (d, J = 11.2 H z , 1 H ) , 3.34 -3.28 (m , 1 H ) , 3.15 - 3.04 (m , 1 H ) , 2.63 -2.58 (s , 3 H ) , 1.97 - 1.90 (d d , J = 10.8 , 2.5 H z , 1 H ), 1.84 - 1.67 (m , 1 H).
Ejemplo 25. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000068_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 24 , u s a n d o á c id o 4 -m e t o x ip ir id in -3 -ilb o r ó n ic o e n lu g a r d e á c id o (2 -m e t ilp ir id in -3 -il) b o r ó n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 28 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 527.2 ; E n c o n tr a d o : 527.2.
Ejemplo 26. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000069_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 24 (y d e t a lla d o s a c o n t in u a c ió n ) u s a n d o 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o n ic o t in o n it r ilo e n lu g a r d e á c id o (2 -m e t ilp ir id in -3 -il) b o r ó n ic o c o m o m a te r ia l d e p a r t id a .
P aso 1. (1 S ,4 S )-5 -(5 -b ro m o -2 -n itro fe n il)-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.]]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000069_0002
A u n a s o lu c ió n d e 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o (500 m g , 2 , 3 m m o l) y ( 1 S , 4 S ) - 2 , 5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc -bu tilo (451 m g , 2 ,3 m m o l) e n D M S O (8 m l), s e le a ñ a d ió tr ie t ila m in a (4 75 p l, 3 ,41 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 80 ° C d u ra n te 2 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, s e a ñ a d ió a g u a y el p ro d u c to p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . S e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 21B rN 3 O 4 (M H )+ : m /z = 398.1 / 400.1 ; e n c o n tra d o 39 8.1 /400.1.
P aso 2. (1 S ,4 S )-5 -(2 -a m in o -5 -b ro m o fe n il)-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to d e te rc -bu tilo
Figure imgf000069_0003
s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n al v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 23 B rN 3 O 2 (M H )+ : m /z = 368.1 / 370.1 ; E n c o n tr a d o : 368.1 / 370.1.
P aso 3. (1 S ,4 S )-5 -(5 -b ro m o -2 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )fe n il)-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.
1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000070_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e (1 S ,4 S ) -5 -( 2 -a m in o -5 -b r o m o f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo (845 m g , 2 ,294 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o (el p ro d u cto d e l E je m p lo 1, P a s o 1, 570 m g , 2 , 3 m m o l) y D I P E A (800 pl, 4 ,6 m m o l) e n D M F (5 m l) c o n H A T U ( 1, 3 g , 3 ,4 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 30 m in u to s , lu e g o s e a ñ a d ió a g u a y e l p ro d u cto p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 2 sH 30 B rF N 5 O 4 (M H )+ : m /z = 598.2 /600.2 ; E n c o n tr a d o : 598.2 /600.2.
P aso 4. N -(2 -((1 S ,4 S )-2 ,-5 -d ia za b ie ie ¡o [2.2.1 ]h e p ta n -2 -il)-4 -(4 -e ia n o p ir id in -3 -il) fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -e a rb o xa m id a
S e d e s g a s if ic ó u n a m e z c la d e (1 S ,4 S ) -5 -( 5 -b r o m o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p in m id in -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te re -b u tilo ( 10 m g , 0 ,017 m m o l), 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o n ic o t in o n it r ilo (9 ,8 m g , 0 ,043 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfato p o tá s ic o , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l) m e d ia n te e v a c u a c ió n y re lle n o p o s te rio r c o n n itró g e n o . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h , s e e n frió a ta y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío . S e a ñ a d ió T F A (1 m l) a l r e s id u o y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 25 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 522.2 ; E n c o n tr a d o : 522.3. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) ó 10.60 - 10.51 (s , 1 H ), 9.33 - 9.22 (d, J = 4.9 H z , 1 H ) , 9.08 - 9.00 (m , 1 H ) , 9.01 - 8.95 (s , 1 H ) , 8.88 - 8.80 (d, J = 4.9 H z , 1 H ) , 8.81 -8.70 (m , 1 H ), 8 .21 - 8.15 (d, J = 4.9 H z , 1 H ) , 8.15 - 8.10 (d, J = 8.2 H z , 1 H ) , 8.06 - 8.00 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.60 - 7.53 (q, J = 7.9 H z , 1 H ), 7.53 - 7.49 (s , 1 H ), 7.40 - 7.32 (d, J = 8.1 H z , 1 H ) , 7.13 - 7.07 (d, J = 8.5 H z , 1 H ), 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 4.42 - 4.35 (s , 1 H ), 4.32 - 4.24 (s, 1 H ), 3.84 - 3.76 (s , 3 H ) , 3.67 - 3.58 (d, J = 11.0 H z , 1 H ), 3.46 -3.35 (d, J = 10.9 H z , 2 H ) , 3.15 - 3.04 (d d , J = 11.6 , 8.2 H z , 1 H ) , 1.99 - 1.92 (d, J = 10.8 H z , 1 H ) , 1.89 - 1.75 (d, J = 10.7 H z , 1 H).
Ejemplo 27. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000070_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 24 , u s a n d o 1,3 ,5 - t r im e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il ) -1 H -p ir a z o l e n lu g a r d e á c id o (2 -m e t ilp ir id in -3 - il) b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 3 1 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 528.2 ; E n c o n tr a d o : 528.2.
Ejemplo 28. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000071_0001
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( 1 S ,4 S ) -S -( S -b r o m o -4 -f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e terc-butWo (del E je m p lo 18 , 10 m g , 0 ,016 m m o l), m o rfo lin a ( 1, 4 m g , 0 ,016 m m o l), R u P h o s P d G 2 ( 1, 2 m g , 1,6 p m o l) y c a r b o n a to d e c e s io ( 10 ,6 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1 ,4 -d io x a n o (1 m l). E l m a tra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rificó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 29 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 523.2 ; E n c o n tr a d o : 523.2.
Ejemplo 29. NL(4-(azetidin-1-il)-2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000071_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 28 , u s a n d o a z e t id in a e n lu g a r d e m o rfo lin a c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 27F2N 6 O 2 (M H )+ : m /z = 493.2 ; E n c o n tr a d o : 493.2.
Ejemplo 30. N -(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000071_0003
P aso 1. (1 S ,4 S )-5 -(4 -flu o ro -2 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )-5 -fo rm ilfe n il)-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo
Figure imgf000072_0001
S e a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in (269 m g , 0 ,634 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e (1 S ,4 S ) - 5 -( 4 - f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( h id r o x im e t il) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ¿e re -b u tilo (E je m p lo 17 , 300 m g , 0 ,529 m m o l) y p ir id in a ( 51,0 p l, 0 ,63 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (5 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, e l s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío y e l p ro d u c to bruto s e p u rificó m e d ia n te B io t a g e ls o le r a ™ . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 30 F 2 N 5O 5 (M H )+ m /z = 566.2 ; e n c o n tr a d o 566.3.
P aso 2. N -(2 -((1S ,4S )-2 ,-5 -D ia zab ie ie ¡o [2.2.1 ]h ep ta n -2 -i¡)--5 -f¡u o ro -4 -(m o rfo ¡inom e ti¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡uo ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -e a rb o xa m id a
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,5 m g , 0 ,035 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e m o rfo lin a ( 1, 5 m g , 0 ,018 m m o l), á c id o a c é t ic o (2 p l, 0 ,035 m m o l) y ( 1 S , 4 S ) -5 -( 4 -f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -f o r m ilf e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te re -b u tilo ( 10 m g , 0 ,018 m m o l) e n d ic lo r o e ta n o (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h y lu e g o s e trató c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo y la s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o bruto s e re c o g ió e n T F A (1 m l) y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a c e to n itrilo y s e p u rificó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 3 1 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 53 7.2 ; E n c o n tr a d o : 537.3.
Ejemplo 31. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciclobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000072_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 30 , u s a n d o c ic lo b u t a n a m in a e n lu g a r d e m o rfo lin a c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 3 1 F 2 N 6O 2 (M H )+ : m /z = 521.2 ; E n c o n tr a d o : 521.2.
Ejemplo 32. N-(2-((1 fí,4fí)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000072_0003
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 m g , 0 ,046 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e a c e t a ld e h íd o (1 m g , 0 ,023 m m o l), á c id o a c é t ic o (2 p l, 0 ,035 m m o l) y A /-(2 -((1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 - f lu o r o f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a (d e l E je m p lo 1 ; 10 m g , 0 ,023 m m o l) e n d ic lo r o e ta n o (1m l) . D e s p u é s d e a g ita r la m e z c la d e la r e a c c ió n a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in .) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 25 H 26 F 2 N 5 O 2 (M H )+: m /z = 466.2 ; E n c o n tr a d o : 466.3.
Ejemplo 33. W-(5-fluoro-2-((1 fí,4fí)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000073_0001
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 m g , 0 ,046 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -((te rc -b u tild im e t ils ilil) o x i)a c e ta ld e h íd o (3 ,98 m g , 0 ,023 m m o l), á c id o a c é t ic o (2 p l, 0 ,035 m m o l) y N -(2 -((1 R ,4 R )-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a (d e l E je m p lo 1, 10 m g , 0 ,023 m m o l) e n d ic lo r o e ta n o (1 m l). D e s p u é s d e a g ita r la m e z c la d e la r e a c c ió n a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h, e l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío , y s e a ñ a d ió al r e s id u o s o lu c ió n d e H C l 4 M e n d io x a n o (1 m l). D e s p u é s d e a g ita r a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo. L C M S c a lc u la d o p a r a C 25H 26 F2N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 482.2 ; E n c o n tr a d o : 482.2.
Ejemplo 34. (ífí,4fí)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-W-propil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida
Figure imgf000073_0002
S e a ñ a d ió tr ifo s g e n o (4 ,1 m g , 0 ,014 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e N -( 2 -( ( 1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 -il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a (d e l E je m p lo 1, 6 m g , 0 ,014 m m o l) y tr ie t ila m in a (4 p l, 0 ,027 m m o l) e n T H F (1 m l). D e s p u é s d e a g ita r la m e z c la d e la r e a c c ió n a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in , s e a ñ a d ió p r o p a n -1 -a m in a ( 1, 2 m g , 0 ,021 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in a d ic io n a le s . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ) p a r a p ro p o rc io n a r la s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 29 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 523.2 ; E n c o n tr a d o : 523.3.
Ejemplo 35. N-(2-((1 /?,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoxifenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000074_0001
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1, u s a n d o 1 -f lu o r o -4 -m e t o x i-2 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 25 F N 5O 3 (M H )+ : m /z = 450.2 ; E n c o n tr a d o : 450.3.
Ejemplo 36. N-(2-((1 /?,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000074_0002
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1, u s a n d o (4 -f lu o r o -3 -n it r o fe n il) m e t a n o l e n lu g a r d e 1 ,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 25 FN 5 O 3 (M H )+ : m /z = 450.2 ; E n c o n tr a d o : 450.3.
Ejemplo 37. N-(2-((1 fí,4fí)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cianofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000074_0003
L a s a l d e T F A d e l c o m p u e s t o d e l títu lo s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 1, u s a n d o 4 -f lu o ro -3 -n it ro b e n z o n itr ilo e n lu g a r d e 1 ,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 22 F N 6O 2 (M H )+ : m /z = 445.2 ; E n c o n tr a d o : 445.1.
Ejemplo 38. N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000075_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n lo s E je m p lo s 28 y 29 , u s a n d o A /-(2 -((1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -b r o m o f e n ilo ) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a e n lu g a r d e A /-(2 -((1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l ) -4 -b r o m o -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 28 F N 6O 2 (M H )+ : m /z = 475.2 ; E n c o n tr a d o : 4 75.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10 .17 - 10.04 (s , 1 H ) , 9.27 - 9.16 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.15 - 8.04 (d, J = 5.1 H z , 1 H ), 7.83 - 7.71 (d, J = 8.3 H z , 1 H ) , 7.59 - 7.48 (td, J = 8.4 , 6.6 H z , 1 H ) , 7.10 - 7.02 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.02 -6.96 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 6.07 - 5.95 (m , 2 H ) , 3.89 - 3.83 (s, 1 H ), 3.81 - 3.72 (m , 7 H ) , 3.49 - 3.44 (s, 1 H ), 3.38 - 3.25 (m , 1 H ), 3.0 0 - 2.89 (m , 2 H ) , 2.71 - 2.63 (d, J = 9.7 H z , 1 H ), 2.34 - 2.23 (q, J = 7.1 H z , 2 H ) , 1.64 - 1.57 (d, J = 9.1 H z , 1 H ), 1.52 - 1.38 (d, J = 9.0 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 39. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000075_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 38 , u s a n d o ( S ) - 2 -(m e to x im e til)a z e t id in a e n lu g a r d e a z e t id in a c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 32 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 519.2 ; E n c o n tr a d o : 519.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.18 -9.96 (s , 1 H ) , 9.28 - 9.11 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8 .15 - 8.01 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.79 - 7.67 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.60 - 7.37 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.10 -7.02 (d, J = 8.4 H z , 1 H ), 7.02 - 6.91 (m , 1 H ) , 6.41 - 6.27 (d, J = 2.4 H z , 1 H ) , 6.19 -6.04 (dd, J = 8.7 , 2.4 H z , 1 H ) , 4.14 - 4.05 (dd , J = 7.6 , 3.6 H z , 1 H ) , 3.87 - 3.79 (m , 3 H ) , 3.79 - 3.74 (s, 3 H ) , 3.67 - 3.58 (dd , J = 10.3 , 6.7 H z , 1 H ) , 3.58 - 3.46 (m , 3 H ) , 3.40 - 3.27 (m , 4 H ), 3.04 - 2.90 (m , 2 H ) , 2.74 - 2.60 (dd , J= 9.7 , 2.2 H z , 1 H ), 2.32 - 2.21 (m , 1 H ), 2 .17 - 2.05 (dq, J = 10.8 , 8.3 H z , 1 H ), 1.68 - 1.57 (d, J = 9.1 H z , 1 H ), 1.56 - 1.47 (m , 1 H) p p m .
Ejemplo 40. N-(2-((1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cianopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000075_0003
P aso 1. 5 -(3 -b ro m o -2 -flu o ro -6 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )fe n il)-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to de (1 S ,4 S )-te rc -b u tilo
Figure imgf000076_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 18 , u s a n d o 1 -b r o m o -2 ,3 -d if lu o r o -4 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1 -b r o m o -2 ,5 -d if lu o r o -4 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 29 B rF2N 5 O 4 (M H )+ : m /z = 616.1 ; E n c o n tr a d o : 616.1.
P aso 2. N -(2 -((1 S ,4 S )-2 ,5 -D ia z a b ic ic ¡o [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il) -4 -(3 -c ia n o p ir id in -4 - il) -3 -flu o ro fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( 1 S ,4 S ) -5 -( 3 -b r o m o -2 -f lu o r o -6 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( 10 m g , 0 ,016 m m o l), 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) n ic o t in o n it r ilo ( 10 m g , 0 ,043 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e s g a s if ic ó a l v a c ío , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n te , lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó p o r L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 24 F 2 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 540.2 ; E n c o n tr a d o : 540.1. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.94 - 10.84 (s , 1 H ) , 9.37 - 9.27 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 9.20 - 9.11 (s , 1 H ) , 9.07 -8.99 (br, 1 H ) , 8.98 -8.9 4 (d, J = 5.2 H z , 1 H ) , 8.81 - 8.72 (br, 1 H ) , 8.44 - 8.37 (d, J = 8.6 H z , 1 H ) , 8.27 - 8.16 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.79 - 7.75 (d, J = 5.2 H z , 1 H ), 7.62 - 7.56 (td, J = 8.5 , 6.9 H z , 1 H ) , 7.56 - 7.51 (t, J = 8.1 H z , 1 H ) , 7.12 - 7.06 (d , J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.0 5 -6.97 (m , 1 H ) , 4.46 -4.34 (m , 1 H ) , 4.15 -4.08 (s , 1 H ) , 3.82 - 3.74 (s , 3 H ) , 3.62 -3.54 (d, J = 10.7 H z , 1 H ) , 3.49 -3.41 (m , 1 H ), 3.41 - 3.33 (n, 1 H ), 3.17 - 3.07 (m , 1 H ), 1.95 - 1.88 (d, J = 10.6 H z , 1 H ), 1.68 - 1.58 (m , 1 H ) p p m .
Ejemplo 41. N -(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(3-cianopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000076_0002
P aso 1. fó S ^ S ^ - f i- b ro m o ^ - fé - fé - f lu o ro ^ -m e to x ife n ity p ir im id in a ^ -c a rb o x a m id o f te n il^ - f t id ro x im e t i ty p ir ro l id in ^ -ilc a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000076_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n lo s E je m p lo s 22 y 1, u s a n d o ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc b u tilo e n lu g a r d e 2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e (1 S ,4 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 2 sH 32 B rF N 5 O 5 (M H )+ : m /z = 616.2 ; E n c o n tr a d o : 616.2.
P aso 2. N -(2 -((2S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -1 -i¡)-4 -(3 -e ya n o p irid in -4 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -b r o m o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 10 m g , 0 ,016 m m o l), 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il)n ic o tin o n itr ilo (9 ,8 m g , 0 ,043 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1 ,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e s g a s if ic ó a l v a c ío , s e v o lv ió a l le n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 540.2 ; E n c o n tr a d o : 540.1. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.69 - 10.61 (s , 1 H ), 9.32 -9.25 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 9.14 -9.04 (s, 1 H ) , 8.94 - 8.86 (d, J = 5.3 H z , 1 H ) , 8.35 - 8.28 (d, J = 8.4 H z , 1 H ) , 8 .22 - 8.13 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.97 - 7.85 (d, J = 5.5 H z , 2 H ) , 7.81 - 7.75 (d, J = 5.4 H z , 1 H ) , 7.73 - 7.68 (d, J = 2.1 H z , 1 H ), 7.60 - 7.53 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.53 - 7.47 (dd , J = 8.4 , 2.0 H z , 1 H ) , 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.0 4 -6.96 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 3.89 -3.81 (m , 1 H ) , 3.79 - 3.76 (s , 3 H ) , 3.76 - 3.68 (m , 1 H ) , 3.44 - 3.29 (m , 3 H ) , 3.27 -3.2 2 (dd , J = 11.1, 2 .6 H z , 1 H ), 2.43 - 2.33 (m , 1 H ), 1.90 - 1.80 (m , 1 H) p p m .
Ejemplo 42. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000077_0001
E s t e c o m p u e s t o (b a s e lib re y s a l d e T F A ) s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 41 (y d e t a lla d o s a c o n t in u a c ió n ) , u s a n d o 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o n ic o t in o n it r ilo e n lu g a r d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) n ic o t in o n it r i lo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a .
P aso 1. ((3 S ,5 S )-1 -(5 -b ro m o -2 -n itro fe n i¡)-5 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -3 -i¡)ca rb a m a to de te rc-bu ti¡o
Figure imgf000077_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o ( 532 m g , 2 ,42 m m o l) y ( ( 3 S , 5 S ) - 5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -bu tilo ( 523 m g , 2 ,42 m m o l) e n D M S O (8 m l) c o n tr ie t ila m in a (506 pl, 3 ,63 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 80 ° C d u ra n te 2 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, s e a ñ a d ió a g u a y e l p ro d u cto p re c ip ita d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . S e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 12 H 15 B rN 3 O 5 (M H -C 4 H 8 )+ : m /z = 360.0 /362.0 ; e n c o n tr a d o 360.0 /362.0. P aso 2. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -b ro m o fe n i¡)-5 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -3 -i¡)ca rb a m a to d e te rc -bu ti¡o
Figure imgf000078_0001
S e a g itó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -b r o m o -2 -n it r o f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - i l) c a r b a m a t o d e terc-b u tilo (1 g , 2 ,45 m m o l), h ie rro (684 m g , 12 , 25 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (786 m g , 14 ,70 m m o l) e n T H F (5 m l), a g u a (5 m l) y m e ta n o l (5 m l) a 60 ° C d u ra n te 3 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , s e filtró a t r a v é s d e un ta p ó n d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n D C M . L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n c lo ru ro s ó d ic o a c u o s o s a t u ra d o , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 25 B rN 3 Ü 3 (M H )+ : m /z = 386.1 / 388.1 ; E n c o n tr a d o : 386.1 / 388.1.
P aso 3. ((3 S ,5 S )-1 -(5 -b ro m o -2 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -i l)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000078_0002
S e a ñ a d ió H A T U ( 1196 m g , 3 , 15 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S ,5 S ) - 1 -( 2 -a m in o -5 -b r o m o f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -bu tilo ( 810 m g , 2 ,097 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 - c a r b o x ílic o (el p ro d u c to d e l E je m p lo 1, p a s o 1, 520 m g , 2 ,097 m m o l) y D I P E A ( 732 pl, 4 , 19 m m o l) e n D M F (5 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 30 m in u to s , lu e g o s e a ñ a d ió a g u a y el p ro d u c to p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . E l s ó lid o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 32 B rF N 5 Ü 5 (M H )+ : m /z = 616.2 / 618.2 ; E n c o n tr a d o : 616.2 / 618.2.
P aso 4. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -e y a n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -b r o m o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -5 - (h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -b u tilo ( 10 m g , 0 ,016 m m o l), 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il) is o n ic o t in o n itr ilo (9 ,8 m g , 0 ,043 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l) y e l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó y s e v o lv ió a lle n a r co n n itró g e n o , lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u r a n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a ta , lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 540.2 ; E n c o n tr a d o : 540.1. L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía N H 4O H al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). B a s e lib re : 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 9.33 - 9.25 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.98 - 8.93 (s, 1 H ), 8.84 - 8.78 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.46 - 8.39 (d, J = 8.4 H z , 1 H ), 8.22 - 8.18 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.00 - 7.92 (dd , J = 5.1, 0.7 H z , 1 H ) , 7.67 - 7.64 (m , 1 H ) , 7.59 -7.5 2 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.48 - 7.43 (dd , J = 8.3 , 2.1 H z , 1 H ) , 7.11 - 7.04 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.03 - 6.90 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.85 - 3.73 (s , 3 H ) , 3.68 - 3.56 (m , 1 H ), 3.39 - 3.29 (m , 3 H ) , 3.28 - 3.22 (d, J = 4.8 H z , 1 H ), 3.06 -2.97 (d, J = 5.4 H z , 1 H ), 2.31 - 2.18 (dt, J = 12.6 , 7.5 H z , 1 H ) , 1.40 - 1.29 (dt, J = 12.7 , 6.2 H z , 1 H) p p m . L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). S a l d e T F A : 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.66 - 10.59 (s , 1 H ), 9.31 - 9.24 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 9.03 -8.94 (d, J = 0.8 H z , 1 H ), 8.88 - 8.78 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.34 - 8.24 (d, J = 8.4 H z , 1 H ), 8.24 - 8 .17 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.04 - 7.95 (dd , J = 5 .1, 0 .8 H z , 1 H ), 7.92 - 7.82 (br, J = 5.5 H z , 2 H ) , 7.73 - 7.65 (d, J = 2.0 H z , 1 H ), 7.61 - 7.54 (td, J = 8.5 , 6.9 H z , 1 H ), 7.50 - 7.45 (dd , J = 8.4 , 2.0 H z , 1 H ) , 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 H z , 1 H ), 7.05 - 6.98 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.89 -3.8 2 (m , 1 H ), 3.81 - 3.77 (s , 3 H ) , 3.76 - 3.69 (m , 1 H ) , 3.42 - 3.21 (m , 4 H ), 2.43 - 2.31 (m , 1 H ) , 1.90 - 1.77 (dt, J = 13.2 , 5.3 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 43. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000079_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 41, u s a n d o á c id o (2 -m e t ilp ir id in -3 -il) b o r ó n ic o e n lu g a r d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) n ic o t in o n it r i lo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 30 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 529.2 ; E n c o n tr a d o : 529.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.69 - 10.55 (s , 1 H ), 9.33 - 9.17 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.72 - 8.62 (dd, J = 5.4 , 1.7 H z , 1 H ), 8.31 - 8.20 (d, J = 8.3 H z , 1 H ), 8.23 - 8.15 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.14 - 8.05 (d, J = 7.6 H z , 1 H ) , 8.05 - 7.86 (br, J = 5.4 H z , 2 H ) , 7.75 - 7.64 (dd , J = 7.7 , 5.4 H z , 1 H ) , 7.62 - 7.52 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.47 -7.41 (d, J = 2.0 H z , 1 H ) , 7.31 - 7.23 (d d , J = 8.3 , 1.9 H z , 1 H ), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 3.87 - 3.76 (m , 4 H ), 3.76 - 3.66 (m , 1 H ) , 3.4 2 - 3.20 (m , 4 H ), 2.65 - 2.57 (s, 3 H ) , 2.43 - 2.32 (dt, J = 13.2 , 7.9 H z , 1 H ) , 1.91 - 1.65 (dt, J = 13.3 , 5.5 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 44. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-metoxipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000079_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 41, u s a n d o á c id o (3 -m e to x ip ir id in -4 -il) b o ró n ic o e n lu g a r d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il l) n ic o t in o n it r i lo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L c M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 30 F N 6O 4 (M H )+ : m /z = 545.2 ; E n c o n tr a d o : 545.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.66 - 10.59 (s , 1 H ), 9.30 - 9.25 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.55 - 8.48 (s, 1 H ), 8.39 - 8.33 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.28 - 8.21 (d, J = 8.4 H z , 1 H ), 8.21 - 8.16 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.92 - 7.81 (br, 2 H ) , 7.63 - 7.59 (m , 1 H ) , 7.59 - 7.55 (m , 1 H ) , 7.55 -7.51 (m , 1 H ), 7.48 - 7.44 (dd, J = 8.4 , 1.9 H z , 1 H ) , 7.14 - 7.11 (s, 1 H ) , 7.09 - 7.05 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.01 - 6.96 (d, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.99 - 3.90 (s, 3 H ) , 3.83 - 3.73 (m , 4 H ), 3.73 - 3.67 (m , 1 H ) , 3.40 - 3.19 (m , 4 H ), 2.44 - 2.35 (m , 1 H ), 1.88 - 1.79 (dt, J = 13.3 , 5.2 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 45. W-(3-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2'-ciano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000079_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 41, u s a n d o 3 -f lu o r o -2 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - i l) b e n z o n it r ilo e n lu g a r d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il)n ic o tin o n itr ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 27 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 557.2 ; E n c o n tr a d o : 55 7.1.
Ejemplo 46. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-cianopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000080_0001
m g , 1, 6 m m o l), a c e ta to d e p o ta s io ( 159 m g , 1, 6 m m o l), [1,1 '-b is ( d ife n ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io (N ), c o m p le ja d o c o n d ic lo r o m e t a n o ( 1 : 1 ) (66 ,2 m g , 0 ,081 m m o l) y ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -b r o m o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) fe n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (500 m g , 0 ,811 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e s g a s if ic ó a l v a c ío , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y s e a g itó a 100 ° C d u ra n te la n o c h e . A c o n t in u a c ió n , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , s e filtró a tr a v é s d e un le c h o d e C e lit e y el s o lv e n te s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l m a te r ia l bruto s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e Is o le r a p a r a d a r un s ó lid o a m a r illo (300 m g , 56 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 34 H 44 B F N 5O 7 (M H )+ : m /z = 664.3 ; E n c o n tr a d o : 664.3.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(3 -c ia n o p ir id in -2 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n i l) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 10 m g , 0 ,015 m m o l), 2 -b ro m o n ic o tin o n itr ilo ( 5 ,52 m g , 0 ,030 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 1, 3 m g , 1, 6 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (6 ,7 m g , 0 ,032 m m o l) c o n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e s g a s if ic ó a l v a c ío , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F N 7O 3 (M H )+ : m /z = 540.2 ; E n c o n tr a d o : 540.1. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.71 - 10.58 (s , 1 H ), 9.35 - 9.21 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.97 - 8.91 (dd , J = 4.8 , 1.7 H z , 1 H ), 8.49 - 8.40 (dd , J = 7.9 , 1.7 H z , 1 H ), 8.39 - 8.30 (d, J = 8.4 H z , 1 H ) , 8.26 - 8.16 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.96 - 7.82 (m , 3 H ) , 7.75 - 7.70 (d d , J = 8.4 , 2.0 H z , 1 H ) , 7.6 6 - 7.60 (d d , J = 7.9 , 4.9 H z , 1 H ), 7.60 - 7.52 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ), 7.11 - 7.05 (d, J= 8.5 H z , 1 H ), 7.04 - 6.97 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.87 - 3.76 (m , 4 H ), 3.75 - 3.69 (m , 1 H ) , 3.46 - 3.15 (m , 4 H ), 2.44 - 2.33 (m , 1 H ) , 1.91 - 1.76 (m , 1 H) p p m .
Ejemplo 47. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(4-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000081_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 46 , u s a n d o 5 -b ro m o -1 -m e t il -1 H -p ir a z o l-4 -c a r b o n it r ilo e n lu g a r d e 2 -b ro m o n ic o t in o n itr ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 28 F N 8O 3 (M H )+ : m /z = 543.2 ; E n c o n tr a d o : 543.2.
Ejemplo 48. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-isopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000081_0002
P aso 1. (3 S ,5 S )-1 -(2 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )-5 -(p ro p -1 -e n -2 - il) fe n ilo )-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000081_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 41, u s a n d o 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -2 -( p r o p -1 -e n -2 - i l) - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o e n lu g a r d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) n ic o t in o n it r i lo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 37 F N 5O 5 (M H )+ : m /z = 578.3 ; E n c o n tr a d o : 578.3.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 - is o p ro p ilfe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
S e a ñ a d ió p a la d io s o b re c a r b o n o ( 10 % e n p e s o , 18 ,42 m g , 0 ,017 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S , 5 S ) - 1 -( 2 -( 2 -(2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( p r o p -1 -e n -2 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 100 m g , 0 , 173 m m o l) e n m e ta n o l (6 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u ra n te 5 h e n a tm ó s fe ra d e h id r ó g e n o . S e filtró el c a t a liz a d o r , s e c o n c e n tró el s o lv e n te y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l). /m in ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 3 1 F N 5O 3 (M H )+ : m /z = 480.2 ; E n c o n tr a d o : 48 0.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 6 10.50 - 10.37 (s , 1 H ) , 9.33 - 9.20 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.18 - 8.07 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.07 - 8.02 (d, J = 8.3 H z , 1 H ) , 7.88 - 7.73 (br, J = 5.7 H z , 2 H ) , 7.61 - 7.47 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ) , 7.27 -7.18 (s , 1 H ), 7.14 - 7.03 (d d , J = 8.4 , 1.9 H z , 2 H ) , 7.03 - 6.94 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 3.81 - 3.73 (s, 3 H ) , 3.75 - 3.66 (m , 1 H ), 3.33 - 3.12 (m , 4 H ), 2.95 - 2.81 (p, J = 6.9 H z , 1 H ) , 2.45 - 2.33 (m , 1 H ) , 1.87 - 1.67 (dt, J = 13.2 , 5.0 H z , 1 H ) , 1.24 - 1.17 (d, J = 6.9 H z , 6 H ) p p m .
Ejemplo 49. WL(4-(3-cianopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000082_0001
5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 -o l e n lu g a r d e ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -3 - ilc a r b a m a t o d e ¿e re -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . . l C m S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F N 6O 4 (M H )+ : m /z = 541.2 ; E n c o n tr a d o : 541.2.
Producto intermedio 1 .3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrilo
Figure imgf000082_0002
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o n ic o t in o n it r ilo (1 g , 4 ,34 m m o l), 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o (637 m g , 2 ,90 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 228 m g , 0 ,29 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o ( 1, 23 g , 5 ,79 m m o l) c o n d io x a n o (88 m l) y a g u a (8 ,8 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e s g a s if ic ó a l v a c ío , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 16 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , la m e z c la s e filtró a tr a v é s d e C e lit e y s e la v ó c o n a c e ta to d e e tilo , s e g u id o d e c o n c e n tr a c ió n a l v a c ío . L u e g o , e l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e Is o le r a p a r a d a r 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo c o m o u n s ó lid o d e c o lo r to s ta d o (550 m g , 78 % d e re n d im ie n to ). L C m S c a lc u la d o p a r a C 12 H 7 F N 3 O 2 (M H )+ : m /z = 244.0 ; e n c o n tr a d o 244.0.
Ejemplo 50. N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5fí)-2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000082_0003
P aso 1. 4 -(5 -(4 -e ia n o p ir id in -3 - il) -2 -n itro fe n il)-5 -(h id ro x im e til) -2 -m e tilp ip e ra z in a -1 -e a rb o x ila to d e (2R ,5 S )-te re -b u tilo
Figure imgf000083_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (P ro d u c to in te rm e d io 1, 52 ,8 m g , 0 ,22 m m o l) y 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2R ,5 S )-te rc -bu t\\o (50 m g , 0 ,22 m m o l; p re p a ra d o m e d ia n te u n a a d a p ta c ió n d e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito e n : C h e s s a r i , G . et a l. J . M e d . C h e m . 2015 , 58 , 6574 -6588 ) e n D M S O ( 724 ^ l) c o n tr ie t ila m in a ( 45 ,4 p l, 0 ,33 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 16 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró al v a c ío . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 28 N 5 O 5 (M H )+ : m /z = 454.2 ; e n c o n tr a d o 454.2.
P aso 2. 4 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til) -2 -m e tilp ip e ra z in a -1 -c a rb o x ila to d e (2 R ,5 S )-te rc -b u tilo
Figure imgf000083_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e 4 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -n it r o f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo (98 m g , 0 ,22 m m o l), h ie rro (60 m g , 1,08 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (69 m g , 1, 30 m m o l) e n T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e filtró a tr a v é s d e un le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 G 2. L a fa s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó co n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l p ro d u cto bruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 30 N 5O 3 (M H )+ : m /z = 424.2 ; E n c o n tr a d o : 424.2.
P aso 3. N -(4 -(4 -C ia n o p ir id in -3 - il) -2 -((2 S ,5 R )-2 -(h id ro x im e til) -5 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e a ñ a d ió H A T U ( 124 m g , 0 ,326 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 4 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo (92 m g , 0 ,22 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x ílic o (54 m g , 0 ,22 m m o l) y D lP E A (76 p l, 0 ,43 m m o l) e n D M F ( 510 pl). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in y lu e g o s e trató c o n a g u a . E l p ro d u cto p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . L u e g o s e v o lv ió a d is o lv e r e n T F A y la s o lu c ió n s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 10 m in . D e s p u é s d e e n fr ia r , e l s o lv e n te s e c o n c e n tró a l v a c ío y e l r e s id u o bruto s e d is o lv ió e n T H F (1 m l), M e O H (1 m l) y N H 4O H a c . (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 30 m in e n u n re c ip ie n te s e lla d o . L a m e z c la s e e n fr ió , e l s o lv e n te s e c o n c e n tró a l v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in .) . C 30 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 554.2 ; e n c o n tr a d o 554.3.
Ejemplo 51 W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000084_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 50 , u s a n d o 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 S ,5 S ) -t e r c -b u t ilo e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2 R ,5 S )-te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 554.2 ; E n c o n tr a d o : 554.1.
Ejemplo 52. (S)-W-(4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(6-(h¡drox¡met¡l)-4,7-d¡azasp¡ro[2,5]octan-7-¡l)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000084_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 50 , u s a n d o 6 -( h id r o x im e t il) -4 ,7 -d ia z a s p ir o [ 2 ,5 ] o c t a n o -4 -c a r b o x ila t o d e ( S ) -te rc -b u t ilo e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 56 6.2 ; E n c o n tr a d o : 566.2.
Ejemplo 53. W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-il)fen¡l)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000084_0003
P aso 1. 4 -( te rc -b u to x ic a rb o n ila m in o )p irro lid in -1 ,2 -d ic a rb o x ila to d e (2 S ,4 S )-1 -b e n c il2 -m e tilo
BocHN
Figure imgf000084_0004
Cbz
S e tra tó u n a s o lu c ió n d e 4 -(t e r c -b u t o x ic a r b o n ila m in o ) p ir r o lid in -2 -c a r b o x ila t o d e ( 2 S ,4 S ) -m e t ilo ( 250 m g , 1,02 m m o l) y D I P E A (536 p l, 3 ,07 m m o l) e n C H 2 C l 2 (6 ,4 m l) a 0 ° C c o n c lo ro fo rm ia to d e b e n c ilo ( 175 pl, 1, 23 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e jó e n a g ita c ió n d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n N a H C Ü 3 s a t . a c . y s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S Ü 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 19 H 27 N 2 O 6 (M H )+ : m /z = 379.2 ; e n c o n tr a d o 379.1. P aso 2. 4 -(te rc -b u to x ica rb o n ila m in o )-2 -(1 -h id ro x ic ic lo p ro p il)p irro lid in -1 -c a rb o x ila to d e (2 S ,4 S )-b e n c ilo
Figure imgf000085_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -( t e r c -b u t o x ic a r b o n ila m in o ) p ir r o lid in -1,2 -d ic a r b o x ila t o d e ( 2 S ,4 S ) - 1 -b e n c i l 2 -m e t ilo ( 100 m g , 0 ,26 m m o l) e is o p ro p ó x id o d e t ita n io ( 16 |ul, 0 ,053 m m o l) e n T H F ( 755 |ul) a 0 ° C c o n b ro m u ro d e e t ilm a g n e s io ( 1 M e n T H F , 1,06 m l, 1,06 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n N H 4C l s a t . a c . y s e d ilu y ó c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n ic a s e p a r a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 20 H 29 N 2 O 5 (M H )+ : m /z = 377.2 ; e n c o n tr a d o 377.1.
P aso 3. (3 S ,5 S )-5 -(1 -h id ro x ic ic lo p ro p il)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -bu tilo
Figure imgf000085_0002
S e c a r g ó u n re c ip ie n te d e r e a c c ió n d e P a r r c o n 4 -(t e r c -b u t o x ic a r b o n ila m in o ) -2 -( 1 -h id r o x ic ic lo p r o p il) p ir r o lid in -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 S ,4 S ) -b e n c ilo (99 m g , 0 ,26 m m o l), P d / C ( 10 % h ú m e d o , tip o D e g u s s a , 28 m g) s e g u id o d e M e O H ( 10 , 5 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e v a c u ó y s e re lle n ó 3 v e c e s c o n n itró g e n o g a s e o s o , s e g u id o d e otro c ic lo d e e v a c u a c ió n y lu e g o s e p re s u r iz ó c o n h id ró g e n o g a s e o s o a 25 p s i. E l re c ip ie n te d e r e a c c ió n s e a g itó d u r a n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e filtró s o b re C e lit e y e l s o lv e n te s e c o n c e n tr ó a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 12 H 23 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 243.2 ; e n c o n tra d o 24 3.3.
P aso 4. (3 S ,5 S )-1 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -n itro fe n il)-5 -( 1 -h id ro x ic ic lo p ro p il)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000085_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (P ro d u c to in te rm e d io 1, 64 m g , 0 ,26 m m o l) y 5 -( 1 -h id r o x ic ic lo p r o p il) p ir r o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e ( 3 S ,5 S ) - t e r c -b u tilo (64 m g , 0 ,26 m m o l) e n D M S O (880 |ul) co n t r ie t ila m in a ( 55 |ul, 0 ,40 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 16 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 28 N 5 O 5 (M H )+ : m /z = 466.2 ; e n c o n tr a d o 466.3.
P aso 5. (3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -il) fe n il)-5 -(1 -h id ro x ic ic lo p ro p il)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -bu tilo
Figure imgf000086_0001
S e a g itó u n a m e z c la d e ( 3 S , 5 S ) -5 -( 1 -h id r o x ic ic lo p r o p il) p ir r o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te re -b u tilo ( 123 m g , 0 ,26 m m o l), h ie rro (74 m g , 1, 32 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (85 m g , 1,58 m m o l) m m o l) e n T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2. L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S Ü 4 , s e filtró y lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 30 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 436.1 ; E n c o n tr a d o : 436.2.
P aso 6. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -A m in o -2 -(1 -h id ro x ie ie lo p ro p il)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -e ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -e a rb o xa m id a
S e a ñ a d ió H A T U ( 151 m g , 0 ,40 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( 3 S , 5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) f e n il) -5 -( 1 -h id r o x ic ic lo p r o p il) p ir r o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te re -b u tilo ( 115 m g, 0 ,26 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x ílic o (65 m g , 0 ,26 m m o l) y D I P E A (92 g l, 0 ,53 m m o l) e n D M F (620 g l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 30 m in y lu e g o s e trató c o n a g u a . E l p ro d u c to p re c ip ita d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ir e . S e v o lv ió a d is o lv e r e n T F A y la s o lu c ió n s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 10 m in . D e s p u é s d e e n fr ia r , s e c o n c e n tr ó e l s o lv e n te y lu e g o s e d ilu y ó e l p ro d u c to b ru to c o n C H 3 C N y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 566.2 ; E n c o n tr a d o : 566.3.
Ejemplo 54. W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000086_0002
P aso 1. (3 S ,5 S )-5 -(2 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)p irro lid in -3 - ile a rb a m a to d e te re -bu tilo
Figure imgf000086_0003
S e tra tó u n a s o lu c ió n d e 4 -( t e r e -b u t o x ic a r b o n ila m in o ) p ir ro lid in -2 -c a r b o x ila t o d e ( 2 S ,4 S ) -m e t ilo ( 100 m g , 0 ,41 m m o l) e n T H F (4 ,1 m l) a 0 ° C c o n b ro m u ro d e m e t ilm a g n e s io (3 M e n T H F , 546 g l, 1,64 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n N H 4 C l s a t . a c . y s e d ilu y ó c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n ic a s e p a r a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó al v a c ío . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 12 H 25 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 245.2 ; e n c o n tr a d o 245.2.
P a so 2. (3 S ,5 S )-1 -(5 -(4 -e ia n o p ir id in -3 - il) -2 -n itro fe n il)-5 -(2 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)p irro lid in -3 - ile a rb a m a to d e te re -b u tilo
Figure imgf000087_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (P ro d u c to in te rm e d io 1, 5 0 m g , 0 ,20 m m o l) y ( 3 S ,5 S ) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p a n -2 - i l) p ir r o l id in -3 - i lc a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (50 m g , 0 ,20 m m o l) e n D M S O (680 ^ l) c o n tr ie t ila m in a (43 p l, 0 ,31 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 16 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó al v a c ío . E l p ro d u cto b ru to s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 30 N 5O 5 (M H )+ : m /z = 468.2 ; e n c o n tra d o 468.1.
P aso 3. (3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir íd in -3 - il) fe n il)-5 -(2 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000087_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -n it r o f e n il) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) p ir r o l id in -3 -ilc a r b a m a to d e te rc -b u tilo (96 m g , 0 ,20 m m o l), h ie rro (57 m g , 1, 03 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (66 m g , 1, 23 m m o l) en T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la s e filtró a tr a v é s d e u n le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 G 2. L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n al v a c ío . E l p ro d u cto bruto s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 32 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 438.2 ; E n c o n tr a d o : 438.1.
P aso 4. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(2 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e a ñ a d ió H A T U ( 117 m g , 0 ,31 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( 3 S , 5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) f e n il) -5 -(2 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) p ir r o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (90 m g , 0 ,21 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x ílic o (51 m g , 0 ,21 m m o l) y D I P E A ( 72 p l, 0 ,41 m m o l) e n D M F (480 pl). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in y lu e g o s e trató c o n a g u a . E l p ro d u cto p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . E l s ó lid o s e d is o lv ió e n T F A y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 10 m in . L a s o lu c ió n s e e n fr ió , s e c o n c e n tró y el p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 3 1 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 568.2 ; E n c o n tr a d o : 568.3
Ejemplo 55. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000087_0003
P aso 1. (3 S ,5 S )-5 -(h id ro x im e til-d 2 )p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000088_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -( t e r -b u t o x ic a r b o n ila m in o ) p ir ro lid in -2 -c a rb o x ila t o d e ( 2 S ,4 S ) -m e t ilo ( 100 m g , 0 ,41 m m o l) e n T H F (4 ,1 m l) a 0 ° C c o n d e u te ru ro d e litio y a lu m in io ( 17 m g , 0 ,41 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó d u ra n te 1 h , lu e g o s e c a le n tó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y s e a g itó d u r a n te 30 m in m á s . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t 2 O , a g u a y L iO H a c . a l 15 % . L a f a s e o r g á n ic a s e p a r a d a s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e c o n c e n tr ó a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 10 H 19 D 2 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 219.2 ; e n c o n tr a d o 219.1.
P aso 2. (3 S ,5 S )-1 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -n itro fe n il)-5 -(h id ro x im e til-d 2 )p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000088_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (P ro d u c to in te rm e d io 1, 99 m g , 0 ,41 m m o l) y ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il-d 2 ) p ir r o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (89 m g , 0 ,41 m m o l) e n d M s O ( 1,36 m l) c o n t r ie t ila m in a (85 g l, 0 ,61 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te 16 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 22 H 24 D 2 N 5 O 5 (M H )+ : m /z = 442.2 ; e n c o n tr a d o 442.1.
P aso 3. (3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x ib iu s d e u te ro m e til)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e tercbu tilo
Figure imgf000088_0003
S e a g itó u n a m e z c la d e ( 3 S ,5 S ) -1 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -n it r o f e n il) -5 -( h id r o x im e t il -d 2 ) p ir r o l id in -3 -ilc a r b a m a to d e te rc -b u tilo ( 180 m g , 2 ,04 m m o l), h ie rro ( 114 m g , 1,03 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io ( 131 m g , 2 ,45 m m o l) e n T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u r a n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la s e filtró a t r a v é s d e u n le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2. L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 22 H 26 D 2 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 412.2 ; E n c o n tr a d o : 412.2.
P aso 4. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -A m in o -2 -(h id ro x im e til-d 2 )p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e a ñ a d ió H A T U ( 233 m g , 0 ,61 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) f e n i l) -5 -( h id ro x im e t il-d 2 )p irr o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 168 m g , 0 ,41 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o ( 101 m g , 0 ,41 m m o l) y D I P E A ( 143 g l, 0 ,82 m m o l) e n D M F (956 g l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 6 0 ° C d u ra n te 30 m in y lu e g o s e trató c o n a g u a . E l p ro d u c to p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r f iltra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ir e . L u e g o , e l s ó lid o s e d is o lv ió e n T F A y la s o lu c ió n s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 10 m in . D e s p u é s d e e n fr ia r s e , la s o lu c ió n s e c o n c e n tró y el r e s id u o bruto s e d is o lv ió e n T H F (1 m l), M e O H (1 m l) y N H 4O H a c . (1 m l). L a m e z c la s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in e n un r e c ip ie n te s e lla d o . L a m e z c la s e e n fr ió , s e c o n c e n tró al v a c ío y el p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in .) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 25 D 2 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 542.2 ; E n c o n tr a d o : 542.4. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) ó 10.64 (s, 1 H ) , 9.28 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.97 (s, 1 H ) , 8.82 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.29 (d, J = 8.4 H z , 1 H ) , 8.18 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.99 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 7.96 - 7.84 (m , 3 H ) , 7.67 (s , 1 H ), 7.56 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ), 7.47 (dd , J = 8.4 , 2.0 H z , 1 H ), 7.06 (d, J = 8.5 H z , 1 H ), 7.00 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 4.96 (s, 1 H ), 3.83 (dd , J = 8.6 , 5.3 H z , 1 H ), 3.78 (s , 3 H ) , 3.74 - 3.65 (m , 1 H ), 3.38 -3.3 5 (m , 1 H ), 3.32 - 3.29 (m , 1 H ), 2.38 (dt, J = 13.2 , 7.8 H z , 1 H ), 1.84 (dt, J = 13.3 , 5.4 H z , 1 H) p p m .
Ejemplo 56. W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1 S,3fí,4S)-3-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000089_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 50 , u s a n d o 6 -( h id r o x im e t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e (1S ,4 S ,6 R )-te rc -b u t\\o (p re p a ra d o m e d ia n te u n a a d a p ta c ió n d e l p ro c e d im ie n to d e s c r it o e n : B a lo g , A . et a l. B io o rg . M e d . C h e m . Lett. 2004 , 14 , 6107 - 6111 ) e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2R ,5 S )-te rc -bu t\\o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 27 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 552.2 ; E n c o n tr a d o : 552.2.
Ejemplo 57. W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1 S,4S)-1-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000089_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 50 , u s a n d o 4 -( h id r o x im e t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e ( 1 S ,4 S ) -t e r c -b u t i lo (p re p a ra d o p o r un a d a p ta c ió n d e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito e n : Iv o n , Y . et a l. S y n t h e s is 2015 , 47 , 1123 - 1130 ) e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 27 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 552.2 ; E n c o n tr a d o : 552.3.
Ejemplo 58. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-metilpiperidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000090_0001
P aso 1. 2 -((2 S !4 S )-2 -M e tilp ip e ríd in -4 - il) is o in d o lin - 1 ,3 -d iona
Figure imgf000090_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -h id r o x i-2 -m e t ilp ip e r id in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2 S ,4 R )-te rc -b u tilo (75 m g , 0 ,35 m m o l), ft a lim id a (62 m g , 0 ,43 m m o l) y tr ife n ilfo s f in a ( 111 m g , 0 ,43 m m o l) e n T H F ( 1, 7 m l) c o n D IA D (83 g l, 0 ,43 m m o l) y la m e z c la s e a g itó d u r a n te 1 h o ra a te m p e r a tu r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y E t O A c , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e c o n c e n tró . L u e g o , e l p ro d u c to b ruto s e trató co n H C l (4 M e n d io x a n o , 1 m l) y s e a g itó d u ra n te 1 h o ra a te m p e r a tu r a a m b ie n t e . E l s o lv e n te s e c o n c e n tr ó al v a c ío y el p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 14 H 17 N 2 O 2 (M H )+ : m /z = 24 5.1 ; e n c o n tr a d o 245.1.
P aso 2. 3 -(3 -((2 S ,4 S )-4 -(1 ,3 -d io x o is o in d o lin -2 - il) -2 -m e tilp ip e r id in -1 - il) -4 -n itro fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo
Figure imgf000090_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (P ro d u c to in te rm e d io 1, 85 m g , 0 ,35 m m o l) y 2 -( ( 2 S ,4 S ) -2 -m e t ilp ip e r id in -4 - i l) is o in d o lin a -1,3 -d io n a (85 m g , 0 ,35 m m o l) e n D M S O ( 1, 2 m l) c o n t r ie t ila m in a (73 gl, 0 ,52 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te 16 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n te , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C l 2 , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e c o n c e n tr ó a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 22 N 5 O 4 (M H )+ : m /z = 468.2 ; e n c o n tr a d o 468.1.
P aso 3. 3 -(4 -a m in o -3 -((2 S ,4 S )-4 -(1 ,3 -d io x o is o in d o lin -2 - il) -2 -m e tilp ip e r id in -1 - il) fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo
Figure imgf000091_0001
S e a g itó u n a m e z c la d e 3 -( 3 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -( 1,3 -d io x o is o in d o l in -2 - i l ) -2 -m e t ilp ip e r id in -1 - i l ) - 4 -n itro fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo ( 163 m g , 0 ,35 m m o l), h ie rro (97 m g , 1, 70 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io ( 112 m g , 2 , 10 m m o l) e n T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 G 2. L a fa s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó co n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tra ro n lo s s o lv e n t e s . E l p ro d u cto bruto s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 24 N 5O 2 (M H )+ : m /z = 438.2 ; E n c o n tr a d o : 438.1. P aso 4. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -m e tilp ip e r id in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
S e a ñ a d ió H A T U (99 m g , 0 ,26 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 3 -( 4 -a m in o -3 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -( 1,3 -d io x o is o in d o l in -2 - i l ) -2 -m e t ilp ip e r id in -1 -i l) f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (76 m g , 0 , 17 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o (43 m g , 0 , 17 m m o l) y D I P E A (61 p l, 0 ,35 m m o l) e n D M F (400 pl). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in y lu e g o s e trató c o n a g u a . E l p ro d u cto p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . L u e g o , e l s ó lid o s e d is o lv ió e n E t O H (2 m l) y s e trató c o n h id ra to d e h id r a c in a (a c . 50 - 60 % , 1 m l). L a s o lu c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 16 h, s e e n fr ió y s e c o n c e n tró . L u e g o , e l r e s id u o s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 29 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 538.2 ; E n c o n tr a d o : 538.4.
Ejemplo 59. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida
Figure imgf000091_0002
P aso 1. (38 ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000091_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 50 , P a s o 2 , u s a n d o ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc -b u tilo e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2 R ,5 S )-te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 22 H 28 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 410.2 ; E n c o n tr a d o : 410.1.
P aso 2. (38 ,5 S )-1 -(2 -(6 -c lo ro p ic o lin a m id o )-5 -(4 -c ia n o p ih d in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to d e te rcbu tilo
Figure imgf000092_0001
S e a ñ a d ió H A T U ( 320 m g , 0 ,843 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S , 5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 230 m g , 0 ,562 m m o l), á c id o 6 -c lo r o p ic o lín ic o (88 m g , 0 ,562 m m o l) y D I P E A ( 0 ,196 m l, 1, 123 m m o l) e n D M F (1 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió a g u a (3 m l). E l p ro d u c to d e s e a d o s e re c o g ió p o r f iltra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó d u ra n te la n o c h e . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 ^ 0 C lN 6 O 4 (M H )+ : m /z = 549.2 ; E n c o n tr a d o : 549.2.
P aso 3. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -A m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-6 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ic o lin a m id a
S e a g itó u n a m e z c la d e (3 S ,5S ) -2 -( 2 -( 6 -c lo r o p ic o lin a m id o ) -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - ilc a r b a m a t o d e te rc -bu tilo (20 m g , 0 ,036 m m o l), á c id o ( 2 -f lu o r o -6 -m e to x ife n il) b o ró n ic o (6 ,20 m g , 0 ,036 m m o l), fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o ( 15 ,49 m g , 0 ,073 m m o l), X P h o s P d G 2 (3 ,03 m g , 3 ,65 p m o l) e n p -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,2 m l) a 70 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a l v a c ío y s e d is o lv ió e n D C M (1 m l) y T F A (1 m l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 15 m in . E l s o lv e n te s e c o n c e n tró a l v a c ío y el r e s id u o s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 28 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 539.2 ; E n c o n tr a d o : 539.1.
Ejemplo 60. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-ciano-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida
Figure imgf000092_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 59 , u s a n d o á c id o 6 -c lo r o -5 -c ia n o p ic o lín ic o e n lu g a r d e á c id o 6 -c lo r o p ic o lín ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 27 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 564.2 ; E n c o n tr a d o : 564.2.
Ejemplo 61 W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5-metoxipicolinamida
Figure imgf000093_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 59 , u s a n d o á c id o 6 -c lo r o -5 -m e t o x ip ic o lín ic o e n lu g a r d e á c id o 6 -c lo r o p ic o lín ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 30 F N 6O 4 (M H )+ : m /z = 569.2 ; E n c o n tr a d o : 569.2.
Ejemplo 62. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000093_0002
P aso 1. (3 S ,5 S )-1 -(2 -(2 -c lo ro p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )-5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -H carbam ato d e te rc -b u tilo
Figure imgf000093_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 59 , P a s o 2 , u s a n d o á c id o 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o e n lu g a r d e á c id o 6 -c lo r o p ic o lín ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 29 C lN 7 O 4 (M H )+ : m /z = 550.2 ; E n c o n tr a d o : 550.1.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -A m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n ilo )p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e a g itó u n a m e z c la d e ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -( 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n i l) -5 -(h id ro x im e til)p irro lid in - 3 -i lc a r b a m a t o d e te rc -bu tilo (20 m g , 0 ,036 m m o l), á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o ( 5 ,75 m g , 0 ,036 m m o l), fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o ( 15 ,46 m g , 0 ,073 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 3 ,02 m g , 3 ,64 p m o l) e n p -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,2 m l) a 70 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e d is o lv ió e n D C M (1 m l) y T F A (1 m l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 15 m in y lu e g o s e c o n c e n tró e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e d ilu y ó c o n a c e to n itrilo y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 24 F 2 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 528.2 ; E n c o n tr a d o : 528.4.
Ejemplo 63. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000094_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 62 , u s a n d o á c id o ( 2 -f lu o r o -6 -m e t ilfe n il)b o r ó n ic o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 27 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 524.2 ; E n c o n tr a d o : 524.1.
Ejemplo 64. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000094_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 62 , u s a n d o á c id o (2 -c lo ro -6 -f lu o r o fe n il)b o r ó n ic o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 24 C F N 7O 2 (M H )+ : m /z = 544.2 ; E n c o n tr a d o : 544.2.
Ejemplo 65. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil-íH-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000094_0003
P aso 1. (3 S ,5 S )-1 -(6 -b ro m o -3 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )p ir id in -2 - il) -5 -(h id ro x im e tilo ))p irro lid in -3 - ilc a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000094_0004
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n lo s E je m p lo s 41 y 1, u s a n d o 6 -b ro m o -2 -c lo r o -3 -n it r o p ir id in a e n lu g a r d e 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 31B rF N 6 O 5 (M H )+ : m /z = 617.2 ; E n c o n tr a d o : 617.2.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡ id in -1 - i¡)-6 -( 1 ,3 ,5 -tr im e ti¡-1 H -p irazo ¡-4 -i¡)p irid in -3 -i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e c o m b in ó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 6 -b r o m o -3 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) p ir id in -2 - il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 -il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (35 m g , 0 ,057 m m o l), 1,3 ,5 -t r im e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) -1 H -p ir a z o l (0 ,020 g , 0 ,085 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 13 m g , 16 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (67 m g , 0 ,32 m m o l) c o n 1 ,4 -d io x a n o (1 m l) y a g u a (0 ,1 m l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a l le n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u ra n te 1 h o ra . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , lo s s o lv e n t e s s e c o n c e n tr a ro n a l v a c ío y s e a ñ a d ió T F A (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y a g u a , y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 32 F N 8O 3 (M H )+ : m /z = 547.3 ; E n c o n tr a d o : 547.3.
Ejemplo 66. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000095_0001
P aso 1. ((3S ,5S )-1 -(2 -a m in o -4 -f¡u o ro fe n i¡)-5 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -3 -i¡)ca rb a m a to d e te rc-bu ti¡o
Figure imgf000095_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o ( 250 m g , 1, 57 m m o l) y ( ( 3 S , 5 S ) - 5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -bu tilo (340 m g , 1, 57 m m o l) e n D M S O (5 m l) c o n b a s e d e H u n ig ( 274 pl, 1, 57 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y e l p ro d u cto s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e c lo ru ro s ó d ic o , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto s e d is o lv ió e n u n a m e z c la 1 : 1 : 1 d e T H F /a g u a / M e O H (9 m l) y s e trató c o n h ie rro (351 m g , 6 ,29 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (504 m g , 9 ,43 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 1 h , lu e g o s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e etilo y s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e la v ó c o n a g u a y u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e c lo ru ro s ó d ic o , s e s e c ó s o b re su lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ru to s e p u rificó p o r B io ta g e I s o le r a ™ ( 30 - 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o un s ó lid o a m a r illo ( 226 m g , 46 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 25 F N 3O 3 (M H )+ : m /z = 326.2 ; E n c o n tr a d o : 326.2.
P aso 2. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -(2 -c ¡o ro p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id o )-4 -f¡u o ro fe n i¡)-5 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -3 -i¡)ca rb a m a to de te rcbuti¡o
Figure imgf000096_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o (87 m g , 0 ,550 m m o l), H A T U ( 230 m g , 0 ,605 m m o l) y ((3 S , 5 S ) -1 -( 2 -a m in o -4 -f lu o r o f e n ilo ) ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e terc-butWo ( 179 m g , 0 ,550 m m o l) e n D M F ( 1834 pl) c o n b a s e d e H u n ig ( 192 p l, 1, 100 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 30 m in , lu e g o s e trató c o n a g u a y e l p ro d u cto s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr ó . E l p ro d u c to bruto s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 25 - 100 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o ) p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 107 m g , 42 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 2 1 H 26 C F N 5O 4 (M H )+ : m /z = 466.2 ; E n c o n tr a d o : 466.2.
P aso 3. N -(2 -((2S ,4S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e ti¡)p irro ¡id in -1 -i¡)-5 -f¡u o ro fe n i¡)-2 -(2 ,6 -d if¡u o ro fe n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
A u n a m e z c la d e á c id o (2 ,6 -d if lu o r o fe n il)b o r ó n ic o ( 15 m g , 0 ,097 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 5 ,07 m g , 6 ,44 p m o l), fo sfa to d e p o ta s io ( 27 ,5 m g , 0 , 129 m m o l) y ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -( 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -4 -f lu o r o f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -b u tilo (30 m g , 0 ,064 m m o l) s e le a ñ a d ie r o n 1,4 -d io x a n o (530 pl) y a g u a ( 100 pl) y e l m a t ra z s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 90 ° C d u ra n te la n o c h e . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M / a g u a y la s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e o r g á n ic a s e c o n c e n tró y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n T F A (1 m l) y s e d e jó r e p o s a r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u to s , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 22 H 2 1 F 3 N 5 O 2 (M H )+ : m /z = 444.2 ; E n c o n tr a d o : 444.2.
Ejemplo 67. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000096_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e fo rm a a n á lo g a a l E je m p lo 66 , p a s o 3 , u s a n d o 2 -f lu o r o -4 -m e t o x i-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) b e n z o n it r ilo e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 23 F 2 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 481.2 ; E n c o n tr a d o : 481.2.
Ejemplo 68. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000096_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 6 6 , p a s o 3 , u s a n d o á c id o ( 2 ,3 -d if lu o r o -6 -m e to x ife n il)b o ró n ic o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 23 F 3 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 4 74.2 ; E n c o n tr a d o : 474.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) 5 10.69 (s, 1 H ) , 9.30 (s, 1 H ) , 8.21 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.18 (d, J = 3.0 H z , 1 H ), 7.81 (s, 2 H ) , 7.60 (q, J = 9.5 H z , 1 H ) , 7.53 (dd , J = 8.9 , 5.8 H z , 1 H ) , 7.13 - 6.96 (m , 2 H ) , 5.19 (s, 1 H ), 3.75 (s, 4 H ) , 3.56 (dd, J = 8.2 , 3.6 H z , 1 H ) , 3.26 - 3.17 (m , 4 H ), 2.46 - 2.35 (m , 1 H ) , 1.77 (dt, J = 13.6 , 4.1 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 69 W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡din-1-¡l)-5-fluorofen¡l)-2-(2-fluoro-6-(metox¡-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000097_0001
P aso 1. 2 - f lu o ro -4 -(m e to x i-d 3)-1 -m e tilb e n c e n o
Figure imgf000097_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 3 -f lu o r o -4 -m e t ilf e n o l ( 1,0 g, 7 ,93 m m o l) e n D M F (26 ,4 m l) c o n c a r b o n a to d e p o ta s io ( 1,644 g , 11, 89 m m o l) y y o d o m e t a n o -a 3 ( 0 ,592 m l, 9 ,51 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 80 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n é te r d ie t ílic o . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re su lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 8 H 7 D 3 F O (M H )+ : m /z = 144.2 ; E n c o n tr a d o : 144.2.
P aso 2. 2 -(2 -flu o ro -6 -(m e to x i-d 3) -3 -m e tilfe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til- 1 ,3 ,2 -d io xab o ro lan o
Figure imgf000097_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e 2 -f lu o r o -4 -( m e t o x i-d 3 ) -1 -m e t ilb e n c e n o ( 1,0 g, 6 ,98 m m o l) y H M P A ( 1, 823 m l, 10 ,48 m m o l) e n T H F (34 ,9 m l) a -78 ° C c o n n -B u L i ( 2 ,5 M e n h e x a n o s , 3 ,35 m l, 8 ,38 m m o l) g o ta a g o ta y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a e s t a te m p e r a tu r a d u ra n te 1 h. L u e g o s e a ñ a d ió 2 - is o p r o p o x i-4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 2 ,166 m l, 10 ,48 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a -78 ° C d u ra n te 10 m in u to s y lu e g o s e c a le n tó h a s t a ta q u ita n d o e l b a ñ o d e e n fr ia m ie n to . L a r e a c c ió n s e tra tó c o n H C l IN a c u o s o y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u cto b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
P aso 3. Á c id o m e til 2 -(2 -flu o ro -6 -(m e to x i-Ó 3)-3 -m e tilfe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000098_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 2 -( 2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d 3 ) -3 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 1, 56 g, 5 ,79 m m o l) y b a s e d e H u n ig (1 m l, 5 ,79 m m o l) e n a g u a ( 1333 | l ) y 1,4 -d io x a n o ( 12 m l) c o n 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (500 m g , 2 ,90 m m o l) y ((t -B u )3 P )2 P d (74 ,0 m g , 0 , 145 m m o l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y s e a g itó a 80 ° C d u ra n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó co n D C M y s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e c o n c e n tró y e l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 0 - 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to in te rm e d io d e s e a d o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 14 H 1 1 D 3 F N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 280.2 ; E n c o n tr a d o : 280.2.
P aso 4. Á c id o 2 -(2 -fiu o ro -6 -(m e to x i-d i3)-3 -m e tiife n ii)p ir im id in a -4 -c a rb o x íiic o
Figure imgf000098_0002
E l p ro d u c to d e l p a s o a n te rio r s e d is o lv ió e n u n a m e z c la 1 :1 d e T H F / a g u a (4 m l). S e a ñ a d ió h id ró x id o d e litio (238 m g , 5 ,79 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te 1 h, lu e g o s e a c id if ic ó a p H 1 c o n H C l 1 N y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e etilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 13 H 9 D 3 F N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 266.2 ; E n c o n tr a d o : 266.2.
P aso 5. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e tii)p irro iid in -1 - ii) -5 -fiu o ro fe n ii)-2 -(2 -fiu o ro -6 -(m e to x i-d 3 )-3 -m e tiife n ii)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
s e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -(2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d 3 ) -3 -m e t ilf e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o ( 12 , 27 m g , 0 ,046 m m o l), H A T U ( 21,03 m g , 0 ,055 m m o l) y ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -a m in o -4 -f lu o r o f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 66 , p a s o 2 ; 15 m g , 0 ,046 m m o l) e n D M F (461 | l ) c o n b a s e d e H u n ig ( 16 , 10 | l , 0 ,092 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u r a n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo co n a c e ta to d e etilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto s e d is o lv ió e n T F A (1 m l), s e m a n tu v o a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u to s , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 23 D 3 F 2 N 5O 3 (M H )+ : m /z = 473.2 ; E n c o n tr a d o : 473.2.
Ejemplo 70. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxi-4-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000099_0001
P aso 1. 2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x i-4 -m e tilfe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000099_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 69 , p a s o 1 - 2 u s a n d o 3 -f lu o r o -5 -m e t il fe n o l e n lu g a r d e 3 -f lu o r o -4 -m e t ilf e n o l.
P aso 2. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -b ro m o fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - il)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000099_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -b r o m o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o ( 1,0 g , 4 ,55 m m o l) y ( ( 3 S , 5 S ) - 5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -b u tilo (0 ,983 g, 4 ,55 m m o l) e n D M F ( 15 , 15 m l) c o n b a s e d e H u n ig ( 1,588 m l, 9 ,09 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 80 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e v e rtió e n a g u a /a c e t a t o d e e tilo , la s f a s e s s e s e p a r a r o n y la fa s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr ó . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n u n a m e z c la 1 : 1 : 1 d e T H F /M e O H / a g u a ( 15 m l) y s e trató c o n h ie rro ( 1, 015 g , 18 , 18 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io ( 1,46 g, 27 , 3 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te la n o c h e , lu e g o s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e etilo y s e filtró a t r a v é s d e u n le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ru to ( 1,61 g , 92 % ) s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 25 B rN 3 O 3 (M H )+ : m /z = 386.0 /388.0 ; E n c o n tr a d o : 386 .0 /388.0.
P aso 3. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - il)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000099_0004
b u tilo (200 m g , 0 ,518 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 20 ,37 m g , 0 ,026 m m o l), 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il) is o n ic o t in o n itr ilo ( 155 m g , 0 ,673 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io ( 220 m g , 1, 035 m m o l) s e le a ñ a d ió 1,4 -d io x a n o ( 1438 ^ l) y a g u a (288 ^ l) y el m a tra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 90 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e etilo y s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e c o n c e n tró y el r e s id u o s e p u rific ó p o r B io ta g e I s o le r a ™ ( 30 - 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s y lu e g o 5 - 20 % d e m e ta n o l en a c e ta to d e etilo ) p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n s ó lid o m a rró n ( 175 m g , 83 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 22 H 28 N 5O 3 (m + h )+ : m /z = 410.2 ; E n c o n tr a d o : 410.2
P aso 4. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -(2 -c lo ro p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )-5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -i l)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000100_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o ( 119 m g , 0 ,751 m m o l), H A T U ( 314 m g , 0 ,826 m m o l) y ((3 S ,5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il ) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (307 m g , 0 ,751 m m o l) e n D M F (3800 ^ l) c o n b a s e d e H u n ig ( 262 p l, 1, 502 m m o l) y s e d e jó a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u to s . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr ó . E l p ro d u c to bruto s e p u rificó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 40 - 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o un s ó lid o n a r a n ja ( 310 m g , 75 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 27 H 29 G N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 550.2 ; E n c o n tr a d o : 550.2
P aso 5. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x i-4 -m e tilfe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
A u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) - 1 -( 2 -( 2 -c lo r o p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te rc -bu tilo ( 15 m g , 0 ,027 m m o l), 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 10 ,89 m g , 0 ,041 m m o l), X P h o s P d G 2 ( 2 , 145 m g , 2 , 73 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io ( 12 m g , 0 ,055 m m o l) s e le a ñ a d ie ro n a g u a (54 ,5 p l) y 1 ,4 -d io x a n o ( 218 pl) y e l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 90 ° C d u ra n te la n o c h e . L a m e z c la s e re p a rtió e n tre D C M / a g u a y la fa s e o r g á n ic a s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e d e jó r e p o s a r e n T F A (1 m l) d u r a n te 30 m in , a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 29 F 2 N 7 O 3 (M H )+: m /z = 573.2 ; E n c o n tr a d o : 573.2.
Ejemplo 71. N -(2-((2 S,4 S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000100_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 70 , p a s o 5 , u s a n d o á c id o ( 3 ,6 -d if lu o r o -2 -m e t ilfe n il)b o ró n ic o e n lu g a r d e 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il- 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F 2 N 7 O 2 (M H )+: m /z = 542.2 ; E n c o n tr a d o : 542.2.
Ejemplo 72. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000101_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 70 , p a s o 5 , u s a n d o á c id o (2 ,3 -d if lu o r o -6 -m e to x ife n il)b o ró n ic o e n lu g a r d e 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il- 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F 2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 558.2 ; E n c o n tr a d o : 558.2.
Ejemplo 73. N-(2-((2 S,4 S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000101_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 70 , p a s o 5 , u s a n d o á c id o (3 ,6 -d if lu o r o -2 -m e to x ife n il)b o ró n ic o e n lu g a r d e 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il- 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F 2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 558.2 ; E n c o n tr a d o : 558.2.
Ejemplo 74. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metoxi-tf3)fenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000101_0003
P aso 1. Á c id o 2 -(3 -c ia n o -2 -fiu o ro -6 -(m e to x i-d 3)fen ii)p ir im id in a -4 -ca rbo x íH co
Figure imgf000102_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 69 , p a s o s 1 - 4 , c o m e n z a n d o c o n 3 -f lu o r o -4 -c ia n o fe n o l e n lu g a r d e 3 -f lu o r o -4 -m e t ilf e n o l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 13 H 6 D 3 F N 3 O 3 (M H )+ : m /z = 277.2 ; E n c o n tr a d o : 277.2 .
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(3 -c ia n o -2 -flu o ro -6 -(m e to x id 3)fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -( 3 -c ia n o -2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d 3 ) f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o ( 9 ,72 m g , 0 ,037 m m o l), H A T U ( 16 ,71 m g , 0 ,044 m m o l) y ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -a m in o -5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -3 -il)c a r b a m a t o d e te rc -bu tilo (E je m p lo 70 , P a s o 4 , 15 m g , 0 ,037 m m o l) e n D M F (366 pl) c o n b a s e d e H u n ig ( 12 ,80 p l, 0 ,073 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d e jó a g ita r a ta d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto s e d is o lv ió e n T F A (1 m l) y s e d e jó r e p o s a r a ta d u r a n te 30 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a v e lo c id a d d e flu jo d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 23 D 3 F N 8O 3 (M H )+ : m /z = 568 .2 ; E n c o n tr a d o : 568.2.
Ejemplo 75. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metoxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000102_0002
P aso 1. Á c id o 2 -(3 ,6 -d iflu o ro -2 -(m e to x i- d 3 )fe n il)p ir im id in a -4 -ca rb o x ílico
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e o n 2 , 5 -d iflu o ro fe n o l e n lu g a r d e 3 -f lu o r o -4 -m e t ilf
Figure imgf000102_0003
270 .2 ; E n c o n tr a d o : 270.2.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(3 ,6 -d iflu o ro -2 -(m e to x id 3)fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 74 , p a s o 2 , u s a n d o á c id o 2 -( 3 ,6 -d if lu o r o -2 -(m e t o x i-d 3 ) f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x ílic o c o m o s o c io d e a c o p la m ie n t o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 23 D 3 F 2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 561.2 ; E n c o n tr a d o : 561.2.
Ejemplo 76. W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-il)fen¡l)-2-(2,3-d¡fluoro-6-(metox¡-d 3 )fenil)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
Figure imgf000103_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 75 , p a s o s 1 - 2 u s a n d o 4 ,5 -d if lu o r o fe n o l c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 23 D 3 F 2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 561.2 ; E n c o n tr a d o : 561.2.
Ejemplo 77. W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-il)fen¡l)-2-(2-fluoro-6-(metoxi-d 3 )fenil-5-d)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000103_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 2 -b r o m o -5 -f lu o r o f e n o l ( 1,0 g , 5 ,24 m m o l) e n D M F ( 17 ,45 m l) c o n c a r b o n a to d e p o ta s io ( 1,085 g , 7 ,85 m m o l) y yo d o m e ta n o -cfe ( 0 ,414 m l, 6 ,28 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te la n o c h e , lu e g o s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re su lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 7 H 4 D 3 B r F O (M H )+ : m /z = 208.0 /210.0 ; E n c o n tr a d o : 208.0 /210.0.
P aso 2. 2 -(2 -flu o ro -6 -(m e to x ¡-d 3) fe n ¡ l-5 -d )-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e t¡l-1 ,3 ,2 -d ¡o xa b o ro la n o
S e trató m a g n e s io (92 m g , 3 ,78 y o d o ( 23 ,97 m g , 0 ,094 m m o l) s e g u id o d e u n a s o lu c ió n d e 1 -b r o m o -4 -f lu o ro -2 -(m e to x i-c fe )
Figure imgf000103_0003
m o l) e n T H F (8 m l) g o ta a g o ta . L a m e z c la s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 1 h, lu e g o la m e z a ta y s e trató m e d ia n te la a d ic ió n d e m e t a n o ld4 (382 ^ i, 9 ,45 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a ta d u ra n te 15 m in u to s , la m e z c la s e tra tó a d ic io n a lm e n t e c o n H C l 1 N p a r a d e s tru ir e l m a g n e s io re s ta n te . L u e g o , la m e z c la s e e x tra jo c o n é te r d ie t ílic o . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . A l p ro d u c to in te rm e d io bruto s e le a ñ a d ió T H F ( 10 m l) y la m e z c la s e e n fr ió a -78 ° C . S e a ñ a d ió n -B u L i ( 1,6 M e n h e x a n o s , 907 g l, 2 ,267 m m o l) g o ta a g o ta y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a -78 ° C d u r a n te 1 h. S e a ñ a d ió 2 - is o p r o p o x i-4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o (586 g l, 2 ,83 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a -78 ° C d u ra n te 10 m in , lu e g o s e c a le n tó a ta . D e s p u é s d e 1 h, la r e a c c ió n s e trató c o n c lo ru ro d e a m o n io a c u o s o s a t u ra d o y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
P aso 3. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -(m e to x i-d 3) fe n il-5 -d )p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 70 , p a s o 5 , u s a n d o e l b o ro n a to d e p in a c o l p r e p a ra d o e n e l P a s o 2 e n lu g a r d e 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 23 D 4 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 544.2 ; E n c o n tr a d o : 544.2. 1 H N M R (600 m H z , D M S O -d 6 ) 5 10.65 (s, 1 H ), 9.29 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.98 (s, 1 H ) , 8.83 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.30 (d, J = 8.4 H z , 1 H ) , 8.19 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.9 9 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.93 (s, 2 H ) , 7.68 (s, 1 H ) , 7.60 - 7.53 (m , 1 H ) , 7.48 (d, J = 9.9 H z , 1 H ) , 7.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.88 - 3.80 (m , 1 H ) , 3.73 - 3.68 (m , 1 H ) , 3.41 - 3.29 (m , 3 H ) , 3.26 (d, J = 8.9 H z , 1 H ) , 2.39 (dt, J = 15.7 , 8.0 H z , 1 H ), 1.86 (dt, J = 11.2 , 5.4 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 78. 2-(2-fluoro-6-metox¡fen¡l)-W-(2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
Figure imgf000104_0001
P aso 1. 4 -(2 -a m in o fe n il)p ip e ríd in a -1 -c a rb o x ila to d e te rc -bu tilo
Figure imgf000104_0002
A u n a m e z c la d e 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t ¡l-1,3 ,2 -d ¡o x a b o r o la n -2 -¡ l) -3 ,6 -d lh ¡d r o p ¡r id ¡n -1 ( 2 H ) -c a r b o x ¡la t o d e te rc -b utilo (230 m g , 0 ,743 m m o l), 1 -b r o m o -2 -n it r o b e n c e n o ( 100 m g , 0 ,495 m m o l), X P h o s P d G 2 (38 ,9 m g , 0 ,050 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o ( 210 m g , 0 ,990 m m o l) s e le a ñ a d ie ro n 1,4 -d io x a n o ( 1320 g l) y a g u a (330 g l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a l le n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te 1 h o ra . L a m e z c la s e d ilu y ó c o n D C M y s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e c o n c e n tr ó y e l r e s id u o s e p u rific ó p o r B io ta g e I s o le r a ™ ( 0 - 70 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o s ) . A l p ro d u c to p u rif ic a d o s e le a ñ a d ió M e O H (4 m l) s e g u id o d e h id ró x id o d e p a la d io s o b re c a r b o n o ( 20 % p /p , 69 ,5 m g , 0 ,099 m m o l). E l m a tra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a l le n a r c o n h id ró g e n o g a s e o s o d e s d e un g lo b o y lu e g o s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e y e l filtra d o s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto ( 130 m g , 95 % ) s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 16 H 25 N 2 O 2 (M H )+ : m /z = 277.2 ; E n c o n tr a d o : 277.2.
P aso 2. 2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)-N -(2 -(p ip e r id in -4 - il) fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ¡f e n ¡ l) p ¡r im ¡d ¡n a -4 -c a r b o x íl¡c o (93 m g , 0 ,376 m m o l), H A T U ( 215 m g , 0 ,564 m m o l) y 4 -( 2 -a m in o f e n il) p ip e r id in a -1 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo ( 130 m g , 0 ,470 m m o l) e n D M F ( 2352 g l) c o n b a s e d e H u n ig ( 164 g l, 0 ,941 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T F A (1 m l) y s e d e jó r e p o s a r d u r a n te 30 m in , lu e g o s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 24 F N 4O 2 (M H )+ : m /z = 407.2 ; E n c o n tr a d o : 407.2.
Ejemplo 79. N-(2-(c/s)4-aminociclohexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida y N-(2-(írans)4-aminociclohexil)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000105_0001
E s t o s c o m p u e s t o s s e p re p a ra ro n d e m a n e r a a n á lo g a al E je m p lo 78 , p a s o s 1 - 2 c o m e n z a n d o c o n ( 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) c ic lo h e x -3 -e n -1 - i l) c a r b a m a t o d e terc-butWo. L a p u r if ic a c ió n p o r L C M S p re p a ra t iv a p ro p o rc io n ó lo s is ó m e r o s c is y trans. L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 26 F N 4O 2 (M H )+ : m /z = 421.2 ; E n c o n tr a d o : 421.2. Ejemplo 80. N -(2-(3-aminociclohexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
s o s 1 - 2 c o m e n z a n d o c o n ( 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -
Figure imgf000105_0002
tilo . L C M S c a lc u la d o p a r a
C 24 H 26 F N 4O 2 (M H )+ : m /z = 421.2 ; E n c o n tr a d o : 421.2.
Ejemplo 81. N-(2-(3-aminociclopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000105_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 78 , p a s o s 1 - 2 c o m e n z a n d o c o n ( 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) c ic lo p e n t -3 -e n -1 - i l) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 24 F N 4O 2 (M H )+ : m /z = 407.2 ; E n c o n tr a d o : 407.2.
Ejemplo 82. N-(2-((c/'s)-4-aminociclohexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida y N-(2-((frans)-4-aminociclohexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000106_0001
P aso 1. (4 -(2 -a m in o -5 -h id ro x ife n il)c ic lo h e x il)c a rb a m a to d e te ro -b u tilo
Figure imgf000106_0002
A u n a m e z c la d e ( 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 -d io x o la n -2 - il) c ic lo h e x -3 -e n -1 - i l) c a r b a m a t o d e te ro -b u tilo (308 m g , 0 ,947 m m o l), 4 -c lo r o -2 -y o d o a n il in a (200 m g , 0 ,789 m m o l), D P P F - P d C l 2 (64 ,4 m g , 0 ,079 m m o l) y c a r b o n a to d e p o ta s io ( 218 m g , 1, 578 m m o l), s e le a ñ a d ie ro n 1,4 -d io x a n o ( 3156 pl) y a g u a (789 pl). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 90 ° C d u ra n te 2 h o r a s . L a m e z c la s e d ilu y ó c o n D C M y s e filtró a t r a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e c o n c e n tró y e l r e s id u o s e p u rificó p o r B io ta g e I s o le r a ™ ( 0 - 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) . E l m a te r ia l bruto s e d is o lv ió e n E t O H (4 m l) y s e a ñ a d ió h id ró x id o d e p a la d io s o b re c a r b o n o ( 20 % p /p , 111 m g , 0 , 158 m m o l). E l m a t ra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r c o n h id ró g e n o g a s e o s o d e u n g lo b o y lu e g o s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 2 h o ra s . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e etilo y s e filtró a tr a v é s d e un le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e c o n c e n tró y e l p ro d u c to b ru to s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 17 H 27 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 307.2 ; E n c o n tr a d o : 307.2.
P aso 2. T r if lu o ro m e ta n o su lfo n a to d e 3 -(4 -((te rc -b u to x ic a rb o n il)a m in o )c ic lo h e x il)-4 -(2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )fe n ilo
Figure imgf000106_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o (64 ,0 m g , 0 ,258 m m o l), H A T U ( 118 m g , 0 ,309 m m o l) y ( 4 -( 2 -a m in o -5 - h id r o x if e n il)c ic lo h e x il) c a rb a m a to d e te rc -b u tilo (79 m g , 0 ,258 m m o l) e n D M F ( 1289 pl) c o n b a s e d e H u n ig (90 pl, 0 ,516 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr ó . E l p ro d u c to bruto s e p u rificó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 20 - 100 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o s ) . E l p ro d u cto in te rm e d io s e d is o lv ió e n D C M (3 m l) y s e a ñ a d ió tr ie t ila m in a ( 71,9 p l, 0 ,516 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a 0 ° C y s e a ñ a d ió g o ta a g o ta N-fe n iltr if lu o ro m e ta n o s u lfo n im id a (92 m g , 0 ,258 m m o l) e n D C M (0 ,5 m l). L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a ta y s e a g itó d u ra n te 2 h y lu e g o s e trató c o n b ic a rb o n a to d e s o d io s a t u ra d o . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n y la fa s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ru to s e p u rificó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 20 -10 0 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o un s ó lid o b la n c o (68 m g , 40 % ) . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 33F 4 N 4 O 7S (M H )+ : m /z = 669.2 ; E n c o n tr a d o : 669.2.
P aso 3. N -(2 -((c is )-4 -a m in o c ic lo h e x il)-4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a y N -(2 -(( tra n s )-4 -a m in o c ic ¡o h e x i¡)-4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
A u n a s o lu c ió n d e 3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o n ic o t in o n it r ilo ( 35 ,1 m g , 0 , 153 m m o l), D P P F - P d C h (8 ,30 m g , 10 , 17 p m o l), c a r b o n a to d e c e s io (66 ,3 m g , 0 ,203 m m o l) y tr if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to d e 3 -( 4 -( ( te r -b u t o x ic a r b o n il) a m in o ) c ic lo h e x il) -4 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) fe n ilo (68 m g , 0 ,102 m m o l) s e le a ñ a d ió 1,4 -d io x a n o ( 915 pl) y a g u a ( 102 pl) y e l m a tra z d e r e a c c ió n s e e v a c u ó , s e v o lv ió a lle n a r co n n itró g e n o y lu e g o s e c a le n tó a 90 ° C d u r a n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la s e d ilu y ó c o n a g u a y D C M y la s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e o r g á n ic a s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e d e jó r e p o s a r e n T F A (1 m l) d u ra n te 30 m in a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L o s d o s is ó m e r o s s e s e p a r a r o n c o n é x ito m e d ia n te L C M S p re p a ra t iv a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 28 F N 6O 2 (M H )+ : m /z = 523.2 ; E n c o n tr a d o : 523.2.
Ejemplo 83. W-(2-((c/s)-4-aminociclohexil)-4-(4-ciano-1-metil-íW-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida y W-(2-((frans)-4-aminociclohexil)-4-(4-ciano-1-metil-íW-pirazol-5-il)fenil)-2-(2 -fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000107_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 82 , p a s o 2 u s a n d o 1 -m e t il-5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - il) -1 H -p ir a z o l-4 -c a r b o n it r i lo c o m o c o m p a ñ e r o d e a c o p la m ie n t o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 29 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 526.2 ; E n c o n tr a d o : 526.2.
Ejemplo 84. W-(2-((c/s)-4-aminociclohexil)-4-(1,3,5-trimetil-íH-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000107_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a al E je m p lo 82 , p a s o 2 u s a n d o 1,3 ,5 - t r im e t il -4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) - 1 H -p ira z o l c o m o c o m p a ñ e r o d e a c o p la m ie n t o . L C M S c a lc u la d o p a ra C 30 H 34 F N 6O 2 (M H )+ : m /z = 529.2 ; E n c o n tr a d o : 529.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) ó 10.42 (s , 1 H ) , 9.25 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 8.13 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 7.75 (s , 2 H ) , 7.54 (q, J = 8.1 H z , 1 H ) , 7.47 (d, J = 8.1 H z , 1 H ) , 7.20 (s , 1 H ) , 7.15 (d, J = 8.2 H z , 1 H ), 7.07 (d, J = 8.5 H z , 3 H ) , 7.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 3.80 (s, 3 H ) , 3.71 (s , 3 H ) , 3.08 (s , 1 H ) , 2.64 (t, J = 11.9 H z , 1 H ), 2.25 (s , 3 H ) , 2.16 (s, 3 H ) , 1.98 (d, J = 11.6 H z , 2 H ) , 1.87 (d, J = 12.3 H z , 2 H ) , 1.56 (q, J = 12.5 H z , 2 H ) , 1.30 (q, J = 12.0 , 11.4 H z , 2 H ) p p m .
Ejemplo 85 W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000108_0001
P aso 1. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o -5 -(m e tilsu lfo n il)fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -H )ca rb a m a to de te ro -b u tilo
Figure imgf000108_0002
S e trató u n a m e z c la d e 2 -f lu o r o -4 -( m e t ils u lf o n il) -1 -n it r o b e n c e n o ( 100 m g , 0 ,456 m m o l) y ( ( 3 S , 5 S ) - 5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te ro -b u tilo ( 118 m g , 0 ,547 m m o l) e n D M S O ( 1521 pl) c o n b a s e d e H u n ig ( 159 p l, 0 ,912 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 90 ° C d u r a n te 1 h, lu e g o s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a fa s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n u n a m e z c la 1 : 1 : 1 d e T H F /a g u a / M e O H (3 m l) y s e trató c o n h ie rro ( 102 m g , 1, 825 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io ( 146 m g , 2 ,74 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 1 h , lu e g o s e d ilu y ó co n a c e ta to d e etilo y s e filtró a tr a v é s d e u n le c h o d e C e lit e . E l filtra d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr ó . E l s ó lid o bruto s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 17 H 28 N 3 O 5 S (M H )+ : m /z = 386.2 ; E n c o n tr a d o : 386.2.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(m e tils u lfo n il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il) p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
S e trató u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S ,5 S ) 1 -( 2 -a m in o -5 -( m e t ils u lf o n il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te ro -b u tilo (55 m g , 0 , 143 m m o l) e n D M F (476 ^ l) c o n á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x íl ic o ( 31,9 m g , 0 , 128 m m o l), H A T U (65 ,1 m g , 0 , 171 m m o l) y b a s e d e H u n ig (49 ,8 p l, 0 ,285 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u to s , lu e g o s e trató c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a fa s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tró . A l r e s id u o bruto s e le a ñ a d ió H C l 4 N e n d io x a n o y M e O H (2 m l, 1 : 1 ) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te 1 h , lu e g o s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 27 F N 5O 5 S (M H )+ : m /z = 516.2 ; E n c o n tr a d o : 516.2.
Ejemplo 86. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000109_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e 1 -f lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o (30 p l, 0 ,283 m m o l) y ( ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 -il)c a r b a m a t o d e ¿e re -b u tilo ( 61,3 m g , 0 ,283 m m o l) e n D M S O ( 1, 5 m l) c o n tr ie t ila m in a (59 ,3 p l, 0 ,425 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 80 ° C d u ra n te 3 h o ra s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y e l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 12 H 16 N 3O 5 (M H -C 4 H 8 )+ : m /z = 28 2.1 ; e n c o n tr a d o 282.2.
P aso 2. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -a m in o fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -H )e a rb a m a to de te re -b u tilo
Figure imgf000109_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e ( ( 3 S ,5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) -1 -( 2 -n it r o f e n il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te re -b u tilo (70 m g , 0 ,207 m m o l), h ie rro ( 57 ,9 m g , 1, 037 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io (67 m g , 1, 25 m m o l) e n T H F (2 m l), a g u a (2 m l) y m e ta n o l (2 m l) a 60 ° C d u ra n te 3 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, s e filtró a t r a v é s d e un ta p ó n d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n D C M . L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n al v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C16 H 26 N 3O 3 (M H )+ : m /z = 308.2 ; E n c o n tr a d o : 308.2.
P aso 3. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -e a rb o x a m id a
S e a ñ a d ió H A T U ( 74 ,2 m g , 0 , 195 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S , 5 S ) - 1 -( 2 -a m in o f e n i l) - 5 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -3 - il) c a r b a m a to d e te re -b u tilo (40 m g , 0 , 130 m m o l), á c id o 2 -(2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x ílic o (el p ro d u c to d e l E je m p lo 1, p a s o 1, 32 , 3 m g , 0 , 130 m m o l) y D I P E A (45 ,5 p l, 0 ,260 m m o l) e n D M F (1 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 30 m in u to s , lu e g o s e a ñ a d ió a g u a y el p ro d u c to p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . E l s ó lid o s e d is o lv ió e n T F A y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in u to s . L u e g o s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 25 F N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 438.2 ; E n c o n tr a d o : 438.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d 6 ) ó 10.61 - 10.48 (s, 1 H ), 9.34 - 9.19 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.21 - 8.11 (m , 2 H ) , 7.95 - 7.80 (br, 2 H ) , 7.60 - 7.49 (td, J = 8.4 , 6.8 H z , 1 H ), 7.41 - 7.33 (dd , J = 6.7 , 2.5 H z , 1 H ) , 7.25 - 7.15 (m , 2 H ) , 7.11 - 7.03 (d, J = 8.5 H z , 1 H ) , 7.03 - 6.93 (t, J = 8.8 H z , 1 H ), 3.79 - 3.74 (s , 3 H ) , 3.75 - 3.62 (m , 2 H ) , 3.37 - 3.16 (m , 4 H ), 2.43 - 2.31 (m , 1 H ) , 1.87 - 1.74 (dt, J = 13.4 , 5.1 H z , 1 H ) p p m .
Ejemplo 87. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000109_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 6, u s a n d o 1 -f lu o r o 4 -m e t il-2 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 24 H 27 F N 5O 3 (M H )+ : m /z = 452.2 ; E n c o n tr a d o : 452.2.
Ejemplo 88 W-(2-((2S,4S)-4-(dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenilo)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000110_0001
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 m g , 0 ,044 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e fo rm a ld e h íd o ( 1, 4 m g , 0 ,044 m m o l), á c id o a c é t ic o ( 2 ,51 p l, 0 ,044 m m o l) y N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ( E je m p lo 6, 10 m g , 0 ,022 m m o l) e n D C M (1 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, s e e v a p o ró el s o lv e n te , s e d ilu y ó la m e z c la d e la r e a c c ió n c o n C H 3 C N y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 25 H 28 F 2 N 5O 3 (M H )+ : m /z = 484.2 ; E n c o n tr a d o : 48 4.2.
Ejemplo 89. N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000110_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 88 , u s a n d o a c e to n a e n lu g a r d e fo rm a ld e h íd o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C26H 30F2N 5O 3 (M H )+ : m /z = 498.2 ; E n c o n tr a d o : 498.1.
Ejemplo 90. flL(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(tetrahidro-2HLpiran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000110_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 49 , u s a n d o 2 -( 3 , 6 -d ih id r o -2 H -p ir a n -4 - il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o e n lu g a r d e 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -2 -( p r o p -1 -e n -2 - i l ) - 1, 3 ,2 -d io x a b o r o la n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 33 F N 5O 4 (M H )+ : m /z = 522.2 ; E n c o n tr a d o : 522.2.
Ejemplo 91. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-clorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000111_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 6, u s a n d o 4 -c lo r o -2 -f lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 24 C F N 5O 3 (M H )+ : m /z = 472.2 ; E n c o n tr a d o : 472.3.
Ejemplo 92. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000111_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 6, u s a n d o 2 ,4 -d if lu o r o -1 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 24 F 2 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 456.2 ; E n c o n tr a d o : 456.3.
Ejemplo 93. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-4-(5-ciano-2-(pirrolidin-1 -il)piridina-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000111_0003
P aso 1. 4 -b ro m o -6 -(p irro lid in -1 - il)n ic o tin o n itr ilo
Figure imgf000112_0001
S e a g itó u n a s o lu c ió n d e 4 -b ro m o -6 -c lo ro n ic o t in o n it r ilo (200 m g , 0 ,920 m m o l) y p irro lid in a ( 327 m g , 4 ,60 m m o l) e n 2 -p r o p a n o l (2 m l) a 100 ° C d u ra n te 12 h. L u e g o , e l s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 10 H 1 1 B r N 3 (M H )+: m /z = 252.0 ; E n c o n tr a d o : 252.0.
P aso 2. ((3 S ,5 S )-1 -(2 -(2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o rla n -2 - il) fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - il)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000112_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n lo s E je m p lo s 46 y 41 u s a n d o á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o e n lu g a r d e á c id o ( 2 -f lu o r o -6 -m e to x ife n il) b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 33 H 4 1 B F 2 N 5 O 6 (M H )+ : m /z = 652.3 ; E n c o n tr a d o : 652.2.
P aso 3. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(5 -c ia n o -2 -(p irro lid in -1 - il)p ir id in -4 - il) fe n il)-2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 46 , P a s o 2 , u s a n d o 4 -b r o m o -6 -( p ir r o lid in -1 - il) n ic o t in o n it r ilo e n lu g a r d e 2 -b ro m o n ic o t in o n itr ilo y ( ( 3 S , 5 S ) - 1 -( 2 -( 2 -( 2 , 6 -d if lu o r o f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 -il)c a r b a m a t o d e te rc -b u til e n lu g a r d e ( ( 3 S ,5 S ) -1 -( 2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n i l) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 32 H 3 1 F 2 N 8O 2 (m + H )+ : m /z = 597.3 ; E n c o n tr a d o : 597.2.
Ejemplo 94. W-(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(1-c¡anoc¡clopropil)fen¡l)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000112_0003
P aso 1. ((3S , 5 S )-1 -(5 -(c ia n o m e til) -2 -n itro fe n il)-5 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - il)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000113_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 6, u s a n d o 2 -( 3 -f lu o ro -4 -n itro fe n il)a c e to n itr ilo e n lu g a r d e 1,4 -d if lu o r o -2 -n it r o b e n c e n o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 14 H 17 N 4O 5 (M -C 4 H 8 H )+ : m /z = 321.1 ; E n c o n tr a d o : 321.1.
P aso 2. ( (3 S ,5 S )-5 -((( te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til) -1 -(5 -(c ia n o m e til)-2 -n itro fe n il)p irro lid in -3 -H )ca rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000113_0002
S e a ñ a d ió te r c -b u t ilc lo r o d im e t ils ila n o (0 ,054 g , 0 ,359 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 1 H - im id a z o l ( 0 ,024 g , 0 ,359 m m o l) y ( ( 3 S , 5 S ) -1 -( 5 -( c ia n o m e t il) -2 -n it r o f e n il) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo (0 ,090 g, 0 ,239 m m o l) e n 1 m l d e D C M . D e s p u é s d e a g ita r la m e z c la d e la r e a c c ió n a ta d u r a n te 2 h, s e a ñ a d ió a g u a y e l p ro d u c to s e e x tra jo c o n D C M . L a s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re s u lfa to d e s o d io y el s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u c to b ru to o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 20 H 31N 4 O 5 S i (M -C 4 H 8 H )+ : m /z = 435.2 ; E n c o n tr a d o : 435.2.
P aso 3. ((3 S ,5 S )-5 -((( te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til) -1 -(5 -(1 -c ia n o c ic lo p ro p il)-2 -n itro fe n il)p irro lid in -3 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000113_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e ( ( 3 S ,5 S ) -5 -( ( ( t e r c -b u t ild im e t ils il il) o x i) m e t il) -1 -( 5 -( c ia n o m e t il) -2 -n it r o f e n il) p ir r o lid in -3 -il)c a r b a m a t o d e te rc -bu tilo ( 0 , 120 g , 0 ,245 m m o l) e n 1 m l d e D M F c o n 1,2 -d ib r o m o e t a n o (0 ,046 g , 0 ,245 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y lu e g o s e trató c o n h id ru ro d e s o d io ( 0 , 120 g , 5 ,00 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e . L u e g o s e a ñ a d ió a g u a y e l p ro d u c to p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó al a ire . S e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 22H 33 N 4 O 5 S i (M -C 4 H 8 H )+ : m /z = 461.2 ; E n c o n tr a d o : 461.2.
P aso 4. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -( 1 -c ia n o c ic lo p ro p il) fe n il)-2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 1, u s a n d o á c id o (2 ,6 -d if lu o r o fe n il)b o r ó n ic o e n lu g a r d e á c id o ( 2 -f lu o r o -6 -m e to x ife n il) b o ró n ic o y ( ( 3 S ,5 S ) -5 -( ( ( t e r c -b u t ild im e t ils il il) o x i) m e t il) -1 -( 5 -( 1 -c ia n o c ic lo p r o p il) -2 -n it r o f e n il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo e n lu g a r d e 5 -( 4 -f lu o r o -2 -n it r o f e n il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e (1 R ,4 R ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 25 F 2 N 6O 2 (M H )+ : m /z = 491.2 ; E n c o n tr a d o : 491.1.
Ejemplo 95 WL(2-((2S,4S)-4-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-2-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000114_0001
P aso 1. 2 -b ro m o -1 -(d iflu o ro m e to x i)-3 -flu o ro b e n c e n o
Figure imgf000114_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e 2 -b ro m o -3 -f lu o ro fe n o l (0 ,865 g , 4 ,53 m m o l), c lo ro d if lu o ro a c e ta to d e s o d io ( 4 ,14 g, 27 , 2 m m o l) y c a r b o n a to d e c e s io (4 ,43 g, 13 ,59 m m o l) e n D M F ( 10 m l) a 100 ° C d u ra n te 4 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la s e c o n c e n tr ó a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto o b te n id o s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o .
P aso 2. 2 -(2 -(d iflu o ro m e to x i)-6 -flu o ro fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000114_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e 2 -b ro m o -1 -( d if lu o r o m e t o x i) -3 -f lu o r o b e n c e n o (400 m g , 1,660 m m o l) e n T H F ( 10 m l) c o n n B u L i 1,6 M ( 1, 72 m l, 4 ,32 m m o l) a -78 ° C . D e s p u é s d e a g it a r d u r a n te 1 h, s e a ñ a d ió 2 - is o p r o p o x i-4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 1, 02 m l, 4 ,98 m m o l) y lu e g o la m e z c la s e c a le n tó le n ta m e n te a ta d u r a n te 6 h. A la m e z c la s e le a ñ a d ió E t O A c (50 m l) y a g u a (30 m l). L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S Ü 4 , s e filtró y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
P aso 3. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -(d iflu o ro m e to x i)-6 -f lu o ro fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 63 , u s a n d o 2 -( 2 -( d if lu o r o m e t o x i) -6 -f lu o r o f e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 25 F 3 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 576.2 ; E n c o n tr a d o : 576.3.
Ejemplo 96. WL(2L((2S,4S)L4Lam¡noL2L(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡nL1L¡l)L4L(4LC¡anop¡r¡d¡nL3L¡l)fen¡l)L2L(2LfluoroL6L (metox¡Ld3)fen¡l)p¡r¡m¡d¡naL4Lcarboxam¡da
Figure imgf000115_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 69 , p a rt ie n d o d e 3 -f lu o ro fe n o l e n lu g a r d e 3 -f lu o ro -4 -m e tilfe n o l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 13 H 16 D 3 B F O 3 (M H )+ : m /z = 256.2 ; E n c o n tr a d o : 256.2.
P aso 2. N -(2 -((2 S ,4 S )-4 -a m in o -2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - il) -4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -(m e to x id 3 )fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 63 , u s a n d o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d3 ) f e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 24 D 3 F N 7O 3 (M H )+ : m /z = 543.2 ; E n c o n tr a d o : 543.3.
Ejemplo 97. W-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000115_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n el E je m p lo 63 , u s a n d o 2 -( 2 -c ic lo p r o p il-6 -f lu o r o f e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o r o fe n il)b o r ó n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 31H 29 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 550.2 ; E n c o n tr a d o : 550.3.
Ejemplo 98. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-etoxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000116_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 63 , u s a n d o á c id o ( 2 -e to x i-6 -f lu o r o fe n il)b o r ó n ic o e n lu g a r d e á c id o (2 ,6 -d if lu o ro fe n il)b o ró n ic o c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 30 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 554.2 ; E n c o n tr a d o : 554.3.
Ejemplo 99. W-(4-(4-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((1S,4S)-4-(h¡drox¡met¡l)-5-metil-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000116_0002
P aso 1. (1 S ,4 S )-4 -(h id ro x im e til) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000116_0003
S e c a r g ó u n re c ip ie n te d e r e a c c ió n d e P a r r c o n ( 1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t il) -5 -( 4 -m e t o x ib e n c il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (p re p a ra d o p o r u n a a d a p ta c ió n d e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito e n Iv o n , Y . e t.a l. S y n t h e s is 2015 , 47 , 1123 - 1130 ) ( 25 m g , 0 ,072 m m o l), P d / C ( 10 % h ú m e d o , tip o D e g u s s a , 7 ,7 m g) s e g u id o d e M e O H ( 7 ,2 m l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e v a c u ó y s e re lle n ó 3 v e c e s c o n n itró g e n o g a s e o s o , s e g u id o d e otro c ic lo d e e v a c u a c ió n y lu e g o s e p re s u r iz ó c o n h id ró g e n o g a s e o s o a 25 p s i. E l re c ip ie n te s e a g itó d u r a n te 6 h o r a s b a jo p re s ió n d e h id ró g e n o , d e s p u é s d e lo c u a l la s o lu c ió n s e filtró s o b re C e lit e y e l s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío . E l p ro d u c to b ruto o b te n id o s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 1 1 H 2 1 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 229.2 ; e n c o n tr a d o 229.2.
P aso 2. (1 S ,4 S )-4 -(h id ro x im e til) -5 -m e til-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to d e te rc -b u tilo
Figure imgf000116_0004
Boc
S e tra tó u n a s o lu c ió n d e (1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( 16 ,5 m g , 0 ,072 m m o l) e n C H 3 C N (200 pl) y H 2 O (50 pl) c o n fo rm a ld e h íd o ( 37 % e n p e s o e n H 2 O , 16 ,1 p l, 0 , 217 m m o l) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (31 m g , 0 , 145 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h o ra s . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n C H 2 C I 2 , s e la v ó c o n N a H C O 3 sa t. a c ., s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 12 H 23 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 243.2 ; e n c o n tra d o 243.2.
P aso 3. 3 - (3 -(( 1 S ,4 S )-4 -(h id ro x im e til) -5 -m e til-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il) -4 -n itro fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo
Figure imgf000117_0001
S e a g itó u n a m e z c la d e (1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t il -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x ila t o d e te rc-b u tilo ( 17 m g , 0 ,070 m m o l) y H C l/d io x a n o 4 M (1 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h o ra a n te s d e q u e e l s o lv e n te s e e v a p o r a s e a l v a c ío . L u e g o , e l r e s id u o s e trató c o n 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o f e n il) is o n ic o t in o n it r ilo (p ro d u cto in te rm e d io 1 d e s c r ito e n tre lo s e je m p lo s 49 y 50 , 17 , 1 m g , 0 ,070 m m o l), D M S O (300 ^ l) , tr ie t ila m in a ( 14 ,7 ^ l, 0 ,943 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io y el s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío . E l p ro d u cto bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 19 H 20N 5O 3 (M H )+ : m /z = 366.2 ; e n c o n tr a d o 366.1.
P aso 4. 3 -(4 -a m in o -3 -((18 ,4 S )-4 -(h id ro x im e til) -5 -m e til-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il) fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo
Figure imgf000117_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e 3 -( 3 -( ( 1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t i l) -5 -m e t i l -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -n itro fe n il) is o n ic o tin o n itr ilo (26 m g , 0 ,071 m m o l), h ie rro (20 ,0 m g , 0 ,356 m m o l) y c lo ru ro d e a m o n io ( 22 ,9 m g , 0 ,427 m m o l) e n T H F (1 m l), H 2 O (1 m l) y m e ta n o l (1 m l) a 60 ° C d u ra n te 1 h o ra . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, s e filtró a tr a v é s d e un le c h o d e C e lit e y s e d ilu y ó c o n C H 2 C L . L a f a s e o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n a l v a c ío . E l p ro d u cto bruto o b te n id o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d o p a r a C 19 H 22 N 5O (M H )+ : m /z = 336.2 ; E n c o n tr a d o : 336.2.
P aso 5. N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -((1 S ,4 S )-4 -(h id ro x im e til) -5 -m e til-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -2 - il) fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a
S e a ñ a d ió H A T U (20 ,4 m g , 0 ,054 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 3 -( 4 -a m in o -3 -( ( 1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t il -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) f e n il) is o n ic o t in o n it r i lo ( 13 m g , 0 ,036 m m o l), á c id o 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x ílic o (8 ,9 m g , 0 ,036 m m o l) y D I P E A ( 12 , 5 ^ l, 0 ,072 m m o l) e n D M F (300 ^ l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in , lu e g o s e a ñ a d ió a g u a y e l p ro d u cto p re c ip it a d o s e re c o g ió por filtra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l a ire . E l s ó lid o s e d is o lv ió e n T F A y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 10 m in a n te s d e q u e e l s o lv e n te s e e v a p o r a r a al v a c ío . L u e g o , e l r e s id u o bruto s e d is o lv ió e n T H F (1 m l), M e O H (1 m l) y N H 4O H a c . (1 m l), s e s e lló y la s o lu c ió n s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in a n t e s d e q u e el s o lv e n te s e e v a p o r a r a al v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o lu e g o s e d ilu y ó c o n C H 3 C N y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 566.2 ; E n c o n tr a d o : 566.2.
Ejemplo 100. (S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000118_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 51, u s a n d o ( S ) -m o rf o lin -2 - ilm e ta n o l e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F N 6O 4 (M H )+ : m /z = 541.2 ; E n c o n tr a d o : 541.3.
Ejemplo 101. (S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000118_0002
P aso 1. (R )-N -(4 -(4 -C ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(h id ro x im e ti¡)m o rfo ¡in o )fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -c a rb o xa m id a
Figure imgf000118_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a al E je m p lo 51, p a s o s 1 - 3 , c o m e n z a n d o c o n (R ) -m o r f o lin -2 -ilm e ta n o l e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a te r ia l d e p a rtid a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F N 6O 4 (M H )+ : m /z = 541.2 ; E n c o n tr a d o : 541.3.
P aso 2. 4 -m e ti¡be ncen osu ¡fo na to de (R )-(4 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -in e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb oxa m ido )fe n i¡)m o rfo ¡in -2 -i¡o )m e ti¡o
Figure imgf000119_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e ( f í) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) m o r f o lin o ) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ( 100 m g , 0 , 185 m m o l) e n C H 2 C l 2 (740 pl) c o n D M A P ( 2 ,3 m g , 0 ,018 m m o l), tr ie t ila m in a (77 p l, 0 ,555 m m o l) y T s C l ( 42 ,3 m g , 0 ,222 m m o l) y la r e a c c ió n la m e z c la s e a g itó a ta d u r a n te la n o c h e . L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c , s e la v ó c o n á c id o c ít r ic o a c . a l 10 % , N a H C O 3 s a t. a c ., s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y e l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n la s ig u ie n t e r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 36 H 32 F N 6O 6S (M H )+ : m /z = 695.2 ; e n c o n tr a d o 695.3.
P aso 3. (S )-N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -(2 -((d im e tila m in o )m e til)m o rfo lin o )fe n il)-2 -(2 -flu o ro -6 -m e to x ife n il)p ir im id in a -4-ca rb o xa m id a
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -m e t ilb e n c e n o s u lf o n a t o d e ( f í) -( 4 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )f e n il)m o r fo lin -2 -il)m e t ilo (20 m g , 0 ,029 m m o l) e n E t O H (480 pl) c o n d im e t ila m in a (461 p l, 0 ,921 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 100 ° C d u ra n te la n o c h e . E l s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). C 3 1 H 3 1 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 568.2 ; e n c o n tr a d o 568.3.
Ejemplo 102. (fí)-W-(2-(2-(cianometil)morfolino)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000119_0002
S e trató u n a s o lu c ió n d e 4 -m e t ilb e n c e n o s u lf o n a t o d e (R ) -( 4 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 2 -( 2 - f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )f e n il)m o r fo lin -2 -il)m e t ilo (20 m g , 0 ,029 m m o l) e n E t O H (480 pl) c o n c ia n u r o d e p o ta s io (5 ,6 m g , 0 ,086 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 6 h o r a s . E l s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). C 30 H 25 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 550.2 ; e n c o n tr a d o 550.2.
Ejemplo 103. (fí)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(íH)-il)fenilo)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000120_0001
P aso 1. (R )-4 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id o )fe n i¡)-2 -(h id ro x iin e ti¡)p ip e ra z in a -1 -ca rb o x i¡a to de te rc -bu ti¡o
Figure imgf000120_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a al E je m p lo 51, p a s o s 1 - 3 , c o m e n z a n d o c o n ( R ) -2 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in a - l-c a r b o x ila t o d e te rc -bu ti¡o e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 34 H 35 F N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 640.3 ; E n c o n tr a d o : 64 0.2.
P aso 2. (R )-4 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id o )fe n i¡)-2 -(((m e ti¡su ¡fo n i¡)o x i)m e ti¡)p ipe raz ina -1 -ca rb ox i¡a to de te rc-bu ti¡o
Figure imgf000120_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e (R ) -4 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (30 m g , 0 ,047 m m o l) e n C H 2 C l 2 (470 pl) co n tr ie t ila m in a ( 13 , 1 p l, 0 ,094 m m o l) y M s C l (5 ,5 p l, 0 ,070 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h. E l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u cto bruto o b te n id o s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 35 H 37 F N 7 O 7 S (M H )+ : m /z = 718.2 ; e n c o n tr a d o 718.2.
P aso 3. (R )-N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 i¡)-2 -(3 -o xo te tra h id ro -3 H o xa zo ¡o [3 ,4 -a ]p ira z in -7 (1 H )-i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
S e a ñ a d ió c ia n u r o d e p o ta s io (9 ,2 m g , 0 , 142 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( R ) -4 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) -2 -( 2 -( 2 -f lu o ro -6 -m e t o x if e n ilo ) )p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )f e n il) -2 -( (( m e t ils u lfo n il)o x i)m e t il) p ip e ra z in a -1 -c a r b o x ila to d e terc- b utilo (34 m g , 0 ,047 m m o l) e n D M S O ( 475 pl). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 80 ° C d u r a n te 1 h o ra . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , la s o lu c ió n re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). C 30 H 25 F N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 566.2 ; e n c o n tr a d o 566.3.
Ejemplo 104. (S)-W-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000121_0001
(h id r o x im e t il) p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo e n lu g a r d e ( ( 3 S , 5 S ) -5 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -3 - il) c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 23 H 24 F 2 N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 456.2 ; E n c o n tr a d o : 456 .3. 1 H N M R (400 M H z , D M S O ) ó 11.03 - 10.69 (s , 1 H ) , 9.48 - 9.26 (d, J = 5.0 H z , 1 H ) , 8.38 - 8.21 (dd , J = 10.8 , 3.0 H z , 1 H ), 8.20 - 8.09 (d, J = 5.0 H z , 1 H ), 7.68 - 7.51 (td, J = 8.4 , 6.9 H z , 1 H ), 7.42 - 7.31 (d d , J = 8.8 , 5.6 H z , 1 H), 7. 13 - 6.96 (m , 3 H ) , 3.83 - 3.71 (s , 3 H ) , 3.59 - 3.18 (m , 6 H ), 3.15 - 2.79 (m , 4 H ), 2.81 - 2.69 (s , 1 H).
Ejemplo 105. W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-(metoximetil)azetidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
Figure imgf000121_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 51, c o m e n z a n d o c o n 3 -( m e t o x im e t il)a z e t id in a en lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a t e r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 525.2 ; E n c o n tr a d o : 525.2.
Ejemplo 106. (S)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000121_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l e je m p lo 51, c o m e n z a n d o c o n ( S ) -a z e t id in -2 - i lm e t a n o l e n lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e (2R ,5 S )-te rc -bu t\\o c o m o m a t e r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 24 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 511.2 ; E n c o n tr a d o : 511.2.
Ejemplo 107. (fí)-W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000122_0001
P aso 1. (R )-N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(h id ro x im e ti¡)a ze tid in -1 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -c a rb o xa m id a
Figure imgf000122_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 51, c o m e n z a n d o c o n ( R ) -a z e t id in -2 - ilm e t a n o l en lu g a r d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e ( 2 R ,5 S ) -t e r c -b u t ilo c o m o m a t e r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 24 F N 6O 3 (M H )+ : m /z = 511.2 ; E n c o n tr a d o : 511.2.
P aso 2. m e ta n o su lfo n a to de (R )-(1 -(5 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb oxa m ido )fe n i¡)a ze tid in -2 -i¡)m e ti¡o
Figure imgf000122_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e ( R ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) a z e t id in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e to x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a (50 m g , 0 ,098 m m o l) e n C H 2 C l 2 (980 pl) c o n tr ie t ila m in a ( 27 p l, 0 ,196 m m o l) y M s C l ( 11, 4 pl, 0 , 147 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 2 h. E l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto o b te n id o s e u s ó e n la s ig u ie n te r e a c c ió n s in p u r if ic a c ió n . L C M S c a lc u la d o p a r a C 29 H 26 F N 6O 5 S (M H )+ : m /z = 589.2 ; e n c o n tr a d o 589.3.
P aso 3. (R )-N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(2 -((d im e ti¡a m in o )m e ti¡)a ze tid in -1 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -c a rb o xa m id a
S e trató u n a s o lu c ió n d e m e t a n o s u lfo n a t o d e ( R ) -( 1 -( 5 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l ) -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id o )f e n il)a z e t id in -2 -il)m e t ilo (20 m g , 0 ,034 m m o l) e n E t O H (570 pl) co n d im e t ila m in a (544 p l, 1,09 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta, el s o lv e n te s e e v a p o ró al v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l /m in ). C 30 H 29 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 538.2 ; e n c o n tr a d o 538.2.
Ejemplo 108. W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000123_0001
P aso 1. N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(p ip e ra z in -1 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000123_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e m a n e r a a n á lo g a a l E je m p lo 51, c o m e n z a n d o c o n p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo e n lu g a r d e 5 -(h id ro x im e til) -2 -m e t ilp ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 25 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 510.2 ; E n c o n tr a d o : 510.2.
P aso 2. N -(4 -(4 -c ia n o p ir id in -3 -i¡)-2 -(4 -m e ti¡p ip e ra z in -1 -i¡)fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000123_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( p ip e r a z in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ( 15 m g , 0 ,029 m m o l) e n T H F (980 pl) c o n fo rm a ld e h íd o ( 37 % e n p e s o e n H 2 O , 110 p l, 1, 47 m m o l), á c id o a c é t ic o (8 ,4 p l, 0 , 147 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 5 m g , 0 ,059 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u r a n te 1 h. L u e g o , e l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rific ó c o n L C M S p r e p a ra t iv a ( c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A a l 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/m in ). C 29 H 27 F N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 524.2 ; e n c o n tr a d o 524.2.
Ejemplo 109. W-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida
Figure imgf000124_0001
S e trató u n a s o lu c ió n d e /V -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( p ip e r a z in -1 -i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ( 15 m g , 0 ,029 m m o l) e n T H F (980 pl) c o n 2 -(( t e r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)a c e t a ld e h íd o (34 pl, 0 , 177 m m o l), á c id o a c é t ic o (5 ,0 p l, 0 ,088 m m o l) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 5 m g , 0 ,059 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u r a n te 1 h. A l f in a liz a r , s e a ñ a d ió H C l/d io x a n o 4 M (1 m l) y la r e a c c ió n s e d e jó e n a g ita c ió n d u ra n te 30 m in . L u e g o , el s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío y e l r e s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a c e to n itr ilo y s e p u rificó c o n L C M S p r e p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n un g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a u n c a u d a l d e 60 m l/m in ). C 30 H 29 F N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 554.2 ; e n c o n tra d o 554.4.
Ejemplo 110. (S)-N-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1 -il)-4-isopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000124_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 41, u s a n d o 1 -c lo r o -2 ,5 -d if lu o r o -4 -n it r o b e n c e n o e n lu g a r d e 3 -( 3 -f lu o ro -4 -n it r o fe n il) is o n ic o t in o n it r ilo c o m o m a te r ia l d e p a rt id a . L C M S c a lc u la d o p a r a C 28 H 3 1 C I F 2 N 5 O 5 (M H )+ : m /z = 590.2 ; E n c o n tr a d o : 590.2.
P aso 2. (S )-4 -(4 -f¡u o ro -2 -(2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -ca rb o xa m id o )-5 -(p ro p -1 -en -2 -i¡)fen i¡)-2 -(h id ro x im e ti¡)p ip e ra z in a -1 -ca rb o x i¡a to de te rc -bu ti¡o
Figure imgf000125_0001
A u n a m e z c la d e ( S ) -4 -( 5 -c lo r o -4 -f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -2 -(h id ro x im e til) p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (20 m g , 0 ,034 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -2 -( p r o p -1 -e n -2 - i l ) - 1, 3 ,2 -d io x a b o r o la n o (9 ,6 p l, 0 ,051 m m o l), X p h o s P d G 2 ( 2 ,7 m g , 3 ,4 p m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o ( 14 ,4 m g , 0 ,068 m m o l), s e le a ñ a d ie ro n 1 ,4 -d io x a n o (500 pl) y H 2 O ( 100 pl) y s e e v a c u ó el m a tra z d e r e a c c ió n . s e v o lv ió a l le n a r co n n itró g e n o , lu e g o s e a g itó a 80 ° C d u r a n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a ta, lo s s o lv e n t e s s e e v a p o ra r o n al v a c ío y el p ro d u c to bruto s e p u rific ó m e d ia n te B io ta g e I s o le r a ™ ( 0 - 100 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o s ) p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C M S c a lc u la d o p a r a C 3 1 H 36 F 2 N 5O 5 (M H )+ : m /z = 596.3 ; E n c o n tr a d o : 596.3.
P aso 3. (S )-N -(5 -f¡u o ro -2 -(3 -(h id ro x im e ti¡)p ip e ra z in -1 -i¡)-4 -iso p ro p i¡fe n i¡)-2 -(2 -f¡u o ro -6 -m e to x ife n i¡)p ir im id in a -4 -c a rb o xa m id a
S e a ñ a d ió p a la d io s o b re c a rb ó n ( 10 % h ú m e d o , tipo D e g u s s a , 3 ,6 m g ) a u n a s o lu c ió n d e ( S ) -4 -( 4 -f lu o r o -2 -(2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) -5 -( p r o p -1 -e n -2 - i l) f e n il) -2 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in a -1 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo (20 m g , 0 ,034 m m o l) e n m e ta n o l ( 1, 1 m l). E l m a tra z d e r e a c c ió n s e c o n e c t ó a un g lo b o c o n h id ró g e n o y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h o r a s . L u e g o , s e filtró el c a t a liz a d o r , s e e v a p o ró el s o lv e n te al v a c ío y s e a ñ a d ió T F A (2 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a ta d u r a n te 15 m in , lu e g o s e d ilu y ó co n C H 3 C N y a g u a y s e p u rific ó c o n L C M S p re p a ra t iv a (c o lu m n a X B r id g e C 18 , e lu y e n d o c o n u n g ra d ie n te d e a c e to n itr ilo /a g u a q u e c o n t e n ía T F A al 0 , 1 % , a un c a u d a l d e 60 m l/ m in ). L C M S c a lc u la d o p a r a C 26 H 30 F 2 N 5O 3 (M H )+ : m /z = 498.2 ; E n c o n tr a d o : 498.3.
Ejemplo A. Ensayo de unión a quinasa HPK1
S e p re p a ró u n a s o lu c ió n m a d r e d e c o m p u e s t o d e e n s a y o 1 m M e n D M S O . L a p la c a d e l c o m p u e s t o s e p re p a ró m e d ia n te d ilu c io n e s e n s e r ie d e 3 v e c e s y d e 11 p u n to s . S e tra n s fir ie ro n 0 ,1 pl d e l c o m p u e s t o e n D M S O d e s d e la p la c a d e l c o m p u e s t o a la s p la c a s b la n c a s d e p o lie s t ire n o d e 384 p o c illo s . E l ta m p ó n d e e n s a y o c o n t e n ía H E P E S 50 m M , p H 7 ,5 , T w e e n -20 a l 0 , 01 % , M g C l2 5 m M , B S A al 0 , 01 % y D t T 5 m M . S e a ñ a d ie r o n a la p la c a 5 pl d e H P K 1 a c t iv o 4 nM ( S ig n a lC h e m M 23 - 11 G ) p re p a ra d o e n e l ta m p ó n . L a c o n c e n t r a c ió n d e e n z im a d a d a s e b a s ó en la c o n c e n t r a c ió n d e s t o c k d a d a in fo r m a d a p o r el v e n d e d o r . S e a ñ a d ie ro n 5 pl d e tra z a d o r 222 18 nM ( T h e r m o F is h e r P V 6121 ) y a n t ic u e rp o L a n t h a S c r e e n E u -A n t i G S T 4 nM ( T h e r m o F is h e r P V 5595 ) . D e s p u é s d e u n a h o ra d e in c u b a c ió n a 25 ° C , la s p la c a s s e le y e ro n e n u n le c to r d e p la c a s P H E R A s t a r F S ( B M G L a b te c h ) . S e d e te rm in a ro n lo s v a lo r e s d e Ki.
L o s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n , c o m o s e e je m p lif ic a e n lo s E je m p lo s , m o s tra ro n v a lo r e s d e Ki e n lo s s ig u ie n t e s in t e r v a lo s : = K i < 100 n M ; = 100 nM < K i < 500 n M ; = 500 nM < K i < 5000 nM .
Tabla 1.
Figure imgf000125_0002
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000126_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000127_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000128_0001
Ejemplo B. Ensayo p-SLP76S376 HTRF
P u e d e n p ro b a r s e u n o o m á s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n u s a n d o e l e n s a y o p - S L P 76 S 376 H T R F d e s c r ito d e la s ig u ie n t e m a n e r a . S e r e c o g e n y c e n tr ifu g a n c é lu la s J u r k a t (c u lt iv a d a s e n m e d io s R P M I1640 c o n F B S a l 10 % ) , s e g u id o d e r e s u s p e n s ió n e n m e d io s a p r o p ia d o s a 3 x 106 c é lu la s /m l. L a s c é lu la s J u r k a t (35 pl) s e d is p e n s a n e n c a d a p o c illo e n u n a p la c a d e 384 p o c illo s . L o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s e d ilu y e n c o n m e d io s d e c u lt iv o c e lu la r p a r a u n a d ilu c ió n d e 40 v e c e s (a ñ a d ie n d o 39 pl d e m e d io s d e c u lt iv o c e lu la r e n 1 p l d e c o m p u e s t o ). L a s c é lu la s J u r k a t e n la p la c a d e p o c illo s s e tra ta n c o n lo s c o m p u e s t o s d e p ru e b a e n v a r ia s c o n c e n t r a c io n e s ( a ñ a d ie n d o 5 ul d e c o m p u e s t o d ilu id o e n 35 pl d e c é lu la s J u r k a t y c o m e n z a n d o d e s d e 3 uM c o n u n a d ilu c ió n 1 :3) d u ra n te 1 h o ra a 37 ° C , 5 % d e C O 2 ), s e g u id o d e tra ta m ie n to c o n a n t i- C D 3 (5 u g /m l, c lo n O K T 3 ) d u ra n te 30 m in . S e p r e p a r a u n a d ilu c ió n 1 : 25 d e r e a c t iv o d e b lo q u e o 100 x (d e l kit p - S L P 76 s e r 376 H T R F ) c o n ta m p ó n d e lis is 4 x (L B ) y s e a ñ a d e n 15 pl d e l ta m p ó n 4 x L B c o n re a c t iv o d e b lo q u e o a c a d a p o c illo y s e in c u b a n a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 45 m in c o n a g ita c ió n s u a v e . E l l is a d o c e lu la r ( 16 pl) s e a ñ a d e a u n a p la c a b la n c a G r e in e r , s e tra ta c o n r e a c t iv o s p - S L P 76 s e r 376 H T R F (2 pl d e d o n a n te , 2 ul d e a c e p to r) y s e in c u b a a 4 ° C d u ra n te la n o c h e . L a f lu o r e s c e n c ia h o m o g é n e a r e s u e lt a e n el t ie m p o ( H T R F ) s e m id e e n un le c to r d e p la c a s P H E R A s t a r a l d ía s ig u ie n te . L a d e te r m in a c ió n d e I C 50 s e r e a liz a a ju s t a n d o la c u r v a d e l p o r c e n ta je d e in h ib ic ió n fre n te a l lo g a ritm o d e la c o n c e n t r a c ió n d e in h ib id o r u s a n d o e l s o ftw a re G r a p h P a d P r is m 5.0.
Ejemplo C. Aislamiento de células T CD4+ o CD8+ y medición de citoquinas
S e o b t ie n e n m u e s t r a s d e s a n g r e d e d o n a n te s s a n o s . L a s c é lu la s T C D 4 o C D 8 s e a ís la n m e d ia n te s e le c c ió n n e g a t iv a u s a n d o k its d e e n r iq u e c im ie n to d e C D 4 o C D 8 ( life te c h , U S A ) . L a p u r e z a d e la s c é lu la s T C D 4 o C D 8 a is la d a s s e d e te r m in a m e d ia n te c ito m e tr ía d e flu jo y h a b itu a lm e n te e s > 80 % . L a s c é lu la s s e c u lt iv a n e n R P M I 1640 s u p le m e n t a d o c o n F C S a l 10 % , g lu t a m in a y a n t ib ió t ic o s (In v itro g e n L ife T e c h n o lo g ie s , U S A ) . P a r a la m e d ic ió n d e c it o q u in a s , s e s e m b r a r o n c é lu la s J u r k a t o c é lu la s T C D 4 o C D 8 p r im a r ia s a 200 k c é lu la s /p o c il lo y s e e s t im u la ro n d u ra n te 24 h c o n p e r la s a n t i- C D 3 / a n t i-C D 28 e n p r e s e n c ia o a u s e n c ia d e c o m p u e s t o s d e p r u e b a a v a r ia s c o n c e n t r a c io n e s . L u e g o , s e t r a n s f ie re n 16 pl d e s o b r e n a d a n t e s a u n a p la c a d e d e te c c ió n b la n c a y s e a n a liz a n u s a n d o lo s k its d e e n s a y o d e IP N y o IL 2 h u m a n a (C is b io ) .
Ejemplo D. Ensayo Treg
P u e d e n p ro b a r s e u n o o m á s c o m p u e s t o s u s a n d o e l e n s a y o d e p ro life ra c ió n d e c é lu la s T r e g u la d o r a s d e s c r ito d e la s ig u ie n te m a n e r a . L a s c é lu la s T C D 4 / C D 25 - p r im a r ia s y lo s c é lu la s T C D 4 / C D 25 r e g u la d o r a s s e a ís la n d e c é lu la s m o n o n u c le a r e s d e s a n g r e p e r ifé r ic a d o n a d a s p o r h u m a n o s u s a n d o u n kit a is la d o d e T h e r m o F is h e r S c ie n t if ic ( 11363 D ) . L a s c é lu la s T C D 4 / C D 25 - s e m a r c a n c o n C F S E (T h e rm o F is h e r S c ie n t if ic , C 34554 ) s ig u ie n d o e l p ro to co lo p ro p o rc io n a d o p o r e l p ro v e e d o r. L a s c é lu la s T m a r c a d a s c o n C F S E y la s c é lu la s T C D 4 / C D 25 r e g u la d o r a s s e v u e lv e n a s u s p e n d e r a la c o n c e n t r a c ió n d e 106 c é lu la s /m l d e IX e n m e d io R P M I-1640. S e m e z c la n 100 pl d e c é lu la s T m a r c a d a s c o n C F S E c o n o s in 50 pl d e c é lu la s T C D 4 / C D 25 r e g u la d o r a s , s e tra ta n c o n 5 p l d e p e r la s a n t i - C D 3 / C D 28 (T h e rm o F is h e r S c ie n t if ic , 1 1132 D ) y v a r ia s c o n c e n t r a c io n e s d e c o m p u e s t o s d ilu id o s e n 50 pl d e m e d io R P M I-1640. L a s p o b la c io n e s m ix ta s d e c é lu la s s e c u lt iv a n d u ra n te 5 d ía s ( 37 ° C , 5 % d e C O 2 ) y s e a n a liz a la p ro life ra c ió n d e c é lu la s T m a r c a d a s c o n C F S E m e d ia n te B D L S R F o r t e s s a X - 20 u s a n d o e l c a n a l F l T C e l q u in to d ía .

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s t o d e F ó r m u la (I'):
Figure imgf000129_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
C y A e s c ic lo a lq u ilo C 3 - 12 o h e t e ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s ; e n d o n d e el h e t e ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b ro s t ie n e p o r lo m e n o s u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á t o m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e el N y e l S e s t á n o p c io n a lm e n te o x id a d o s ; e n d o n d e u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e l h e t e ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n t e s u st itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e el c ic lo a lq u ilo C 3 - 12 y e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b ro s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R A;
A e s N o C R 16;
R 16 s e s e le c c io n a d e H , D , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , N O 2 , O R a16, S R a16, C ( O ) R b16, C ( O ) N R c16R d16, C ( O ) O R a16, O C ( O ) R b16, O C ( O ) N R c16R d16, N R c16R d16, N R c16C ( O ) R b16, N R c16C ( O ) O R a16, N R c16C ( O ) N R c16R d16, N R C 16S ( O ) R b16, N R c16S ( O ) 2 R b16, N R c16S ( O ) 2 N R c16R d16, S ( O ) R b16, S ( O ) N R c16R d16, S ( O ) 2 R b16, S ( O ) 2 N R c16R d16 y B R h16R i16; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g ;
R 1 s e s e le c c io n a d e H , D , h a lo , C N , a lq u ilo C 1 -6 , O R a15 y N R c15R d15; e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 -6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
R 2 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 2 , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , N O 2 , O R a, S R a, C ( O ) R b, C ( O ) N R cR d, C ( O ) O R a, O C ( O ) R b, O C ( O ) N R cR d, N R cR d, N R cC ( O ) R b, N R cC ( O ) O R a, N R cC ( O ) N R cR d, C ( = N R e) R b, C ( = N O R a) R b, C ( = N R e) N R cR d, N R cC ( = N R e) N R cR d, N R cS ( O ) R b, N R cS ( O ) 2 R b, N R cS ( O ) 2 N R cR d, S ( O ) R b, S ( O ) N R cR d, S ( O ) 2 R b, S ( O ) 2 N R cR d y B R hR i; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 - 6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R10;
C y 2 s e s e le c c io n a d e c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a rilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e el N y e l S e s t á n o p c io n a lm e n te o x id a d o s ; e n d o n d e u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , el h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , el a r ilo C 6 -10 y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
Z e s N o C R 3 ;
R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 3, a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 - 6 , a lq u in ilo C 2 - 6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , N O 2 , O R a4, S R a4, C ( O ) R b4, C ( O ) N R c4R d4, C ( O ) O R a4, O C ( O ) R b4, O C ( O ) N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4C ( O ) R b4 , N R c4C ( O ) O R a4, N R c4C ( O ) N R c4R d4, C ( = N R e4) R b4, C ( = N O R a4) R b4, C ( = N R e4) N R c4R d4, N R c4C ( = N R e4) N R c4R d4, N R c4S ( O ) R b4, N R c4S ( O ) 2 R b4, N R c4S ( O ) 2 N R c4R d4, S ( O ) R b4, S ( O ) N R c4R d4, S ( O ) 2 R b4, S ( O ) 2 N R c4R d4 y B R h4R i4; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13 ;
C y 3 s e s e le c c io n a d e c ic lo a lq u ilo C3-10, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a rilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e el N y e l S e s t á n o p c io n a lm e n te o x id a d o s ; e n d o n d e s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
o c u a lq u ie r R c y R d u n id o s a l m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
c a d a R b s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a rilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
c a d a R e s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6, a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 l)a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h y R j s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h y R i u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y , ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a1, R c1 y R d1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
o c u a lq u ie r R c1 y R d1 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R b1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R e1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h1 y R i1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h1 y R i1 u n id o a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y , ju n to c o n e l á to m o d e B al q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R 32, R c2 y R d2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 12 ;
o c u a lq u ie r R c2 y R d2 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 12 ;
c a d a R b2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 12 ;
c a d a R h2 y R i2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h2 y R i2 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to co n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a3, R c3 y R d3 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R b3 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R a4, R c4 y R d4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13 ;
o c u a lq u ie r R c4 y R d4 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13 ;
c a d a R b4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 - 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13 ;
c a d a R e4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h4 y R i4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h4 y R i4 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a5, R c5 y R d5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 14;
o c u a lq u ie r R c5 y R d5 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 14;
c a d a R b5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 14;
c a d a R e5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h5 y R i5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h5 y R i5 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a6, R c6 y R d6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 15 ;
o c u a lq u ie r R c6 y R d6 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 15 ;
c a d a R b6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 15 ;
c a d a R h6 y R i6 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h6 y R i6 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a7, R c7 y R d7 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R b7 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R a8, R c8 y R d8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 5 ;
o c u a lq u ie r R c8 y R d8 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 5 ;
c a d a R b8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C i-6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 5 ;
c a d a R e8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h8 y R i8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h8 y R i8 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y , ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a9, R c9 y R d9 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 6;
o c u a lq u ie r R c9 y R d9 u n id o s al m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4, 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 6;
c a d a R b9 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 6;
c a d a R h9 y R i9 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h9 y R i9 u n id o s a l m is m o á to m o d e B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o d e B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a10, R c10 y R d10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2 -6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g ;
c a d a R b10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g ;
c a d a R a 11, R c11 y R d11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
o c u a lq u ie r R c11 y R d11 u n id o s a l m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
c a d a R b11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
c a d a R e11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1-6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h11 y R i11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 -6 ;
o c u a lq u ie r R h11 y R i11 u n id o s a l m is m o á to m o B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a12, R c12 y R d12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 8;
o c u a lq u ie r R c12 y R d12 u n id o s a l m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 8;
c a d a R b12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C i-6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 8;
c a d a R e12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , C N , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )c a r b a m ilo , a m in o s u lfo n ilo , C 1 -6 a lq u ila m in o s u lfo n ilo y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo ;
c a d a R h12 y R i12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h12 y R i12 u n id o s a l m is m o á to m o B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a13, R c13 y R d13 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 9;
o c u a lq u ie r R c13 y R d13 u n id o s a l m is m o á to m o d e N , ju n to c o n e l á to m o d e N a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 o 7 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 9;
c a d a R b13 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 9;
c a d a R h13 y R i13 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h13 y R i13 u n id o s a l m is m o á to m o B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a14, R c14 y R d14 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R b14 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R a15, R c15 y R d15 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R a16, R c16 y R d16 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R b16 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
c a d a R h16 y R i16 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H y a lc o x i C 1 - 6 ;
o c u a lq u ie r R h16 y R i16 u n id o s a l m is m o á to m o B s o n d ia lc o x i C 2 -3 y ju n to c o n e l á to m o B a l q u e e s t á n u n id o s , fo rm a n u n g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 ; y
c a d a R g s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , N O 2 , C N , h a lo , a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 -a lq u ile n o C 1 - 2 , a lc o x i C 1 -6 , h a lo a lc o x i C 1 -6 , a lc o x i C 1 -3 - a lq u ilo C 1 -3 , a lc o x i C 1 -3 -a lc o x i C 1 - 3 , H O -a lc o x i C 1 - 3 , H O -a lq u ilo C 1 - 3 , c ia n o -a lq u ilo C 1 - 3 , H 2 N -a lq u ilo C 1 - 3 , a m in o , a lq u ila m in o C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o , tio , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lf in ilo C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 , c a r b a m ilo , a lq u ilc a r b a m ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 ) c a r b a m ilo , c a r b o x i, a lq u ilc a r b o n ilo C 1 -6 , a lc o x ic a r b o n ilo C 1 -6 , a lq u ilc a r b o n ila m in o C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ila m in o C 1 -6 , a m in o s u lfo n ilo , a lq u ila m in o s u lfo n ilo C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ilo , a m in o s u lfo n ila m in o , a lq u ila m in o s u lfo n ila m in o C 1 -6 , d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o s u lfo n ila m in o , a m in o c a rb o n ila m in o , a lq u ila m in o c a r b o n ila m in o C 1 -6 y d i(a lq u ilo C 1 -6 )a m in o c a r b o n ila m in o ; y
n e s 0, 1, 2 , 3 o 4.
2. U n c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e : C y A e s c ic lo a lq u ilo C 3 - 12 o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s t ie n e p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e e l N y e l S e s t á n o p c io n a lm e n te o x id a d o s ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l c ic lo a lq u ilo C 3 -12 y e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R A;
R 16 s e s e le c c io n a d e H , D , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N y O R a16;
R 1 s e s e le c c io n a d e H , D , h a lo , C N , a lq u ilo C i-6 y O R a15; e n d o n d e e l a lq u ilo C i-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u st itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
R 2 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 2, a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
C y2 s e s e le c c io n a d e h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , a r ilo C 6 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o p o r lo m e n o s u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10;
R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 3, h a lo y C N ;
C y 3 e s h e te ro a r ilo d e 6 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 6 - 10 m ie m b ro s t ie n e c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ;
c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N y O R a8;
R A s e s e le c c io n a d e H , D , C y 1, a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , O R a 11, C ( O ) N R c 11 R d11 y N R c 11 R a 11 ; en d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
C y 1 s e s e le c c io n a d e c ic lo a lq u ilo C 3 -10 y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s t ie n e c a d a u n o p o r lo m e n o s u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l c ic lo a lq u ilo C 3 -10 y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
c a d a R 7 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N , O R a12 y N R c12R a 12;
c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , h a lo , D , C N , O R a 1, C ( O ) N R c 1R a1 y N R c1R d 1; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1-6 y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R 11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N y O R a2;
c a d a R a 1, R c1 y R d1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 -10 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R a2, R c2 y R d2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a8, R c8 y R d8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R a 11, R c11 y R d11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ; c a d a R a12, R c12 y R d12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a15, R c15 y R d15 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g; R a16 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H y a lq u ilo C 1 - 6 ;
c a d a R g s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , C N , h a lo , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lc o x i C 1 -6 , h a lo a lc o x i C 1 -6 , a m in o , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 - 6 ; y
n e s 0, 1, 2 o 3.
3. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e e l c o m p u e s t o d e F ó rm u la I' e s un c o m p u e s t o d e F ó r m u la I:
Figure imgf000137_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
A e s N o C F ; y
R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 3, a lq u ilo C 1 -6 , a lq u e n ilo C 2 -6 , a lq u in ilo C 2 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , N O 2 , O R a4, S R a4, C ( O ) R b4, C ( O ) N R c4R d4, C ( O ) O R a4, O C ( O ) R b4, O C ( O ) N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4C ( O ) R b4, N R c4C ( O ) O R a4, N R c4C ( O ) N r c4R d4, C ( N R e4) R b4, C ( = N O R a4) R b4, C ( = N R e4) N R c4R d4, N R c4C ( = N R e4) N R c4R d4, N R c4S ( O ) R b4, N R c4S ( O ) 2 R b4, N R c4S ( O ) 2 N R c4R d4, S ( O ) R b4, S ( O ) N R c4R d4, S ( O ) 2 R b4, S ( O ) 2 N R c4R d4 y B R h4R i4; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 - 6 , a lq u e n ilo C 2-6 y a lq u in ilo C 2-6 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13.
4. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la I' e s un c o m p u e s t o d e F ó r m u la I:
Figure imgf000137_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
C y A e s h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s ; e n d o n d e el h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s t ie n e p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á t o m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 ­ 12 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r un g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e el h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R A;
A e s N ;
R 1 s e s e le c c io n a d e H , D , h a lo , C N , a lq u ilo C 1 -6 y O R a15; e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 -6 e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g;
R 2 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 2, a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1 -6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10 ;
C y 2 s e s e le c c io n a d e h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e el h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y el h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s t ie n e n c a d a u n o p o r lo m e n o s u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10 ;
R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 3, h a lo y C N ;
C y 3 e s h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s t ie n e c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 ­ 10 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13 ;
c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N y O R a8; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 5 ; c a d a R 5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N , O R a9 y N R c9R d9;
R A s e s e le c c io n a d e H , D , C y 1, a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , C N , O R a 11, C ( O ) N R c 11 R d11 y N R c 11 R d 11; en d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
C y 1 e s h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s t ie n e c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r un g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e c a d a u n o d e lo s h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ;
c a d a R 7 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N , O R a12 y N R c12R d12;
c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , h a lo , D , C N , O R a 1, C ( O ) N R c 1R d1 y N R c1R d 1; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1-6 y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R 11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N y O R a2;
c a d a R 13 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a 1, R c1 y R d1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 ; en d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 -10 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ;
c a d a R a2, R c2 y R d2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a8, R c8 y R d8 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a9, R c9 y R d9 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a 11, R c11 y R d11 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ; c a d a R a12, R c12 y R d12 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ;
c a d a R a15, R c15 y R d15 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y h a lo a lq u ilo C 1 -6 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g; c a d a R g s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , C N , h a lo , a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , a lc o x i C 1 -6 , h a lo a lc o x i C 1 -6 , a m in o , a lq u ilt io C 1 -6 , a lq u ils u lfo n ilo C 1 -6 ; y
n e s 0, 1, 2 o 3.
5. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 y 3 , o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
(i) C y A e s h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b r o s t ie n e p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 ­ 12 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 12 m ie m b ro s e s t á o p c io n a lm e n t e s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R A ; o
(ii) C y A e s c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , e n d o n d e e l c ic lo a lq u ilo C 3 -10 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R A.
6. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e c a d a R A s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e C y 1, a lq u ilo C 1 -6 ,O R a 11, C ( O ) N R c 11R d11 y N R c 11 R d 11 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1 -6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7.
7. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
(i) c a d a R A e s in d e p e n d ie n te m e n te a lq u ilo C i-6 ; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C i-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 7 ; o
(ii) c a d a R A s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e m etilo y e t ilo ; e n d o n d e d ic h o s m etilo y e tilo e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e E 7.
8. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e c a d a R A s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , N H 2 , a m in o m e t ilo , h id ro x im e tilo , m e to x im e tilo , p ir id in ilo , e tilo , h id ro x ie tilo y p ro p ilc a rb a m o ilo .
9. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -4 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
(i) C y A s e s e le c c io n a d e 2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; 3 -a m in o p ir r o lid in -1 - i lo ; 2 -( a m in o m e t il) p ir r o lid in -1 - i lo ; 2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - ilo ; 2 -(m e to x im e t il)p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -h id r o x i-2 -m e t ilp ir r o lid in -1 -i lo ; 2 -( p ir id in -2 - i l) p ir r o lid in -1 - ilo ; h e x a h id r o p ir r o lo [ 3 ,4 -b ] p ir r o l-1 ( 2 H ) -ilo ; 2 -m e t ilp ip e r a z in -1 - ilo ; 2 -(h id ro x im e t il)p ip e r a z in -1 - ilo ; 3 -(h id ro x im e t il)m o rfo lin o ; 5 -e t i l -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; ( 2 -h id r o x ie t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ) ; 5 -( p r o p ilc a r b a m o il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - ilo ; 4 -h id r o x i-2 -(h id ro x im e til)p irro lid in -1 - ilo ; 2 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t ilp ip e r a z in -1 - i lo ; 6 -( h id r o x im e t il) -4 ,7 -d ia z a s p ir o [ 2.5 ] o c t a n -7 - i lo ; 4 -a m in o -2 -( 1 -h id ro x ic ic lo p r o p il)p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -a m in o -2 -( 2 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -a m in o -2 -(h id ro x im e t il-d 2 )p irr o lid in -1 - ilo ; 3 -( h id r o x im e t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; 4 -a m in o -2 -m e t ilp ip e r id in -1 - i lo ; p ip e r id in -4 - ilo ; 4 -(d im e t ila m in o ) -2 -(h id r o x im e t il)p ir r o lid in -1 -ilo ; 2 -(h id ro x im e t il) -4 -( is o p r o p ila m in o )p irr o lid in -1 - ilo ; 4 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t il-2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; 2 -(h id ro x im e til)m o rfo lin o ; 2 -( 2 -((d im e tila m in o )m e t il)m o rfo lin o ; 2 -(c ia n o m e t il) m o r fo lin o ; 3 -o x o t e t r a h id r o -3 H -o x a z o lo [ 3 ,4 -a ] p ir a z in -7 ( 1 H ) -ilo ; 3 -(h id ro x im e t il)p ip e r a z in -1 - ilo ; 3 -( m e t o x im e t il)a z e t id in -1 - ilo ; 2 -( h id r o x im e t il) a z e t id in -1 - ilo ; 2 -(( d im e t ila m in o ) m e t il) a z e t id in -1 - ilo ; 4 -m e t ilp ip e r a z in -1 - ilo ; y 4 -( 2 -h id r o x ie t il) p ip e r a z in -1 -ilo ;
(ii) C y A s e s e le c c io n a d e 2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; 3 -a m in o p ir r o lid in -1 - ilo ; 2 -(a m in o m e t il) p ir ro lid in -1 -ilo ; 2 -(h id ro x im e t il)p irr o lid in -1 - ilo ; 2 -(m e to x im e t il)p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - ilo ; 4 -h id r o x i-2 -m e t ilp ir r o lid in -1 -i lo ; 2 -( p ir id in -2 - i l) p ir r o lid in -1 - i lo ; h e x a h id r o p ir r o lo [ 3 ,4 -b ] p ir r o l-1 ( 2 H ) -ilo ; 2 -m e t ilp ip e r a z in -1 - ilo ; 2 -(h id ro x im e t il)p ip e r a z in -1 - ilo ; 3 -(h id ro x im e t il)m o rfo lin o ; 5 -e t i l -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ; ( 2 -h id r o x ie t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i lo ) ; y 5 -( p r o p ilc a r b a m o il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - ilo ; o
(iii) C y e s 4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 -ilo .
10. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e R 1 s e s e le c c io n a d e H , D , h a lo , C N , a lq u ilo C 1 - 6 y O R a15; e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 - 6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R g.
11. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 10 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) R 1 s e s e le c c io n a d e H , D , F , C N , m etilo , h id ro x im e tilo y m e to x i;
(ii) R 1 e s H ; o
(iii) R 1 e s F .
12. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 11, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e R 2 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 2, a lq u ilo C 1 -6 , h a lo y S ( O ) 2 R b; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1-6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10.
13. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e R 2 s e s e le c c io n a d e is o p ro p ilo , F , C l, B r y S ( O ) 2 C H 3.
14. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e R 2 e s C y 2.
15. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 y 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e
(i) C y 2 s e s e le c c io n a d e h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s t ie n e n c a d a u n o p o r lo m e n o s u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s y e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 10; o
(ii) C y 2 e s a rilo C 6 -10 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R10.
16. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 , 14 y 15 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s , h a lo , C n , O H , O R a 1, C ( O ) N R c 1R d1 y N R c1R d 1; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1 -6 y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b ro s e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11.
17. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 , 14 y 15 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e c a d a R 10 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e O H , F , C N , m e tilo , h id ro x im e tilo , m e t ilc a r b a m o ílo , m e to x i, m o rfo lin o y c ic lo b u t ila m in o .
18. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 y 14 - 16 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
(i) c a d a R a 1, R c1 y R d1 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 ; e n d o n d e d ic h o s a lq u ilo C 1-6 y c ic lo a lq u ilo C 3 -10 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 11 ; y /o
(ii) c a d a R 11 e s O R a2; o c a d a R 11 e s O H .
19. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 11, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) C y 2 s e s e le c c io n a d e 1 -m e t il -1 H -p ir a z o l-4 - i lo ; 6 -(h id r o x im e t il) p ir id in -3 -ilo ; 6 -( m e t ilc a r b a m o il) p ir id in -3 -ilo ; 1 -m e t il-6 -o x o -1,6 -d ih id r o p ir id in -3 - i lo ; 2 -m e t ilp ir id in -3 - ilo ; 4 -m e t o x ip ir id in -3 - ilo ; 4 -c ia n o p ir id in -3 - ilo ; 1,3 ,5 - t r im e t il - 1 H -p ir a z o l-4 - ilo ; m o rfo lin o ; a z e t id in - 1 - i lo ; 2 -( m e t o x im e t il) a z e t id in -1 - ilo ) ; 3 -c ia n o p ir id in -4 - ilo ; 3 -m e t o x ip ir id in -4 -ilo ; 2 -c ia n o - 6 -f lu o ro fe n ilo ; 3 -c ia n o p ir id in -2 - ilo ; 4 - c ia n o - 1 -m e t il - 1 H -p ir a z o l -5 - i lo ; t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo ; 5 -c ia n o -2 -( p ir r o l id in -1 -il)p ir id in -4 -ilo ; y 1 -c ia n o c ic lo p r o p ilo ;
(ii) C y 2 s e s e le c c io n a d e 1 -m e t il -1 H -p ir a z o l-4 - i lo ; 6 -(h id r o x im e t il) p ir id in -3 -ilo ; 6 -( m e t ilc a r b a m o il) p ir id in -3 -ilo ; 1 -m e t il-6 -o x o -1,6 -d ih id r o p ir id in -3 - i lo ; 2 -m e t ilp ir id in -3 - ilo ; 4 -m e t o x ip ir id in -3 -ilo ; 4 -c ia n o p ir id in -3 - ilo ; 1,3 ,5 -t r im e t il -1 H -p ir a z o l-4 - ilo ; m o rfo lin o ; y a z e t id in - 1 - i lo ; o
(iii) C y 2 s e s e le c c io n a d e 3 -c ia n o p ir id in -4 - ilo ; 4 -c ia n o p ir id in -3 - ilo ; y 3 -c ia n o p ir id in -2 - ilo .
20. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 y 2 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e Z e s C R 3.
21. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 y 2 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e Z e s N.
22. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , C y 3, h a lo y C N .
23. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -20 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) R 3 s e s e le c c io n a d e H , D , F , B r y C N ; o
(ii) R 3 e s H .
24. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e R 3 e s C y 3.
25. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 , 22 y 24 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e C y 3 e s h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b ro s t ie n e c a d a u n o p o r lo m e n o s un á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo y 1, 2 , 3 o 4 h e te ro á to m o s fo rm a d o re s d e l a n illo s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e N , O y S ; e n d o n d e u n á to m o d e c a r b o n o fo rm a d o r d e l a n illo d e h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n o x o p a r a fo rm a r u n g ru p o c a r b o n ilo ; y e n d o n d e e l h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t itu y e n te s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 13.
26. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 , 22 , 24 y 25 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e c a d a R 13 e s in d e p e n d ie n te m e n te a lq u ilo C 1 -6.
27. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 , 22 y 25 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e R 13 e s m etilo .
28. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 20 y 22 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e C y 3 s e s e le c c io n a d e p ir id in -3 - ilo y 1 -m e t il - 1H -p ir a z o l-4 - ilo .
29. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 28 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C i-6 , h a lo a lq u ilo C i-6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h a lo , D , C N , y O R a8; e n d o n d e d ic h o a lq u ilo C 1 -6 e s t á o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 , 3 o 4 s u s t it u y e n t e s s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te d e R 5.
30 . E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 28 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N y O R a8; o
(ii) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo y O R a8.
3 1. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 28 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo ;
(ii) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e F y C l;
(iii) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e F y m e to x i;
(iv) c a d a R 4 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e F y m e tilo ; o
(v) c a d a R 4 e s F .
32. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 30 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) c a d a R 5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 -6 , h a lo a lq u ilo C 1 -6 , h a lo , D , C N , O R a9 y N R c9R d9; o (ii) c a d a R 5 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e D y F.
33. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 32 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , en d o n d e :
(i) c a d a R g e s O H ; y /o
(ii) n e s 2.
34. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 3 y 5 - 33 , o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e A e s N.
35. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1, 2 y 5 - 33 , o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
(i) A e s C R 16 ; y /o
(ii) R 16 e s H , C N o O R a16; y /o
(iii) R a16 s e s e le c c io n a d e H y a lq u ilo C 1 -6 ; o R a16 e s m etilo .
36. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -4 , q u e t ie n e la :
(i)
Figure imgf000141_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(ii)
Figure imgf000142_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(iii)
Formula IIB
Figure imgf000142_0002
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(iv)
Figure imgf000142_0003
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(v)
Figure imgf000143_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(v)
Figure imgf000143_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 3, que tiene la Fórmula IB:
Figure imgf000143_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que tiene:
(i)
Figure imgf000144_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(ii)
Figure imgf000144_0002
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(iii)
Formula V:
Figure imgf000144_0003
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ; o
(iv)
Figure imgf000145_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
39. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1 s e le c c io n a d o d e :
(i)
N -( 2 -( ( 1 f í ,4 f í) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -A /-( 2 -( 3 -a m in o p ir r o lid in -1 - il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -A / -( 2 -( 2 -( a m in o m e t il) p ir r o lid in -1 - il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -A /-( 5 -f lu o r o -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -A /-( 5 -f lu o r o -2 -( 2 -( m e t o x im e t il) p ir r o lid in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
/V -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 5 -f lu o r o -2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -h id r o x i-2 -m e t ilp ir r o l id in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; N -( 5 -f lu o r o -2 -( 2 -( p ir id in -2 - il) p ir r o lid in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 5 -f lu o r o -2 -( h e x a h id r o p ir r o lo [ 3 ,4 -b ] p ir r o l-1 (2 H ) -il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; ( f í) -A / -( 5 -f lu o r o -2 -( 2 -m e t ilp ip e r a z in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -A / -( 5 -f lu o r o -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; N -( 5 -f lu o r o -2 -( 3 -( h id r o x im e t il) m o r f o lin o ) fe n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 f í,4 f í) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -3 -b r o m o -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 f í ,4 f í) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -3 -c ia n o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 f í ,4 f í) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -5 -f lu o r o -3 -( p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 f í ,4 f í) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l ) -5 -f lu o r o -3 -( 1 -m e t il - 1 H -p ir a z o l-4 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o -4 -( h id r o x im e t il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -b r o m o -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l ) -5 -f lu o r o -4 -( 1 -m e t il -1 H -p ir a z o l-4 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N ( 2 -( ( 1 S ,4 ¿ ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -5 -f lu o r o -4 -( 6 -( h id r o x im e t i l) p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N ( 2 -( ( 1 S ,4 ¿ ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) -5 -f lu o r o -4 -( 6 -( m e t i lc a r b a m o il) p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l ) -5 -f lu o r o -4 -( 1 -m e t il -6 -o x o -1,6 -d ih id r o p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o ro -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) - 2 , 5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o -4 -( 2 -m e t i lp ir id in -3 - il ) f e n i l) -2 -( 2 - f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -( 2 -m e t ilp ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -( 4 -m e t o x ip ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -( 1,3 ,5 -t r im e t i l -7 H -p ir a z o l-4 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o -4 -m o r f o lin o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N ( 4 -( a z e t id in -1 - i l ) -2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o f e n il ) -2 -( 2 - f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o -4 -( m o r f o lin o m e t il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -4 -( ( c ic lo b u t ila m in o ) m e t il) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 R ,4 R ) -5 -e t i l -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 5 -f lu o r o -2 -( ( 1 R ,4 R ) -5 -( 2 -h id r o x ie t il) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
( íf í,4 R ) -5 -( 4 -f lu o r o -2 -( 2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id o ) f e n il) -N -p r o p il -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -m e t o x if e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -( h id r o x im e t il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;y
N -( 2 -( ( 1 R ,4 R ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) -5 -c ia n o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ;
(ii)
N -( 4 -( A z e t id in - 1 - i l ) -2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -D ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il ) -4 -( ( S ) -2 -( m e t o x im e t i l) a z e t id in -1 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -D ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il ) -4 -( 3 -c ia n o p ir id in -4 - i l) -3 - f lu o r o f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 3 -c ia n o p ir id in -4 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 2 -m e t ilp ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 3 -m e t o x ip ir id in -4 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 3 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -2 ' -c ia n o -6 '- f lu o r o b if e n il -4 - i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 3 -c ia n o p il id in -2 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o -1 -m e t il - 1 H -p ir a z o l-5 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 - is o p r o p ilf e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 4 -( 3 -c ia n o p ir id in -4 - i l) -2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -h id r o x i-2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( ( 2 S ,5 R ) -2 -( h id r o x im e t i l) -5 -m e t i lp ip e r a z in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( ( 2 S ,5 S ) -2 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t ilp ip e r a z in -1 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
( S ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 6 -( h id r o x im e t il) -4 ,7 -d ia z a s p ir o [ 2 ,5 ] o c t a n -7 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( 1 -h id r o x ic ic lo p r o p il) p ir r o l id in - 1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n i l) -2 -( 2 - f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( 2 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il -d 2 ) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( ( 1 S ,3 R ,4 S ) -3 -( h id r o x im e t i l) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - ilo ) f e n i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( ( 1 S ,4 S ) - 1 -( h id r o x im e t i l) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - il) f e n il) -2 -( 2 - f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -m e t ilp ip e r id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -6 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ic o lin a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -5 -c ia n o -6 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ic o lin a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -6 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) -5 -m e t o x ip ic o lin a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 ,6 -d if lu o r o f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 s ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t ilf e n il)p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -c lo r o -6 -f lu o r o fe n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;y
A / -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -6 -( 1,3 ,5 -t r im e t il - 1 H -p ir a z o l-4 - il ) p ir id in -3 - i l) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ; o
(iii) /V -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 ,6 -d if lu o r o f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 3 -c ia n o -2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 ,3 -d if lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d 3 ) -3 -m e t ilf e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x i-4 -m e t ilf e n il)p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 3 ,6 -d if lu o r o -2 -m e t ilf e n il)p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 ,3 -d if lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 3 ,6 -d if lu o r o -2 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 3 -c ia n o -2 -f lu o r o -6 -( m e t o x id 3 )f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 3 ,6 -d if lu o r o -2 -( m e t o x id 3 )f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 ,3 -d if lu o r o -6 -( m e t o x id 3 )f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -( m e t o x i-d 3 ) f e n il-5 -d ) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) -N -( 2 -( p ip e r id in -4 -il) f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -(c /s ) 4 -a m in o c ic lo h e x il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( f ra n s ) 4 -a m in o c ic lo h e x il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( 3 -a m in o c ic lo h e x il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( 3 -a m in o c ic lo p e n t il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( c /'s ) -4 -a m in o c ic lo h e x il) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; W -( 2 -( ( f r a n s ) -4 -a m in o c ic lo h e x il) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; W -( 2 -( ( c / 's ) -4 -a m in o c ic lo h e x il) -4 -( 4 -c ia n o -1 -m e t il-1 H -p ir a z o l-5 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( f r a n s ) -4 -a m in o c ic lo h e x il) -4 -( 4 -c ia n o -1 -m e t il - 1 H -p ir a z o l-5 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( c / 's ) -4 -a m in o c ic lo h e x il) -4 -( 1,3 ,5 -t r im e t il-1 H -p ir a z o l-4 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( m e t ils u lf o n il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -m e t ilf e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -( d im e t ila m in o ) -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
W -( 5 -f lu o r o -2 -( ( 2 S ,4 S ) -2 -( h id r o x im e t il) -4 -( is o p r o p ila m in o ) p ir r o lid in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6
m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -c lo r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -f lu o r o f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 5 -c ia n o -2 -( p ir r o l id in -1 - i l) p ir id in -4 - i l) f e n i l) -2 -( 2 ,6 -d if lu o r o fe n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 1 -c ia n o c ic lo p r o p il) f e n il) -2 -( 2 ,6 -d if lu o r o f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) f e n il) -2 -( 2 -( d if lu o r o m e t o x i) -6 -f lu o r o fe n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 s ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -( m e t o x id 3 )f e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 s ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -c ic lo p r o p ilo -6 -f lu o r o fe n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -( ( 2 S ,4 s ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in - 1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n i l) -2 -( 2 -e t o x i-6 -f lu o r o fe n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( ( 1 S ,4 S ) -4 -( h id r o x im e t il) -5 -m e t il -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) m o r f o lin o ) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 2 -( ( d im e t ila m in o ) m e t il) m o r f o lin o ) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -N -( 2 -( 2 -( c ia n o m e t il) m o r f o lin o ) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( R ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 3 -o x o t e t r a h id r o -3 H -o x a z o lo [ 3 ,4 -a ] p ir a z in -7 ( 1 H ) - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il)p ir im id in a -4 -c a rb o x a m id a ;
( S ) -N -( 5 -f lu o r o -2 -( 3 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 3 -( m e t o x im e t il) a z e t id in -1 - il) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - il) -2 -( 2 -( h id r o x im e t il) a z e t id in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
( f í) -N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 2 -( ( d im e t ila m in o ) m e t il) a z e t id in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 4 -m e t ilp ip e r a z in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; N -( 4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 - i l) -2 -( 4 -( 2 -h id r o x ie t i l) p ip e r a z in -1 - i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ; y
( S ) -W -( 5 -f lu o r o -2 -( 3 -( h id r o x im e t il) p ip e r a z in -1 - i l) -4 - is o p r o p ilf e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a ;
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
40. E l c o m p u e s t o d e la re iv in d ic a c ió n 1, q u e e s W -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o lid in -1 - i l) -5 -f lu o r o f e n il) -2 -(2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
4 1. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, q u e e s N -( 2 -( ( 1 S ,4 S ) -2 ,5 -d ia z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -2 - i l ) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 -il) fe n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x ife n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
42. E l c o m p u e s t o d e la re iv in d ic a c ió n 1, q u e e s N -( 2 -( ( 2 S ,4 S ) -4 -a m in o -2 -( h id r o x im e t il) p ir r o l id in -1 - i l) -4 -( 4 -c ia n o p ir id in -3 -i l) f e n il) -2 -( 2 -f lu o r o -6 -m e t o x if e n il) p ir im id in a -4 -c a r b o x a m id a , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
43. U n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 42 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y p o r lo m e n o s un p o rta d o r o e x c ip ie n te f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le .
44. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 42 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le d e l m is m o , p a r a s u u s o e n e l tra ta m ie n to d e l c á n c e r , o p c io n a lm e n te e n d o n d e e l c á n c e r s e s e le c c io n a d e c á n c e r d e m a m a , c á n c e r c o lo rre c ta l, c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e o v a r io y c á n c e r d e p á n c r e a s .
ES19708757T 2018-02-20 2019-02-19 Derivados de N-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de HPK1 para tratar el cáncer Active ES2922237T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862632702P 2018-02-20 2018-02-20
US201862672772P 2018-05-17 2018-05-17
US201862750371P 2018-10-25 2018-10-25
PCT/US2019/018608 WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-02-19 N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2922237T3 true ES2922237T3 (es) 2022-09-12

Family

ID=65635851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19708757T Active ES2922237T3 (es) 2018-02-20 2019-02-19 Derivados de N-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de HPK1 para tratar el cáncer

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10800761B2 (es)
EP (1) EP3755703B1 (es)
JP (1) JP7526673B2 (es)
KR (1) KR20200133747A (es)
CN (1) CN112292380B (es)
AU (1) AU2019223955B2 (es)
BR (1) BR112020016927A2 (es)
CA (1) CA3091517A1 (es)
CL (1) CL2020002146A1 (es)
CO (1) CO2020011530A2 (es)
CR (1) CR20200421A (es)
CY (1) CY1125401T1 (es)
DK (1) DK3755703T3 (es)
EC (1) ECSP20058964A (es)
ES (1) ES2922237T3 (es)
HR (1) HRP20220833T1 (es)
HU (1) HUE059624T2 (es)
IL (1) IL276779B2 (es)
LT (1) LT3755703T (es)
MD (1) MD3755703T2 (es)
MX (1) MX2020008656A (es)
PE (1) PE20210397A1 (es)
PH (1) PH12020551278A1 (es)
PL (1) PL3755703T3 (es)
PT (1) PT3755703T (es)
RS (1) RS63659B1 (es)
SG (1) SG11202007917VA (es)
SI (1) SI3755703T1 (es)
SM (1) SMT202200294T1 (es)
TW (1) TWI828653B (es)
UA (1) UA128286C2 (es)
WO (1) WO2019164846A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
JP7526673B2 (ja) 2018-02-20 2024-08-01 インサイト・コーポレイション がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ－（フェニル）－２－（フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体及び関連化合物
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR101954370B1 (ko) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3123227A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020171646A1 (ko) 2019-02-22 2020-08-27 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CA3145391A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
CN114181257B (zh) * 2020-09-14 2025-02-14 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
US20240174683A1 (en) 2021-02-05 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
EP4373817B1 (en) 2021-07-20 2025-05-21 Astrazeneca AB Substituted pyrazine-2-carboxamides as hpk1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2023006063A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Beigene, Ltd. PYRROLO [2, 3-b] PYRAZINE-BASED BIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS HPK1 DEGRADERS AND THE USE THEREOF
WO2023137406A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heteroaryl compounds as hpk1 inhibitors and methods of using same
CN117510400B (zh) * 2023-11-29 2026-02-06 山西永津集团有限公司 一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法

Family Cites Families (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800613D0 (sv) 1988-02-23 1988-02-23 Wallac Oy A novel spectrofluorometric method and compounds that are of value for the method
JPH03287584A (ja) 1990-04-05 1991-12-18 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622270A1 (de) 1996-06-03 1997-12-04 Basf Ag Pyrimidin-4-carbonsäureamide
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
EP1371647B1 (en) 1998-04-20 2005-07-13 Pfizer Inc. Pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their use as intermediates
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
IN187433B (es) 1999-09-10 2002-04-27 Cipla Ltd
AU1888800A (en) 1999-09-13 2001-04-17 Cipla Limited A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
WO2001019828A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
EP1215200B1 (en) 1999-09-24 2005-03-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aromatic diamide derivatives or salts thereof, agricultural/horticultural chemicals and method of using the same
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
CN1249020C (zh) 1999-12-22 2006-04-05 日本农药株式会社 芳族二酰胺衍生物、农业与园艺化学药品及其用途
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
CA2431077A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives
EP1347972A1 (en) 2000-12-19 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Pyrazolo 3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
JP4196678B2 (ja) 2001-04-26 2008-12-17 味の素株式会社 複素環化合物
US20040157866A1 (en) 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
TW200303201A (en) 2001-12-10 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
CA2515571A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE450533T1 (de) 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
WO2004087906A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
EA008596B1 (ru) 2003-04-29 2007-06-29 Пфайзер Инк. 5,7-ДИАМИНОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТЕНЗИИ
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
WO2005004799A2 (en) 2003-06-10 2005-01-20 Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. β-LACTAMASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
ZA200305330B (en) 2003-07-10 2004-05-26 Jb Chemicals & Pharmaceuticals An improved process for the preparation of 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazole[4,3-D]P yrimidin-7-one.
EP1648448A4 (en) 2003-07-29 2009-04-01 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
JP2007523938A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
KR100844864B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체
JP2007526324A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
TW200618800A (en) 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
KR20200019263A (ko) 2004-09-02 2020-02-21 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
CA2584485C (en) 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
JP2008518926A (ja) 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
TW200628159A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
RU2007130077A (ru) 2005-01-07 2009-02-20 Эмори Юниверсити (Us) Антагонисты cxcr4 и их применение для лечения вич-инфекции
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
EP1909910A1 (en) 2005-08-04 2008-04-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
GB0516703D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
JP2007055940A (ja) 2005-08-24 2007-03-08 Astellas Pharma Inc ピラゾロピリミジン誘導体
KR20080031460A (ko) 2005-08-25 2008-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 ｍａｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
KR101011956B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
WO2007023110A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
WO2007041511A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 New York University Hematopoietic progenitor kinase 1 for modulation of an immune response
EP1940296A2 (en) 2005-10-25 2008-07-09 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2627353A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Indole compounds having c4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
AU2006319916A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivative
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
KR20080083188A (ko) 2006-01-11 2008-09-16 아스트라제네카 아베 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
US8658801B2 (en) 2006-02-16 2014-02-25 Syngenta Crop Protection, Llc Pesticides containing a bicyclic bisamide structure
CA2646886A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US8722691B2 (en) 2006-03-30 2014-05-13 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
RS52062B (sr) 2006-05-19 2012-06-30 Abbott Laboratories Cns aktivni azabiciklični alkanski derivati koji su supstituisani spojenim bicikloheterociklom
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
GB0614691D0 (en) 2006-07-24 2006-08-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
CN101522026A (zh) 2006-10-06 2009-09-02 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用方法
WO2008070313A2 (en) 2006-10-20 2008-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 3-(dihydro-1h-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide derivatives and methods of use
WO2008089310A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
US20140249135A1 (en) * 2007-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
WO2009014637A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
MY146643A (en) 2007-07-30 2012-09-14 Dae Woong Pharma Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
BRPI0814975A2 (pt) 2007-08-08 2015-02-03 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados que se ligam ao receptor de 1-fosfato de esfingosina (s1p) para o tratamento de esclerose múltipla
GB0716414D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2009032651A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2009038784A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds as p38 kinase inhibitors
CA2704336A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
KR100963644B1 (ko) 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
US20110124634A1 (en) 2008-05-13 2011-05-26 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases
EP2297097A2 (en) 2008-06-11 2011-03-23 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
WO2010029300A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use in the treatment of inflammation
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
NZ593537A (en) 2008-12-19 2013-07-26 Genentech Inc Isoquinoline derivatives and methods of use
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US20120022057A1 (en) 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
EP2411328B1 (en) 2009-03-26 2019-07-24 Northeastern University Carbon nanostructures from pyrolysis of organic materials
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EP2789614B1 (en) 2009-08-11 2017-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US20120172369A1 (en) 2009-09-14 2012-07-05 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US9044432B2 (en) 2009-12-22 2015-06-02 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
DE102010009903A1 (de) 2010-03-02 2011-09-08 Merck Patent Gmbh Verbindungen für elektronische Vorrichtungen
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
BR112012030184A2 (pt) 2010-05-27 2015-12-29 Bayer Cropscience Ag derivados de ácido piridinilcarboxílico como fungicidas
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
BR112012032247A2 (pt) 2010-06-15 2015-09-15 Bayer Ip Gmbh derivados de ácido antranílico
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
ES2539257T3 (es) 2010-07-28 2015-06-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas
JP5844376B2 (ja) 2010-10-06 2016-01-13 ジェイファーマ株式会社 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
US9090593B2 (en) 2010-12-09 2015-07-28 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
EP2672820B1 (en) 2011-02-07 2019-04-17 The Washington University Mannoside compounds and methods of use thereof
MX342310B (es) 2011-03-28 2016-09-26 Hoffmann La Roche Compuestos de tiazolopirimidina.
HRP20170422T1 (hr) 2011-04-12 2017-06-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 3-(2-aril-cikloalkenilmetil)-oksazolidin-2-on derivati kao inhibitori transportnog proteina estera kolesterola (cetp)
AU2012244550C1 (en) 2011-04-21 2017-06-22 Origenis Gmbh Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2012151567A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for preventing and treating influenza
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
HK1197063A1 (en) 2011-06-22 2015-01-02 拜耳知识产权有限责任公司 Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
EP2543372A1 (en) 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
EP3111937B1 (en) 2011-07-08 2020-06-17 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
ES2573336T3 (es) 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
KR20140071361A (ko) 2011-08-12 2014-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
CN102503959B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102516263B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CA2849194A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
CN104507473A (zh) 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
WO2013146942A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 出光興産株式会社 新規化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
US9096586B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2014003405A1 (ko) 2012-06-26 2014-01-03 주식회사 제이앤드제이 캐미칼 신규한 화합물 및 이를 포함하는 발광소자
US20150191462A1 (en) 2012-06-28 2015-07-09 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
KR101936851B1 (ko) 2012-07-16 2019-01-11 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
WO2014024125A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Celon Pharma S.A. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors
US20150239889A1 (en) 2012-08-23 2015-08-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolopyrimidine compound
WO2014047616A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Metal compounds, methods, and uses thereof
AU2013326867B2 (en) 2012-10-05 2018-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. GDF-8 inhibitors
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
KR102137472B1 (ko) 2013-02-08 2020-07-27 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
US8853278B1 (en) 2013-05-22 2014-10-07 Curza Global, Llc Compositions comprising a biocidal polyamine
KR102349659B1 (ko) 2013-06-10 2022-01-11 아리조나 보드 오브 리젠츠 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티 개질된 방출 스펙트럼을 갖는 인광성 네자리 금속 착물
US9718818B2 (en) 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
WO2015037965A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device comprising the same
EP3057954A2 (en) 2013-10-18 2016-08-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteromaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
KR20160063366A (ko) 2013-10-21 2016-06-03 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 저해제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
US10280169B2 (en) 2013-12-11 2019-05-07 Biogen Ma Inc. Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP6879740B2 (ja) 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
BR112016015983A2 (pt) 2014-01-10 2017-08-08 Aurigene Discovery Tech Ltd Compostos de indazol como inibidores de irak4, seus usos, e composição farmacêutica
CN105980519B (zh) 2014-02-05 2019-06-14 默克专利有限公司 金属络合物
KR20160118368A (ko) 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
US9871208B2 (en) 2014-02-26 2018-01-16 Samsung Display Co., Ltd. Condensed cyclic compound and organic light-emitting device including the same
WO2015164956A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 The University Of British Columbia Benzisothiazole derivative compounds as therapeutics and methods for their use
US20150328188A1 (en) 2014-05-19 2015-11-19 Everardus O. Orlemans Combination Therapies for the Treatment of Proliferative Disorders
CN106488917B (zh) 2014-06-18 2020-05-05 默克专利有限公司 用于有机电致发光器件的材料
JP2017518339A (ja) 2014-06-20 2017-07-06 インスティチュート パスツール コリア 抗感染化合物
KR20170016500A (ko) 2014-06-20 2017-02-13 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak4 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물
WO2015200680A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200682A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Vanderbilt University Substituted 4-alkoxypicolinamide analogs ds mglur5 negative allosteric modulators
KR20160007967A (ko) 2014-07-10 2016-01-21 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016041618A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Merck Patent Gmbh Substituted indazoles and related heterocycles
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
JP2017537929A (ja) 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
WO2016124304A1 (de) 2015-02-03 2016-08-11 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CN112608300B (zh) 2015-03-11 2024-04-26 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
ES2872555T3 (es) * 2015-06-25 2021-11-02 Univ Health Network Inhibidores de HPK1 y métodos de uso de los mismos
CN108024971A (zh) 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
AU2016293441A1 (en) 2015-07-15 2018-02-01 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole and azaindazole compounds as IRAK-4 inhibitors
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023894A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Raze Therapeutics, Inc. Mthfd2 inhibitors and uses thereof
AU2016306301B2 (en) 2015-08-07 2021-02-11 Calcimedica, Inc. Use of CRAC channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2017045955A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Basf Se Heterobicyclic compounds
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017108744A1 (de) 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
CN109688975A (zh) 2016-07-19 2019-04-26 F·波勒 人工调节性晶状体复合体
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP7526673B2 (ja) 2018-02-20 2024-08-01 インサイト・コーポレイション がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ－（フェニル）－２－（フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体及び関連化合物
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
MD3784664T2 (ro) 2018-04-26 2025-06-30 Pfizer Derivați de 2-amino-piridină sau de 2-amino-pirimidină utilizați ca inhibitori de kinaze dependente de cicline
RU2020136305A (ru) 2018-05-04 2022-05-05 Ново Нордиск А/С Производные gip и пути их применения
BR112020021612A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Bayer Aktiengesellschaft derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
CN112292380A (zh) 2021-01-29
PL3755703T3 (pl) 2022-11-07
PE20210397A1 (es) 2021-03-02
TWI828653B (zh) 2024-01-11
JP7526673B2 (ja) 2024-08-01
DK3755703T3 (da) 2022-06-27
CN112292380B (zh) 2024-04-05
CR20200421A (es) 2021-01-26
BR112020016927A2 (pt) 2020-12-15
HRP20220833T1 (hr) 2022-10-28
US11731958B2 (en) 2023-08-22
ECSP20058964A (es) 2020-12-31
US20240150326A1 (en) 2024-05-09
SG11202007917VA (en) 2020-09-29
CY1125401T1 (el) 2025-05-09
TW201934548A (zh) 2019-09-01
SMT202200294T1 (it) 2022-11-18
IL276779B1 (en) 2023-12-01
HUE059624T2 (hu) 2022-11-28
PH12020551278A1 (en) 2021-07-05
US10800761B2 (en) 2020-10-13
KR20200133747A (ko) 2020-11-30
US20210094934A1 (en) 2021-04-01
PT3755703T (pt) 2022-08-16
AU2019223955B2 (en) 2024-06-13
IL276779A (en) 2020-10-29
AU2019223955A1 (en) 2020-10-08
CA3091517A1 (en) 2019-08-29
IL276779B2 (en) 2024-04-01
SI3755703T1 (sl) 2022-11-30
WO2019164846A1 (en) 2019-08-29
CO2020011530A2 (es) 2020-12-10
US12466815B2 (en) 2025-11-11
MD3755703T2 (ro) 2022-10-31
JP2021515033A (ja) 2021-06-17
US20190382380A1 (en) 2019-12-19
LT3755703T (lt) 2022-10-10
EP3755703A1 (en) 2020-12-30
UA128286C2 (uk) 2024-05-29
RS63659B1 (sr) 2022-11-30
MX2020008656A (es) 2020-12-09
EP3755703B1 (en) 2022-05-04
CL2020002146A1 (es) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12466815B2 (en) Carboxamide compounds and uses thereof
US11492354B2 (en) Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US11866426B2 (en) Benzothiazole compounds and uses thereof
US10280164B2 (en) Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2021257857A1 (en) Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2023178285A1 (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202402279A (zh) 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2024086273A1 (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202428575A (zh) 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟代烯烴
HK40042881B (en) N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
HK40042881A (en) N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
EA050836B1 (ru) Соединения имидазопиридазина и их применения