SK52003A3 - Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents
Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK52003A3 SK52003A3 SK5-2003A SK52003A SK52003A3 SK 52003 A3 SK52003 A3 SK 52003A3 SK 52003 A SK52003 A SK 52003A SK 52003 A3 SK52003 A3 SK 52003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-9-ol Chemical class C1C[C@H](N)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 43
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, phosphoryloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 138
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 55
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 55
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 25
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 10
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000006697 (C1-C3) aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAGFPWUZTLVULW-KRWDZBQOSA-N 2-amino-n-[2-oxo-2-[[(7s)-1,2,3,9-tetramethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(OC)C=C21 IAGFPWUZTLVULW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LHZQBYZXLGZBJZ-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-amine Chemical compound NC1CCC=CCC1 LHZQBYZXLGZBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- GJVYXMVWXNYWRD-NRFANRHFSA-N 2-morpholin-4-ylethyl n-[(7s)-1,2,3,9-tetramethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H]1C=2C(C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CC1)=CC=C(C=2)OC)C(=O)OCCN1CCOCC1 GJVYXMVWXNYWRD-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- MAHWPDWNBBRICZ-HNNXBMFYSA-N (7s)-1,2,3,9-tetramethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-amine Chemical compound N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(OC)C=C21 MAHWPDWNBBRICZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MASIZHQHABYKCE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MASIZHQHABYKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQTYNRMZIUKHNM-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCC=CCC1 XQTYNRMZIUKHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJRMYKJXGQOKIF-UHFFFAOYSA-N 2-bis(phenylmethoxy)phosphoryloxyethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCCOP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 BJRMYKJXGQOKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- YSYHCGWPKGVMIJ-NRFANRHFSA-N butyl n-[2-oxo-2-[[2-oxo-2-[[(7s)-1,2,3,9-tetramethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]amino]ethyl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(OC)C=C12 YSYHCGWPKGVMIJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYDEQUXFYPGKY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCCO)CC1 LCYDEQUXFYPGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCIRHAGYEUJTFH-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1C=CN=C1 YCIRHAGYEUJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NZTQZEIZMMJXFG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCC(O)=O)CC1 NZTQZEIZMMJXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQIICRAVXDCDL-UHFFFAOYSA-N 4-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphoryloxy]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OCCCC(O)=O LHQIICRAVXDCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGDZWAJMYJOLM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCCO)CC1 KZGDZWAJMYJOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSRGZIVDIKOLB-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C(=O)CCCC2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])OC(=O)O Chemical compound C1COCCN1C(=O)CCCC2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])OC(=O)O IYSRGZIVDIKOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001536563 Panus Species 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LXLRMAGUONBAAA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-hydroxyethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCCO)OCC1=CC=CC=C1 LXLRMAGUONBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FGTMBXSELXOUJW-UHFFFAOYSA-N n-(9-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(C)=O)C2=CC(N)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC FGTMBXSELXOUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Deriváty kolchinolu ako inhibítory angiogenézy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka činidiel poškodzujúcich cievy, použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na prípravu liečiv na získanie antiangiogénneho účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny ako aktívne zložky, spôsobov liečenia chorobných stavov spojených s angiogenézou a použitia týchto zlúčenín ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza zohráva dôležitú úlohu pri rôznych procesoch, vrátane embryonálneho vývoja, hojenia poranení a pri rôznych zložkách reprodukčných funkcií u žien. Nežiaduca alebo patologická angiogenéza býva spájaná s chorobnými stavmi, ako je diabetická retinopatia, psoriáza, rakovina, reumatoidná artritída, ateróm, Kaposiho sarkóm a hemangióm (Fan a kol., Trends Pharmacol. Sci. 16, 57-66 (1995); Folkman, Náture Medicíne 1, 27-31 (1995)). Vznik novej vaskulatúry prostredníctvom angiogenézy je kľúčovým patologickým prvkom viacerých ochorení (Folkman, New England Journal Medicíne 333, 1757-1763 (1995))'·.
Napríklad, aby mohli, rásť pevné nádory, musí sa vyvinúť ich vlastný prívod krvi, od ktorého kriticky závisí privádzanie kyslíka a živín; ak sa tento prívod krvi mechanicky odreže, v prípade nádoru nastane nekrotická smrť. Neovaskularizácia je taktiež klinickým faktorom kožných lézií v prípade psoriázy, invazívneho panusu v kĺboch pacientov s reumatoidnou artritídou a pacientov s aterosklerotickým plakom. Neovaskularizácia sietnice je patologická v prípade makulárnej degenerácie a diabetickej retinopatie.
Očakáva sa, že zvrat neovaskularizácie poškodením novo vznikajúceho vaskulárneho endotelu bude mať významný liečebný účinok. Predkladaný vynález je založený na objave tricyklických zlúčenín, ktoré prekvapivo špecificky poškodzujú novo vznikajúcu vaskulatúru bez toho, aby mali vplyv na normálny už vytvorený vaskulárny endotel pacienta, čo je dôležité pri liečení chorobných stavov spojených s angiogenézou, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefropatia, ateróm, arteriálna restenóza, autoimúnne ochorenie, akútne zápaly, endometrióza, dysfunkcia krvácania maternice a očné ochorenia s proliferáciou ciev sietnice.
Zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú deriváty kolchinolu. Deriváty kolchinolu, napríklad N-acetylkolchinol, sú známe. Protinádorový účinok sa zaznamenal na zvieracích modeloch (pozri napríklad J. Natl. Cancer Inst., 13, 379-392 (1952)). Študovaným účinkom však bolo celkové poškodenie (krvácanie, mäknutie a nekróza) a preto neexistuje žiadny náznak liečby nežiaducej angiogenézy deštrukciou neovaskulatúry.
Predpokladá sa (hoci to nijako neobmedzuje rozsah podlá predkladaného vynálezu), že použitím zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa poškodí novo vzniknutá vaskulatúra, napríklad vaskulatúra nádorov, čím sa účinne zvráti proces angiogenézy v porovnaní so známymi antiangiogenickými činidlami, ktoré bývajú i
menej účinné, keď je už vaskulatúra vytvorená.
Podstata vynálezu
Podľa prvého aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
kde:
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (-OPO3H2) , alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo in vivo hydrolyzovatelná esterifikovaná hydroxylová skupina, s podmienkou, že najmenej dve zo skupín R1, R2 a R3 sú alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
A je skupina -C0-, skupina -C (0)0-, skupina -CON(R8)-, skupina -SO2- alebo skupina -SO2N(R8)- (kde R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
a je celé číslo 1 až 4 vrátane;
Ra a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny,,ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina a aminoskupina;
B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R9)CO-, skupina -CON (R9)-, skupina -0(0)0-, skupina -N (R9)-, skupina -N (R9) C (O) 0-, skupina -N (R9) CON (R10)-, skupina -N(R9)SO2-, skupina -SO2N(R9)- alebo priama, jednoduchá väzba (kde R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
b je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane, (s podmienkou, že ak b je 0, B je jednoduchá priama väzba);
D je karboxylová skupina, sulfoskupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1- (CH2) cRn alebo -NHCH (R12) COOH; [kde Y1 je priama jednoduchá väzba, skupina -0-, skupina -0(0)-, skupina -N (R13)-, skupina -N(R13)C(0)- alebo skupina -C(O)N(R13)(kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka); c je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane; R11 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazané cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny., ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo päťčlenná až šesťčlenná nenasýtená alebo čiastočne nenasýtená heteroarylová skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina alebo heteroarylová skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(al5 kyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina R14 (kde R14 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy kruhu nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma subsrituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až' 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka) ,·
R12 je aminokyselinový bočný reťazec;
R5 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
atóm vodíka, atóm fluóru, nitroskupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, solvát alebo proliečivo.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa už definovala, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
V opise podľa predkladaného vynálezu znamená všeobecný termín „alkylová skupina tak priamu, ako aj rozvetvenú alkylovú skupinu. Odkazy na jednotlivé skupiny, ako je „propylová skupina sú však špecifické iba pre verziu s priamym reťazcom a odkazy na jednotlivé rozvetvené alkyiové skupiny, ako je „izopropylová skupina sú špecifické iba pre verzie s rozvetveným reťazcom. Analogické pravidlo platí pre všetky ostatné všeobecné termíny.
R12 je aminokyselinový bočný reťazec. Ten zahŕňa bočné reťazce odvodené od prírodných a umelých aminokyselín a zahŕňa možnosť pripojenia R12 na skupinu -NH-, pričom vznikne kruh, ako je to v prípade aminokyseliny prolínu. Zahŕňa a-aminokyseliny, β-aminokyseliny a γ-aminokyseliny. Okrem toho môžu byť aminokyselinami L-izoméry alebo D-izoméry, ale výhodne L-izoméry. Medzi výhodné aminokyseliny patrí glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín, fenylalanín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, tyrozín, asparaginín, glutamín, kyselina aspará7 gová, kyselina glutámová, lyzín, arginín, histidín, β-alanín a ornitín. Výhodnejšie medzi aminokyseliny patrí kyselina glutámová, serín, treonín, arginín, glycín, alanín, β-alanín a lyzín. Obzvlášť výhodne medzi aminokyseliny patrí kyselina glutámová, serín, tr'eonín, arginín, alanín a β-alanín. Medzi konkrétne významy R12 patrí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), guanidinoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a imidazolylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a R12 tvoriaca pyrolidinylový kruh s -NH- skupinou. Medzi výhodné významy R12 patrí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 ' atómy uhlíka, alkyltioalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, guanidinoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
Rozumie sa, že ak niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú tu už definované, môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách z dôvodu prítomnosti jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, predkladaný vynález zahŕňa vo svojej definícii akékoľvek tieto opticky aktívne formy, ktoré sú aktívne, čo sa týka poškodzovania ciev. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať pomocou štan8 dardných postupov, ktoré sú odborníkom v oblasti organickej chémie známe, napríklad pomocou syntézy z opticky aktívnych východiskových látok alebo pomocou rozštiepenia racemických foriem. Podobne sa môže už uvedená aktivita hodnotiť použitím bežných laboratórnych techník uvedených v ďalšej časti opisu.
Vhodné významy už uvedených všeobecných skupín' zahŕňajú skupiny uvedené v ďalšej časti opisu. Podľa predkladaného vynálezu sa rozumie, že zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ sa môže vyznačovať javom tautomérie a že zobrazenia vzorcov v tomto opise môžu predstavovať iba jednu tautomérnu formu. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa všetky tautomérne formy, ktoré majú aktivitu vzhľadom na poškodzovanie ciev a nie je obmedzený iba na jednu tautomérnu formu použitú pri zobrazení vzorcov.
Rozumie sa aj to, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať v solvatovanej, ako aj v nesolvatovanej forme, ako sú napríklad hydratované formy. Rozumie sa aj to, že predkladaný vynález zahŕňa všetky takéto solvatované formy, ktoré sú aktívne pri poškodzovaní ciev.
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú tu už definované, ako aj ich solí. Sólami na použitie vo farmaceutických kompozíciách budú farmaceutický prijateľné soli, ale pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí sa môžu použiť aj iné soli.: Farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu môžu napríklad zahŕňať kyslé adiční soli zlúčenín všeobecného 'vzorca I, ktoré sú tu už definované, ktoré sú dostatočne bázické, aby mohli tvoriť soli. Medzi takéto adičné soli s kyselinami patria napríklad soli s anorganickými alebo organickými kyselinami poskytujúcimi farmaceutický prijateľné anióny, ako sú halogénvodíky (najmä kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, z ktorých je obzvlášť výhodná kyselina chlorovodíková) alebo kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová.
Medzi vhodné soli patria hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfonáty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tartráty. Okrem toho, ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca I dostatočne kyslé, môžu sa farmaceutický prijateľné soli pripraviť s anorganickými alebo organickými bázami, ktoré poskytujú farmaI ceuticky prijateľný katión. Tieto soli s anorganickými alebo organickými bázami zahŕňajú napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú vápenaté alebo horečnaté soli, amóniové soli alebo napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris(2-hydroxyetyl)amínom.
Rôzne formy proliečiv sú odborníkom v tejto oblasti známe. Príklady týchto proliečiv sa môžu nájsť napríklad v:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard Ed., Elsevier, 1985 a Methods in Enzymology, Vol. 42, K. Widder a kol Eds. , Academic Press, 1985, str. 309-396;
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen & H. Bundgaard Eds., kapitola 5, H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs, 1991, str. 113-191;
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ;
d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)'; a
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bul., 32, 692 (1984).
Príklady týchto proliečiv sa môžu použiť na prípravu in vivo štiepitelných esterov zlúčenín všeobecného vzorca I. In vivo štiepitelné estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxylovú skupinu sú napríklad farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa štepia v tele človeka alebo živočícha, pričom vznikne pôvodná kyselina. Medzi vhodné farmaceutický prijateľné es10 téry patria napríklad: alkoxymetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymetylestery; alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad pivaloyloxymetylester; ftalidylestery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkoxylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetylester; 1,3-dioxolan-2-ylmetylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolan-2-ylmetylester; a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester; a môžu vznikať na akejkoľvek karboxylovej skupine zlúčenín podlá predkladaného vynálezu.
Vhodné významy pre R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10 alebo R13 alebo pre rôzne substituenty na D alebo R14 zahŕňajú:
pre atóm halogénu: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu;
pre alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a terc-butylovú skupinu;
pre N-(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu a butylaminoskupinu;
pre N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, N-etyl-N-metylaminoskupinu a diizopropylaminoskupinu;
pre alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka: acetylovú skupinu a propionylovú skupinu;
pre alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metoxyskupinu a etoxyskupinu;
pre kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: kya11 nometylovú skupinu a 2-kyanoetylovú skupinu;
pre N-(alkyl)karbamoylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N-metylkarbamoylovú skupinu, N-etylkarbamoylovú skupinu a N-propylkarbamoylovú skupinu;
pre N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: N,N-dimetylkarbamoylovú skupinu, N-etyl-N-metylkarbamoylovú skupinu a N,N-dietylkarbamoylovú skupinu;
pre alkylsulfonylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: metylsulfonylmetylovú skupinu a etylsulfonylmetylovú skupinu;
pre hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: hydroxymetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu a 3-hydroxypropylovú skupinu podľa potreby;
pre alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu, 1-metoxyetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, 2-etoxyetylovú skupinu a 3-metoxypropylovú skupinu podlá potreby;
pre aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka: aminometylovú skupinu, 2-aminoetylovú skupinu, 1-aminoetylovú skupinu a 3-aminopropylovú skupinu podľa potreby;
pre N-(alkyl)aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: metylaminometylovú skupinu, etylami, nometylovú skupinu, 1-metylaminoetylovú skupinu, 2-metylaminoetylovú skupinu, 2-etylaminoetylovú skupinu a 3-metylaminopropylovú skupinu podľa potreby;
pre N,N-di(alkyl)aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 1-dimetylaminoetylovú skupinu,
2-dimetylaminoetylovú skupinu a 3-dimetylaminopropylovú skupinu podľa potreby;
pre karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: karboxymetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 3-karboxypropylovú 'skupinu a 4-karboxybutylovú skupinu;
pre karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: karbamoylmetylovú skupinu, 1-karbamoyletylovú skupinu, 2-karbamoyletylovú skupinu a 3-karbamoylpropyiovú skupinu;
pre alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka: metoxymetylovú skupinu, etoxyetylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu a metoxypropylovú skupinu.
Karbamoylová skupina znamená skupinu -CONH2.
Piperazinoskupina znamená piperazin-l-ylovú skupinu.
Príkladmi päťčlenných alebo šesťčlenných nasýtených heterocyklických skupín sú pyrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.
Príkladmi päťčlenných alebo šesťčlenných nenasýtených alebo čiastočne nenasýtených heteroarylových skupín sú imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, furylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, tiazolylová skupina a tienylová skupina.
Výhodne najmenej dve zo skupín R1, R2 a R3 sú metoxyskupina.
Výhodne sú R1, R2 a R3 všetky alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
Najvýhodnejšie sú R1, R2 a R3 všetky metoxyskupina.
Výhodne je R8 atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 2-aminoetylová skupina alebo 2-hydroxyetylová skupina.
Výhodnejšie je R8 atóm vodíka, 2-aminoetylová skupina alebo 2-hydroxyetylová skupina a najvýhodnejšie je R8 atóm vodíka.
Výhodne je A skupina -C0-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CON(R8)-. Najvýhodnejšie je A skupina -C(0)0-.
Výhodne je a 1, 2 alebo 3 a najvýhodnejšie je a 2 alebo 3.
Výhodne sú Ra a Rb atómy vodíka.
Výhodne je B skupina -N(R9)CO-, skupina -C0N(R9), skupina -0(0)0-, skupina -N(R9)-, skupina -N (R9) C (0) 0-, skupina -N (R9) CON (R10) - alebo jednoduchá priama väzba.
Najvýhodnejšie je B skupina -C0-, skupina -N (R9)CO- alebo jednoduchá priama väzba.
Ešte výhodnejšie je B skupina -CO- alebo jednoduchá priama väzba.
Najvýhodnejšie je B skupina -C0-. V inom aspekte je B jednoduchá priama väzba.
Výhodne sú R9 a R10 nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 2-aminoetylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina.
Výhodnejšie sú R9 a R10 nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, 2-aminoetylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina.
Najvýhodnejšie sú R9 a R10 atóm vodíka.
Výhodne je b 0, 1 alebo 2, výhodnejšie je b 0 alebo 1 a najvýhodnejšie je b 0.
Výhodne je R11 päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 kruhové heteroatómy vybrané z atómu dusíka a atómu kyslíka.
Najvýhodnejšie je R11 šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 kruhové heteroatómy vybrané z atómu dusíka a atómu kyslíka.
Ďalej výhodne obsahuje R11 najmenej jeden kruhový atóm dusíka .
Ďalej je výhodne R11 piperazinylová skupina, morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá z nich sa viaže prostredníctvom atómu uhlíka kruhu alebo atómu dusíka kruhu a každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, ktoré sa už uviedli pre R11.
Ďalej sa výhodne R11 viaže prostredníctvom atómu dusíka kruhu.
Najvýhodnejšie je R11 piperazinoskupina alebo morfclinoskupina, každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, ktoré sa už uviedli pre R11.
Nasýtený heterocyklický kruh môže byť substituovaný na atóme uhlíka kruhu alebo atóme dusíka kruhu s podmienkou, že dôsledkom nie je kvarternizácia.
Výhodnými substituentami pre nasýtené heterocyklické kruhy v R11 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoyíová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina ob15 sahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.
Výhodnejšími substituentami pre nasýtené heterocyklické kruhy v R11 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, karbamoylová skupina a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíl ka.
Ešte výhodnejšími substituentami pre nasýtené heterocyklické kruhy v R11 sú metylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina.
Najvýhodnejšími substituentami pre nasýtené heterocyklické kruhy sú metylová skupina, acetylová skupina a karbamoylová skupina .
Výhodne je nasýtený heterocyklický kruh v R11 nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Ak je nasýteným heterocyklickým kruhom v R11 morfolinoskupina, je výhodne nesubstituovaná. Ak je nasýteným heterocyklickým kruhom v R11 piperazinoskupina, je výhodne nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom na atóme dusíka kruhu.
Y1 je výhodne skupina -CONH- alebo skupina -NHCO-.
Výhodne je v 0, 1 alebo 2.
Výhodnejšie je c 0.
Medzi výhodné významy R11 patrí morfolinoskupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina a 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina.
R14 je výhodne morfolinoskupina alebo piperazin-l-ylová skupina, kedy každá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka.
Výhodnejšie je R14 morfolinoskupina, alebo piperazin-l-ylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná metylovou skupinou.
D je výhodne karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina .obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1 (CH2) cRn/ kde Y1, c a R11 sú rovnaké, ako sú tu už definované.
Výhodnejšie je D karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo skupina všeobecného vzorca -Y1- (CH2) cR11, kde Y1, c a R11 sú rovnaké, ako sú tu už definované.
Výhodnejšie je D fosforyloxyskupina, aminoskupina alebo skupina všeobecného vzorca -Y1- (CH2) cR11/ kde Y1, c a R11 sú rovnaké, ako sú tu už definované.
Ešte výhodnejšie je D fosforyloxyskupina, aminoskupina alebo skupina všeobecného vzorca -Y1- (CH2) cRU, kde Y1 a c sú rovnaké, ako sú tu už definované, a R11 je morfolinoskupina, imidazolylová skupina alebo piperazinylová skupina, kde heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo viacero substituentov, ako sú tu už definované.
Ešte výhodnejšie je D fosforyloxyskupina, aminoskupina alebo skupina všeobecného vzorca -Y1-(CH2) c r11< kde Y1 a c sú rovnaké, ako sú tu už definované, a R11 je morfolinoskupina, imidazolylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina alebo 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina.
Ešte výhodnejšie je D fosforyloxyskupina, aminoskupina alebo skupina všeobecného vzorca -Y1- (CH2) cR11, kde Y1 je priama jednoduchá väzba a c je 0 a R11 je morfolinoskupina, imidazol-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina alebo 4-acetylpipera17 zin-l-ylová skupina.
R5 je výhodne metoxyskupina.
R4 a R6 sú výhodne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca. 1 až 3 atómy uhlíka.
Výhodnejšie je najmenej jedna zo skupín R4 a R6 atóm vodíka. Najvýhodnejšie sú R4 a R6 obe atóm vodíka.
R7 je výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina. Najvýhodnejšie je R7 atóm vodíka.
Výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R1, R2 a R3 sú všetky alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
R5 je metoxyskupina;
A je skupina -C0-, skupina -C (0)0- alebo skupina -C0NH-;
a je 1, 2 alebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH-, skupina -0(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHCONHalebo jednoduchá priama väzba;
b je 0, 1 alebo 2;
D je karboxylová skupina, sulfoskupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina ob18 sahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1 (CH2) cR11 (kde Y1 je skupina -NHCO- alebo skupina -CONH-; c je 1 alebo 2; R11 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná prostredníctvom atómu dusíka) obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy kruhu nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka a atómu dusíka, kedy heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
R7 je atóm vodíka;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solvátv alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R1, R2 a R3 sú všetky metoxyskupina;
R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, metoxyskupina a metylová skupina ;
R5 je metoxyskupina;
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONK-;
a je 2 alebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- alebo priama jednoduchá väzba;
b je O alebo 1;
D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina. vše, I obecného vzorca -Y1 (CH2) cR11 (kde Y1 je skupina -NHC (0)-alebo skupina -C(O)NH-; c je 1 alebo 2; R11 je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina alebo piperídylová skupina, kedy každá z nich sa viaže prostredníctvom kruhového atómu dusíka a každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
R7 je atóm vodíka;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Inou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
MeO
MeO
l· · H H |
NH-A-(CH2)a-B-(CH2)b-D
ΟΜθ (II) kde a, b, A, B a D sú rovnaké, ako sú tu už definované;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo pro20 liečivá.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde:
A je skupina -CO-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;
a je 2 alebo 3;
B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- alebo jednoduchá priama väzba;
I b je 0 alebo 1;
D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca i až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1(CH2)cR11 (kde Y1 je skupina -NHC(O)- alebo skupina -C(O)NH~; c je 1 alebo 2; R11 je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá z nich sa viaže prostredníctvom atómu dusíka a každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkyiová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka);
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde:
A je skupina -CO-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;
a je 2 alebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH alebo jednoduchá priama väzba;
b je 0 alebo 1;
D je fosforyloxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina alebo imidazolylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného
| vzorca II, kde: | ||
| A | je skupina | -CO—, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONH-; |
| a | je 2 alebo | 3; |
| B | je skupina ba; | -C0-, skupina -NHCO- alebo jednoduchá priama väz |
| b | je 0 alebo | 1; |
D je fosforyloxyskupina, aminoskupina alebo imidazolylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá. ,
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde:
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (skupina -OPO3H2) , alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo in vivo hydrolyzovatelná esterifikovaná hydroxylová skupina, s podmienkou, že najmenej dve zo skupín R1, R2 a R3 sú alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0-, skupina -CON (R8)-, skupina -SO2- alebo skupina -SO2N(R8)- (kde R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka);
a je celé číslo 1 až 4 vrátane,;
Ra a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina a aminoskupina;
B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R9)CO-, skupina -CON (R9)-, skupina -C (0)0-, skupina -N (R9)-, skupina -N (R9) C (0) 0-, skupina -N (R9) CON (R10)-, skupina -N(R9)SO2-, skupina -SO2N(R9)- alebo jednoduchá priama väzba (kde R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka);
b je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane;
D je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka, kedy heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl) karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ;kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karbamcylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l.až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina R14 (kde R14 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zc skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí;
oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkýlová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
R5 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde:
R1, R2 a R3 sú všetky alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
R5 je metoxyskupina;
A .je skupina.-C0-, skupina -0(0)0- alebo skupina -CONH-;.
a je 1, 2 alebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH, skupina -C(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(0)0-, skupina -NHCONHalebo priama jednoduchá väzba;
b je 0, 1 alebo 2;
D je piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
R7 je atóm vodíka;
alebo ich farmaceutický prijateľné' soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde:
R1, R2 a R3 sú všetky metoxyskupina;
R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, metoxyskupina a metylová sku26 pina ;
R5 je metoxyskupina;
A je skupina -CO-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONH-;
a je 2 alebo 3;
B je skupina -00-, skupina -NHCO-, skupina -CONH alebo jednoduchá priama väzba;
b je 0 alebo 1;
D je piperazinoskupina alebo morfolinoskupina, pričom každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoýlová skupina a 2-hydroxyetylová skupina;
R7 je atóm vodíka;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca IV
kde a, b, A, B a D sú rovnaké, ako sú tu už definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca III;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo proliečiv.
| Ďalšou výhodnou | triedou zlúčenín sú zlúčeniny | všeobecného | |
| vzorca IV, kde: | |||
| A | je skupina -CO-, | skúpina -C(0)0- alebo skupina - | •CONH-; |
| a | je 2 alebo 3; | ||
| B | je skupina -C0-, | skupina -NHCO-, skupina -CONH- | alebo jedno- |
duchá priama väzba;
b je O alebo 1;
D je piperazinoskupina alebo morfolinoskupina, kedy každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde:
| A | je | skupina -00-, | skupina -C(0)0- | alebo skupina -CONH-; |
| a | je | 2 alebo 3; | ||
| B | je | skupina -C0-, | skupina -NHCO-, | skupina -CONH alebo jedno |
duchá väzba;
b je 0 alebo 1;
D je morfolinoskupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina alebo
4-acetylpiperazin-l-ylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšou výhodnou triedou sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV,
A je skupina -C0-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;
a je 2 alebo 3;
B je skupina -CO- alebo jednoduchá priama väzba;
I b j e 0;
D je morfolinoskupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina alebo
4-acetylpiperazin-l-ylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Medzi obzvlášť výhodné zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu patria:
N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a, c] -cyklohepten-5-yl]-2-[2-aminoacetylamino]acetamid;
4-OXO-4- [ (5S) -3, 9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5ŕí-dibenzo-[a,c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;
N-(N-[2-(imidazol-l-yl)etyl]karbamoyl}-5(S)-3,9,10,11-terrametoxy-β,7-dihydro-5tf-dibenzo[a, c]cyklohepten-5-ylamín; a — {N - [ (5S) - 3, 9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] -cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy}etylfosfát disodný;
a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Ďalšími obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú:
2- morfolinoetyl-N-[(5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydrc-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
3- (l-metylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(55)-3,9,10,11-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát;
N- [ {5S) - 3, 9, 10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] 29
-cyklohepten-5-yl]-2-(2-aminoacetylamino)acetamid;
2- (l-acetylpiperazin-4-yl)etyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát ;
N- [ (5S) -3,9,10, ll-tetrametoxy-6-7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] -cyklohepten-5-yl]-4-(l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobután-l-amid;
4-OXO-4- [ (5S) -3, 9, 10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5íí-dibenzo-[a, c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;
N-{N-[2-(imidazol-l-yl)etyl]karbamoyl}-5(S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamín;
3- (l-acetylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
N-l-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]-cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy]etylfosfát disodný;
4- morfolino-4-oxobutyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát; a
4-(l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobutyl-N-[(5S)-3, 9,10,ll-terrametoxy-6,7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl) karbamár;
a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo proliečivá.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť pomocou viacerých spôsobov, ktoré sa vo všeobecnosti opisujú v ďalšej časti predkladaného vynálezu a podrobnejšie v nasledovných príkladoch. Spôsoby prípravy nových zlúčenín všeobecného vzorca I sa predkladajú ako ďalší rys podľa predkladaného vynálezu a opisujú sa v ďalšej časti predkladaného vynálezu. Potrebné východiskové látky sa môžu získať pomocou spôsobov, ktoré sú v oblasti organickej chémie bežné. Príprava týchto východiskových látok sa opisuje v pripojených príkladoch, ktoré však rozsah predkladaného vynálezu zo žiadneho hľadiska neobmedzujú.
Alternatívne sa môžu potrebné východiskové látky získať pomocou spôsobov, ktoré sú analogické s ilustrovanými spôsobmi a ktoré sú odborníkom v oblasti organickej chémie dobre známe.
Teda .podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť pomocou odstránenia ochranných skupín zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých je najmenej jedna funkčná skupina chránená. Napríklad sa v priebehu reakčného postupu použitého na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu chrániť napríklad aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny alebo fosforyloxyskupiny.
Ochranné skupiny sa môžu vo všeobecnosti vybrať z ktorýchkolvek skupín opísaných na tento účel v literatúre alebo skupín, ktoré sú odborníkom v oblasti chémie známe ako vhodné na chránenie príslušných skupín a môžu sa zaviesť pomocou bežných spôsobov .
Ochranné skupiny sa môžu odstrániť pomocou ktorýchkolvek vhodných spôsobov opísaných v literatúre alebo spôsobov, ktoré sú odborníkom v oblasti organickej chémie známe ako vhodné na odstránenie príslušných ochranných skupín, pričom sa tieto skupiny vyberajú tak, aby sa pri odstraňovaní ochrannej skupiny čo najmenej ovplyvnili skupiny kdekoľvek v molekule.
Medzi vhodné ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu patrí napríklad arylmetylová skupina (najmä benzylová skupina), trialkylsilylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä trimetylsilylová skupina alebo terc-butyldimetylsilylová skupina), aryldialkylsilylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä dimetylfenylsilylová skupina), diarylalkylsilylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä terc-butyldifenylsilylová skupina), alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metylová skupina), aikenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka (najmä alylová skupina), alkoxymetylová skupina ob31 sahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metoxymetylová skupina) alebo tetrahydropyranylová skupina (najmä tetrahydropyran-2-ylová skupina) . Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa budú nutne menit v závislosti od výberu ochrannej skupiny. Teda napríklad arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina, sa môže' odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie nad katalyzátorom, ako je paládium na aktívnom uhlí. Alternatívne sa môže trialkylsilylová skupina alebo aryldialkylsilylová skupina, ako je terc-butyldimetylsilylová skupina alebo dimetylfenylsilylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, alebo s fluoridom alkalického kovu alebo fluoridom amónnym, ako je fluorid sodný alebo výhodne tetrabutylamóniumfluorid. Alternatívne sa môže alkylová skupina odstrániť napríklad reakciou s alkylsulfidom alkalického kovu obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je tioetoxid sodný, alebo napríklad reakciou s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je difenylfosfid lítny, alebo napríklad reakciou s trihalogenidom boru alebo hliníka, ako je bromid boritý. Alternatívne sa môže alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo tetrahydropyranylová skupina odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Alternatívne je vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka (najmä acetylová skupina) alebo aroylová skupina (najmä benzoylová skupina). Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť podlá výberu ochrannej skupiny. Teda napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný.
Vhodnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu, iminoskupinu alebo N-(alkyl)aminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka (najmä acetylová skupina), alkoxykarbonylová skupina . obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo terc-butoxykarbonylová skupina) , arylmetoxykarbonylová skupina (najmä benzyloxykarbony-. lová skupina) alebo aroylová skupina (najmä benzoylová skupina). Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť podlá výberu konkrétnej ochrannej skupiny. Teda napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (ako je metylová skupina alebo etylová skupina), ktorá sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou pomocou vhodnej bázy, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný; alebo napríklad terc-butylová skupina sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo kyselina trifluóroctová.
Odkazy sa môžu nájsť v J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley & Sons, 1992, ako všeobecného sprievodcu reakčnými podmienkami a činidlami, a v T. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons 1991, ako všeobecného sprievodcu ochrannými skupinami.
V nasledovnom opise spôsobu majú, ak sa neuvádza inak, symboly R1 až R7, A, B, D, Ra, Rb, a a b význam skupín, ktoré sa už opísali v súvislosti so všeobecnými vzorcami I a II.
Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, kde je najmenej jedna funkčná skupina chránená, sa môže pripraviť použitím nasledovných spôsobov:
a) zlúčenina všeobecného vzorca X
reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
L1-A-[CH(Ra) ]a-B-[CHRb) ]b-D (XI) kde L1 je odstupujúca skupina; alebo
b) jedna zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I; alebo
c) ak sa požaduje fosforyloxyskupina, zodpovedajúca hydroxyzlúčenina reaguje s fosforamiditom;
pričom všetky funkčné skupiny sú prípadne chránené;
a potom sa v prípade potreby:
i) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;
ii) odstránia sa akékoľvek ochranné skupiny;
iii) pripraví sa farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca X a zlúčeninou všeobecného vzorca L1-A-[CH (Ra) ] a-B-[CHRb) ] b~D sa zvyčajne uskutočňuje použitím štandardných acylačných alebo sulfonylačných podmienok. L1 je zvyčajne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, hydroxylová skupina, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina alebo „aktivovaná hydroxylová skupina. Presné podmienky závisia najmä od charakteru A.
Napríklad ak A je skupina -C0-, L1 môže byť hydroxylová skupina a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyikarbodiimid. Prípadne sa môže použiť báza, napríklad organická báza, ako je trietylamín. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria zvyčajne aprotické rozpúšťadlá, napríklad dimetylformamid, alebo chlórované rozpúšťadlá, napríklad trichlórmetán alebo dichlórmetán. Teplota sa zvyčajne pohybuje v rozsahu -30 °C až 60 ’C, často je blízka teplote miestnosti.
Ak je A skupina -C(0)0-, L1 je zvyčajne „aktivovaná hydroxylová skupina. To je skupina, ktorá pôsobí ako odstupujúca skupina rovnakým spôsobom, ako hydroxylová skupina, ale je labilnejšia. Môže vznikať in situ. Príkladom aktivovanej hydroxylovej skupiny je 4-nitrofenoxyskupina, ktorá môže vznikať reakciou hydroxylovej skupiny (HO- [CH (Ra) ] aB- [CH (Rb) ]b-D) so 4-nitrofenylchloroformiátom. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, acetonitril alebo tetrahydrof urán, pri teplote -20 °C až teplote varu rozpúšťadla. Okrem toho môže byť bežne prítomná organická báza, ako je N-metylmorfolín. Alternatívne môže zlúčenina všeobecného vzorca X reagovať so 4-nitrofenylchloroformiátom a výsledný medziprodukt reagovať s HO- [CH (Ra) ] aB- [CH (Rb) ] b~D použitím podobných podmienok, ako sa už opísalo pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca L2-[CH (Ra) ] aB- [CH (Rb) ]b-D, kde L2 je 4-nitrofenoxyskupina.
Ak je A skupina -CON(R8)-, L1 je výhodne atóm halogénu, naj35 mä atóm chlóru. Alternatívne, ak je A skupina -CONH-, zlúčenina všeobecného vzorca X môže reagovať s izokyanátom všeobecného vzorca ON- [CH (Ra) ] a-B- [CH (Rb) ] b-D. Tieto reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v prítomnosti bázy, najmä organickej bázy, ako je trietylamín, pyridín alebo N-metylmorfolín, v rozpúšťadle, ako je éterické rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán, alebo,v chlórovanom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote -20 °C až pri teplote varu rozpúšťadla. Alternatívne zlúčenina všeobecného vzorca X môže reagovať so 4-nitrofenylchloroformiátom a výsledný medziprodukt reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca R17-NH2 použitím podobných podmienok, ako sa už opísali pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca L2-[CH (Ra) ] a-B-[CH (Rb) ] b-D, kde L2 je 4-nitrofenoxyskupina.
Ak je A skupina -SO2- alebo -SO2N(R8)-, L1 je výhodne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je dimetylanilín, v chlórovanom rozpúšťadle, ako je trichlórmetán, pri teplote -20 °C až 60 °C, výhodnejšie v pyridíne, pri teplote v rozsahu -20 °C až 60 ’C.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť z inej zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou chemickej modifikácie. Medzi príklady chemických modifikácií patria bežné alkylačné, arylačné, heteroarylačné, acylačné, sulfonylačné, fosforylačné, aromatické h-alogenačné a kondenzačné reakcie. Tieto reakcie sa môžu použiť na zavedenie nových substituentov alebo na modifikáciu existujúcich substituentov. Alternatívne sa môžu existujúce substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca I modifikovať napríklad pomocou oxidačných, redukčných, eliminačných reakcií, hydrolýzou alebo štiepiacimi reakciami, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce aminoskupinu sa môžu acylovať na aminoskupine reakciou napríklad s acylhalogenidom alebo anhydridom v prítomnosti bázy, napríklad terciárnej amínovej bázy, napríklad v rozpúšťadle, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu napríklad -30 °C až 120 ’C, zvyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
V inom všeobecnom konverznom príklade interkonverzného postupu sa aminoskupina v zlúčenine všeobecného vzorca I môže sulfonylovať reakciou napríklad s alkyl- alebo arylsulfonylchloridom alebo anhydridom alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny v prítomnosti bázy, napríklad terciárnej amínovej bázy, ako je trietylamín, napríklad v rozpúšťadle, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu -30 °C až 120 ’C, zvyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
V ďalšom všeobecnom príklade sa zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca hydroxylovú skupinu môže previesť na. zodpovedájúci dihydrogenfosfátester reakciou napríklad s di-terc-butyldiizopropylfosforamiditom alebo di-terc-butyldietylfosforamiditom v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad tetrazolu. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť éterové rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote -40 °C až 40 ’C, zvyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti, po ktorej nasleduje reakcia s oxidačným činidlom, napríklad kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou pri teplote -78 °C až 40 ’C, výhodne pri teplote -40 ’C až 10 ’C. Tento vznikajúci intermediárny fosfáttriester reaguje s kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou, v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote -30 ’C až 40 °C, zvyčajne pri teplote blízkej 0 ’C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca dihydrogenfosfátester.
V ďalšom všeobecnom príklade sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca amidovú skupinu hydrolyzovať reakciou napríklad s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, pri zvýšenej teplote, zvyčajne pri teplote varu reakčnej zmesi.
V ďalšom všeobecnom príklade sa môže alkoxyskupina previesť na zodpovedajúci alkohol reakciou s bromidom boritým v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri nízkej teplote, napríklad asi -78 °C.
V ďalšom všeobecnom príklade sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I alkylovať pomocou reakcie s vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid, alkyltoluénsulfonát, alkylmetánsulfonát alebo alkyltriflát. Alkylačná reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti bázy, napríklad anorganickej bázy, ako je uhličitan, napríklad uhličitan cézny alebo uhličitan draselný, hydrid, ako je hydrid sodný, alebo alkoxid, ako je terc-butoxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je aprotické rozpúšťadlo, napríklad dimetylformamid, alebo éterové rozpúšťadlo, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -10 °C až 80 °C.
V ďalšom príklade sa môže nesubstituovaný kruhový atóm dusíka v nasýtenom heterocyklickom kruhu acylovať použitím podobných reakčných podmienok, ako sa už opísali pre acyláciu aminoskupiny.
Syntéza medziproduktov
Zlúčenina všeobecného vzorca X môže byť známa alebo sa môže pripraviť podlá spôsobov opísaných v Medzinárodnej patentovej prihláške číslo PCT/GB 98/01977.
Zlúčenina všeobecného vzorca XI môže byť známa alebo sa môže pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Napríklad ak je A skupina -C(0)0- a L1 je 4-nitrofenyloxyskupina, zlúčenina všeobecného vzorca XI sa môže pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca
HO-[CH (R7) ]a-B-[CH(R7) ]b-D s 4-nitrofenylchloroformiátom v prítomnosti bázy, výhodne organickej bázy, ako je trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote -30 °C až 60 °C, najbežnejšie pri teplote miestnosti.
Kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravia známym spôsobom pomocou reakcie roztoku alebo suspenzie zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej bázy s približne jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I odvodené od anorganických alebo organických báz sa pripravia bežným spôsobom reakciou roztoku alebo suspenzie zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej kyseliny s približne jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej bázy. Alternatívne sa tak kyslé adičné soli, ako aj soli odvodené od báz, môžu pripraviť reakciou materskej .zlúčeniny s vhodnou iónomeničovou živicou bežným spôsobom. Na izoláciu solí sa môžu použiť bežné koncentračné a rekryštalizačné techniky.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú schopné zničiť vaskulatúru, ktorá novo vznikla ako vaskulatúra nádorov, zatiaľ čo pôvodná normálna vaskulatúra zostáva nedotknutá. Potrebné identifikačné spôsoby zlúčenín, ktoré selektívne a výhodne účinne poškodzujú novo vznikajúcu vaskulatúru, sú predmerom podľa predkladaného vynálezu. Schopnosť zlúčenín pôsobiť týmto spôsobom sa testuje napríklad použitím jedného alebo viacerých nasledovných spôsobov:
(a) Aktivita proti vaskulatúre nádorov meraná rádioaktívnou značkou
Tento test demonštruje schopnosť zlúčenín selektívne poškodzovať vaskulatúru nádorov.
Subkutánne CaNT nádory sa vyvolajú injekciou 0,05 ml suspenzie surových nádorových buniek (približne 106 buniek) pod kožu prekrývajúcu zadnú časť chrbta myší vo veku 12 až 16 týždňov. Zvieratá sa vyberú na test asi po 3 až 4 týždňoch, keď ich nádory dosiahnu geometrický priemer 5,5 až 6,5 mm. Zlúčeniny sa rozpustia v sterilnom fyziologickom roztoku a injikujú sa intra39 peritoneálne v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti. Perfúzia nádoru sa meria 6 hodín po intraperitoneálnom podaní v nádore, obličkách, pečeni, koži, svaloch, črevách a mozgu extrakčnou technikou pomocou 86RbCl (Sapirsten, Amer. J. Physiol. 193, 161-168 (1958). Rádioaktivita tkaniva meraná 1 minútu po vnútrožilovej injekcii 86RbCl sa použije na výpočet relatívneho prietoku krvi ako podiel výkonu srdca (Hill a Denekamp, Brit. J. Radiol. 55, 905-913 (1982)). V kontrolnej a liečebnej skupine sa použije päť zvierat. Výsledky sú vyjadrené ako percentuálny podiel prietoku krvi v zodpovedajúcich tkanivách v prípade zvierat liečených vehikulom.
(b) Aktivita proti vaskulatúre nádorov meraná pomocou fluorescenčného farbiva
Tento test demonštruje schopnosť zlúčenín poškodzovať vaskulatúru nádorov.
Funkčný objem vaskulatúry nádoru v prípade myší nesúcich CaNT nádory sa meria použitím fluorescenčného farbiva Hoechst 33342 podlá postupu opísaného v Smith a kol·., Brit. J. Cancer 57, 247-253 (1988). V kontrolnej a liečebnej skupine sa použije päť zvierat. Fluorescenčné farbivo sa rozpustí vo fyziologickom roztoku v množstve 6,25 mg/ml a injikuje sa vnútrožilovo v množstve 10 mg/kg 24 hodín po intraperitoneálnom podaní liečiva. Po 1 minúte sa zvieratá usmrtia a nádory sa vyberú a zmrazia; odrežú sa 10 μιη časti v troch rôznych hladinách a pozoruje sa UV ľ .
žiarenie použitím mikroskopu Olympus opatreného epifluorescenciou. Cievy sa identifikujú pomocou ich fluorescenčných línií a objem ciev sa kvantifikuje použitím bodového systému založeného na postupe opísanom v Chakley, J. Natl. Cancer Inst. 4, 47-53 (1943) . Všetky hodnotenia boli založené na výpočte minimálne 100 polí z odrezaných častí v troch rôznych hladinách.
Schopnosť zlúčenín viazať prípravky tubulínu cicavcov sa môže hodnotiť pomocou mnohých spôsobov dostupných z literatúry, napríklad pomocou nasledovnej teplotou vyvolanej polymerizácie tubulínu pomocou turbidity v neprítomnosti a prítomnosti zlúčeniny (napríklad O. Boye a kol., Med. Chem. Res. 1, 142-150 (1991)).
Aktivita N-(3-amino-9,10, ll-trimetoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl)acetamidu, (V. Fernholz, Justus Liebigs Ann., 568, 63-72 (1950)), proti vaskulatúre nádoru sa meria pomocou už opísaného spôsobu s fluorescenčným farbivom. Táto zlúčenina znižuje premývací objem ciev z 88 % vzhľadom na kontrolu, keď sa podáva v množstve 50 mg/kg intraperitoneálne. Hodnota IC50 pre túto zlúčeninu pri teste polymerizácie tubulínu bola 58 μιτιοί (O. Boye a kol., Med. Chem. Res. 1, 142-150 (1991)).
(c) Test oddelenia HUVEC
Pomocou tohto testu sa zisťuje vplyv zlúčenín na priľnavosť HUVEC na plastovú kultivačnú nádobu.
HUVEC sa nanesú na dvanásťjamkové kultivačné došričky potiahnuté 0,2 % želatínou pri koncentrácii 3 x 104 buniek na jamku v 1 ml TCS média. Po 24 hodinách, keď bunky dosiahnu konfiuenciu asi 30 %, sa na bunky dávkuje zlúčenina počas 40 minút pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého. Po tejto inkubácii sa médium obsahujúce liečivo odpipetuje a bunky sa opatrne premyjú 2 ml HBSS (Hankov vyvážený soľný roztok od spoločnosti Life Technologies Ltd., Paisley, UK; Catalogue # 24020-083) s cieľom odstrániť oddelené bunky. Premývací roztok sa potom odstráni a priľnuté bunky sa trypsinizujú použitím 1 x 300 μΐ roztoku Trypsín-EDTA (Life Technologies Ltd., Paisley, UK; Catalogue # 43500-019) pri teplote miestnosti počas 2 minút. Trypsinizované bunky sa potom doplnia na objem 1 ml pomocou TCS biologického média, potom sa odstreďujú pri 2000 otáčkach za minútu počas 2 minút. Bunková peleta sa potom resuspenduje v objeme 50 μΐ TCS biologického média. Celkový počet buniek sa získa spočítaním buniek na hemocytometri. Množstvo oddelených buniek sa vypočíta porovnaním počtu buniek, ktoré zostali pripojené po ošetrení v neošetrených kontrolných jamkách.
(d) Nekrózny model Hras5
NIH 3T3 fibroblasty transfekované s Harvey ras, kloň 5, (Hras5 bunky) sa udržiavajú v kontinuálnej pasáži v médiu Eagle modifikovanom podlá Dulbecca (DMEM) obsahujúcom 10 % fetálne bovínne sérum (FBS) a 1 % glutamín pri teplote 37 °C vo vlhkom inkubátore naplnenom 7,5 % oxidu uhličitého a 92,6 % kyslíka. Bunky sa implantujú subkutánne do ľavého boku samcov nahých myší (vek 8 až 10 týždňov) v inokule 2 x 105 buniek/myš. Nádory sa merajú pomocou posuvného meradla a myši sa náhodne rozdelia do skupín po 2 až 4 myšiach medzi dňami 9 až 14 po implantácii. Myšiam sa podávajú zlúčeniny buď vnútrožilovo alebo intraperitoneálne jedenkrát v deň rozdelenia a triedia sa 24 hodín po podávaní. Zlúčeniny sa rozpustia v 20 % hydroxypropyl-3~cyklodextríne vo fyziologickom roztoku pri pH 7 a podávajú sa v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti. Nádory sa vyberú, odvážia sa a umiestnia sa do pufrovaného formalínu. Plocha nekrózy v prípade jednotlivých nádorov sa hodnotí z fólie vyfarbenej hematoxylín/eozín podľa patológie a hodnotí sa od 0 (čo znamená žiadnu významnú zmenu) až do 10 (čo znamená 91 až 100 % nekrózu). Aktivita zlúčenín z príkladov 5 a 7 (opísaných v ďalšej časti predkladaného vynálezu) proti vaskulatúre nádoru sa merala pomocou spôsobu s fluorescenčným farbivom, ako sa už opísalo. Zlúčenina z príkladu 1 sa ohodnotila 6,0 , pri dávke 100 mg/kg a zlúčenina z príkladu 4 sa ohodnotila 3,2 pri dávke 50 mg/kg.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, solvát alebo proliečivo, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo, nosičom.
Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad ako tableta alebo tobolka, na nosné podávanie alebo na podávanie prostredníctvom inhalácie, napríklad ako prášok alebo roztok, na parenterálnu injekciu (vrátane vnútrožilovej, subkutánnej, medzisvalovej a intravaskulárnej injekcie alebo ako infúzia) napríklad ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na miestne podávanie, napríklad ako masť alebo krém, alebo na rektálne podávanie, napríklad vo forme čapíku. Vo všeobecnosti sa môžu uvedené kompozície pripraviť bežným spôsobom použitím bežných prísad.
Kompozície podlá predkladaného vynálezu sú výhodne prítomné v jednotkovej dávkovacej forme. Zlúčeniny sa budú normálne podávať teplokrvným živočíchom v jednotkovej dávke v množstve 5 až 5000 mg na štvorcový meter plochy tela živočícha, t. j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Predpokladá sa jednotková dávka v množstve napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg, a táto dávka normálne poskytne terapeuticky účinnú dávku. Jednotková dávkovacia forma, ako je tableta alebo tobolka, bude zvyčajne obsahovať napríklad 1 až 250 mg aktívnej zložky.
Ako sa už uviedlo, veľkosť dávky potrebná na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu konkrétneho ochorenia sa bude nutne meniť v 1 závislosti od liečeného pacienta, spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Výhodne sa použije denná dávka v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa však bude nutne meniť v závislosti od liečeného pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Optimálnu dávku teda môže určiť lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta .
Podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, solvát alebo proliečivo, ako sú tu už definované, na použitie pri spôsobe liečby človeka alebo živočícha pomocou terapie.
Ďalším aspektom podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo na použitie ako liečivo, výhodne zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo, na použitie ako liečivo poskytujúce účinok poškodzujúci vaskulatúru v prípade teplokrvných ži» vočíchov, ako je človek. 1
V ďalšom aspekte teda predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva pri výrobe liečiva na použitie pri produkcii účinku poškodzujúceho vaskulatúru v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob získania účinku poškodzujúceho vaskulatúru v prípade teplokrvného živočícha, ako je človek, v prípade, že takúto liečbu potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva, ako sú tu už definované, tomuto živočíchovi .
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, solvát alebo proliečivo, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá ak sa podáva pri postupoch v rozdelených dávkach, poskytuje väčší protinádorový účinok než keď sa podáva ako jedna dávka.
Protinádorový účinok spôsobu liečenia podľa predkladaného vynálezu zahŕňa (ale neobmedzuje sa na ňu) inhibíciu rastu nádoru, oneskorenie rastu nádoru, regresiu nádoru, redukciu nádoru, predĺžený čas opätovného rastu nádoru pri ukončení liečby, spomalenie progresie ochorenia. Očakáva sa, že ak sa pri spôsobe podľa predkladaného vynálezu uskutočňuje podávanie teplokrvným živočíchom, ako je človek, ktorý potrebuje liečbu rakoviny zahŕňajúcej pevný nádor, uvedený spôsob liečby poskytne účinok, ktorý sa môže merať napríklad jedným alebo viacerými nasledovnými parametrami: rozsah protinádorového účinku, miera odozvy, čas progresie ochorenia a miera prežitia.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob produkcie účinku poškodzujúceho cievy v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného 'množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, výhodne vo forme farmaceutickéj kompozície.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia rakoviny zahŕňajúcej pevný nádor v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje liečivo obsahujúca dve alebo viacero častí dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, ktoré spoločne poskytnú až úplnú dennú dávku, na podávanie rozdelených dávok na použitie pri spôsobe liečenia človeka alebo živočícha.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje súpravu obsahujúcu jednu alebo viacero častí dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, ktoré spoločne poskytnú až úplnú dennú dávku, na podávanie vo forme rozdelených dávok.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje súpravu obsahuj úcu:
a) jednu alebo viacero častí dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva, ktoré spoločne poskytnú až úplnú dennú dávku, v jednotkových dávkovacích formách na podávanie jednotlivých dávok; a
b) nádobu slúžiacu na uloženie uvedených dávkovacích foriem.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje súpravu obsahujúcu:
a) jednu alebo viacero častí dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva, ktoré spoločne poskytnú až úplnú dennú dávku, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, v jednotkových dávkovacích formách; a
b) nádobu slúžiacu na uloženie uvedených dávkovacích foriem.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva pri výrobe liečiva na podávanie vo forme rozdelených dávok na použitie pri poskytnutí účinku poškodzujúceho cievy v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podlá ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva pri výrobe liečiva na podávanie vo forme rozdelených dávok na použitie pri poskytnutí protinádorového účinku v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Termín rozdelené dávky znamená, že celková dávka, ktorá sa má podávať teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, v akejkoľvek dennej perióde (napríklad pri perióde jedenkrát za 24 hodín od polnoci do polnoci) je rozdelená do dvoch alebo viacerých dielov celkovej dávky a tieto diely sa podávajú v časovej perióde medzi každou časťou vyššou než 0 hodín až 10 hodín, výhodne 1 hodinu až 6 hodín, výhodnejšie 2 hodiny až 4 hodiny. Časti celkovej dennej dávky môžu byť rovnaké alebo nerovnaké.
Výhodne sa celková denná dávka rozdelí na dve časti, ktoré môžu byť rovnaké alebo nerovnaké.
Časové intervaly medzi dávkami môžu byť napríklad vybrané z nasledovných:
I ( asi 1 hodina, asi 1,5 hodiny, asi 2 hodiny, asi 2,5 hodiny, asi hodiny, asi 3,5 hodiny, asi 4 hodiny, asi 4,5 hodiny, asi 5 hodín, asi 5,5 hodiny a asi 6 hodín.
Časové intervaly medzi dávkami môžu byť akýkoľvek počet minút (vrátane necelých) od 0 minút do 600 minút, výhodne 45 až 375 minút vrátane. Ak sa podávajú viac než dve dávky, môžu byť časové intervaly medzi nimi rovnaké alebo nerovnaké.
Výhodne sa podávajú dve dávky, kedy časový interval medzi nimi je vyšší alebo rovný približne 1 hodine a nižší alebo rovný približne 6 hodinám.
Výhodnejšie sa podávajú dve dávky v časovom intervale vyššom alebo rovnom približne 2 hodinám a nižšom než približne 5 hodín.
Ešte výhodnejšie sa podávajú dve dávky v časovom intervale vyššom alebo rovnom približne 2 hodinám a nižšom alebo rovnom približne 4 hodinám.
Obzvlášť výhodne sa celková denná dávka rozdelí do dvoch častí, ktoré môžu byť rovnaké alebo nerovnaké, pri časovom intervale medzi dávkami vyššom alebo rovnom asi 2 hodinám a nižšom alebo rovnom približne 4 hodinám.
Výhodnejšie sa celková denná dávka rozdelí do dvoch častí, ktoré môžu byť rovnaké, pri časovom intervalu medzi dávkami vyššom alebo rovnom asi 2 hodinám a nižšom alebo rovnom približne hodinám.
Aby nedošlo k žiadnym pochybnostiam, termín „približne” pri opise časových periód znamená daný čas plus-mínus 15 minút, teda napríklad približne 1 hodina znamená 45 až 75 minút, približne
1,5 hodiny znamená 75 minút až 105 minút. Inde má termín „približne zvyčajný význam uvedený v slovníkoch.
Antiangiogénna liečba, ktorá sa už definovala, sa môže použiť pri samostatnej liečbe alebo môže zahŕňať okrem zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu jednu alebo viacero iných látok a/alebo spôsobov liečby..Takáto súbežná liečba sa môže uskutočňovať pomocou súčasného, následného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečby. V oblasti liečebnej onkológie je bežnou praxou použitie kombinácie rôznych foriem liečby na liečenie každého pacienta s rakovinou. V liečebnej onkológii môžu byť inými zložkami také súbežné liečby, okrem antiangiogénnej liečby, ktorá sa už definovala, nasledovné postupy: chirurgický zákrok, rádioterapia alebo chemoterapia. Táto chemoterapia môže zahŕňať nasledovné kategórie terapeutických činidiel:
(i) iné antiangiogénne činidlá, ktoré pôsobia iným mechanizmom než látky, ktoré sa už definovali (napríklad linomid, inhibítory funkcie integrínu ανβ3, angiostatín, endostatín, razoxín, talidomid) , vrátane receptorov tyrozínkinázových inhibítorov (RTKI) vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF; pozri napríklad tie, ktoré sa opisujú v Medzinárodných patentových prihláškach číslo WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354, ktorých obsah sa tu uvádza ako odkaz);
(ii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen) , progestogény (napríklad megestrolacetát) , inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan) , antiprogestogény, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad goserelinacetát, luprolid), inhibítory testosterónu, 5a-dihydroreduktázy (napríklad finasterid), antiinvázne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteinázy, ako je marimastat, a inhibítory funkcie receptora aktivátora plazminogénu urokinázy) a inhibítory funkcie rastového faktora, (medzi takéto rastové faktory patrí na48 príklad epidermálny rastový faktor (EGF), rastový faktor odvodený od krvných doštičiek a hepatocytový rastový faktor (medzi takéto inhibítory patria protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínkinázy a inhibítory kinázy serín/treonín);
(iii) modifikátory biologickej odozvy (napríklad interferón);
(iv) protilátky (napríklad edrecolomab); a (v) antiproliferatívne/antineoplastické liečivá a ich kombinácie, ako sa používajú v liečebnej onkológii, ako sú antimetabolity (napríklad antifoláty,. ako metotrexát, fluórpyrimidíny ako analógy 5-fluóruracilu, purínu a adenozínu, arabinozid cytozínu); protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny, ako doxorubicín, daunomycín, epirubicín a idarubicín, mitomycín-C, dactinomycín, mitramycín) ; deriváty platiny (napríklad cisplatin, karboplatin) ; alkylačné činidlá (napríklad dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfán, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrózomočoviny, tiotepa); antimitotické činidlá (napríklad vinkové alkaloidy, ako je vinkristin, a taxoidy, ako je taxol, taxotere); enzýmy (napríklad asparagináza); inhibítory tymidylátsyntázy (napríklad raltitrexed); inhibítory topoizomerázy (napríklad epipodofylotoxíny, ako je etopozid a tenipozid, amsacrín, topotecan, irinotecan).
Ako sa už uviedlo, zlúčeniny definované podlá predkladaného vynálezu sú zaujímavé svojim účinkom poškodzujúcim vaskúlatúruj. Očakáva sa, že tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vhodné pri profylaxii a liečení širokej škály ochorení, pri ktorých sa vyskytuje nežiaduca angiogenéza, vrátane rakoviny, diabetes, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútneho zápalu, endometriózy, dysfunkcie krvácania maternice a očných ochorení s proliferáciou ciev sietnice. Najmä sa očakáva, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu budú výhodne spomaľovať rast primárnych a opakovaných pevných nádorov, napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, plúc a kože.
Okrem použitia v liečebnej medicíne budú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a proliečivá vhodné aj ako farmakologické nástroje pri vývoji a štandardizácii in vitro a in vivo testovacích systémov na hodnotenie účinkov činidiel poškodzujúcich cievy na laboratórnych zvieratách, ako sú mačky, psy, králiky, opice, potkany a myši, ako súčasť výskumu nových liečebných činidiel.
Rozumie sa, že ak sa kdekoľvek v opise použije termín „éter, znamená to, že ide o dietyléter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález sa bude teraz ilustrovať pomocou nasledovných príkladov, ktoré zo žiadneho hľadiska neobmedzujú jeho rozsah a v ktorých, ak sa neuvádza inak:' (i) odparovanie sa uskutočňuje pomocou rotačnej odparky vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyškových tuhých podielov, ako sú sušiace činidlá, pomocou filtrácie;
(ii) operácie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, to znamená pri teplote v rozsahu 18 °C až 25 °C a v atmosfére inertného plynu, ako je argón alebo dusík;
(iii) výťažky sa uvádzajú iba na ilustráciu a nutne neide o maximálne výťažky, aké sa dajú dosiahnuť;
(iv) štruktúry cieľových produktov všeobecného vzorca I sa potvrdili pomocou nukleárnej (zvyčajne protónovej) magnetickej rezonancie (NMR) a techník hmotnostnej spektroskopie; hodnoty protónových magnetických rezonančných chemických posunov sa merali v škále δ a multiplicity píkov sa opísali nasledovným spôsobom: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; š, široký; q, kvadruplet, quin, kvintet;
(v) medziprodukty nie sú vo všeobecnosti úplne charakterizované a čistota sa testovala pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC), vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC), infračervenej spektroskopie (IČ) a NMR analýzy;
Skratky:
4-Dimetylaminopyridin DMAP
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu EDCI
Dimetylsulfoxid DMSO
Kyselina trifluóroctová TFA
Príklad 1
N-[(5S)-3,9,10, ll-Tetrametoxy-6, 7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] -cyklohepten-5-yl]-2-(2-aminoacetylamino)acetamid
Roztok 0,9 g (0,64 mmol) N-((5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5#-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]-2-[2-(butoxykarbonylamino)acetylamino]acetamidu v 6 ml dichlórmetánu reaguje so 6 ml kyseliny trifluóroctovej počas 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení dosucha sa zvyšok neutralizuje na pH 6,5 pomocou tuhého hydrogénuhličitanu sodného a prečistí sa na silikagéli s reverznou fázou pri gradiente 30 až 40 % metanol/uhličitan amónny ako pufor (2 g/1, pH 7). Príslušné frakcie sa odparia dosucha a triturujú sa v éteri, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve .
Výťažok: 65 %.
1H-NMR (DMSO-de) : 1,88-2,21 (m, 3H) ; 2,58 čiastočne prekryté pi51
| kom DMSO (m, 1H); 3,10 | (s, 2H); 3,46 (s, 3H); | 3,79 | (s, | 3H) ; | 3,82 |
| (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H); | 3,84 (s, 3H); 4,47-4,5 | 8 (m, | 1H) ; | 6,77 | (s, |
| 1H) ; 6,87 (dd, 1H) ; 6, | 91 (d, 1H); 7,25 (d, | 1H) ; | 8,06 | (m, | 1H) ; |
| 8,41 (d, 1H); | |||||
| MS-ESI: 444 [M+H]+; | | | ||||
| Elementárna analýza | Nájdené C 59,14 H | 6,44 | N | 9,08 | |
| C23H29N3O6, 1,2 H2O | Vypočítané C 59,39 H | 6, 80 | N | 9,03. |
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
Roztok 0,329 g (1,36 mmol) (5S)-3, 9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕŕ-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamínu (Collect. Czech. Chem. Commun., 64 (2), 217-228 (1999)), 0,230 g (1,2 mmol) EDCI,
0,025 g (0,2 mmol) DMAP a 0,189 g (1,2 mmol) kyseliny 2-[2-(terc-butoxykarbonylamino)acetylamino]octovéj v dichlórmetáne sa mieša v atmosfére argónu cez noc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom, pričom sa získa N-[(5S)-3, 9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl]-2-[2-(butoxykarbonylamino)acetylamino]acetamid vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 65 %.
| 1H-NMR (DMSO-dg) : 1,33 (s, | 9H) | ; 1,94-2,24 (m, | 3H) ; | 2,97-3,08 | (m, |
| 1H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,56 | (t, | 3H) ; 3,71-3,77 | (m, | 1H) ; 3,75 | (s, |
| 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,80 | (s, | 3H); 4,48-4,59 | (m, | 1H) ; 6,79 | (s, |
| 1H); 6,87 (dd, 1H) ; 6,93 | (d, | 1H); 7,14 (t, | 1H) ; | 7,25 (d, | 1H) ; |
8,17 (t, 1H); 8,21 (d, 1H) ;
MS-ESI: 544 [M+H]+.
Príklad 2
4-Oxo-4-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a, c]-óyklohepten-5-ylamino]butylfosfát disodný
Roztok 0,529 g (0,892 mmol) N-[(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]-4-[di(terc-butoxy)fosforyloxy]butánamidu v zmesi 5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml dioxánu sa mieša v atmosfére argónu počas 4 hodín. Po odparení dioxánu sa pH upraví na 7,2 pomocou 2 N roztoku hydroxidu sodného a zvyšok sa prečistí na živici HP20SS, pričom sa eluuje gradientom zmesi 0 až 40 % metanol/voda, a po vysušení za zmrazenia sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 75 %.
^-NMR (DMSO-dg): 1,71-2,36 (m, 7H) ; 2,58 čiastočne prekryté píkom DMSO (m, 1H) ; 3,49 (s, 3H) ; 3,78-3,85 (m, 11H) ; 5,20 (dd,
1H); 5,00 (s, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 6,91 (d, 1H) ;
6,26 (d,1H).
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5#-dibenzo[a, c] -cyklohepten-5-yl]-4-[di(terc-butoxy)fosforyloxy]butánamid sa pripraví použitím podobného spôsobu, ako sa opisuje v príklade 1, reakciou (5S)-3, 9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕí-dibenzo-[a, c]cyklohepten-5-ylamínu s kyselinou 4-[di(terc-butoxy)fosforyloxy]butánovou. ,
Výťažok: 89 %.
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,40 (s, 18H) ; 1,80 (t, 2H) ; 1,82-1,94 (m, 1H) ;
| 2,00-2,20 | (m, | 2H) ; | 2,23-2,33 | (m, | 2H) ; | 2,52- | -2,58 | (m, | 1H) ; | 3,48 | ||
| (s, | 3H) ; | 3,78 | (s, | 3H) ; | 3,80 | -3,85 | (m, | 8H) ; | 4,50- | •4,59 | (m, | 1H) ; |
| 6,78 | (s, | 1H) ; | 6,89 | (dd, | 1H) ; | 6, 90 | (d, | 1H) ; | 7,26 | (d, | 1H) ; | 8,42 |
(d, 1H).
Príklad 3
N-(N-[2-(Imidazol-1-y1)etyl]karbamoyl}-5(S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamín
Roztok 0,263 g (0,8 mmol) (5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7.-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamínu, 0,177 g (0,88 mmol) 4-nitrofenylchloroformiátu a 0,123 ml (0,88 mmol) trietylamínu v dichlórmetáne sa mieša v atmosfére argónu počas 1 hodiny. Pridá sa 0,145 ml (1,2 mmol) 2-(imidazol-l-yl)etylamínu. Po 2 hodinách miešania sa zmes odparí dosucha a zvyšok sa prečistí na silikagéli s reverznou fázou, pričom sa eluuje gradientom zmesi 40 až 60 % metanol/uhličitan amónny ako pufor (2 g/1, pH 7) a po odparení a triturácii v éteri sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 52 %.
| XH-NMR (DMSO-dg) : 1,66-1, | 77 (m, 1H); 1,97 | -2,10 | (m, | 1H); 2,13-2,25 | |
| (m, 1H) ; | 2,53 čiastočne | prekryté píkom | DMSO | (m, | 1H) ; 3,12-3,32 |
| (m, 2H) ; | 3,47 (s, 3H); 3 | ,77 (s, 3H); 3,79 (s, | 3H) ; | 3,83 (s, 1H); | |
| 3,94 (t, | 3H); 4,32-4,42 | (m, 1H) ; 5,97 | (t, | 1H) ; | 6,63 (d, 1H) ; |
| 6,77 (s, | 1H) ; 6,83-6,92 | (m, 3H) ; 7,11 | (s, | 1H) ; | 7,24 (d, 1H) ; |
| 7,54 (s, | 1H) ; | ||||
| MS-ESI: | 481 [M+H]+; | ||||
| Elementárna analýza | Nájdené C 64,68 | H | 6,89 | N 11,55 | |
| C26H32N4O5 | Vypočítané C 64, | 98 H | 6,71 | N 11,66 |
Príklad 4
2- {N- [ (5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5ŕí-dibenzo ľa, c]-cyklohepten-5-yl ]karbamoyloxyjetylfosfát disodný
Roztok 0,576 g (0,85 mmol) 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy]etyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c)cyklóhepten-5-yl]karbamátu rozpusteného v zmesi 10 ml metanclu a 5 ml etylacetátu sa počas 4 hodín hydrogenuje v prítomnosti 0,165 g 10 % paládia na uhlí. Po filtrácii cez kremelinu a odparení sa zvyšok prečistí na živici HP20SS, pričom sa eluuje gradientom zmesi 0 až 80 % metanol/destilovaná voda. pH zodpovedajúcich frakcií sa po odparení metanolu upraví na 8 pomocou 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po vysušení za zmrazenia sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 83 %.
1H-NMR (DMSO-d6 + TEA-d): 1,85-1,97 (m, 1H) ; 1,98-2,09 (m, 1H) ;
| 2,13 | -2,27 (m, | 1H) ; | 2,42-2,52 (m, | 1H); 3,48 (s, | 3H); 3, | 79 | (S, |
| 3H) ; | 3,80 (s, | 3H) ; | 3,84 (s, 3H) ; | 3,98 (m, 2H) ; | 4,03-4, | 18 | (m, |
| 2H) ; | 4,04-4,17 | (m, | 2H) ; 4,24-435 | (m, 1H) ; 6,77 | (s, 1H) | t | 6,89 |
| (dd, | 1H); 6,96 | (d, | 1H); 7,27 (d, 1H) | r |
MS-ESI: 498 [M+H]+.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
1,01 g (5,04 mmol) 4-nitrofenylchloroformiátu sa v atmosfére argónu pri teplote 0 °C pridá k roztoku 1,62 g (5,09 mmol) 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy]etanolu a 0,7 ml (5 mmol) trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, odparí sa a prečistí sa pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou petroléter/etylacetát (40 : 60), a získa sa 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy]etyl-4-nitrofenylkarbonát.
Výťažok: 45 %.
^-NMR (CDC13) : 4,21-4,30 (m, 2H) ; 4,41 (m, 2H) ; 5,01-5,15 (m,
4H) ; 7,29-7,42 (m, 12H); 8,25 (d, 2H).
Roztok 0,329 g (1 mmol) (5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamínu a 0,633 g (1,3 mmol) 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy]etyl-4-nitrofenylkarbonátu v 8 ml acetonitrilu sa zohrieva na teplotu 65 °C v atmosfére argónu počas 8 hodín. Po odparení dosucha sa zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje gradientom zmesi 50 až % etylacetát/petroléter, a získa sa 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy] etyl-N- [ (5S) -3, 9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5íí-dibenzo-[a,c]cyklohepten-5-yl)karbamát.
Výťažok: 85 %.
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,81-1,93 (m, 1H); 1,94-2,06 (m, '1H); .2,06-2,20
| (m, | 1H); 2,40-2,52 | (m, 1H) | ; 3, | . 43 | (s, 3H); 3,73 (s, | 3H) ; | 3,77 (s, |
| 3H) ; | 3,82 (s, 3H) ; | 4,11 | (m, | 4H) | ; 4,20-4,33 (m, | 4H) ; | 5,02 (d, |
| 4H) ; | 6,7 6 (s, 1H) ; | 6, 86 | (dd, | 1H) | ; 6,93 (d, 1H) ; | 7,25 | (d, 1H), |
| 7,35 | (s, 10H) ; 7,99 | (d,lH) |
Príklad 5
2-Morfolinoetyl-N- [ (5S) -3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5/í-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylkarbamát
Roztok 0,263 g (0,8 mmol) (5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕŕ-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamínu (Collect. Czech. Chem. Commun. 64 (2), 217-228 (1999)), 0,177 g (0,88 mmol) 4-nitrofenylchloroformiátu a 0,123 ml (0,88 mmol) trietylamínu v 5 ml acetonitrilu sa mieša v atmosfére argónu počas 2 hodín pri teplote miestnosti. K tomuto roztoku sa pridá 0,145 ml (1,2 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu rozpusteného v 2 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 60 ’C. Po odparení dosucha sa zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou etanol/dichlórmetán (4 : 96), a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 64 %.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg + AcOH-d4) : 1,82-2,31 (m, 3H) ; 2,44 (m,
4H) ; 2,49 (m, 2H) ; 2,57 čiastočne prekryté píkom DMSO (m, 1H) ; 3,47 (s, 3H); 3,56 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H) ; 4,03 (m, 2H) ; 4,17-4,33 (m, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 6,88 (dd,
1H); 6,93 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,86 (d, 1H);
MS-ESI: 487 [M+H]+;
Elementárna analýza: C26H34N2O7, 0,3 H2O
Nájdené C 63,38 H 7,04 Vypočítané C 63,48 H 7,09
N 5,74 N 5,69
Príklad 6
3-(l-Metylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S) - 3, 9,10,11-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5íí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát
Použitím podobného postupu, ako sa opisuje v príklade 5, reaguje (5S) -3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5tf-dibenzo [a, c] -cyklohepten-5-ylamín so 4-(3-hydroxypropyl)-1-metylpiperazínom, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 40 %.
| 1H-NMR | (DMSO-dg): 1,62-2,44 | (m, 20H); | 2,54 | čiastočne | prekryté | |
| píkom | DMSO (m, 1H); 3,46 (s, | 3H); 3,77 | (s, | 3H) ; | 3,78 | (s, 3H) ; |
| 3,82 ( | s, 3H) ; 6,78 (s, 1H) ; | 6,89 (dd, | 1H) ; | 6, 93 | (d, | 1H); 7,27 |
(d, 1H); 7,80 (d, 1H);
MS-ESI: 514 [M+H]+;
Elementárna analýza C28H39N3O6
Nájdené C 65,42 H 7,54 Vypočítané C 65,48 H 7,65
N 8,18 N 8,18
Príklad 7
2-(l-Acetylpiperazin-4-yl) etyl-N-[(5S)-3, 9,10,11-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát
Roztok 0,255 g (0,525 mmol) 2-(piperazin-4-yl)etyl-N-[(5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl]karbamátu, 0,038 ml (0,53 mmol) acetylchloridu a 0,073 ml (0,525 mmol) trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére argónu počas 2 hodín. Pc odparení dosucha sa zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/etanol (93 : 7), a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 90 %.
| 1H-NMR (DMSO-ds) : 1,81-2,32 (m, 3H) ; 1,97 (s, | 3H) ; | 2,33 | (m, | 2H) ; |
| 2,40 (m, 2H) ; 2,47 čiastočne prekryté píkom | DMSO | (m, 2H) ; | 2,58 | |
| čiastočne prekryté píkom DMSO (m, 1H); 3,38 | (m, | 4H) ; | 3,46 | (s, |
| 3H) ; 3,77 (m, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,82 (s, | 3H) ; | 3,92-4,10 | (m, | |
| 2H) ; 4,20-430 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 | (dd, | 1H) ; | 6, 92 | (d, |
1H); 7,25 (d, 1H); 7,87 (d, 1H);
MS-ESI: 528 (M+H]+;
Elementárna analýza: Nájdené C 63,21 H 7,30 N 7,86
C28H37N3O7 Vypočítané C 63,52 H 7,08 N 7,94
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
2-(l-terc-Butoxykarbonylpiperazin-4-yl)etyl-N- [ ( 5S) -3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5tf-dibenzo[a, c]cyklohepten-5-yl]karbamát sa pripraví použitím podobného postupu, ako sa opisuje v príklade 1, použije sa však 2-[ 1-( fcerc-butoxykarbonyl) -piperazin-4-yl]etanol.
Výťažok: 75 %.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,78-1,94 (m, 1H) ; 1,95-2,07 (m, 1H) ; 2,10-2,23 (m, 1H); 2,30 (m, 4H); 2,38-2,53 (m, 3H) ; 2,65 (t, 2H); 3,46 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,99 (t, 2H) ;
4,20-4,32 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ;
7,25 (d, 1H); 7,86 (d, 1H) .
0,617 g (1,05 mmol) 2-(1-terc-Butoxykarbonylpiperazin-4-yl)-etyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo [a,c]-cyklohepten-5-yl]karbamátu v 10 ml dichlórmetánu reaguje s 5 ml kyseliny trifluóroctovej počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení dosucha sa zvyšok neutralizuje na pH 8 pomocou roztoku hydroxidu sodného a prečistí sa pomocou chromatografie na silikagéli s reverznou fázou, pričom sa eluuje gradientom zmesi 30 až 40 % metanol/uhličitan amónny ako pufor (2 g/1, pH 7) , a získa sa 2-(piperazin-4-yl)etyl-N-[(5S) -3, 9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5#-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát.
Výťažok: 60 %.
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,39 (s, 9H) ; 1,81-1,94 (m, 1H) ; 1, 95-2,07 (m,
1H) ; 2,09-2,27 (m, 1H) ; 2,34 (m, 4H) ; 2,52-2,64 (m, 1H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,36 (s, 3H); 3,46 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H) ;
3,94-4,09 (m, 2H) ; 4,20-430 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,87 (dd,
1H); 6,92 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,86 (d, 1H) .
Príklad 8
N- [ (5S) -3,9,10, ll-Tetrametoxy-6, 7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl]-4-(l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobután-l-amid
Roztok 0,356 g (1,78 mmol) kyseliny 4-(l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobutánovej , 0,367 g (1,78 mmol) EDCI a 0,05 g (0,41 mmol) DMA? v 30 ml dichlórmetánu sa mieša počas 35 minút v atmosfére argónu. Potom sa pridá 0,45 g (1,37 mmol) (5S)-3, 9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c) cyklohepten-5-ylamínu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eiuuje zmesou dichlórmetán/etanol (95 : 5) a po odparení a triturácii v pentáne sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 60 %.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1,85-1, 96 (n 3H); 2,22 (t, 2H); 2,26 (t, 2 1H) ; 3,35-3, 46 (m, 4H) ; 3,46
3H); 3,84 (s, 3H); 4,44-4,56
1H); 6,98 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 8,40 (d, 1H);
| 1H) | ; 2,01-2,15 | (m, 1H); 2,16 | (s, |
| ; 233-2,42 (m, | 1H); 2,47-2,53 | (m, | |
| (s, | 3H); 3,79 | (s, 3H); 3,82 | (s, |
| m, | 1H), 6,79 | (s, 1H) ; 6,8 6 | (dd, |
MS-ESI: 512 [M+H]+;
Elementárna analýza C28H37N3O6
Nájdené C 65,51 H 7,40 N 8,19
Vypočítané C 65,73 H 7,29 N 8,21
Príklad 9
3- (l-Acetylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕŕ-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylkarbamát
Roztok 0,329 g (1 mmol) (5S)-3, 9, 10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-57í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamínu a 0,456 g (13 mmol)
3-(4-acetylpiperazino)propyl-4-nitrofenylkarbonátu v 8 ml ace'tonitrilu sa zohrieva v atmosfére argónu počas 6 hodín na teplotu 70 °C. Po odparení dosucha sa zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/etanol (93 : 7), a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Výťažok: 80 %.
^-NMR (DMSO-d6): 1,62-2,51 (m, 12H) ; 1,97 (s, 3H) ; 3,32-3,44 (m,
4H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,87-4,01 (m, 2H) ; 4,19-4,31 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,80 (ď, 1H);
MS-ESI: 542 [M+H]+;
Elementárna analýza Nájdené C 63,48 H 7,25 N 7,72
C29H39N3O7, 0,4 H2O Vypočítané C 63, 46 H 7,31 N 7,66
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
0,733 g (3,63 mmol) 4-nitrofenylchloroformiátu sa pridá k roztoku 0,645 g (3,46 mmol) 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propanolu (Synthesis, 1997, 643-648) a 0,51 ml (3,36 mmol) trietylamínu v ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C v atmosfére argónu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa dosucha a prečistí sa pomocou flash chromatografie, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/etanol (95 : 5), a získa sa 3-(4-acetylpiperazino)propyl-4-nitrofenylkarbonát.
1H-NMR (CDC13) : 1,96 (m, 2H) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,39-2,48 (m, 4H) ; 2,51 (t, 2H) ; 3,47 (t, 3H) ; 3,63 (t, 2H) ; 3,68-3, 78 (m, 2H) ; 4,38 (t, 2H); 7,39 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
Príklad 10
4-Morfolino-4-oxobutyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát
NO,
Zlúčenina sa opisuje v príklade 9, pričom sa však 3-(4-acetylpiperazino)-propyl-4-nitrofenylkarbonát nahradí 4-morfolino-4-oxobutyl-463
-nitrofenylkarbonátom.
Výťažok: 55 %.
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,71-1,81 (m, 2H) ; 1, 82-1,94 (m, 1H) ; 1,95-2,07
| (s, 1H); | 2,11 | -2,24 | (s, | 1H) | ; 2, | 34 (t | t | 2H) ; 2,46 | (m, | 1H) ; |
| 3,31-3,44 | (m, | 4H) ; | 3,45 | (s, | 3H) ; | 3,52 | (m, | 4H); 3,77 | (s, | 3H) ; |
| 3,78 (s, | 3H) ; | 3, 82 | (s, | 3H) ; | 3,86 | -3,98 | (m, | r 2H); 4,20· | -4,32 | (m, |
| 1H) ; 6,77 | (s, | 1H) ; | 6, 88 | (dd, | 1H) ; | 6, 92 | (d | , 1H); 7,25 | (d, | 1H) ; |
7,80 (d, 1H);
MS-ESI: 529 [M+H]+;
Elementárna analýza Nájdené C 62,81 H 6,95 N 5,27
C28H36N2O8, 0,3 H20 Vypočítané C 62, 98 H 6, 91 N 5,25
Východisková látka sa pripraví pomocou podobného postupu, ako sa opisuje v príklade 9, pričom sa však ako východisková látka použije 4-morfolino-4-oxobutyl-4-nitrofenylkarbonát.
Výťažok : 92 %.
1H-NMR (CDCI3) : 2,15 (m, 2H) ; 2,50 (t, 2H) ; 3,46-3, 53 (m, 2H) ;
I
3,51-3,75 (m, 6H); 3,38 (t, 2H) ; 7,33 (d, 2H); 8,29 (d, 2H) .
Príklad 11
4-(l-Metylpiperazin-4-yl)-4-oxobutyl-N-[(5S) -3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylkarbamát
NO,
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou podobného postupu, ako sa opísalo v príklade 9, pričom sa však 3-(4-acetylpiperazino)propyl-4-nitrofenylkarbonát nahradí 4-(metylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl-4-nitrofenylkarbonátom.
Výťažok: 65 %.
^-NMR (DMSO-de) : 1,75 (m, 2H) ; 1,81-2,07 (m, 2H) ; 2,08-2,40 (m, 7H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2, 50-2, 60 (m, 1H) ; 3,22-3, 56 (m, 4H) ; 3,45 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H); 3,82-3,99 (m, 2H); 4,12-4,32 (m, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 6,87 (dd, 1H) ; 6,92 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,80 (d, 1H) ;
MS-ESI: 542 [M+H]+;
Elementárna analýza C29H39N3O7, 0,4 H2O
Nájdené C 63,38 H 7,58 Vypočítané C 63,46 H 7,31
N 7, 64 N 7,66
Východisková látka sa pripraví pomocou postupu opísaného v príklade 9 zo 4-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-oxobutanolu.
Výťažok: 65 %.
1H-NMR (CDCI3) : 2,08-2,19 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,35-2,46 (m, 4H) ; 2,49 (t, 2H) ; 3,51 (t, 2H) ; 2,66 (t, 2H) ; 4,38 (t, 2H) ; 7,39 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKYTŤ £'200$1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde:R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (-OPO3H2) , alkoxyskupina obsahujúca1 1 až 4 atómy uhlíka alebo in vivo hydrolyzovatelná esterifikovaná hydroxylová skupina, s podmienkou, že najmenej dve zo skupín R1, R2 a R3 sú alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;A je skupina -C0-, skupina -0(0)0-, skupina -C0N(R8)-, skupina -S02- alebo skupina -SO2N(R8)-, kde R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;a je celé číslo 1 až 4 vrátane;Ra a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina a aminoskupina;B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R9)C0-, skupina -C0N(R9)-, skupina -0(0)0-, skupina -N (R9)-, skupina -N (R9) C (0) 0-, skupina -N (R9) CON (R10)-, skupina -N(Ŕ9)S02-, skupina -SO2N(R9)- alebo priama jednoduchá väzba, kde R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;b je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane, s podmienkou, že ak b je 0, B je jednoduchá priama väzba;D je karboxylová skupina, sulfoskupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej častí 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1-(CH2) cR11 alebo -NHCH (R12) COOH; kde Y1 je priama jednoduchá väzba, skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -N(R13)-, skupina -N(R13)C(O)- alebo skupina -C (0) N (R13)-, kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; c je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane; R1 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo päťčlenná až šesťčlenná nenasýtená alebo čiastočne nenasýtená heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina alebo heteroarylová skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di (alkyl) karbamoylová skupina obsahujúca' v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ,hydroxvalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,1 N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina R14, kde R14 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od. seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:. ( í .1 oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;R12 je aminokyselinový bočný reťazec;R5 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí: atóm vodíka, atóm fluóru, nitroskupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1, R2 a R3 sú všetky metoxyskupina ;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 3. Zlúčenina podlá nároku 1, kdeR1, R2 a R3 sú všetky alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;R5 je metoxyskupina;A je skupina -CO-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONH-;a je 1, 2 alebo 3;B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH-, skupina -C(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHCONHalebo jednoduchá priama väzba;b j e O, ,1 alebo 2; ! 1ID je karboxylová skupina, sulfoskupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1 (CH2) cR11/ kde Y1 je skupina -NHC(O)- alebo skupina -C(O)NH-; c je 1 alebo 2; R11 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklické skupina viazaná prostredníctvom atómu dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka a atómu dusíka, kedy heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy 1 | . · , uhlíka;' ’ ' i t ·R7 je atóm vodíka;alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde12 3R , R a R sú všetky metoxyskupina;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, metoxyskupina a metylová skupina ;R5 je metoxyskupina;A je skupina -CO-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;i I a je 2 alebo 3;B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- alebo priama jednoduchá väzba;b je 0 alebo 1;D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1(CH2)cRUz kde Y1 je skupina -NHC(O)- alebo skupina -C(O)NH-; c je 1 alebo 2; R11 je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá z nich sa viaže prostredníctvom kruhového atómu dusíka a každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej: časti 1 až 3 atómy . uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxýalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka ' a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;R7 je atóm vodíka;alebo jej farmaceutický prijatelná sol, solvát alebo proliečivo.
- 5. Zlúčenina všeobecného vzorca II kde a, b, A, B a D sú rovnaké, ako sú tu už definované v nároku 1;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proľiečivo.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kdeA je skupina -CO-, skupina -C(0)0- alebo skupina -C0NH-;a je 2 alebo 3;B je skupina -C0-, skupina -NHC0-, skupina -CONH- alebo jednoduchá priama väzba;b je 0 alebo 1;D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová sku. pina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -Y1 (CH2) cR11/ kde Y1 je skupina -NHC(O)- alébo skupina -C(O)NH-; c je 1 alebo 2; R11 je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá z nich sa viaže prostredníctvom atómu dusíka a každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karb72 amoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca III kde:R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (skupina -OPO3H2) , alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo in vivo hydrolyzovatelná esterifikovaná hydroxylová skupina, s podmienkou, že najmenej dve zo skupín R1, R2 a R3 sú alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;A je skupina -C0-, skupina -C(0)0-, skupina -CON (R8)-, skupina -S02- alebo skupina -SO2N(R8)-, kde R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka;a je celé číslo 1 až 4 vrátane;Ra a Rb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina a aminoskupina;B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R9)CO-, skupina -CON (R9)-, skupina -C (0)0-, skupina -N (R9)-, skupina -N (R9) C (0) 0-, skupina -N (R9) CON (R10)-, skupina -N(R9)SO2-, skupina -SO2N(R9)- alebo jednoduchá priama väzba, kde R' a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka;I b je 0 alebo celé číslo 1 až 4 vrátane;D je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka, kedy heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl ) karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4· atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminoalky74 lová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina R14, kde R14 je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka obsahujúca 1 alebo 2 kruhové heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;R5 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, N-(alkyl) aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 8. Zlúčenina podlá nároku 7, kdeR1, R2 a R3 sú všetky alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;R5 je metoxyskupina;A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONH-;a je 1, 2 alebo 3;B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -C0NH-, skupina -0(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHCONHalebo priama jednoduchá väzba;b je 0, 1 alebo 2;D je piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina, kedy každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;R7 je atóm vodíka;alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 7, kdeR1, R2 a R3 sú všetky metoxyskupina;R4 a R6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, metoxyskupina a metylová skupina;R5 je metoxyskupina;A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- alebo skupina -CONH-;a je 2 alebo 3;B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH alebo jednoduchá priama väzba;b je 0 alebo 1;D je piperazinoskupina alebo morfolinoskupina, pričom každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina;R7 je atóm vodíka;alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca IV kde a, b, A, B a D sú rovnaké, ako sú tu už definované v nároku 7;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 11. Zlúčenina podlá nároku 10, kdeΆ je skupina -CO-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;a je 2,alebo 3;B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- alebo jednoduchá priama väzba;b je 0 alebo 1;D je piperazinoskupina alebo morfolinoskupina, kedy každý kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyetylová skupina;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo proliečivo.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 10, kdeA je skupina -CO-, skupina -C(O)O- alebo skupina -CONH-;a je 2 alebo 3;B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- alebo jednoduchá väzba;b je 0 alebo 1;D je morfolinoskupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina alebo4-acetylpiperazin-l-ylová skupina;alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
- 13. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:N- [ (5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]78-cyklohepten-5-yl]-2- (2-aminoacetylamino)acetamid;4-oxo-4-[ (5S) -3, 9, 10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5/í-dibenzo-[a, c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;N-{N-[2-(imidazol-l-yl)etyl]karbamoyl}-(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylámín;2-{N-[(5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5/í-dibenzo [a, c] -cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy}etylfosfát disodný;2- morfolinoetyl-N- [ (5S) -3, 9, 10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-57í-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl ]karbamát;3- (l-metylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy -6,7-dihydro-5tf-dibenzo [a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;N-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]-cyklohepten-5-yl]-2- (2-aminoacetylamino)acetamid;2- (l-acetylpiperazin-4-yl)etyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrametoxy-6,7-dihydro-5íí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát;N-((5 S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5tf-dibenzo[a, c]-cyklohepten-5-yl]-4- (l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobután-l-ami4- OXO-4- [ (5S) -3, 9,10, ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5íí-dibenzo-[a, c] cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;N-(N-[2-(imidazol-l-yl)etyl]karbamoyl}-(5S)-3, 9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-57í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-ylamín;3- (l-acetylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5íí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl ] karbamát;N-l-[(5S)-3,9,10,ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-5tf-dibenzo[a,c]-cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy]etylfosfát disodný;4- morfolino-4-oxobutyl-N-[(5S)-3,9, 10,ll-tetrametoxy-6,7-dihydro-5ŕí-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát; a4-(l-metylpiperazin-4-yl)-4-oxobutyl-N-[(5S)-3,9,10, ll-tetrametoxy-6, 7-dihydro-57í-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl) karbamát;alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo proliečivo.
- 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo proliečivo, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva na prípravu liečiva na použitie pri získavaní účinku poškodzujúceho cievy v prípade teplokrvných živočíchov.
- 16. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva na prípravu liečiva určeného na podávanie vo forme rozdelených dávok na použitie pri vytvorení účinku poškodenia cievy u teplokrvných živočíchov.
- 17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde najmenej jedna funkčná skupina je chránená, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, B, D, a, b a c sú už definované v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca XIL1-A-[CH (Ra) ] a-B-[CHRb) ] b-D (XI) kde L1 je odstupujúca skupina; alebob) prevedenie jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;c) ak sa požaduje fosforyloxyskupina, reakciu zodpovedajúcej hydroxyzlúčeniny s fosforamiditom;kde akákoľvek funkčná skupina je prípadne chránená;a potom, ak je to potrebné:i) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;ii) odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín;iii) prípravu farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo proliečiva.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00401976 | 2000-07-07 | ||
| EP00401977 | 2000-07-07 | ||
| PCT/GB2001/002964 WO2002008213A1 (en) | 2000-07-07 | 2001-07-04 | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK52003A3 true SK52003A3 (en) | 2003-07-01 |
Family
ID=26073520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5-2003A SK52003A3 (en) | 2000-07-07 | 2001-07-04 | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1301498A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004504391A (sk) |
| KR (1) | KR20030022264A (sk) |
| CN (1) | CN1255392C (sk) |
| AU (2) | AU6623201A (sk) |
| BR (1) | BR0112225A (sk) |
| CA (1) | CA2410562A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ200331A3 (sk) |
| EE (1) | EE200300015A (sk) |
| HU (1) | HUP0301742A3 (sk) |
| IL (1) | IL153325A0 (sk) |
| IS (1) | IS6668A (sk) |
| MX (1) | MXPA02012903A (sk) |
| NO (1) | NO20030055D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ522661A (sk) |
| PL (1) | PL359181A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003103603A (sk) |
| SK (1) | SK52003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002008213A1 (sk) |
Families Citing this family (336)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6720323B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CN1625555A (zh) | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7482355B2 (en) | 2002-08-24 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| RU2350611C1 (ru) | 2002-12-24 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение |
| AU2004218412A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods with enhanced therapeutic activity |
| SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| NZ547481A (en) | 2003-11-19 | 2009-12-24 | Array Biopharma Inc | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| WO2005066163A2 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Astrazeneca Ab | Thiophene derivatives as chk 1 inihibitors |
| SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AU2005279045B2 (en) | 2004-08-28 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
| ES2371083T3 (es) | 2004-12-21 | 2011-12-27 | Medimmune Limited | Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos. |
| PL2383268T3 (pl) | 2005-02-04 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy |
| CN102898364A (zh) | 2005-05-18 | 2013-01-30 | 阵列生物制药公司 | Mek的杂环抑制剂及其使用方法 |
| BRPI0613563A2 (pt) | 2005-07-21 | 2012-01-17 | Astrazeneca Ab | novos derivados de piperidina |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080269240A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel Adenine Compound |
| US20090118263A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
| US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
| EP1939198A4 (en) | 2005-09-22 | 2012-02-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE COMPOUND |
| WO2007034916A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
| WO2007039736A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2007049041A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| CA2755268C (en) | 2005-11-15 | 2013-12-31 | Array Biopharma, Inc. | Erbb inhibitors |
| TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| ATE552853T1 (de) | 2005-12-13 | 2012-04-15 | Medimmune Ltd | Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen |
| WO2007068894A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease |
| TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
| JP2009538289A (ja) | 2006-05-26 | 2009-11-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール |
| CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| PT2057156T (pt) | 2006-08-23 | 2017-05-04 | Kudos Pharm Ltd | Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| WO2008075005A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
| AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
| UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
| DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
| DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
| UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
| DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
| DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| EP2207788A1 (en) | 2007-10-04 | 2010-07-21 | AstraZeneca AB | Steroidal [3, 2-c]pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
| BRPI0818533B8 (pt) | 2007-10-11 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto |
| DK2245064T3 (da) | 2007-12-21 | 2014-10-27 | Medimmune Ltd | BINDINGSELEMENTER TIL INTERLEUKIN-4-RECEPTOR-ALFA (IL-4Ralfa) |
| US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
| DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| KR101273200B1 (ko) | 2008-02-06 | 2013-06-17 | 펄마젠 쎄라퓨틱스 (시너지) 리미티드 | 화합물 |
| AU2009219376B2 (en) | 2008-02-28 | 2014-09-25 | Merck Patent Gmbh | Protein kinase inhibitors and use thereof |
| DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| CN102105448B (zh) | 2008-05-27 | 2013-11-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途 |
| DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
| DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
| DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
| DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
| CN102264763B (zh) | 2008-09-19 | 2016-04-27 | 米迪缪尼有限公司 | 定向于dll4的抗体及其用途 |
| DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
| WO2010068861A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Axcentua Pharmaceutucals Ab | Crystalline forms of genistein |
| US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
| ES2550101T3 (es) | 2008-12-17 | 2015-11-04 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso |
| AU2009336040B2 (en) | 2008-12-18 | 2015-07-16 | Merck Patent Gmbh | Tricyclic azaindoles |
| DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
| US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
| DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
| JP2012513194A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用 |
| DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
| DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
| CN102388048B (zh) | 2009-02-10 | 2014-07-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途 |
| GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
| UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
| US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
| GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
| DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
| RU2012116877A (ru) | 2009-10-02 | 2013-11-10 | Астразенека Аб | Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы |
| DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
| WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| TW201121957A (en) | 2009-11-18 | 2011-07-01 | Astrazeneca Ab | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
| NO2504364T3 (sk) | 2009-11-24 | 2018-01-06 | ||
| EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
| AU2010333338A1 (en) | 2009-12-14 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | Sphingosine kinase inhibitors |
| AU2010341229A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | Sphingosine kinase inhibitors |
| WO2011085641A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US8198285B2 (en) | 2010-01-19 | 2012-06-12 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives |
| WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
| WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
| US20130059916A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-03-07 | Stephane Rocchi | Biguanide compounds and its use for treating cancer |
| WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
| GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
| SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
| UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
| TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
| DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
| GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
| DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
| DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
| WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
| WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
| JP2013542916A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用 |
| WO2012080728A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 1 -yl derivative useful in therapy |
| ES2627433T3 (es) | 2010-12-17 | 2017-07-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivados de purina |
| CA2822515C (en) | 2010-12-20 | 2023-04-25 | Medimmune Limited | Anti-il-18 antibodies and their uses |
| EP3453714B1 (en) | 2011-02-02 | 2020-11-04 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof |
| AU2012216894B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-07-14 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective FAK inhibitors |
| US20130324532A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-05 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
| GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
| US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
| WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
| WO2013008002A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Astrazeneca Ab | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator |
| MY161925A (en) | 2011-07-27 | 2017-05-15 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
| DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
| CN107245056A (zh) | 2011-08-26 | 2017-10-13 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物及方法 |
| US9328081B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-05-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| EP2755657B1 (en) | 2011-09-14 | 2017-11-29 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US9249110B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
| EP2760458B1 (en) | 2011-09-29 | 2017-06-14 | The University of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
| WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| EP2806874B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-11-15 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013110309A1 (en) | 2012-01-28 | 2013-08-01 | Merck Patent Gmbh | Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| KR20140121477A (ko) | 2012-02-09 | 2014-10-15 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Ｔａｎｋ 및 ｐａｒｐ 저해체로서의 테트라히드로-퀴나졸리논 |
| SG11201404630UA (en) | 2012-02-09 | 2014-09-26 | Merck Patent Gmbh | Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors |
| CN104114558B (zh) | 2012-02-21 | 2016-10-26 | 默克专利股份公司 | 呋喃并吡啶衍生物 |
| ES2674451T3 (es) | 2012-02-21 | 2018-06-29 | Merck Patent Gmbh | 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2 |
| JP6059260B2 (ja) | 2012-02-21 | 2017-01-11 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 環状ジアミノピリジン誘導体 |
| JP6049768B2 (ja) | 2012-03-07 | 2016-12-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | トリアゾロピラジン誘導体 |
| CN104169284B (zh) | 2012-03-28 | 2017-03-29 | 默克专利股份公司 | 双环吡嗪酮衍生物 |
| WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
| CA2868404A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
| US9676813B2 (en) | 2012-04-29 | 2017-06-13 | Neupharma, Inc. | Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer |
| JP6097820B2 (ja) | 2012-05-04 | 2017-03-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ピロロトリアジノン誘導体 |
| GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| CN104507957B (zh) | 2012-07-24 | 2018-12-25 | 默克专利股份有限公司 | 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物 |
| WO2014023385A1 (en) | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
| KR102083154B1 (ko) | 2012-08-08 | 2020-03-02 | 메르크 파텐트 게엠베하 | （아자―）이소퀴놀리논 유도체 |
| CN104736533B (zh) | 2012-08-17 | 2016-12-07 | 癌症治疗合作研究中心有限公司 | Vegfr3抑制剂 |
| WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
| CN104812389B (zh) | 2012-09-24 | 2020-07-17 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
| RU2650107C2 (ru) | 2012-09-26 | 2018-04-09 | Мерк Патент Гмбх | Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp |
| JP6348115B2 (ja) | 2012-10-26 | 2018-06-27 | ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド | がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用 |
| CN104903467B (zh) | 2012-11-05 | 2020-09-08 | Gmdx私人有限公司 | 确定体细胞突变原因的方法 |
| US9725421B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-08-08 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
| MX2015006037A (es) | 2012-11-16 | 2015-08-07 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida. |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| CA2898665C (en) | 2013-01-31 | 2021-02-16 | Neomed Institute | Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators |
| US9663475B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-05-30 | Merck Patent Gmbh | 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors |
| US9617266B2 (en) | 2013-03-05 | 2017-04-11 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyrimidine derivatives |
| US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
| AU2014228822A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
| WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
| WO2014195507A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
| AU2014302038B2 (en) | 2013-06-25 | 2019-11-14 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
| DK3035936T3 (da) | 2013-08-23 | 2019-06-11 | Neupharma Inc | Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder |
| JP6998657B2 (ja) | 2013-09-18 | 2022-02-04 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 幹細胞調節ｉｉ |
| EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
| US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| AU2015309686B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-05-14 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
| AU2015349613B2 (en) | 2014-11-17 | 2022-01-13 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof |
| MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
| GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
| GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
| EP3270694A4 (en) | 2015-02-17 | 2018-09-05 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| USRE49850E1 (en) | 2015-08-04 | 2024-02-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
| US11225690B2 (en) | 2015-08-26 | 2022-01-18 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods of detecting cancer recurrence |
| SG10202008046UA (en) | 2015-12-23 | 2020-09-29 | Univ Queensland Technology | Nucleic acid oligomers and uses therefor |
| JP7341451B2 (ja) | 2016-02-01 | 2023-09-11 | エピアクシス セラピューティクス プロプライアタリー リミティド | タンパク質性化合物とその利用 |
| JP6865762B2 (ja) | 2016-02-15 | 2021-04-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | セジラニブの一定間欠投与を含む方法 |
| RS63609B1 (sr) | 2016-04-15 | 2022-10-31 | Cancer Research Tech Ltd | Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
| GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
| US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
| PL3490565T3 (pl) | 2016-07-29 | 2022-09-26 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pochodne azetydyny jako modulatory receptora chemokinowego i ich zastosowanie |
| EP3497087B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-10 | Neupharma, Inc. | Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| JP7118974B2 (ja) | 2016-09-22 | 2022-08-16 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ピリミジノン誘導体の調製および使用 |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| US10287253B2 (en) | 2016-12-05 | 2019-05-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| AU2018214431B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-07-29 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
| WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
| GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
| AU2018274723B2 (en) | 2017-05-26 | 2024-01-18 | Cancer Research Technology Limited | Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6 |
| US11161839B2 (en) | 2017-05-26 | 2021-11-02 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | 2-quinolone derived inhibitors of BCL6 |
| DK3630188T3 (da) | 2017-05-31 | 2021-11-15 | Amplio Pharma Ab | Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling |
| AU2017422200B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-24 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
| SG11202000823WA (en) | 2017-08-01 | 2020-02-27 | Merck Patent Gmbh | Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists |
| EP3668882A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
| JP7287951B2 (ja) | 2017-08-21 | 2023-06-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体 |
| CN110997662B (zh) | 2017-08-21 | 2023-10-31 | 默克专利股份公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物 |
| TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
| RU2020118594A (ru) | 2017-11-06 | 2021-12-09 | Рапт Терапьютикс, Инк. | Противораковые агенты |
| EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
| FI3488868T3 (fi) | 2017-11-23 | 2023-10-20 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö |
| AU2019207517A1 (en) | 2018-01-15 | 2020-08-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
| GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| AU2019212478C1 (en) | 2018-01-26 | 2023-11-16 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
| JP7550646B2 (ja) | 2018-02-08 | 2024-09-13 | ニューファーマ，インク． | 特定の化学物質、組成物、および方法 |
| WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
| AU2019253510B2 (en) | 2018-04-13 | 2023-08-10 | Cancer Research Technology Limited | BCL6 inhibitors |
| CN112423747A (zh) | 2018-04-27 | 2021-02-26 | 云杉生物科学公司 | 用于治疗睾丸肾上腺残余瘤和卵巢肾上腺残余瘤的方法 |
| GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| JP7351859B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-09-27 | アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物 |
| JP2021527051A (ja) | 2018-06-05 | 2021-10-11 | ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用 |
| GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| HUE065578T2 (hu) | 2018-09-18 | 2024-06-28 | Hoffmann La Roche | Kinazolin-származékok, mint daganatellenes szerek |
| WO2020068600A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
| JP7551607B2 (ja) | 2018-10-25 | 2024-09-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体 |
| BR112021007435A2 (pt) | 2018-10-25 | 2021-08-03 | Merck Patent Gmbh | derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina |
| GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| CA3124730A1 (en) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences | Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof |
| AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
| WO2020174283A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Bellus Health Cough Inc. | Treatment with p2x3 modulators |
| EP3935049A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Merck Patent GmbH | Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists |
| CN113646303A (zh) | 2019-03-28 | 2021-11-12 | 安普利亚治疗有限公司 | Fak抑制剂的盐和晶型 |
| CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
| EA202192552A1 (ru) | 2019-03-29 | 2021-12-17 | Астразенека Аб | Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого |
| CN113905787A (zh) | 2019-04-05 | 2022-01-07 | 斯托姆治疗有限公司 | Mettl3抑制化合物 |
| US11001561B2 (en) | 2019-04-08 | 2021-05-11 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists |
| GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
| CA3147493A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Jr. James Clifford Sutton | 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors |
| GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
| GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| CN115151540A (zh) | 2019-12-02 | 2022-10-04 | 风暴治疗有限公司 | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 |
| GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202008201D0 (en) | 2020-06-01 | 2020-07-15 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202012482D0 (en) | 2020-08-11 | 2020-09-23 | Univ Of Huddersfield | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
| GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
| US20230391770A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-12-07 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
| WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
| GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| AU2022270880A1 (en) | 2021-05-03 | 2023-09-28 | Merck Patent Gmbh | Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
| AU2022276958B2 (en) | 2021-05-17 | 2025-05-08 | Hk Inno.N Corporation | Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient |
| CN117999101A (zh) | 2021-05-25 | 2024-05-07 | 默克专利股份公司 | 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物 |
| GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
| GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
| GB202110373D0 (en) | 2021-07-19 | 2021-09-01 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| EP4413000A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-08-14 | FoRx Therapeutics AG | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
| AU2022359801A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-02-01 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
| GB202117224D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202117225D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Protac compounds |
| JP2025503661A (ja) | 2022-01-10 | 2025-02-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｈｓｅｔインヒビターとしての置換ヘテロ環 |
| GB202202006D0 (en) | 2022-02-15 | 2022-03-30 | Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford | Anti-cancer treatment |
| GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
| WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
| CN119585256A (zh) | 2022-04-06 | 2025-03-07 | 拉普特医疗公司 | 趋化因子受体调节剂及其用途 |
| JP2025521099A (ja) | 2022-05-11 | 2025-07-08 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | Ｉｋｋ阻害剤 |
| GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
| EP4565592A1 (en) | 2022-08-01 | 2025-06-11 | Neupharma, Inc. | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
| GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
| WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4615838A1 (en) | 2022-11-07 | 2025-09-17 | Merck Patent GmbH | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
| GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| GB202300881D0 (en) | 2023-01-20 | 2023-03-08 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2024173530A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds |
| WO2024173524A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds |
| WO2024173453A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds |
| WO2024173514A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds |
| US12145945B2 (en) | 2023-03-10 | 2024-11-19 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
| WO2024209035A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
| GB202306601D0 (en) | 2023-05-04 | 2023-06-21 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202307924D0 (en) | 2023-05-26 | 2023-07-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB2631507A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
| GB2631509A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
| WO2025046148A1 (en) | 2023-09-01 | 2025-03-06 | Forx Therapeutics Ag | Novel parg inhibitors |
| WO2025056923A1 (en) | 2023-09-15 | 2025-03-20 | Cambridge Enterprise Limited | Combination therapy |
| WO2025073792A1 (en) | 2023-10-02 | 2025-04-10 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| GB202315149D0 (en) | 2023-10-03 | 2023-11-15 | Celleron Therapeutics Ltd | Combination therapy |
| CN121889393A (zh) | 2023-10-03 | 2026-04-17 | 福克斯治疗股份公司 | Parg抑制化合物 |
| GB202316595D0 (en) | 2023-10-30 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| GB202316683D0 (en) | 2023-10-31 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025093755A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Forx Therapeutics Ag | Novel parc inhibitors |
| GB202317368D0 (en) | 2023-11-13 | 2023-12-27 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| WO2025104443A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025114480A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| WO2025136811A1 (en) | 2023-12-18 | 2025-06-26 | Ideaya Biosciences, Inc. | Chemical compounds and uses thereof |
| GB202319864D0 (en) | 2023-12-21 | 2024-02-07 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202319863D0 (en) | 2023-12-21 | 2024-02-07 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof |
| WO2025133396A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors |
| WO2025133395A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds |
| WO2025191176A1 (en) | 2024-03-14 | 2025-09-18 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| NL2037411B1 (en) | 2024-04-08 | 2025-10-31 | Univ Leiden | Protac compounds |
| GB202407738D0 (en) | 2024-05-31 | 2024-07-17 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025262192A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors |
| WO2026003380A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| WO2026022150A1 (en) | 2024-07-22 | 2026-01-29 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
| WO2026062066A1 (en) | 2024-09-17 | 2026-03-26 | Forx Therapeutics Ag | Compounds inducing parg degradation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
-
2001
- 2001-07-04 HU HU0301742A patent/HUP0301742A3/hu unknown
- 2001-07-04 EE EEP200300015A patent/EE200300015A/xx unknown
- 2001-07-04 WO PCT/GB2001/002964 patent/WO2002008213A1/en not_active Ceased
- 2001-07-04 IL IL15332501A patent/IL153325A0/xx unknown
- 2001-07-04 RU RU2003103603/04A patent/RU2003103603A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-04 PL PL01359181A patent/PL359181A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-04 AU AU6623201A patent/AU6623201A/xx active Pending
- 2001-07-04 JP JP2002514119A patent/JP2004504391A/ja not_active Ceased
- 2001-07-04 MX MXPA02012903A patent/MXPA02012903A/es unknown
- 2001-07-04 KR KR10-2003-7000098A patent/KR20030022264A/ko not_active Ceased
- 2001-07-04 AU AU2001266232A patent/AU2001266232B2/en not_active Ceased
- 2001-07-04 NZ NZ522661A patent/NZ522661A/en unknown
- 2001-07-04 BR BR0112225-8A patent/BR0112225A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 CA CA002410562A patent/CA2410562A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-04 CN CNB01812402XA patent/CN1255392C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-04 CZ CZ200331A patent/CZ200331A3/cs unknown
- 2001-07-04 SK SK5-2003A patent/SK52003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-04 EP EP01943701A patent/EP1301498A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-03 IS IS6668A patent/IS6668A/is unknown
- 2003-01-06 NO NO20030055A patent/NO20030055D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1255392C (zh) | 2006-05-10 |
| KR20030022264A (ko) | 2003-03-15 |
| AU2001266232B2 (en) | 2005-09-15 |
| NO20030055L (no) | 2003-01-06 |
| BR0112225A (pt) | 2003-05-06 |
| AU6623201A (en) | 2002-02-05 |
| PL359181A1 (en) | 2004-08-23 |
| MXPA02012903A (es) | 2004-07-30 |
| NO20030055D0 (no) | 2003-01-06 |
| NZ522661A (en) | 2004-07-30 |
| CZ200331A3 (cs) | 2003-04-16 |
| RU2003103603A (ru) | 2004-08-20 |
| CA2410562A1 (en) | 2002-01-31 |
| CN1440396A (zh) | 2003-09-03 |
| HUP0301742A3 (en) | 2005-08-29 |
| IS6668A (is) | 2003-01-03 |
| HUP0301742A2 (hu) | 2003-09-29 |
| WO2002008213A1 (en) | 2002-01-31 |
| EP1301498A1 (en) | 2003-04-16 |
| EE200300015A (et) | 2004-10-15 |
| JP2004504391A (ja) | 2004-02-12 |
| IL153325A0 (en) | 2003-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004504391A (ja) | 血管新生阻害剤としてのコルキノール誘導体 | |
| AU2001266233B2 (en) | Colchinol derivatives as vascular damaging agents | |
| AU2001266232A1 (en) | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| AU2001266233A1 (en) | Colchinol derivatives as vascular damaging agents | |
| EP1140745B1 (en) | Colchinol derivatives as vascular damaging agents | |
| JP2022527438A (ja) | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
| AU746715B2 (en) | Anti-tumour agents | |
| CN114269747B (zh) | 一种1’,2’-二氢-3’h-螺[环丁烷1,4’-异喹啉]-3’-酮衍生物及其应用 | |
| WO2021188949A1 (en) | 3-diarylmethylenes and uses thereof | |
| DE69227561T2 (de) | Kondensierte Pyrimidinderivate als Antitumorverbindungen | |
| WO2021150697A1 (en) | N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents | |
| US6720323B2 (en) | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| DE69623602T2 (de) | Arginnin analoge mit no- syntax inhibierenderwirkung | |
| US6346633B1 (en) | Anti-tumuor agents | |
| KR20250005230A (ko) | 신경염증성 병태를 치료하는 방법 | |
| CN116925078B (zh) | 靶向atad2抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JPH0314568A (ja) | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 | |
| MXPA00008910A (es) | Agentes anti-tumorales |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |