TR201809228T4 - Terapötik olarak aktif bileşikler ve bunların kullanım yöntemi. - Google Patents

Terapötik olarak aktif bileşikler ve bunların kullanım yöntemi. Download PDF

Info

Publication number
TR201809228T4
TR201809228T4 TR2018/09228T TR201809228T TR201809228T4 TR 201809228 T4 TR201809228 T4 TR 201809228T4 TR 2018/09228 T TR2018/09228 T TR 2018/09228T TR 201809228 T TR201809228 T TR 201809228T TR 201809228 T4 TR201809228 T4 TR 201809228T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
triazine
pyridin
diamine
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TR2018/09228T
Other languages
English (en)
Inventor
Cianchetta Giovanni
Delabarre Byron
Popovici Muller Janeta
G Salituro Francesco
O Saunders Jeffrey
M Travins Jeremy
Yan Shunqi
Guo Tao
Zhang Li
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48744984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809228(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201809228T4 publication Critical patent/TR201809228T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Kanserin tedavi edilmesine yönelik bileşikler ve burada açıklanan bir bileşiğin buna ihtiyacı olan bir özneye uygulanmasını içeren kanserin tedavi edilmesine yönelik yöntemler sağlanır.

Description

TARFNAME TERAPÖTIK OLARAK AKTIF BILESIKLER VE BUNLARIN KULLANIM YÖNTEMI BULUSUN ALT YAPISI Izositrat dehidrojenazlar (lDHyler), izositratn 2-0ksoglutarata (diger bir ifadeyle, d-ketoglutarat) oksidatif dekarboksilasyonunu katalize eder. Bu enzimler, iki ayrj alt sliîa aittir, bunlardan biri elektron akseptörü olarak NAD(+)'yDve digeri NADP(+)'yE kullan II. Bes izositrat dehidrojenaz belirtilmistir: mitokondriyal matrikse lokalize olan üç NAD(+)-baglInIEizositrat dehidrojenaz ve iki NADP(+)- baglmll izositrat dehidrojenaz, bunlardan biri mitokondriyaldir ve digeri bask ni olarak sitozolikdir. Her bir NADP(+)-bagimli izozim bir homodimerdir. mitokondride bulunan NADP(+)-baglîinlj izositrat dehidrojenazdi. Bu, ara metobolizma ve enerji üretiminde rol oynar. Bu protein, piruvat dehidrojenaz kompleksi ile sikjsekilde iliskili olabilir veya etkilesime girebilir. Insan IDH2 geni, 452 amino asitli bir proteini kodlar. IDH2'ye yönelik nükleotid ve amino asit bulunabilir. Insan IDH2'ye yönelik nükleotid ve amino asit dizi ayr da örnegin, Huh et al., Submitted (Nov-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ içerisinde açiklanir. Mutant olmayan, örnegin, dogal sus, IDH2, izositratli a-ketoglutarata (ci-KG) oksidatif dekarboksilasyonunu katalize eder böylelikle NAD+ (NADP+)'yi örnegin ileri reaksiyonda NADH (NADPH)'ye indirger: Izositrat + NAD+ (NADP+) -› d-KG + C02 + NADH (NADPH) + H+. Belirli kanser hücrelerinde bulunan IDH2 mutasyonlarlih, d-ketoglutaratm R(-)- 2-hidroksiglutarata (2HG) NADPH- bagEnlDindirgenmesini katalize etmek üzere enzimin yeni bir kabiliyetini ortaya çEKardEgjkesfedilmistir. 2HG, dogal sus IDH2 ile olusturulmaz. 2HG üretiminin, kanser olusumu ve ilerlemesine katkida Mutant IDH2 inhibisyonu ve bunun neoaktivitesi bu nedenle kanser için potansiyel terapötik bir tedavidir. Buna uygun olarak alfa hidroksil neoaktivitesine sahip IDH2 mutantlarmili inhibitörlerine yönelik devam eden bir ihtiyaç mevcuttur. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulus, Formüle (I) sahip bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidrati ile ilgilidir: H H (1% burada: halka A oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ve tiyazolilden seçilen istege bagl iolarak sübstitüe edilen monosiklik bir heteroarildir, burada halka A, halo, -C1-C4 alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4 hidroksialkil, - C4 alkoksi, -NH(C1-C4 alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4Alkil)2'den ve OH ile istege baglj olarak sübstitüe edilen siklopropilden bag mns& olarak seçilen ikiye kadar sübstitüent ile istege baglîblarak sübstitüe edilir; halka B istege baglüolarak sübstitüe edilen 6 üyeli monosiklik aril veya monosiklik heteroarildir; R1 ve R3 her biri bag Enslî olarak hidrojen, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, -0- 01-04 alkil ve CN*den seçilir, burada R1'in herhangi bir alkil parçasÇ -OH, NH2, NH(C1-C4 alkil) veya N(C1-C4alkil)2 ile istege bagljolarak sübstitüe R2 sunlardan seçilir: -(C1-Ce alkil), -(C2-Ce alkenil veya alkinil), -(C1- Csalkilen)-N(R6)-(C1-Ce alkilen)-O-(C1-Cs alkil), -(C1-CB alkilen)-N(R6)-(Co- Cealkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-Csalkilen)-N(R6)-S(O)1-2 c6 alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 alkilen)-C(O)-(Co-C6 alkilen)-O-(C1- cs alkil), -C(O)N(R6)-(C1-Cs alkilen)-C(O)-(Co-Ce alkilen)-O-(Co- c:6 alkilen)-Q, _(01-0ö alkilen)-O-C(O)-(C1-Ce alkil), «01-06 alkilen)-O- C(O)-(Co-C6 alkil)-Q, -(C1-CG alkilen)-O-(C1-Ce alkil), _(01-06 alkilen)-O- (01-06 alkilen)-Q, -(Co-C6 alkilen)-C(O)-(Co-Cs alkilen)-O-(C1-C6 alkil), - (Co-Ce alkilen)-C(O)-(Co-Csalkilen)-O-(C1-Cs alkilen)-Q, -(C1-Ce alkilen)- O-C(O)-(C1-Cs alkil), -(C1-Cs alkilen)-O-C(O)-(Co-C5 alkilen)-Q, -(C0- C6 alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-Cs alkil), -(00-06 alkilen)-C(O)N(R6)-(Co- Cs alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-Ce alkil), -(C1-Ce alkilen)- N(R6)C(O)-(Co-C6 alkilen)-Q, -(Co-C5 alkilen)-S(O)0.2-(C1-C6 alkil), -(CO- (ci-Ce alkil), -(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co-Ce alkilen)-C(O)-(C1-C5 alkil), -(Co- Ce alkilen)-C(O)-(C0-Cs alkilen)-Q, burada: Rz'de bulunan herhangi bir alkil veya alkilen kBmj bir veya daha fazla - OH, -O(C1-C4 alkil) veya halo ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rz'de bulunan herhangi bir terminal metil kismi,i-CH20H, CF3, -CH2F, - CH20I, C(O)CH3, C(O)CF3, CN veya COZH ile istege bagli olarak degistirilir; her bir R6 hidrojen ve C1-C6 alkilden bagms 2 olarak seçilir; ve Q aril, heteroaril, karbosiklil ve heterosiklilden seçilir, bunlarli her biri istege baglEblarak sübstitüe edilir; veya R1 ve R3 istege baglE olarak C(=O) olusturmak üzere bagiandmiarj karbon atomu ile birlikte aim veya R1 ve R2 istege bagljolarak sübstitüe edilen karbosiklil veya istege baglj olarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere birlikte almiI; a. halka A, istege baglDolarak sübstitüe edilen piridil ve halka B, istege bagli olarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NH- C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasl,i-NH(CH2)-aril olmaz; b. halka A, halo, metil veya CFg'ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege baglîolarak sübstitüe edilen piridin-3-il ve halka B, halo, metil, CFg'ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege baglE olarak sübstitüe edilen fenil; metoksi veya CH=C(fenil)CN oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasE -NH(C1-C3 alkilen)-N(Ra)(Ra), -NH-1- (aminometil)sikl0pentilmetil, -NH-4-(amin0metil)sikl0hekzi|metilden baskadi, burada her bir Ra hidrojendir, C1-C4 aIkiI veya Ra, m0rf0lin-4-il veya pipieridin-l-il olusturmak üzere bunlarin yayg ni sekilde bagland g nitrojen ile birlikte alimin; c. bilesik, asag dakilerden baskadin: il)amin0)fenol ve triazin-2-il1-benzamid. Bulus ayrßa Yapßal Formüle (ll) sahip söz konusu bilesik: NÄNÄHkRTSa H (H), veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir, burada: halka A' piridin-2_ildir, burada kloro, floro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH20H3, - CF2'den bagmîsâ olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege baglDolarak sübstitüe edilir; Halka B' piridin-3-il, piridin-4-il ve pirimidin-S-ilden seçilir, burada halka B' halo; -CN; -OH; halo, CN veya -OH ile istege bagll olarak sübstitüe edilen C1-C4alkil; C4 aIkI|)2; -S(O)2-azetidin-1-il; -O-C1-C4 alkil; -CHz-O-CH3, m0rfolin-4-il, siklopropil, -S(O)2-NH-sikl0pr0pil; -C(O)-O-CH3,ten bag ins& olarak seçilen bir ile iki sübstitüent ile istege baglîblarak sübstitüe edilir ve C1-C6 alkil; -(Co-C1 alkilen)-sikloalkil, burada alkilen metil ile istege baglj olarak sübstitüe edilir ve sikloalkil, halo, -OCH3 veya metil ile istege baglj olarak sübstitüe edilir; halo veya metil ile istege bagli olarak sübstitüe edilen doymus heterosiklil; -C(O)-O-C1-Ce alkil; -C(O)-(C0-C1 alkilen)-siklopropil; ve C(O)-benzilden seçilir. Ayrßa bulus, yukarla tannwlanan bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasß/lblýüçeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Formül (I veya il) veya buradaki düzenlemelerin herhangi birince açiRlandEgj gibi bilesik, mutant lDH2tyi, özellikle alfa hidroksil neoaktiviteye sahip mutant kanserlerin tedavisinde kullanima yönelik bir Formül (l) bilesigi veya kullanima yönelik bilesikleri içeren farmasötik bilesimler açiklanir. DETAYI AÇIKLAMA Bulus, Formüle (l) sahip bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir H (1% burada: halka A oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ve tiyazolilden seçilen istege bagljolarak sübstitüe edilen monosiklik bir heteroarildir, burada halka A halo, -C1-C4 alkil, -C1-C4 haloalkil, -C1-C4 hidroksialkil, - C4 alkoksi, -NH(Ci-C4 alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4Alkil)2,den ve OH ile istege bagl i olarak sübstitüe edilen siklopropilden bagFmSIz olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege bagljolarak sübstitüe edilir; halka B istege baglüolarak sübstitüe edilen 6 üyeli monosiklik aril veya monosiklik heteroarildir; R1 ve R3 her biri bag mns& olarak hidrojen, C1-C4alkil, 01-04 haloalkil, -0- 01-04 alkil ve CNiden seçilir, burada R1'in herhangi bir alkil parçasj-OH, NH2, NH(C1-C4alkil) veya N(C1-C4 alkil)2 ile istege bagljolarak sübstitüe R2 sunlardan seçilir: -(C1-Ce alkil), -(C2-Ce alkenil veya alkinil), -(C1- 03 alkilen)-N(R6)-(C1-Ce alkilen)-O-(C1-Cs alkil), -(C1-Cealkilen)-N(R6)-(Co- Cs alkilen)-Q. -(C1-C6 alkilen)-N(R6)(R6), -(Ci-C5 alkilen)-N(R6)-S(O)1-2- (C1-Ce alkil), -(C1-Cs alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(Co-Cß alkil)-Q, -(C1- Cs alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-Cg alkilen)-C(O)-(C0-C6 alkilen)-O-(C1- Csalkil), -C(O)N(R6)-(C1-Cs alkilen)-C(O)-(Co-C6 alkilen)-O-(Co- ce alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)-O-C(O)-(C1-Ce alkil), -(C1-Csalkilen)-O- ((31-(36 alkilen)-Q, _(Co-c6 alkilen)-C(O)-(Co-Cö alkilen)-O-(C1-C6 alkil), - (co-c6 alkilen)-C(O)-(Co-Cs alkilen)-O-(C1-Cs alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)- O-C(O)-(C1-C6 alkil), -(C1-C5 alkilen)-O-C(O)-(Co-C6 alkilen)-Q, -(Co- Ce alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-Ce alkil), -(Co-Ce alkilen)-C(O)N(R6)-(Co- Ce alkilen)-Q, -(C1-Ce alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-Cs alkil), -(C1-C6 alkilen)- N(R8)C(O)-(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co-Cs alkilen)-S(O)o-2-(C1-Ce alkil), -(Co- Cs alkilen)-S(O)0-2-(Co-C6 alkilen)-Q, -(C1-Cs alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)- (01-06 alkil), -(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co-Ce alkilen)-C(O)-(C1-Cs alkil), -(Co- C6 alkilen)-C(O)-(C0-C6 alkilen)-Q, burada: R2'de bulunan herhangi bir alkil veya alkilen kBmJ bir veya daha fazla - OH, -O(C1-C4 alkil) veya halo ile istege baglEolarak sübstitüe edilir; Rzide bulunan herhangi bir terminal metil kßmEl-CHgOH, CF3, -CHzF, - CH20I, C(O)CH3, C(O)CF3, CN veya 002H ile istege baglE olarak degistirilir; her bir R6 hidrojen ve C1-Cs alkilden bag'ms 2 olarak seçilir; ve O aril, heteroaril, karbosiklil ve heterosiklilden seçilir, bunlardan herhangi bir istege bagli olarak sübstitüe edilir; veya R1 ve R3 istege bagli? olarak C(=O) olusturmak üzere bagland klan karbon atomu ile birlikte &IDE veya R1 ve R2 istege bagljolarak sübstitüe edilen karbosiklil veya istege baglj olarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere birlikte aIIiI; a. halka A, istege baglüolarak sübstitüe edilen piridil ve halka B, istege baglE olarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NH- C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasi,l-NH(CH2)-aril olmaz; b. halka A, halo, metil veya CFg'ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagl iolarak sübstitüe edilen piridin-3-il ve halka B, halo, metil, CFg'ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen fenil; metoksi veya CH=C(fenil)CN oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças: -NH(C1-Cg alkilen)-N(Ra)(Ra), -NH-1- (aminometil)sikl0pentilmetil, -NH-4-(amin0metil)siklohekzilmetilden baskadi, burada her bir Ra hidrojendir, C1-C4 alkil veya Ra, m0rf0lin-4-il veya pipieridin-l-il olusturmak üzere bunlarm yaygn sekilde baglandginitrojen ile birlikte almi; c. bilesik, asagdakilerden baskad I: 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)amin0)fen0l ve 2-kl0ro-4-(metilsülfoniI)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridiniI)-1,3,5- triazin-2-il]-benzamid. Bulusa ait bir düzenlemede söz konusu bilesik, yukarida taniInlanI, burada R1 hidrojen, -CH3, -CH20H3, -CHZOH, CN'den bagînsâ olarak seçilir veya R1 ve R3, =O olusturmak üzere birlikte allii veya burada R1 ve R2, karbosiklil veya heterosiklil olusturmak üzere birlikte allii, bunlarm her Ikisi halo, Cl-C4 alkil, C1- C4haloalkil, C1-C4 alkoksi, -CN, :0, -OH ve -C(O)C1-C4 alkilden bag Ihsî olarak seçilen 3 kadar sübstitüent ile istege baglEolarak sübstitüe edilir veya burada R2 sunlardan seçilir: floro veya -OH ile istege bagl blarak sübstitüe edilen -(C1- C4 alkil); -(C0-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkil), -(C0-C2 alkilen)-N(R6)-(C1-Cealkil), -(Co- 02 alkilen)-Q ve -O-(Co-C2 alkilen)-Q, burada Q C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1- C4 alkoksi, =O, -C(O)-C1-C4 alkil, -CN ve halodan bagFmsKz olarak seçilen 3 kadar sübstitüent ile istege bagljolarak sübstitüe edilir, özellikle burada Q tetrahidrofuranil, siklobütil, siklopropil, fenil, pirazolil, morfolinil ve oksetanilden seçilir, burada Q C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, =O, floro, kloro ve bromodan bagEnsâ olarak seçilen 2 kadar sübstitüent ile istege baglüolarak sübstitüe Bulusa ait bir diger düzenlemede söz konusu bilesik, yukarida tanimlaniri burada R1 ve R2 siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, tetrahidrofuranil, oksetanil, bisiklo[2.2.1]heptanil, azetidinil, fenil olusturmak üzere birlikte alin n bunlarin herhangi biri C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, Cs-Ce sikloalkil, -OH, -C(O)CH3, floro ve klorodan baglmsiz olarak seçilen 2 kadar sübstitüent ile istege bagi. i olarak sübstitüe edilir veya burada halka A halo, -C1-C4 alkil, -C1-C4 haloalkil, - C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4 alkil), -S(O)2NH(C1-C4 alkil), -CN, -S(O)2- (C1-C4 alkil), C1-C4 alkoksi, -NH(C1-C4 alkil), -OH ve -NH27den bagîhsî olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege baglEblarak sübstitüe edilir veya burada halka B fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ve pirazinilden seçilir, burada halka B halo, -C1-C4 alkil, -Cz-C4 alkinil, -C1-C4 haloalkil, -C1-C4 hidroksialkil, C3- 05 sikloalkil, -(C0-02 alkilen)-O-C1-C4 alkil, -O-(C1-C4alkilen)-Cg-Ce sikloalkil, - NH-S(O)2-(C1-C4 alkil), -S(O)2NH(C1-C4 alkil),-S(O)2-NH-(Cg,-Ce sikloalkil), - S(O)2-(d0ymus heterosiklil),-CN, -S(O)2-(C1-C4 alkil), -NH(C1-C4alkil), -N(C1- C4 alkil)2, -OH, C(O)-O-(C1-C4 alkil), doymus heterosiklil ve -NHz'den bagimsz olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege bagl blarak sübstitüe edilir. Bulusa ait bir diger düzenlemeye göre bulusa göre bilesik, yapßal Formüle (ll): H H (H), veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir, burada: Halka A' piridin-2_ildir, burada kloro, floro, -CF3, -CHFZ, -CH3, -CchHs, - CF2'ten bagFmSÜ olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagllîolarak sübstitüe edilir; Halka B', piridin-3-il, piridin-4-il ve pirimidin-5-ilden seçilir, burada halka B' halo; -CN; -OH; halo, CN veya -OH ile istege baglEolarak sübstitüe edilen C1-C4alkil; C4 alki|)2; -S(O)2-azetidin-1-il; -O-C1-C4 alkil; -CH2-O-CH3, morfolin-4-il, siklopropil, -S(O)2-NH-siklopropil; -C(O)-O-CH3'ten baglmsiz olarak seçilen bir ila iki sübstitüent ile istege bagl blarak sübstitüe edilir; ve -C(Rîa)(Rza)(R3a), halo veya -OH ile istege bagl lolarak sübstitüe edilen C1-Ce alkil, -(Co-C1 alkilen)-sikloalkil, burada alkilen, metil ile istege bagl i olarak sübstitüe edilir ve sikloalkil, halo, -OCH3 veya metil ile istege bagl. l olarak sübstitüe edilir; halo veya metil ile istege bagljolarak sübstitüe edilen doymus heterosikli; -C(O)-O-C1-CG alkil; -C(O)-(Co-C1alkilen)-siklopropil; ve C(O)-benzilden seçilir. Bulusun bir düzenlemesi, bulusa göre Yapßal Formüle (ll) sahip bilesigi kapsar, burada halka A' 6-aminopiridin-2-ili 6-kl0ropiridin-2-il ve 6-trifl0rometilpiridin-2- ilden seçilir veya burada halka B' 2-(morf0lin-4-il)piridin-4-il, 2- dimetilaminopiridin-4-il, 3-(2-methy0ksietil)fenil, 3,5-diflorofenil, 3-klorofenil, 3- siyanometilfenil, 3-siyanofenil, 3-siklopropiIaminosülfonilfenil, 3- dimetilaminosülfonilfenil, 3-etilsülf0nilfenil, 3-fl0rofenil, 3-metilsülfonilfenil, 4- florofenil, 5-kl0ropiridin-3-il, 5-siyanopiridin-3-il, 5-siyanopiridin-3-il, 5- ilden seçilir ve burada C(R1a)(RZa)(R3a) ile temsil edilen klSIm, 2-hidr0ksisikl0pentil, 2- metilsiklopropil, 3,3-diflorosiklobütil, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)- CHzoCHg, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-siklopropil, -C(O)-OC(CH3)3, CHZCH(CH3)-CHgCH3, -CH2CH20H(CH3)2, -CHz-siklopropil, siklobütil, siklohekzili siklopentil, siklopropil, izopropil, 0ksetan-3-il, bisikl0[2.2.1]heptanil, tertrahidropiran-4-il ve tetrahidropiran-3-ilden seçilir. Bulusun bir diger düzenlemesi, bulusa ait bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi Iiçeren farmasötik bir bilesime yöneliktir, burada söz konusu bilesim istege bagli 'olarak ayrica kanser tedavisinde faydal' Iolan ikinci bir terapötik ajan içerir. Bulusun bir düzenlemesi, bir izositrat dehidrojenaz 2 (IDH2) mutasyonu varl g. i ile karakterize edilen kanserin tedavi edilmesinde kullanma yönelik yukarîila tanmilandîgüüzere bulusa göre bir bilesik veya yukarEla tanmnlandgüüzere bulusa göre farmasötik bir bilesime refere eder, burada IDH2 mutasyonu, bir hastada d-ketoglutaratm R(-)-2-hidr0ksiglutarata NADPH-bagmlj indirgenmesini katalize etmek üzere enzimin yeni bir kabiliyetini ortaya çKarE, istege baglüolarak burada IDH2 mutasyonu bir IDH2 R140Q veya R172K mutasyonudur veya burada IDH2 mutasyonu, bir lDH2 R14OQ mutasyonudur. Bulusun bir diger düzenlemesi, yukarida tanimlandlgl üzere bilesik veya farmasötik bilesime refere eder, burada kanser glioblastoma (veya glioma), miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloproliferatif neoplazma (MPN), akut miyeloid lösemi (AML), sarkoma, melanom, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, kondrosarkom, cholangiocarcinomas ve anjiyoimmünoblastik Hodgkin olmayan Ienfomadan (NHL) seçilir veya bu ayrßa kanser tedavisinde faydalj ikinci bir terapötik ajan içerir. Bulusun bir diger düzenlemesinde göre bulusa göre bilesik asagmaki gibidir -0 ~- -- cs` » H H H H OH Iveya Asagidaki açiklamada belirtilen veya sekillerde gösterilen bilesiklerin yap ive düzenek detaylarlrtiim sirllrlandlrlicti !oldugu belirtilmez. Bulusu gerçeklestirmek üzere diger düzenlemeler ve farklwollar açik sekilde dahil edilir. Ayrma burada kullan[[an anlatîn biçimi ve terminoloji, açElama amacîta yöneliktir ve smîlandîßtblarak yorumlanmamalîll. varyasyonlarmm kullanlIlnIiEi, burada sonra listelenen ögeleri ve esdegerlerini ve ayrlîia ek ögeleri kapsadgEbelirtilir. Tanimlar: radikaline refere eder. zincir olabilen tamamen doymus veya doymamS hidrokarbon zincirine refere eder. Örnegin C1-Cigalkil, grubun içerisinde 1 ila 12 (dahil) karbon atomuna sahip olabildigini gösterir. "Haloalkil" terimi, bir veya daha fazla hidrojen atomunun halo ile degistirildigi bir alkile refere eder ve tüm hidrojenlerin halo (örnegin, perfloroalkil) ile degistirildigi alkil kisimlarini iiçerir. "Arilalkil" veya kismina refere eder. Aralkil, birden fazla hidrojen atomunun bir aril grubu ile degistirildigi gruplariîiçerir. "Arilalkil" veya "aralkil" örnekleri benzil, 2-feniletil, 3- fenilpropil, 9-flu0renil, benzhidril ve tritil gruplarmEiçerir. "Alkil" terimi, "alkenil" ve "alkinil" içerir. bir düz veya dallanmis hidrokarbon zincirine refere eder. Alkenil gruplarin ni örnekleri bunlarla sini nli olmamak üzere allil, propenil, 2-bütenil, 3-hekzenil ve 3- oktenil gruplarini iiçerir. Çift bagli karbonlarim biri istege bagli olarak alkenil sübstitüentinin baglant noktas` blabilir. olmasEile karakterize edilen bir düz veya dallanmß hidrokarbon zincirine refere eder. Alkinil gruplarmm örnekleri bunlarla smmltolmamak üzere etinil, propargil ve 3-hekzinil içerir. Üç bagIE karbonlarmm biri istege baglü olarak alkinil sübstitüentinin baglantmoktasmlabilir. daha fazla hidrojen atomunun halo ile degistirildigi bir alkoksiye refere eder ve tüm hidrojenlerin halo (örnegin, perfloroalkoksi) ile degistirildigi alkoksi kisimlarini içerir. Aksi belirtilmedikçe "aril" terimi, tamamen aromatik bir monosiklik, bisiklik veya trisiklik hidrokarbon halka sistemine refere eder. Aril kßiîhlarliii örnekleri fenil, naftil ve antrasenildir. Aksi belirtilmedikçe bir arildeki herhangi bir halka atomu, bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. "Monosiklik aril" terimi, istege baglEolarak kaynask bir bisiklik veya trisiklik halkayEolusturamayan bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilen, bir monosiklik tamamen aromatik hidrokarbon halka sistemini ifade eder. hidrokarbon halka sistemine refere eder. Karbosiklil gruplarFtamamen doymus halka sistemleri (örnegin Sikloalkiller) ve kBmen doymus halka sistemlerini Burada kullanmgü'jzere "sikioalkil" terimi, 3 ila 12 karbona sahip doymus siklik, bisiklik, trisiklik veya polisiklik hidrokarbon gruplarmüiçerir. herhangi bir halka atomu, sübstitüe edilmis (örnegin bir veya daha fazla sübstitüent ile) olabilir. Sikloalkil kisimlarinin örnekleri bunlarla s riinli , olmamak üzere siklopropil, siklohekzil, metilsiklohekzil, adamantil ve norbornil içerir. Aksi belirtilmedikçe "heteroaril" terimi, monosiklik olmasi halinde 1-3 heteroatom, bisiklik olmasi ihalinde 1-6 heteroatom veya trisiklik olmasi ihalinde 1-9 heteroatoma sahip tamamen aromatik 5-8 üyeli monosiklik, 8-12 üyeli bisiklik veya 11-14 üyeli trisiklik halka sistemine refere eder, söz konusu heteroatomlar 0, N veya S'den (veya N+-O', S(O) ve S(O)2 gibi oksidize formlar) seçilir. "Monosiklik heteroaril" terimi, kaynasik bisiklik veya trisiklik bir halkayj olusturamayan bir veya daha fazla sübstitüent ile istege baglEolarak sübstitüe edilen 1-3 heteroatoma sahip bir monosiklik tamamen aromatik halka sistemini ifade eder. halinde 1-6 heteroatom veya trisiklik olmasi !halinde 1-9 heteroatoma sahip trisiklik bir halka sistemine refere eder, söz konusu heteroatomlar 0, N veya S'den (veya N+-O', S(O) ve S(O)2 gibi oksidize formlar) seçilir. Heteroatom istege baglE olarak heterosiklil sübstitüentinin baglantü noktasü olabilir. Heterosiklil örnekleri bunlarla smillü olmamak üzere tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolino, pirolinil, pirimidinil ve pirolidinil içerir. Heterosiklil gruplarEtamamen doymus halka sistemleri ve kßmen doymus halka sistemlerini içerir. Bir veya daha fazla heteroatom ve aromatik ve aromatik olmayan halkalar l içeren bisiklik ve trisiklik halka sistemlerinin, heterosiklil veya heteroaril gruplar l oldugu düsünülür. Bir aril veya bir heteroarilin bir karbosiklil veya heterosiklile kaynastk oldugu ve halka sisteminden molekülün geri kalanna baglanma noktasmlîi bir aromatik halka vasmaslýla oldugu bisiklik veya trisiklik halka sistemlerinin, sîlasýla aril veya heteroaril gruplarEoIdugu düsünülür. Bir aril veya bir heteroarilin bir karbosiklil veya heterosiklile kaynasik oldugu ve halka sisteminden molekülün geri kalanma baglanma noktasi-jim bir aromatik olmayan halka vasttasßila oldugu bisiklik veya trisiklik halka sistemlerinin, sîlasýla karbosiklil (örnegin, sikloalkil) veya heterosiklil gruplar. oldugu düsünülür. Tek bas nia veya bir grubun bir parçasl (örnegin bir aralkil grubunun aril parçasl)i olarak aril, heteroaril, karbosiklil (sikloalkil dahil) ve heterosiklil gruplar ,i aksi belirtilmedikçe asagldakilerden bag mszt olarak seçilen sübstitüentler ile bir veya daha fazla sübstitüe edilebilir atomda istege baglüolarak sübstitüe edilir: halo, -C=N, 01-04 alkil, =o, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', _(01-04 alkiI)-N(Rb)(R'°), - (C1-C4alkil)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O-(C1-C4alkiI)-N(Rb)(Rb), -0- (C1-C4alkil)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 alkiI)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(c1- C4alkiI)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rh`, -C(O)(C1-C4 alkil), -C(0)Rb', - -N(Rb)soz(Rb') ve _sozN(Rb)(Rb'), burada herhangi bir alkil sübstitüenti bir veya daha fazla -OH, -O-(C1-C4 alkil), halo, -NH2, -NH(C1-C4 alkil) veya -N(C1- C4 alkil)2 ile istege bagli olarak ayrica sübstitüe edilir; her bir Rb hidrojen ve -C1-C4 alkilden bagimsiz olarak seçilir; veya iki Rb istege bagli'olarak N, S ve O'den seçilen ek bir heteroatom içeren bir 4- ila 8-üyeli heterosiklil olusturmak üzere baglandiklarünitrojen atomu ile birlikte almî; ve her bir Rh' bagEnsâ olarak C3-C7 karbosiklil, fenil, heteroaril ve heterosiklilden seçilir, burada söz konusu fenil, sikloalkil, heteroaril veya heterosikl sübstitüenti üzerindeki bir veya daha fazla sübstitüe edilebilir pozisyon istege bagljolarak bir veya daha fazla -(C1-C4 alkil), -(C1-C4floroalkil), -OH, -O-(C1-C4 alkil), -O-(C1- C4 floroalkil), halo, -NH2, -NH(C1-C4 alkil) veya -N(C1-C4 alkil)2 ile ayrica sübstitüe edilir. Tek basma veya bir grubun parçasrolarak heterosiklil gruplarristege baglî olarak okso, -C1-C4 alkil veya floro ile sübstitüe edilen C1-C4 alkil ile bir veya daha fazla herhangi bir sübstitüe edilebilir nitrojen üzerinde sübstitüe edilir. Burada kullanld g iüzere "yüksek 2HG seviyeleri" terimi, bir mutant IDH2 allel hücre içerisinde, bir tümör içerisinde, bir tümör içeren bir organ içerisinde veya bir vücut sivisi içerisindeki 2HG miktarina refere edebilir. (örnegin, kan plazmas[)i, serum, Serebrospinal sü] serumen, kimüs, seminal SEI: disi ejekülatÇ interstisyel SNC lenf, anne sütü, mukus, (örnegin, burun akmtiîsE veya balgam), plevral sürü irin, salya, sebum, semen, serum, ter, gözyasÇ ürin, vajinal saIgEl/eya kusmuktan bir veya daha fazlasliiiçerir. Burada kullanIdgüüzere "inhibe etmek" veya "önlemek" terimleri, tam ve kßmi inhibisyon ve önlemeyi içerir. Bir inhibitör, tasarlanan hedefi tamamen veya kismen inhibe edebilir. veya ilerlemesini azaltma, baskttama, zaytflatma, hafifletme, durdurma veya stabilize etme, hastaIE/bozuklugun (örnegin bir kanser) ciddiyetini hafifletme veya hastalER/bozukluk (örnegin bir kanser) ile iliskili semptomlarEiyilestirme anlam ma gelir. Burada kullanuîdtgjüzere bir bilesigin bir bozuklugu tedavi etmek üzere etkili bir miktarl veya "terapötik olarak etkili miktar" bir özneye tekli veya çoklu doz uygulama üzerine bir hücrenin tedavi edilmesinde veya bu tür tedavi yoklugunda beklenilenin ötesinde bir bozuklugu olan bir öznenin iyilestirilmesi, azalttlmasr, rahatlatTmasWeya gelistirilmesinde etkili bir bilesik miktarma refere Burada kullanttdEgE üzere "özne" teriminin, insan ve insan dßü hayvanlarü içermesi tasarlanE. Örnek niteliginde insan özneler, bir bozuklugu örnegin burada açîdanan bir bozuklugu olan bir insan hastayE(bir hasta olarak refere edilir) veya normal bir özneyi içerir. Bulusun bir açßma ait "insan dßjtayvanlar" terimi tüm omurgallar, örnegin insan dSI Imemeliler (tavuklar, amfibiyanlar, Sürüngenler) ve memeliler örnegin insan disi primatlar, evcil ve/veya tar msal olarak faydali hayvanlar, örnegin koyun, tavuk, kedi, inek, domuz, vb. içerir. Bilesikler Yapßal Formül (I) sahip bulusa göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidratEtsaglanI: H (1)› burada: halka A istege bagljolarak sübstitüe edilen bir monosiklik heteroarildir; oksazoil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ve tiyazolilden seçilir, burada halka Ahalo, -C1-C4 alkil, -C1-C4 haloalkil, -C1-C4 hidroksialkil, - C4 alkoksi, -NH(Ci-C4 alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4Alkil)2,den ve OH ile istege bagl i olarak sübstitüe edilen siklopropilden bagmnsnz olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege bagljolarak sübstitüe edilir; halka B istege baglüolarak sübstitüe edilen 6 üyeli monosiklik aril veya monosiklik heteroarildir; R1 ve R3 her biri hidrojen, C1-C4alkil, C1-C4 haloalkil, -O-C1-C4 alkil ve CN°den bagmsî olarak seçilir, burada R1'in herhangi bir alkil parçasü with -OH, NH2, NH(C1-C4alkil) veya N(C1-C4 alkil)2 ile istege bagljolarak sübstitüe edilir; R2 sunlardan seçilir: -(C1-Ce alkil), -(C2-Ce alkenil veya alkinil), -(C1- 03 alkilen)-N(R6)-(C1-Ce alkilen)-O-(C1-Cs alkil), -(C1-Cealkilen)-N(R6)-(Co- Cs alkilen)-Q. -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-Csalkilen)-N(R6)-S(O)1-2- (C1-Ce alkil), -(C1-Cs alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(Co-Cß alkil)-Q, -(C1- Cs alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-Cg alkilen)-C(O)-(C0-C6 alkilen)-O-(C1- Csalkil), -C(O)N(R6)-(C1-Cs alkilen)-C(O)-(Co-C6 alkilen)-O-(Co- ce alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)-O-C(O)-(C1-Ce alkil), -(C1-Csalkilen)-O- ((31-(36 alkilen)-Q, _(Co-c6 alkilen)-C(O)-(Co-Cö alkilen)-O-(C1-C6 alkil), - (co-c6 alkilen)-C(O)-(Co-Cs alkilen)-O-(C1-Cs alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)- O-C(O)-(C1-C6 alkil), -(C1-C5 alkilen)-O-C(O)-(Co-C6 alkilen)-Q, -(Co- Ce alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-Ce alkil), -(Co-Ce alkilen)-C(O)N(R6)-(Co- C5 alkilen)-Q, -(C1-Ce alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-Cs alkil), -(C1-C5 alkilen)- N(R8)C(O)-(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co-Cs alkilen)-S(O)o-2-(C1-Ce alkil), -(Co- Cs alkilen)-S(O)0-2-(Co-C6 alkilen)-Q, -(C1-Cs alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)- (01-06 alkil), -(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co-Ce alkilen)-C(O)-(C1-Cs alkil), -(Co- C6 alkilen)-C(O)-(C0-C6 alkilen)-Q, burada: R2'de bulunan herhangi bir alkil veya alkilen kBmJ bir veya daha fazla - OH, -O(C1-C4 alkil) veya halo ile istege baglEolarak sübstitüe edilir; Rzide bulunan herhangi bir terminal metil kßmü-CHgOH, CF3, -CH2F, - CH20I, C(O)CH3, C(O)CF3, CN veya 002H ile istege baglE olarak degistirilir; her bir R6 hidrojen ve C1-Cs alkilden bag'ms 2 olarak seçilir; ve O aril, heteroaril, karbosiklil ve heterosiklilden seçilir, Q istege bagl l olarak sübstitüe edilir; veya R1 ve R3 istege bagIF olarak C(=O) olusturmak üzere baglandlklard R1 ve R2 istege bagljolarak sübstitüe edilen karbosiklil veya istege baglj olarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere birlikte alim; a. halka A, istege bagljolarak sübstitüe edilen piridil veya istege bagl Iolarak sübstitüe edilen piridil ve halka B, istege bagli .olarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças ,i-NH(CH2)-aril olmaz; b. halka A, halo, metil veya CF3`ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagl !olarak sübstitüe edilen piridin-3-il ve halka B, halo, metil, CF3, metoksi, CH=C(fenil)CN'den seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege baglEolarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NHC(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik -NH(C1- Ce alkilen)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(amin0metil)siklopentilmetiI, -NH-4- (aminometil)siklohekzilmetilden baskadm, burada her bir Ra hidrojendir, C1-C4 alkil veya Ra, morfolin-4-il veya pipieridin-l-il olusturmak üzere bunlarli yaygli sekilde baglandEgEnitrojen ile birlikte al ni ri; c. bilesik, asag dakilerden baskadin: piridinil)-1,3,5-triazin-2-iI]-benzamid, Ayrßa Yapßal Formüle (I) ait bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidrat saglanI: H gm› burada: halka A istege baglüolarak sübstitüe edilen 5-6 üyeli bir monosiklik aril halka B istege baglüolarak sübstitüe edilen 5-6 üyeli bir monosiklik aril R1 ve R3 her biri bag mnstz olarak hidrojen, C1-C4alkil, C1-C4 haloalkil, -O- C1-C4 alkil ve CN'den seçilir, burada R1'in herhangi bir alkil kismi i-OH, NH2, NH(C1-C4alkil) veya N(C1-C4 alkil)2 ile istege bagi ioIarak sübstitüe R2 sunlardan seçilir: -(C1-C6 alkil), -(C2-C6 alkenil veya alkinil), -(C1- C6 alkilen)-N(R6)-(C1-Cs alkilen)-O-(C1-Ce alkil), -(C1-Cealkilen)-N(R6)-(Co- c6 alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-Cg alkilen)-N(R6)-S(O)1-2- (36 alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6 alkilen)-C(O)-(C0-Ce alkilen)-O--(C1 Csalkil), -C(O)N(R6)-(C1-Cs alkilen)-C(O)- (Co-CG alkilen)- --o __(00 c6 alkilen)-Q, _(01-06 alkilen)-O-C(O)-(C1-Ce alkil), __(01 Csalkilen)0 C(O)-(Co-C6 alkil)-Q, -(C1-C6 alkilen)-O-(C1-Cealkil), --(C1-C6 alkilen)O (C1-C6 alkilen)-Q, -(Co-Ce alkilen)-C(O)-(CO-Cö alkilen)-O-(C1-Ca alkil), - (Co-Ce alkilen)-C(O)-(C0-Cs alkilen)-O-(C1-Cs alkilen)-Q, -(C1-C5 alkilen)- O-C(O)-(C1-Cs alkil), -(C1-Cs alkilen)-O-C(O)-(Co-Cs alkilen)-Q, -(Co- Cs alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-Ce alkil), -(Co-C6 alkilen)-C(O)N(R6)-(Co- Ce, alkilen)-Q, -(C1-C6 alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-Cs alkil), -(C1-Ce alkilen)- N(R6)C(O)-(Co-C6 alkilen)-Q, -(Co-Ce alkilen)-S(O)0.2-(C1-Ce alkil), -(CD- (C1-C6 alkil), -(C0-C8 alkilen)-Q, -(C0-Ce alkilen)-C(O)-(C1-C5 alkil), -(Co- Cs alkilen)-C(O)-(Co-Cs alkilen)-Q, burada: R2lde bulunan herhangi bir alkil veya alkilen kBmj bir veya daha fazla - OH, -O(C1-C4 alkil) veya halo ile istege baglEolarak sübstitüe edilir; R2,de bulunan herhangi bir terminal metil kisml,l-CH20H, CF3, -CHzF, - CH20I, C(O)CH3, C(O)CF3, CN veya COzH ile istege bagli olarak degistirilir; her bir R6 hidrojen ve C1-Cs alkilden bag n13? olarak seçilir; ve Q aril, heteroaril, karbosiklil ve heterosiklilden seçilir, bunlardan herhangi biri istege bagljolarak sübstitüe edilir; veya R1 ve R3 istege baglE olarak C(=O) olusturmak üzere baglandtklarj karbon ile birlikte alim veya R1 ve R2 sübstitüe edilen karbosiklil veya istege baglüolarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere istege baglE olarak birlikte alim; a. halka A sübstitüe edilmemis fenil ve halka B metoksi veya etoksi ile sübstitüe edilen fenil oldugunda halka B'nin söz konusu fenili sübstitüe edilen oksazolil olmaz; b. halka A istege baglüolarak sübstitüe edilen fenil veya istege bagljolarak sübstitüe edilen piridil oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasEl-NH(CH2)-aril olmaz, 0. halka A istege baglEolarak sübstitüe edilen fenil ve halka B istege bagljolarak sübstitüe edilen fenil veya pirolil oldugunda - NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasE - NH(CH2)C(O)NH2 olmaz; d. halka A, 2 veya daha fazla hidroksil veya metoksi ile sübstitüe edilen fenil ve halka B, istege bagl !olarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças #NH- sikloheptil olmaz, e. halka A istege bagli-!olarak sübstitüe edilen fenil ve halka B istege bagljolarak sübstitüe edilen fenil oldugunda R1 ve R3, 2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-4-ili olusturmaz; f. halka A ve halka B istege baglEolarak sübstitüe edilen fenil oldugunda -NH-C(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças] sistein, istege baglEolarak sübstitüe edilen fenilalanin veya lösin 9. halka A halo, metil veya CF3'ten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagll olarak sübstitüe edilen fenil veya piridin- 3-il ve halka B, halo, metil veya CFglten seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagIFoIarak sübstitüe edilen fenil oldugunda - NHC(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças: -NH(C1- C8 alkilen)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)siklopentilmetil, -NH-4- (aminometil)sikl0hekzilmetilden baskadl, burada her bir Ra hidrojendir, C1-C3 alkil veya iki Ra, morfolin-4-il veya pipieridin- 1-il olusturmak üzere bunlarmi yaygm sekilde baglandEgEnitrojen ile birlikte aim; h. halka A fenil, 4-klorofenil veya 4-metil fenil ve halka B, 4- klorofenil veya ile temsil edilen bilesik parças lNH-izopropil olmaz; i. halka A sübstitüe edilmemis fenil ve -NHC(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parçasl,l -NH-CH2CH2N(CH3)2, -NH-CHgCHg- morfolin-4-il veya -NH-CHZCHZOH oldugunda halka B oksadiazol, tiyazol veya oksazolden baskadî, bunlarît her biri -C(O)NHRb ile sübstitüe edilir, burada Rb izopropil, siklopropil veya 2-kl0r0-6- metilfenildir; j. halka A, 8020H veya SOgNa ile sübstitüe edilen fenil ve halka B fenil oldugunda -NHC(R1)(R2)(R3) ile temsil edilen bilesik parças:- NH(CH2)2OH veya -NH(CH2)CH(OH)CH3 olmaz; ve k. bilesik, asagîilakilerden baskad I: iI)amino)-2-met0ksifeniI)-2-fenilacrylonitril, 4-((4-((furan-2- bütil-B-feniI-N4-(p-tolil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, N2-siklohekzil-N4,6- difenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin, and(R)-3-((4-(3-klorofenil)-6- (pirolidin-S-ilamin0)-1,3,5-triazin-2-il)amin0)-4-metilbenzamid. Baz: düzenlemelerde R1bagînsâ olarak hidrojen, -CH3, -CH20H3,-CH20H, CN'den seçilir veya R1 ve R3, =O olusturmak üzere birlikte al niin. Bazi düzenlemelerde R1 ve R2, karbosiklil veya heterosiklil olusturmak üzere birlikte aIFnFri, bunlarTt her biri halo, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksi, - CN, :0, -OH ve -C(O)C1-C4 alkilden bagmnsa olarak seçilen 3 kadar sübstitüent ile istege baglEblarak sübstitüe edilir. BazEdüzenlemelerde R2, floro veya -OH; -(Co-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkil), -(Co- C2 alkilen)-N(R6)-(C1-Cs alkil), -(Co-02 alkilen)-Q ve -O-(Co-Cg alkilen)-Q ile istege baglEolarak sübstitüe edilen -(C1-C4 alkil)'dir, burada Q C1-C4 alkil, C1- C4 haloalkil, C1-C4 alkoksi, =O, -C(O)-C1-C4 alkil, -CN ve halodan bag msz olarak seçilen 3 kadar sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. Bu düzenlemelerin bir açisinda Q, piridinil, tetrahidrofuranil, siklobütil, siklopropil, fenil, pirazolil, morfolinil ve oksetanilden seçilir, burada Q C1-C4 alkil, C1- C4 haloalkil, =O, fioro, kloro ve bromodan bag msiz olarak seçilen 2 kadar sübstitüent ile istege bagljolarak sübstitüe edilir. Bu düzenlemelerin bir diger açßmda Q, piridinil, tetrahidrofuranil, siklobütil, siklopropil, fenil, pirazolil, morfolinil ve oksetanilden seçilir, Q, -CH3 ve :Oldan bagmsî olarak seçilen 2 kadar sübstitüent ile istege baglEolarak sübstitüe edilir. BazEdüzenlemelerde R1 ve R2, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksetanil, bisikl0[2.2.1]heptanil, oksobisiklo[3.1.0]hekzanil, azetidinil, fenil ve piridinil olusturmak üzere birlikte alinir, bunlarini herhangi biri C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, Cg-CG sikloalkil, -OH, - C(O)CH3, floro ve klorodan bagimsz olarak seçilen 2 kadar sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. Baz: düzenlemelerde halka A, istege baglj olarak sübstitüe edilen 6-üyeli monosiklik arildir. Bazüdüzenlemelerde halka A, istege baglüolarak sübstitüe edilen 5-6 üyeli heteroarildir. Bazjdüzenlemelerde halka A, istege baglEolarak sübstitüe edilen 6 üyeli heteroarildir. Baz: düzenlemelerde halka A fenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ve tiyazolilden seçilir, burada halka A halo, -C1-C4 alkil, -C1- C4 haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4 alkil), -S(O)2NH(C1-C4 alkil), - CN, -S(O)2-(C1-C4 alkil), C1-C4 alkoksi, -NH(C1-C4 alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 alkil), -C(O)-N(C1-C4 alkil)2 ve OH ile istege bagi? olarak sübstitüe edilen siklopropilden bagEnsü olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege baglEblarak sübstitüe edilir. Baz: düzenlemelerde halka A fenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ve tiyazolilden seçilir, burada halka A halo, -C1-C4 alkil, -C1- C4 haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4 alkil), -S(O)2NH(C1-C4 alkil), - CN, -S(O)2-(C1-C4 alkil), C1-C4 alkoksi, -NH(C1-C4 alkil), -OH, -CN ve -NHziden bagimsiz olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege bagli !olarak sübstitüe Bazi düzenlemelerde halka B fenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ve pirazinilden seçilir, burada halka B halo, -C1- C4 alkil, -Cg-C4alkinil, -Ci-C4 haloalkil, -C1-C4 hidroksialkil, 03-06 sikloalkil, -(Co- Czalkilen)-O-C1-C4 alkil, -O-(C1-C4 alkilen)-C3-C6 sikloalkil, -N H-S(O)2-(C1- C4 alkil), -S(O)2NH(C1-C4 alkil), -S(O)2-NH-(Cg-Cssikloalkil), -S(O)2-(d0ymus heterosiklil),-CN, -S(O)2-(Ci-C4 alkil), -NH(Ci-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)2, -OH, C(O)-O-(C1-C4 alkil), doymus heterosiklil ve -NHz'den bagEnSE olarak seçilen iki kadar sübstitüent ile istege baglEblarak sübstitüe edilir. Bir diger düzenlemede bilesik, Yap Sal Formüle (II) sahip bir bilesik: H H m). veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada: Halka A' piridin-2-ilden seçilir, burada halka A' kloro, floro, -CF3, -CHF2, - CH3, -CH ve - N(CH3)2'den bagmnsâ olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege Halka B' piridin-3-il, piridin-4-il ve pirimidin-5-ilden seçilir, burada halka B' halo; -CN; -OH; halo, CN veya -OH ile istege bagll olarak sübstitüe edilen Cq-C4alkil; -S(O)2-C1-C4alkil; -S(O)-C1-C4 alkil; -S(O)2-NH-C1-C4 alkil; - S(O)2-N(C1-C4alkil)2; -S(O)2-azetidin-1-il; -O-C1-C4 alkil; -CHz-O-CHa, m0rfolin-4-il, siklopropil, -S(O)2-NH-sikl0propil; -C(O)-O-CH3`ten bag Insz olarak seçilen bir ila iki sübstitüent ile istege baglüolarak sübstitüe edilir; C1-Ce alkil; -(Co-C1 alkilen)-sikl0alki|, burada alkilen, metil ile istege baglj olarak sübstitüe edilir ve sikloalkil, halo, -OCH3 veya metil ile istege bagl I olarak sübstitüe edilir; halo veya metil ile istege bagl !olarak sübstitüe edilen doymus heterosiklil; -C(O)-O-C1-CG alkil; -C(O)-(C0-C1 alkilen)- siklopropil; ve C(O)-benzilden seçilir_ Formüle (ll) ait belirli düzenlemelerde halka A' 6-aminopiridin-2-il, 6-kl0r0piridin- 2-II ve 6-trifl0r0metilpirIdIn-2-Ilden seçilir. Formüle (II) ait belirli düzenlemelerde halka B' 2-(m0rfolin-4-il)piridin-4-il, 2- siyanometilfenil, 3-siyan0fenil, 3-sikl0pr0pilaminosülfonilfenil, 3- dimetilaminosülfonilfenil, 3-etilsülf0nilfenil, 3-fl0r0fenil, 3-metilsülfonilfenil, 4- florofenil, 5-kl0r0piridin-3-il, 5-siyanopiridin-3-il, 5-siyanopiridin-3-il, 5- ES-floropiridin-4-ili 6-metilpiridin-4-il, 6-trifl0rometilpiridin-4-il, izoksazoI-4-il, fenil, piridIn-4-II ve tiyazol-5-Ilden seçilir. Formüle (ii) ait belirli düzenlemelerde C(R1a)(R23)(R3a) ile temsil edilen kßEn 2- diflorosiklobütil, bisikloheptanil, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)- C(O)-1-hidroksisiklopropil, -C(O)-2-pir0lidinon-5-il, -C(O)-2-pyrrolyl, - C(O)CH(CH3)OH, -C(O)-1H-pirazoI-5-il, -C(O)NHCH2CH3, -CH2CH(CH3)OCH3, CH2CH20H(CH2OH, -CHg-oksetan-Z-il, -CHg-oksetan-S-il, -CHg-siklopropil, -CHg-siklobütil, -CH(CH3)- siklopropil, -C(O)-1-metilsiklopropil, -C(O)-tetrahidrofuran-2-i|, -C Hz- tetrahidrofuran-Z-il, -C(O)-tetrahidrofuran-S-il, -CH2-morfolin-2-il, -CH2-1- metiItetrahidrofuran-2-il, siklobütil, 3-metoksisiklobütil, 3-siklobütanon, siklohekzil, 4-hidroksisiklohekzil, siklopentil, 3-hidroksisikl0pentil, 2- hidroksisiklopentil, siklopropil, etil, izopropil, izobütil, n-propil, n-bütil, oksetan-S- il, oksobisiklohekzanil, tertrahidropiran-4-il, 3-oksetanil, 2-oksetanil, tetrahidropiran-S-il, 4,4-difl0rosikl0hekzil, 4-hidr0ksisikl0hekzil, 3- hidroksisiklohekzil, 2-hidr0ksisikl0hekzil, 3-tetrahidr0furanil, 1-siyanosiklobütil, 1-siyanosikl0pr0pil, 4-met0ksisiklobütil, 3-metil-oksetan-3-il, seçilir. Formüle (II) ait belirli düzenlemelerde C(R1a)(R2a)(R33) ile temsil edilen kisim 2- hidroksisiklopentil, 2-metilsikl0pr0pil, 3,3-diflorosiklobütil, bisikloheptanili - CH20H20H(GH3)2, -CHz-siklopropil, siklobütil, siklohekzil, siklopentil, siklopropil, izopropil, oksetan-B-il, oksobisiklohekzanil, tertrahidropiran-4-il ve tetrahidropiran-S-ilden seçilir. Bir diger açida bilesik, Yapisal Formüle (II) sahip bir bilesik: NÄNÄNkRsa H H (11)› veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada: Halka A' fenil, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 0ksazoI-4-il, izoksazoI-S-il, tiyazol-2-il, piridin-S-il ve piridin-2-ilden seçilir, burada halka A' 1-propenil, -siklopropiI-OH, kloro, floro, -CF3, -CHF2, -CH3, - NH2, -NH(CH3), -CN ve -N(CH3)2"den bag mslz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagljolarak sübstitüe edilir; Halka B' fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, pyridazin-4-il, izoksazol-4-il, izoksazol-S-il, tiyazol-S-il, pirimidin-5-il ve pirazoI-4-ilden seçilir, burada halka B' halo; -CN; -OH: halo, CN veya -OH ile istege baglEolarak sübstitüe edilen C1-C4 alkil; -S(O)2-C1-C4 alkil; -S(O)-C1-C4 alkil; -S(O)2- azetidin-1-il; -O-C1-C4 alkil; -CHz-O-CHg, morfolin-4-il, siklopropil, siklopropiI-C1-C4 alkil, siklopropil-C1-C4 alkoksi, siklopropiI-CN, -S(O)2- NH-siklopropil; -S(O)2-NH-CHg-siklopropil; -C(O)-C1-C4 alkil, -C(O)-O- CHg'ten baglmSIZ olarak seçilen bir ile iki sübstitüent ile istege bagl l olarak sübstitüe edilir; ve sikloalkil ile istege baglDolarak sübstitüe edilen C1-C6 alkil, burada alkilen metil ile istege baglEolarak sübstitüe edilir ve sikloalkil, -OH, -CH20H, halo, -OCHg veya metil ile istege bagljolarak sübstitüe edilir; doymus veya kßmen doymus -(Co-C1 alkilen)-heterosiklil burada heterosiklil halo, -S(O)2-CH2-C(O)-C1-Ce alkil, -S(O)2-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-Cb` alkil, - C(O)-N(CH3)2 veya metil ile istege bagll Iolarak sübstitüe edilir; -C(O)-O- C1-Cs alkil; -C(O)-(Co-C1 alkilen)-sikl0pr0pil; ve C(O)-benzilden seçilir. Formüle (II) ait belirli açmarda halka A' 2-klor0fenil, 2-fl0r0fenil, 2-metoksifenil, 3- hidroksifenil, 3-amidofenil, 3-metilsülfinilfenil, 3-metilsülfonilfenil, 3-(1- metanol)fenil, 3-metanaminfenil, 3-met0ksi-2-florofenil, 5-metoksi-2-florofenil, 3- 3-(1-hidroksietil)fenil, 3-(1-hidroksisiklopropil)feniI, 3-hidr0ksimetil-5-fenol, metoksipiridin-2-il, 3-floro-6-hidroksipiridin-2-il, 3-fl0ro-6-aminopiridin-2-il, 4- floro-ö-aminopiridin-2-il, 6-propen-1-ilpiridin-2-il, 6-pr0p-1-ilpiridin-2-il, 6- aminopirimidin-2-il, 6-triflorometiI-4-amin0pirimidin-2-iI, 4-trifl0rometil-6- metiloksazol-4-il, 3-metilizoksazoI-5-il, 4-trifl0rometiI-tiyazol-2-il, 4-metiltiyazoI-2- il ve fenilden seçilir. Formüle (II) ait belirli açllarda halka B' 2-(m0rf0lin-4-iI)piridin-4-il, 2- dimetilaminopiridin-4-il, 3-(2-methy0ksietil)fenil, 3,5-diflorofenil, 3-klorofenil, 3- siyanometilfenil, 3-siyan0fenil, 3-(sikl0pr0pilmetil)fenil, 3- siklopropilaminosülfonilfenil, 3-dimetilaminosülfonilfenil, 3-etilsülfonilfenil, 3- florofenil, 3-metilsülfonilfenil, 4-flor0fenil, 3-(1-hidroksiizopropil)fenil, 3- metiIsülfonil-5-klorofenil, 3-metiIsülfoniI-S-florofenil, 3-(N-2,2,2,- trifloroetilaminosülfonil)fenil, 3-(N-siklopropil)benzamid, 5-kloropiridin-3-II, 5- siyanopiridin-4-il, 6-siklopropilpiridin-4-il, 6-et0ksipiridin-4-il, 6-floropiridin-3-il, 2- floropiridin-4-il, 5,6-difloropiridin-3-il, 6-floropiridin-4-il, 6-metilpiridin-4-il, 2- diflorometilpiridin-4-il, 6-triflorometiIpiridin-4-il, 2-(1-metoksisiklopropil)piridin-4-il, 2-siklopropilpiridin-4-il, 2-(propan-1-0ne)piridin-4-il, 2-(1-metilsiklopropil)piridin- 4-iI, 2-(1-siyanosikl0propiI)piridin-4-il, 2-(1-siyanoizopropil)piridin-4-il, izoksazol- 4-iI, fenil, piridin-4-il, picolinat-Z-il, pirimidin-5-il, 1-pr0pilpirazoI-4-il, 6-metil- pyridazin-4-il ve tiyazoI-S-ilden seçilir. Formüle (II) ait belirli açîarda C(Rla)(R23)(R33) ile temsil edilen kßhi, 2- hidroksisiklopentil, 3-hidroksisikl0pentil, 1-metilsikl0pr0pil, 2-metilsikl0propil, 3,3- diflorosiklobütil, bisikloheptanil, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)- C(O)-1-hidroksisiklopropil, -C(O)-2-pir0lidinon-5-il, -C(O)-2-pyrr0lyl, - C(O)CH20CH(CH3)2, -C(O)-sikl0pr0pil,-C(O)-CH2-siklopropil, -C(O)-OC(CH3)3, - C(O)CH(CH3)OH, -C(O)-1H-pirazoI-5-il, -C(O)NHCH2CH3, -CH20H(CH3)OCH3, CH2CH(CH-CH20H3, - CH2C(CH3)2OH, -CHg-oksetan-Z-il, -CH2-0ksetan-3-il, -CH2-1-metiI-oksetan-ß-il, -CHg-siklopropil, -CH2-1-hidroksisiklopropil, -CH2-siklobütil, -CH(CH3)- siklopropil, -C(O)-1-metilsiklopropil, -C(O)-tetrahidrofuran-Z-il, -CH2- tetrahidrofuran-Z-il, -CHg-tetrahidrofuran-B-il, -C(O)-tetrahidrofuran-3-il, -CH2- morfolin-2-il, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-il, siklobütil, 3-met0ksisiklobütil, 3- siklobütanon, siklohekzil, 4-hidr0ksisikl0hekzil, siklopentil, 3-hidroksisikl0pentil, 2-hidr0ksisikl0pentil, siklopropil, etil, izopropil, izobütil, n-propil, n-bütil, t-bütil, oksetan-3-il, oksobisiklohekzanil, tetrahidropiran-4-il, 3-oksetanil, 2-oksetanil, tetrahidropiran-S-il, 4,4-diflorosiklohekzil, 4-hidr0ksisikl0hekzil, 3- hidroksisiklohekzil, 2-hidroksisiklohekzil, 3-tetrahidr0furanil, 1-siyanosikl0bütil, 1-siyanosiklopr0pil, 1-metilsikl0pr0pil, 1-(hidroksimetil)sikl0propil, 2- metilsiklopropil, 2-hidroksisikl0pr0pil, 4-metoksisikl0bütil, 3-metII-oksetan-3-il, 4-iI, piperidin-4-il, 1-(metilkarboksilat)piperidin-4-il, 1-(1-ethanone)piperidin-4-il, 1-(metilsülfonil)piperidin-4-il, 1-metilpirazoI-4-il, 1-metilpirazoI-5-il, tiyazoI-S-il, 7- oksa-bisikl0[2.2.1]hept-2-il, tetrahidropiran-4-il ve 3-siklohekz-2-en0nilden seçilir. Formüle (ii) ait belirli açilarda C(R1a)(R23)(R3a) ile temsil edilen ksm 2- hidroksisiklopentil, 2-metilsiklopr0pil, 3,3-difl0rosiklobütil, bisikloheptanil, - CHzcHg, -CH2CH20H(CH3)2, -CHg-siklopropil, siklobütil, siklohekzil, siklopentil, siklopropil, izopropil, t-bütil, oksetan-S-il, oksobisiklohekzanil, tertrahidropiran-4- il ve tetrahidropiran-S-ilden seçilir. Formüle (ll) ait belirli açiiarda C(R1a)(R23)(R33) ile temsil edilen kBIn 2- CHZCH(CH3)-CH2CH3, -CH20H20H(CH3)2, -CHg-siklopropil, izopropil ve t- bütilden seçilir_ Burada saglanan ilave düzenlemeler yukarla belirtilen belirli düzenlemelerin bir veya daha fazlasiîim kombinasyonlarîjlüçerir. Bir diger düzenlemede bilesik, asagßlaki Tablo 1'de belirtilen bilesiklerin Tablo 1. Temsili Bilesikler Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi N N 108 J\ H H `s` ' N'AL KLM l_ V 1 l 1 3;. ..,c 103 ,A , \ `V; `i«s\ âz/ N' `hiç n \ &î N` "ji H "V `fx/"NC" "NA" NI/A m` A. A lu; xx` A ` , M N V / \ ,1 ` 4, \\ x. \ la, i / 1 x . / NH `x V... / M... .A V N... Nlw.. "In" UwJ; n. .1 1/ \ A/ \ 1( ..x "La VL. Bilesik Bilesik No Yapi i32 Nl/sN OF 23 /-\ I .1 l f?" r\'*`N , `WAV, 'hi/"V 126 /A `q "N, 128 A __L 11'i.? /\î_^N N,-"`\ _, 129 / /I\ I/-{ 130 NÄN 4" `\ 140 W N /V N ..Nu ""x 0 .u ./ Mi lu" `v 7 rh nm., \. 1 M. Iz." ..x ./ uçlu; b o 4 5 5 5 .5 S .i 1 l 1 I I I. l NH 0 xvl/ xNH n... / / \ Am` ,uy xwlw »a &V _t / A ..N NIA. N \. W NH /L N IA.. \ xN .r N / Az xv A ..N N.. A ...N ml& N A. .hiç .fx NH NH N  .,. H uLA / xv .\l^ 4% .Mx viz .\ J / , z BHesik Bilesik ' J` ,L J: I 109 N'brs N-U 71':: 0 N/*N f` i'm 1;" n N/sN 4/ xûr H N H `VI "tâ [6` /L`^,^\Ný^\ui^\\ 1 ;J si.` 1 '7' l` U N " N " 'l` 1?` `_ ,- : N' N i i'.'3 «M I?" xxy N _V V AÂA..Q__,~M 1 V' N N (J 167 - - H'( \ H b{ {/ `gv/ i` N \ / Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 176 N " N 5/ " 183 , A" xx 6 , l , 0 N ' *4 I 1 T 1' ,X N N N 177 N ` 1x "r" " 184 ,A A` /1 , ` | N N -" \ N' \- N . H 0. "Cl xb/ `N, "NI 'xN/ " L (1' igv/Ci "1N / ` "xx/Â" 1'." N' ""i' 5' ` 185 _ ^ L : N S V "v" `N"^`Ný"N' `- 1' H H H 18` , \ Bilesik 7 R _,.., s. NioesI Yap' NloeSi Yap' 201 N "N 207 v5`\ `i' "`N "5 3 _A _ 7 104 210 _A_ :. L A 21 I _ _ /\ Biîesik Bilesik Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 223 O JNL `î 231 E 1 1 `I 220 ,x k/ / L 2.33 N,A.<"J C H H \ /l\ NgkN/lkv 21" f" t ISN | \ L ,4 /, 1 Ls/x. ci` ,AV 23" ;fx I' -sN (Q) H H 236 ci` I" 81 'k . T1115 A .38 45" N" NI' `I"N 244 (af-"x NJOSN o V N NAN/ VC' MNANÇA'NAVUV/ 239 :5/ \.. 'Qf- 245 ` V 34( \/ 34'" /\ !NL .. ' /5\__ N, "N - \ 1; I V ,41 V 4-? 'la N - N 2142 A - 51\ f" Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 249 E 55 250 r \ 2 `S 3 - 251 257 n. 5 N 5;\\ N /s N r.. l. 239 N 7" N 4 N /^\i. 200 Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 26I N/ | N `N 267 262 2 x .- 268 /ý`x 'L` ,r"-` 7 .. 20`) ,â /x .063 `14"` `J ~sN ,/\T N' "N 3 270 - ( 272 A .x/le Nish N 1 N /L i ( N"v N' I N^N^\ V' f~^N/ u w \ Bilesik Bilesik 4 v A. `hk .\ r NIA K" 41 ÇN /lx .NIA xwlß/ `ml/A mx /I.\ M. ^\ /V AH` `N W \ /N fl` NIA hk / v A, `N x \ HIA / \ h A/ Y N|^J qH \ x [ N i, .hk N" NH 1` / Av. \ \ l, \ r .3 ..0 s 9 ( i. T NA S NAA,V.,\~/Li ...J /xîw m©i^iNIIî~^îZ NL î, 3 N .4. .. ` /i 'N Niî NH ki.. `l, f "v .\|^/ 1 xl^ 4 \ `v N ,y, .\ Bilesik Bilesik 303 HN / | N \N 304 hp] rx/**N *A* 50" i` 47"" N I "o N rvü "de l l 1' i' 2+0 %1 308 ` , m NHA ..ax /v A\ ,M A" /Im "1 n` ,v Ax ,v1 .^.\ /v A` u. ,, I \ , l x N (MS 'A/ \V F 10/ \.V I, '41 "v T 'A, ...u /u N` 3 l / .. ` / ii ii Y Nl^ `Nu. hb ,Ix NIA L \ I., \ I» 1 Nl\ `lo /YIGH Nn.\ HI.\\ HL Bilesik Bilesik 1ii- nü H Nl^ V" N N ,A \ s \ .xp NI OL, (IA. niv Nl^ / ,lL N li /lx N IA px. /7 A" 2 N .\..\ /V «Y «N W 3 4 .5 .o 7 8 A Mu-" m... x` .N H NH 3 r: ..IL ,.. i sl, NlA ] le m. I NI \ , \ /l\1 i _ . N a .i Nü h... A 1 x» ;1 .t 3 l . xx 1 /. A 0 .\ d N SN'Q. i IN .. HNi C HN. U . .5. `l I I 7. Bilesik Bilesi'k 3* ' "7 N \ N ru` 353 \. N 7" N " \` N 157" N /îs `1 Bilesik Bilesik 4. N l/A 2 z. / \ N .A ,. N ii 1 A \ IA C / \ Au/ "v L Au.. "v ^\. V i; A/ m.. /.I Nu` om N ß ww. . mu. W. m.." N "A \ /V Ax /. N \ /V A.. /VIH // Av. /fiil \ \. AW N .\ /V Av / II h NH [x RIA l` RIA; \ hlß / [\ .KIA 9 I 5 6 g Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 388 394 / | 'Il \ N / | N \ N 58) 11./ ` I. _ST- 395 - ` . 1," Cl H H - iýÂi N ß" \I 396 :9\ ` 'QT 39: _ ' "5;'N 1/ x N * ~i N 4 .L ,zi .. "98 /1 \ fî` 393 _ A :: "4" N h 5./ x` h. ' `-2` N _ _ BIIeSik Bilesik No Yapi No Yapi 400 406 1" L /i n /I-'sx'sr 'Er 1 /ûg-TJ (2:, 40! .±. " lx A .k ni.. .N 1 J 1 x),/ "NI N, `NI \TI`)` 'Qgl/ "h \ Né "N/i` / 11 li ayi F H `I 1 C5 4-:: .[27 ` CF: (#74 \ IN F \I ws f` ,s N 41 i /ß-x N '_ _ç N &Q 1 W...! NH N N NH N N N %Jowe., n ni^ \/vl^\,,r\\ \ "If b o 5 5 5 5 5 5 l | 1 x x . BN 4 4 4 4 4 4 Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi NME-'2 CI l \ NH2 480 I 485 48' I rf/ "x N " "s N N *4 'u - F F / 487 I L; i " l/Iê\ ,.C F r 433 /^\ , 488 5" ' / kF "s\_ /Zg\ .NH: 484 d 7 43., .ýîx` rJ/`N 4;' \\ NçýxN L` /^'\ / \ fix IJ` 'Asi, ` N ,ASN "^` N ß` Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi /QîTi-NH; 402 /1 \ // ` /Qsf/A'IKF N' 1 i i 0 H i F F _ | N \*`~V^\ _xx API/A" 403 A \ 0. Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik x.` ,TL jN |^vi ^\ N`^ I DAF/.mt l ii Bilesik Bilesik F 1. \\ x 4, `\ . .7 x. N M N NÂA / l\ N l& Jrl\\ /zv A `N .x\ 17 o. \ r. /V AJ Il?` k 1.. I.. .I 8 0 l. 4 4 i› 4 . . NH 1%& Ãii i A NH F ,A \ F . Ax ,VIA N ß v. A `N FM .NlA / x» A n Vi UQHi `Ni N .\ Il Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik No Yapi No Yapi 555 ;60 NAN', r-i F V `r " `V` " *4- 550 "F %1 0 -5-0 :9 r` N N 3 &J zý' `I` N Ah 9%, _A_ ` . \ J\ .`37 , 502 ' : 1 F (58 I 503 55') /4- \ r 0 Bile Ik B'fe k No S Yapi Nio S' Yapi 5 _ \ / / Lu ANMA "i `N k F` I `UN r/x /"s. .1 `:y/;F N7 NAÇN 5." Bilesik Bilesik 7A... Bile Ik Bilesik NoS Yap' ' No Yapi 587 592 8 -1 -1 H H A 1-' (3. | 45' "I" ' i:`i\._ i,r i' \.i 588 / h \w | I 3 F, m _4, "I, r `Ki Ng/fx 5" / ,L 589 ztx A` L` Ji ,L A , F F 595 4/ I 590 N"'\ Ni N lü xx. /L` 41" .f\ .OH r - I' .' v 59i `4' Bilesik Bilesik N N Ilur/ .Mx i., .\.\ .. N A` ivlxi. N _ ...I N .ax /V k.` N m N ,,|.\ N .A E N I. , lx N 0/7 F C «lu II m m 6 6 h f› 6 3 l ii \ K \ x \ O 5 /I F N `N \ xx... `\ Nio S' Yapi Nlo s' Yapi 617 6 3 N / | N , 'N VNÄN Ik" OH x'îiv/â. V î x.` `ji \\ýN N / | N \ N "`(J 618 \  /' /Ä-. _/ 619 F H A A ,1`- 1 ' . /'Q\ 6, 3 | \ ^\ .ti N. ` Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik [ Bilesik No Yapi No Yapi 652 6 8 N / I N \ N Q::/r\`i,^_`içý*\kla\\ H _1 F 1_ F L 15:] 060 `J "D I 653 TF l 5' \ IN, `su H 'C xý/ xsv/ ^)\ h 7 u ' *' N " L  / 1 r` '\ Asi/'i Lx / ` Il` . l 1 x 1 \ 6:: r 4x` . / `s 663 *1 '1 `I `I `J \ 657 664 `V T agi] ' - `s`] .1. "H -L' Kb." /^\ !li lif \ / Bilesik N! 2 / \ N .1 VI/ Bilesik O \ .\.i.\ F 0., v 0 `IM` )\ .4 4 I ..I. \ HN NH ivl( F .\ r HN NH 4 I /d 4 ,L / i W | NIA /li` Mu m` ..H N \ l\ .1. N. /|\\ 0. `w / `x S V »1. m» Ja. ` .r v // Mx. E \ An.. .av pm 2 s" 5 1 Y N 1 A., xv f.. ..N .li im.. / zit Lv .\ li 'BN / . 4 u F xl." F \|.. I uçlu.. 7 8 ni 0 .I 9 7 7 1. 8 8 H 0 6 6 6 .0 6 Bilesik Bilesik No Yapi No 687 694 689 095 090 096 692 A A 698 /lsvaHî 693 L I 099 Buraya ayrma Formüle (I) ait bilesiklerin veya burada açmlanan düzenlemelerin herhangi birine ait bir bilesigin yapEIîrnasma yönelik yöntemler dahil edilir, yontem ile H un reakte edilmesini içerir. Baz] duzenlemelerde onceki yöntemler H vermek uzere NH2 ile ji i .NHZ ciJLN/ A NJÃg: CI N CI 'nIi reakte edildigi admüm) ve ile ,ün reakte edildigi admnFl 82) içerir. Diger düzenlemelerde önceki yöntemler, Cl/'l NNÄ 1R: R1\T/2R3 NÄN vermek üzere NH2 ile CIJLN / ci' nm reakte edildigi ad`m7 (1); vermek üzere BKM-"2 ile CI N H R3,ün reakte nggN R1F< .NHZ CIÄNÄN kRZ edildigi admnDQ) ve ile H 3'ün reakte edildigi adlInE(3) AyriEa Formül (I) bilesikleri veya burada açtklanan düzenlemelerin herhangi birine ait bir bilesigin yapJInaSlIJia yönelik yöntemler dahil edilir, yöntem NH2 ile H vermek üzere 2 ile CIJLN ACI" 'nn önceki yöntemler R1 R3 N `N IL/HZ NÄNÄCI reakte edildigi adBiJU) ve ile H 'nm reakte edildigi admi:(2) içerir. Diger düzenlemelerde R1 ve R3'ün C(=O) olusturmak üzere karbon atomu ile birlikte alIJidEgüönceki yöntemler, vermek üzere NH3 ile I'nin reakte edildigi adiml (1) ve R20(O)CI veya 2 NJLN/ NH2 R C(O)0Me ile H 'nin reakte edildigi adm12) içerir. Ayrßa Formül (l) bilesikleri ve burada açÜilanan düzenlemelerin herhangi birine ait bir bilesigin yapümasma yönelik yöntemler dahil edilir yöntem ile H H 'un reakte edilmesini içerir. Baz: düzenlemelerde önceki yöntemler, vermek üzere .NH2. ClÄNÄNkRg," . .-. . @Bmw-2 . ile H un reakte edildigi ad m i(1) ve ile H H R3'ün reakte edildigi admnEKZ) içerir. Ayrßa Formül (I) bilesikleri veya burada açlklanan düzenlemelerin herhangi birine ait bir bilesigin yapmnasma yönelik yöntemler dahil edilir, yontem ile H 3 "ün reakte edilmesini içerir. Baz] düzenlemelerde önceki yöntemler, H vermek üzere NH3 ile CIJLN/ N 1g2 .Aalojenür H 3 'ün reakte edildigi adml (1) ve ile Ayriîia Formül (l) bilesikleri ve burada açmlanan düzenlemelerin herhangi birine ait bir bilesigin yapImasDa yönelik yöntemler dahil edilir yöntem 0 ile .HAL JkaR, H H 'un reakte edilmesini içerir. Bazi Iduzenlemelerde onceki düzenlemelerde H H H vermek üzere R3 ile H H 'nin reakte edildigi edin: (1) ve O ile H H E R 'ün reakte edildigi adm I(2) içerir. Diger düzenlemelerde önceki yöntemler "H" H H `Ve dönüstürüldügü admnj(1); vermek üzere R3 ile H H ,nin reakte edildigi adlmi i(2) ve O ile H H H R ,ün reakte edildigi adiml (3) içerir. Bu bulusun bir açßlîla ait bilesikler, bir veya daha fazla asimetrik merkez içerebilir ve dolayßwla rasematlar, rasemik karßînlar, skalemik karlîsEnlar ve diastereomerik karßîlnlar ve ayrßa tek enantiyomerler veya bir diger muhtemel enantiyomer veya stereoizomeri büyük ölçüde içermeyen ayrüstereoizomerler olarak meydana gelir. Burada kullanmgü üzere "büyük ölçüde diger stereomerkezde seçilen bir stereokimyaya sahip bir bilesik bakmnjjidan zenginlestirilmis bir preparat anlam na gelir. "Zenginlestirilmis" terimi, bir preparatln en azindan gösterilen yüzdesinin, bir veya daha fazla seçilen stereomerkezde seçilen bir stereokimyaya sahip bilesik oldugu anlamma gelir. Belirli bir bilesik için ayrübir enantiyomer veya stereoizomerin elde edilmesi veya sentezlenmesine yönelik yöntemler teknikte bilinir ve nihai bilesiklere veya baslangiç materyali veya ara ürünlere uygulanabilir olarak uygulanabilir. Belirli düzenlemelerde Formül (I veya ll) bilesigi, bir veya daha fazla karbon atomunda seçilmis bir stereokimyaya sahip bir yap: veya yapitar için zenginlestirilir. Formül (I veya II) bilesikleri ayrßa bir veya daha fazla izotopik sübstitüsyon içerebilir. Örnegin H 1H, 2H (D veya döteryum) ve 3H (T veya trityum) dahil olmak üzere herhangi bir izotopik formda olabilir; C 12C, 13C ve 14C dahil olmak üzere herhangi bir izotopik formda olabilir; O 16O ve 18O ve benzer dahil herhangi bir izotopik formda olabilir. Örnegin bilesik, en az yaklask %60, %65, O'nun spesifik izotopik bir formunda zenginlestirilir. Aksi belirtilmedikçe açklanan bir bilesik stereokimyasEbelirtilmeksizin bir yap: ile adlandEEldEgmda veya gösterildiginde ve bir veya daha fazla kiral merkeze sahip oldugunda bilesigim tüm muhtemel stereoizomerlerinin temsil edildigi anlasilir. Bu bulusun bir aç 3 riia ait bilesikler ayrica çoklu totomerik formlarda da temsil edilebilir, bu tür örneklerde sadece tek bir totomerik form temsil edilmesine ragmen (örnegin bir halka sisteminin alkilasyonu çoklu alanlarda alkilasyon ile sonuçlanabilir, bulusun bir açßEbu tür tüm reaksiyon ürünlerini ve keto-enol totomerlerini içerir) bulusun br açsmçk bir sekilde burada açiklanan bilesiklerin tüm totomerik formlarmiüiçerir. Bu tür bilesiklerin bu tür tüm izomerik formlar: açik bir sekilde burada dahil edilir. Örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz gibi aktif bilesigin uygun bir tuzunun hazilanmasj saflastlElTnasDve/veya kullanJInasjuygun ve istenebilir olabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarli örnekleri Berge et al., 1977, içerisinde açiklanir. Örnegin bilesigin anyonik olmasFiveya anyonik olabilen (örnegin, -COOH, - COO' olabilir) fonksiyonel bir gruba sahip olmas: halinde bir tuz, uygun bir katyon ile olusturulabilir. Uygun inorganik katyonlam örnekleri bunlarla snllj olmamak üzere alkali metal iyonlar, örnegin Na+ ve K", alkali toprak katyonlar: örnegin Ca2+ ve Mgz" ve diger katyonlar örnegin AI3+ içerir. Uygun organik katyonlarm örnekleri bunlarla shjljolmamak üzere amonyum iyonu (diger bir ifadeyle NH4+) ve sübstitüe amonyum iyonlar3(örnegin, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) içerir. Bazi l sübstitüe edilen uygun amonyum iyonlarni ni örnekleri sunlardan derive edilenlerdir: etilamin, dietilamin, disiklohekzilamin, trietilamin, bütilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzilamin, fenilbenzilamin, kolin, meglümin ve trometamin ve ayrßa amino asitler, örnegin lisin ve arjinin. YaygIi kuaterner bir amonyum iyonunun bir örnegi N(CH3)4"'d E. Bilesigin katyonik olmasEveya katyonik olabilen (örnegin, -NH2, -NH3+ olabilir) fonksiyonel bir gruba sahip olmasü halinde bir tuz, uygun bir anyon ile olusturulabilir. Uygun inorganik anyonlarm örnekleri bunlarla smilltolmamak üzere asaghlaki inorganik asitlerden türetilenleri içerir: hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, sülfürik, sülfüroz, nitrik, nitröz, fosforik ve fosforöz. Uygun organik anyonlarni örnekleri bunlarla s ni nl iolmamak üzere asag daki organik asitlerden türetilenleri içerir: 2-asety0ksibenzoik, asetik, askorbik, aspartik, benzoik, kamforsülfonik, sinnamik, sitrik, edetik, etandisülfonik, etansülfonik, fumarik, glukoheptonik, glukonik, glutamik, glikolik, hidroksimaleik, hidroksinaftalen karboksilik, izetiyonik, Iaktik, Iaktobionik, laurik, maleik, malik, metansülfonik, musik, oleik, oksalik, palmitik, pamoik, pantotenik, fenilasetik, fenilsülfonik, propionik, piruvik, salisilik, stearik, süksinik, sülfanilik, tartarik, tolüensülfonik ve valerik. Tablo 1'deki her bir bilesige ait mesilatlar açik bir sekilde buraya dahil edilir. Uygun polimerik organik anyonlarm örnekleri bunlarla sEiElEolmamak üzere asagnaki polimerik asitlerden türetilenleri içerir: tannik asit, karboksimetil selüloz. Burada saglanan bilesikler, bilesikleri ve ayrica bunlarin tuzlar ,I hidratlari ive ön ilaçlarin üçerir. Burada saglanan bilesikler modifiye edilebilir ve örnegin belirli bir dokuyu hedef alma gibi seçilen biyolojik özellikleri arttImak üzere uygun fonksiyonlari eklenmesi ile ön ilaçlara dönüstürülebilir. Bu tür modifikasyonlar (diger bir ifadeyle ön ilaçlar) teknikte bilinir ve belirli bir kompartîhanda (örnegin kan, Ienfatik sistem, merkezi sinir sistemi) biyolojik penetrasyonu arttîanlar, oral kullanilabilirligi arttIianlar, enjeksiyon yoluyla uygulamaya olanak tanEnak üzere çözünürlügü arttlanlar, metabolizmayü degistirenler ve salgilama hîtlij degistirenleri içerir. Ön ilaçlarin örnekleri, bir özneye uygulama üzerinde aktif bilesikleri saglayabilen, esterler (örnegin fosfatlar, amino asit (örnegin valin) esterler), karbamatlar ve diger farmasötik olarak kabul edilebilir derivelerini içerir. Uygulanabilir olmasi-halinde Tablo ildeki her bir bilesige ait kalsiyum ve sodyum fosfatlarE buraya açik bir sekilde dahil edilir. Uygulanabilir olmaSD halinde Tablo 1ldeki her bir bilesige ait amino asit (örnegin, valin) esterleri aç] bir sekilde buraya dahil edilir. Bilesimler ve uygulama vollarLi Burada açiklanan yöntemlerde kullanilan bilesikler, bir özneye uygulanmadan önce farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler halinde farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici iveya adjuvan ile birlikte formüle edilebilir. Bir diger düzenlemede bu tür farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler ayr da, burada açiklananlar dahil olmak üzere hastalik veya hastalik semptomlariniim bir modülasyonunun elde edilmesi için etkili miktarlarda ek terapötik ajanlarjçerir. açßma ait bir bilesik ile birlikte bir özneye uygulanabilen ve bunun farmakolojik aktivitesini bozmayan ve bilesigin terapötik miktarhjdagttmak üzere yeterli dozlarda uygulandgmda toksik olmayan bir tasýgjieya adjuvana refere eder. Bu bulusun bir açßlia ait farmasötik bilesimlerde kullanIabilen farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvanlar ve araçlar bunlarla sim rill iolmamak üzere iyon degistiriciler, alümin, alüminyum stearat, Iesitin, d-d-tokoferol polietilenglikol 1000 süksinat gibi kendi kendini emülsifiye edici ilaç dagtim sistemleri (SEDDS), farmasötik dozaj formlarTiida kullan Han sürfaktanlar örnegin Tweens veya diger benzer polimerik dagIJI'n matrisleri, serum proteinleri, örnegin insan serum albumin, tampon maddeleri örnegin fosfatlar, glisin, sorbik asit, potasyum sorbat, doymus bitkisel yag asitlerinin kBmi gliserid karsmlarj su, tuz veya elektrolitler örnegin protamin sülfat, disodyum hidrojen fosfat, potasyum hidrojen fosfat, sodyum klorid, çinko tuzlarü kolloidal silika, magnezyum trisilikat, polivinil pirolidon, selüloz bazljmaddeler, polietilen glikol, sodyum karboksimetilselüloz, poliakrilatlar, vakslar, poIietilen-polioksipropilen- blok polimerler, polietilen glikol ve yün yagi içerir. Siklodekstrinler örnegin 0-, B- ve v-siklodekstrin veya kimyasal olarak modifiye edilmis deriveler örnegin hidroksialkilsiklodekstrinler, 2- ve 3-hidroksipropiI-ß-siklodekstrinler dahil veya diger çözünmüs deriveler de burada açRlanan formüllere ait bilesiklerin dag [tmimEarttImak üzere avantajljolarak kullan Iabilir. Bu bulusun bir açBIJia ait farmasötik bilesimler oral olarak, parenteral olarak, inhalasyon spreyi yoluyla, topikal olarak, rektal olarak, nazal olarak, bukkal olarak, vajinal olarak veya implante edilmis bir rezervuar vasîlasgila, tercihen oral uygulama veya enjeksiyon yoluyla uygulama ile uygulanabilir. Bu bulusun bir açsma ait farmasötik bilesimler, herhangi bir klasik toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasya,i adjuvan veya araç içerebilir. Baz i durumlarda formülasyonun pH degeri, formüle edilen bilesigin veya bunun dagitim formunun stabilitesini arttinmak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar veya tamponlar ile ayarlanabilir. Burada kullan]}an parenteral terimi, subkütanöz, intrakütanöz, intravenöz, Intramüsküler, Intraartiküler, intraarteriyel, intrasinovyal, intrasternal, intratekal, intralezyonel ve intrakraniyal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içerir. Farmasötik bilesimler, steril enjekte edilebilir bir preparat, örnegin steril enjekte edilebilir bir aköz veya oleajinöz süspansiyon formunda olabilir. Bu süspansiyon, uygun dagîma veya ßlatma ajanlarE(örnegin Tween 80 gibi) ve süspanse edici ajanlar kullanilarak teknikte bilinen tekniklere göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütandiolde bir solüsyon olarak toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir br seyrettirici veya solventte steril enjekte edilebilir bir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Kullanttabilen kabul edilebilir araçlar ve solventler araslida mannitol, su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu bulunur. Ek olarak steril, sabit yaglar bir solvent veya süspanse edici ortam olarak uygun sekilde kullanttabilir. Bu amaca yönelik olarak herhangi bir orta siddette sabit yag, sentetik mono- veya digliseritler dahil kullanülabilir. Yag asitleri, örnegin oleik asit ve bunun gliserit deriveleri, özellikle polioksietillenmis versiyonlarmida olmak üzere zeytinyagi veya kastor yagi lgibi dogal farmasötik olarak kabul edilebilir yaglar oldugu gibi enjekte edilebilir maddelerin hazlnlanmas nida faydalld n. Bu yag solüsyonlari ve süspansiyonlar ayrica emülsiyonlar ve veya süspansiyonlar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir dozaj formlarrnm formülasyonda yaygTii sekilde kullanttan uzun zincirli alkol seyreltici veya dagttßtveya karboksimetil selüloz veya benzer dag Irna ajanlarli Diçerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir katü sßlEveya diger dozaj formlarin üretiminde yaygm sekilde kullanman, Tweens veya Spans gibi yaygD sekilde kullanIan diger sürfaktanlar ve/veya diger benzer emülsifiye edici ajanlar veya biyoyararlanîh arttîßmar da formülasyon amaçlarma yönelik kullan Habilir. Bu bulusun bir aç 3 nia ait farmasötik bilesimler bunlarla sinirli !olmamak üzere kapsüller, tabletler, emülsiyonlar ve aköz süspansiyonlar, dispersiyonlar ve solüsyonlar dahil oral olarak kabul edilebilir herhangi bir dozaj formunda oral olarak uygulanabilir. Oral kullanima yönelik tabletler durumunda yayg ni sekilde kullanttan taSSiIIElar Iaktoz ve m3' nisastasmiçerir. Magnezyum stearat gibi yaglayßEajanlar da tipik olarak eklenir. Bir kapsül formunda oral uygulamaya yönelik olarak faydalEseyrelticiler laktoz ve kurutulmus mßj nisastasüiçerir. Aköz süspansiyonlar ve/veya emülsiyonlar oral olarak uygulandgnda aktif bilesen emülsifiye edici ve/veya süspanse edici ajanlar ile kombine edilmis sekilde bir yag fazîlida süspanse edilebilir veya çözünebilir. istenmesi halinde belirli tatlandIiEve/veya lezzet verici ve/veya renklendirici ajanlar eklenebilir. Bu bulusun bir aç sirta ait farmasötik bilesimler ayrica rektal uygulamaya yönelik supozituvar formunda uygulanabilir. Bu bilesimler, oda sictakl g nda kati ancak rektal scakl g riida sivi iolan ve bu nedenle aktif bilesenleri salgilamak üzere rektumda eriyecek uygun irite edici olmayan bir eksipiyan ile bu bulusun bir açisina ait bir bilesigin karStIiJmasjle haziîlanabilir. Bu tür materyaller bunlarla smîltolmamak üzere kakao yagm bal mumu ve polietilen glikolleri içerir. Bu bulusun bir açBha ait farmasötik bilesimlerin topikal uygulamasü istenen tedavi topikal uygulama yoluyla kolay bir sekilde ulasilabilir olan alanlarEiveya organlar: içerdiginde faydaldm. Deriye topikal uygulamaya yönelik olarak farmasötik bilesim, bir tas y 0 da süspanse edilen veya çözünen aktif bilesenleri içeren uygun bir merhem ile formüle edilmelidir. Bu bulusun bir açisina ait bilesiklerin topikal uygulanmas ma yönelik tasiyicilar bunlarla siniinli iolmamak üzere mineral yag, sWTi petrol, beyaz petrol, propilen giikoi, polioksietilen polioksipropilen bilesik, emülsifiye edici vaks ve su içerir. Alternatif olarak farmasötik bilesim, uygun emülsifiye edici ajanlar ile bir tasýmmla SÜSpanse edilen veya çözünen aktif bilesigi içeren uygun bir losyon vere krem ile formüle edilebilir. Uygun tasjimnar bunlarla sülljolmamak üzere mineral yag, sorbitan monostearat, polisorbat 60, setil ester vaks: setearil alkol, 2-0ktild0deckanol, benzil alkol ve su içerir. Bu bulusun bir açßma ait farmasötik bilesimler ayrEa rektal supozituvar formülasyonu ile veya uygun bir enema formülasyonu halinde alt bagirsak kanal ma topikal olarak uygulanabilir. Topikal olarak transdermal yamalar da bu bulusun bir açisinda dahil edilir. Bu bulusun bir aç sirta ait farmasötik bilesimler, nazal aerosol veya inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Bu tür bilesimler, farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen tekniklere göre hazmlanl ve benzil alkol veya diger uygun koruyucular, biyoyararlaniInE arttjmak üzere absorpsiyon promotörleri, florokarbonlar ve/veya teknikte bilinen diger çözündürücü veya dagitßüajanlar kullanÜIarak salin içerisinde solüsyonlar olarak hazilanabilir. Bu bulusun bir açßlia ait bilesimler, burada açEIanan formüllere ait bir bilesik veya bir veya daha fazla ek terapötik veya profilaktik ajanlarmi bir kombinasyonunu içerdiginde bilesik ve ek ajan, bir monoterapi rejiminde normal olarak uygulanan dozajin yaklasik %1 ila 100 arasinda ve daha çok tercihen yaklasik %5 ila 95 aras nda dozaj seviyelerinde bulunmal Cl ri. Ek ajanlar, bu bulusun bir açisina ait bilesiklerde, çoklu bir doz rejiminin parçasi iolarak, ayr i sekilde uygulanabilir. Alternatif olarak bu ajanlar, tek bir bilesimde bu bulusun bir açßlia ait bilesikler ile birlikte karßtmüan, tek bir dozaj formunun parçasj olabilir. Burada açtßlanan bilesikler belirli ilaç gereksinimlerine göre veya her 4 ila 120 saatte yaklasm 0.5 ile yaklastk 100 mg/kg vücut agîltgüaralglida bir dozaj, alternatif olarak 1 mg ile 1000 mg/doz araslidaki dozajlar ile örnegin enjeksiyon yoluyla, intravenöz olarak, intraarteriyel olarak, subdermal olarak, intraperitoneal olarak, intramüsküler olarak veya subkütanöz olarak veya oftalmik bir preparatta oral olarak, bukkal olarak, nazal olarak, transmukozal olarak, topikal olarak veya inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Buradaki yöntemler istenen veya belirtilen etkiyi elde etmek üzere bilesigin veya bilesik bilesiminin etkili bir miktariîtm uygulanmasIiiütasarlar. Tipik olarak bu bulusun bir açßlia ait farmasötik bilesimler, günde yaklasik 1 ila yaklasE 6 kez veya alternatif olarak sürekli bir infüzyon seklinde uygulanacakti. Bu tür uygulama kronik veya akut bir terapi olarak kullanIabilir. Tek bir dozaj formu üretmek üzere tasgiß] materyaller ile kombine edilebilen aktif bilesen miktarütedavi edilen konakçEve belirli uygulama moduna bagl i olarak degiskenlik gösterecektir. Tipik bir preparat, yaklas k %5 ila yaklas k %95 aktif bilesik (w/w) içerecektir. Alternatif olarak bu tür preparatlar yaklas k %20 ila yaklas I( %80 aktif bilesik içerir. Yukarida belirtilenlerden daha düsük veya yüksek dozlar gerekebilir. Herhangi bir belirli özneye yönelik spesifik dozaj ve tedavi rejimleri, kullanttan spesifik bilesigin aktivitesi, vücut ag Eltgi: genel saglE durumu, cinsiyet, diyet, uygulama süresi, salgIama hit] ilaç kombinasyonu, hastaltl's, durum veya semptomlarii ciddiyeti ve seyri, öznenin hastaltk, durum veya semptomlara karsjdurusu ve tedavi eden hekimin kararEdahil çesitli faktörlere baglEblacaktE. Bir öznenin durumun gelismesi üzerinde bu bulusun bir açBEla ait bir bilesik, bilesim veya kombinasyonun bir bakim dozu gerekli olmasi halinde uygulanabilir. Daha sonra uygulama dozaji veya sikligiiveya her ikisi, semptomlarin bir fonksiyonu olarak, semptomlar istenen seviyeye kadar hafifletildiginde gelisen durumun tutuldugu bir seviyeye azaltmabilir. Ancak bununla birlikte özneler, hastaltk semptomlarmm herhangi bir tekrarüüzerine uzun süreli bir temelde aralERlEtedaviye ihtiyaç duyabilirler. Buradaki düzenlemelerin herhangi birinde açmlanan bir bilesik veya Yapßal Formüle (I veya Il) ait bir bilesigi içeren yukarda açmlanan farmasötik bilesimler de kanserin tedavi edilmesi için faydalüair diger terapötik ajan jçerebilir. Kullaniîn Yöntemleri Burada saglanan bilesiklerin IDH2 mutantlarma (örnegin, IDH2R140Q ve veya analog yöntemler ile test edilebilir. Buna ihtiyachlan bir öznenin Yapßal Formüle (I veya II) ait bir bilesik, buradaki düzenlemelerin herhangi birinde açERlanan bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile temas ettirilmesini içeren bir mutant IDH2 aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik bir yöntem saglanir. Bir düzenlemede tedavi edilecek kanser, IDH2'ye ait bir mutant allel ile karakterize edilir burada NADPH-IDH2 mutasyonu, bir öznede a-ketoglutarat n R(-)-2-hidroksiglutarata NADPH-bagiml i indirgenmesini katalize etmek üzere enzimin yeni bir kabiliyetini ortaya ç kar rt Bu düzenlemenin bir açisinda mutant IDH2, bir R140X mutasyonuna sahiptir. Bu düzenlemenin bir diger açßlida R140X mutasyonu, bir R140Q mutasyonudur. Bir diger açla R14OX mutasyonu, bir R140W mutasyonudur. Bir diger açIa R140X mutasyonu, bir R140L mutasyonudur. Bu düzenlemenin bir diger açßhda mutant IDH2, bir R172X mutasyonuna sahiptir. Bu düzenlemenin bir diger açßîilda R172X mutasyonu, bir R172K mutasyonudur. Bir diger açßla R172X mutasyonu, bir R172G mutasyonudur. Ayrßa (a) buradaki düzenlemelerin herhangi birinde açtklanan bir bilesik, Yapisal Formüle (l veya II) ait bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya (b) (a) ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslylci içeren farmasötik bir bilesimin buna ihtiyaCl olan bir özneye uygulanmasi iadlmin l içeren IDH2'ye ait bir mutant allel varlgîile karakterize edilen bir kanserin tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglan m. Bir düzenlemede tedavi edilecek kanser, IDH2'ye ait bir mutant allel ile karakterize edilir burada IDH2 mutasyonu, bir hastada d-ketoglutaratm R(-)-2- hidroksiglutarata NADPH-bagEnlEindirgenmesini katalize etmek üzere enzimin yeni bir kabiliyetini ortaya çtkarî. Bu düzenlemenin bir açßmda mutant IDH2, bir R140X mutasyonuna sahiptir. Bu düzenlemenin bir diger açlSlnida R140X mutasyonu, bir R14OQ mutasyonudur. Bir diger aç da R14OX mutasyonu, bir R140W mutasyonudur. Bir diger açida R14OX mutasyonu, bir R140L mutasyonudur. Bu düzenlemenin bir diger açßmida mutant IDH2, bir R172X mutasyonuna sahiptir. Bu düzenlemenin bir diger açßmda R172X mutasyonu, bir R172K mutasyonudur. Bir diger açma R172X mutasyonu, bir R17ZG mutasyondur. Bir kanser, IDH2'ye ait amino asit 140 ve/veya 172'de bir mutasyonun (örnegin burada bulunan degistirilmis amino asidin) varlgnjve spesifik yapßmEbelirlemek üzere hücre numunelerinin dizilenmesi ile analiz edilebilir. Teoriye bagl i kalinmakslzln basvuru sahipleri, IDH2 mutasyonunun or- ketoglutaratln R(-)-2-hidroksiglutarata NADPH-baglmli indirgenmesini katalize etmek üzere enzimin yeni bir kabiliyetini ortaya ç kardg llDH2"ye ait mutant alleller ve özellikle IDH2'nin R140Q ve/veya R172K mutasyonlarlnilni bunlarni vücuttaki hücresel yapßüve Iokasyonuna göre tüm kanser tiplerinin bir alt setini karakterize ettigini düsünür. DolayBýla bu bulusun bir açßma ait bilesikler ve yöntemler, bu tür aktiviteyi uygulayan IDH2'ye ait bir mutant allel ve özellikle bir bir kanser tipini tedavi etmek üzere faydalîill. Bu düzenlemenin bir açßlida kanser tedavisinin etkinligi, öznedeki 2HG seviyelerinin ölçülmesi ile izlenir. Tipik olarak 2HG seviyeleri, tedaviden önce ölçülür, burada yüksek bir seviye, kanseri tedavi etmek üzere burada açlklanan düzenlemelerin herhangi birinde açiklanan bir bilesik veya Formüle (I veya II) ait bilesigin kullanl'ml'için gösterilir. Yüksek seviyeler belirlendiginde 2HG seviyesi, etkinligi belirlemek üzere tedavi seyri boyunca ve/veya sonlanmasmiEtakiben belirlenir. Belirli düzenlemelerde 2HG seviyesi sadece tedavi seyri boyunca ve/veya sonlanmasmEtakiben belirlenir. Tedavi seyri ve devam eden tedavi boyunca 2HG seviyelerinin azalmasEletkinlik göstergesidir. Benzer sekilde 2HG seviyelerinin tedavi seyri boyunca veya bunu takiben yükselmediginin belirlenmesi de etkinlik göstergesidir. Tipik olarak bu 2HG ölçümleri, tümörler ve/veya diger kanser ile iliskili lezyonlarlrli sayis'llve boyutundaki azalma, öznenin genel sagl g ndaki iyilesme ve kanser tedavi etkinligi ile iliskili diger biyomarkörlerdeki degisimler gibi kanser tedavisinin etkinliginin iyi bilinen diger belirlemeleri ile birlikte kullan llacaktm. 2HG, LC/MS araciigýla bir numunede teSpit edilebilir. Numune, metanol ile santrifüjlenir. Ortaya çEKan üst faz toplanabilir ve 2-hidr0ksiglutarat seviyelerini degerlendirmek üzere LC-MS/MS isleminden önce -80 Selsiyus derecesinde saklanabilir. Çesitli farkljsE/Dkromatografi (LC) ayîma yöntemleri kullanüabilir. Her bir yöntem, negatif elektrosprey iyonizasyonu (ESI, - aracligiyla infüze edilen metabolit standart solüsyonlarilüzerinde optimize edilen MS parametreleri ile, çoklu reaksiyon izleme (MRM) modunda çalisan üç-dört kutuplu kütle spektrometrelerine birlestirilebilir. Metabolitler, daha önce belirtilen aköz mobil fazda bir iyon eslestirme ajanEblarak 10 mM tribütiI-amin kullanüîarak revers fazlj kromatografi ile ayEEliabilir. Bir yöntem, TCA metabolitlerin burada B %100 metanolün organik bir mobil fazma refere eder. Bir diger yöntem, 5 dakika %50 - %95 B arasmda hâlülineer bir gradyanüçalstian (yukarEla tanmnlandEgEüzere tamponlar) 2-hidr0ksiglutarat için spesifiktir. Bir Sinerji Hidro-RP, 100mm x 2 mm, 2.1 um partikül boyutu (Phenomonex), yukarEla açtRlandEgEüzere kolon olarak kullanilabilir. Metabolitler, pik alanlarmm bilinen konsantrasyonda saf metabolit standartlari iile karistirilmas iiIe miktari belirlenebilir. 13C-glutaminden metabolit akis çaIiSmaIari,iörnegin, Munger et al. Bir düzenlemede 2HG direkt olarak degerlendirilir. Bir diger düzenlemede analitik yöntemin gerçeklestirilmesine yönelik proseste olusturulan bir 2HG derivesi degerlendirilir. Örnek yoluyla bu tür bir derive, MS analizinde olusturulan bir derive olabilir. Deriveler, örnegin MS analizinde olusturuldugu üzere bir tuz katkEmaddesi, örnegin, bir Na katkümaddesi, bir hidrasyon varyantl Iveya ayriCca bir tuz katki imaddesi, örnegin, bir Na katk i maddesi olan bir hidrasyon varyanti içerebilir. Bir diger düzenlemede 2HG'nin metabolik bir derivesi degerlendirilir. Örnekler, 2HG, örnegin, R-2HG ile iliskilendirileoek glutarat veya glutamat gibi 2HG, varIEgmiIi bir sonucu olarak, azaltillan veya yükseltilen veya olusturulan türleri Örnek niteliginde 2Hg deriveleri, asagEla saglanan bilesikler veya bir tuz katk] maddesi gibi dehitratlanmS deriveleri içerir: 90'nmm teshis veya tedavi süresinde bir lDH2 mutasyonu ve özellikle lDH2 bir tümördür. Bir diger düzenlemede bulusa ait bir açü kanseri tedavi etmek üzere etkili bir miktarda Formüle (l veya II) ait bir bilesigin hastaya uygulanmasi ile bir hastadaki glioblastoma (glioma), miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloproliferatif neoplazma (MPN), akut miyeloid lösemi (AML), sarkoma, melanom, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, kondrosarkom, kolanjiyokarsinom veya anjiyoimmünoblastik Ienfomandan seçilen bir kanserin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglar. Daha spesifik bir düzenlemede tedavi edilecek kanser glioma, miyelodISplastik sendrom (MDS), miyeloproliferatif neoplazma (MPN), akut miyeloid lösemi (AML), melanom, kondrosarkom veya anjiyoimmünoblastik Hodgkin olmayan lenfomad] (NHL). 2HG, kalttsal metabolik bozukluk 2-hidr0ksiglutarik asidüri içinde biriktigi bilinir. Bu hastalR, 2HG'yi d-KG'ye dönüstürülen enzim 2-hidr0ksiglutarat dehidrojenazdaki eksiklikten kaynaklanlr' (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet MRI ve CSF analizi ile degerlendirildigi üzere beyinde 2HG biriktirir, lökoansefalopati gelistirir ve yüksek derecede beyin tümörleri gelistirme riskine S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. 8. J Inherit Metab riskine potansiyel olarak katkila bulunan, yüksek ROS seviyeleri ile sonuçlanI (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci kabiliyeti, bu etkiye katk da bulunabilir (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG ayrca glutamat ve/veya dKG kullanan enzimleri rekabetçi bir sekilde inhibe ederek hücreler için toksik olabilir. Bunlar, amino ve nükleik asit biyosentezi için glutamat nitrojenin kullanlminia olanak taniyan transaminazlari . ve HifI-alfa seviyelerini regüle edenler gibi dKG-bagînlüprolil hidroksilazlarj Dolayßgila bir diger düzenlemeye göre bulusun bir açBJ burada açklanan düzenlemelerin herhangi birinde açtklanan bir bilesik veya YapBal Formüle (l veya Il) ait bir bilesigin hastaya uygulanmasEile bir hastadaki özellikle D-2- hidroksiglutarik asitüri olmak üzere 2-hidroksiglutarik asitürinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglar. Burada açiklanan tedavi yöntemleri ek olarak burada aç klanan düzenlemelerin herhangi birinde açiklanan bir bilesik veya Yapisal Formüle (I veya II) ait bir bilesik ile tedaviden önce ve/veya bunu takiben çesitli degerlendirme ad hilariij içerebilir. Bir düzenlemede burada açiklanan düzenlemelerin herhangi birinde açklanan bir bilesik veya Yapßal Formüle (I veya ll) ait bir bilesik ile tedaviden önce ve/veya sonra yöntem ayrßa kanserin büyümesi, boyutu, agîltgü invazivligi, asamasi ve/veya diger fenotipinin degerlendirilmesi ad m ni içerir. Bir düzenlemede burada açiklanan düzenlemelerin herhangi birinde aç klanan bir bilesik veya Yapßai Formüle (I veya II) ait bir bilesik ile tedaviden önce ve/veya sonra yöntem ayrßa kanserin IDH2 genotipinin degerlendirilmesini adEniIiEiçerir. Bu, DNA dizileme, immüno analiz ve/veya 2HG varlîgm dagjihîj veya seviyesinin degerlendirilmesi gibi teknikteki smadan yöntemler ile gerçeklestirilebilir. Bir düzenlemede burada açiklanan düzenlemelerin herhangi birinde açklanan bir bilesik veya Yapisal Formüle (I veya ll) ait bir bilesik ile tedaviden önce ve/veya sonra yöntem ayrica öznedeki 2HG seviyesinin belirlenmesini ad mini' i içerir. Bu, spektroskopik analiz, örnegin, manyetik rezonans bazl i analiz, örnegin, MRl ve/veya MRS ölçümü, vücut sivisi numune analizi, örnegin serum veya spinal kord 8 v 3 ianalizi veya cerrahi materyali analiz ile, örnegin, kütle spektroskopisi ile gerçeklestirilebilir. Kombinasyon terapileri BazEdüzenIemelerde burada açklanan yöntemler, buna ihtiyachlan bir özneye ikinci bir terapi örnegin, ek bir kanser terapötik ajan: veya ek bir kanser tedavisinin birlikte uygulanmaslia yönelik ek ad Inüiçerir. Örnek niteliginde ek kanser terapötik ajanlar örnegin kemoterapi, hedeflenen terapi, antikor terapileri, immünoterapi ve hormonal terapi içerir. Ek kanser tedavileri örnegin ameliyat ve radyasyon terapisini içerir. Bu tedavilerin her birinin örnekleri asagida saglanir. Ek bir kanser terapötik ajaniia göre burada kullan [tan "birlikte uygulama" terimi, ek kanser terapötik ajanîji tek bir dozaj formunun parçasüolarak (bulusun bir açßma ait bir bilesigi ve yukarIa açklanan ikinci terapötik bir ajanjiçeren bu bulusun bir açßlia ait bir bilesim gibi) veya ayrÇ çoklu dozaj formlarEiolarak bu bulusun bir açsna ait bir bilesik ile birlikte uygulanabildigi anlamlia gelir. Alternatif olarak ek kanser terapötik ajani; bu bulusun bir açBIiia ait bir bilesik uygulanmasindan önce, ard s k olarak veya bunu takiben uygulanabilir. Bu tür kombinasyon terapi tedavisinde bu bulusun bir açisina ait bilesikler ve ikinci terapötik ajan klasik yöntemler araciligiyla uygulanin. Bulusun bir aç sirta ait bir bilesigi ve ikinci bir terapötik ajanFiçeren bu bulusun bir açßma ait bir bilesimin bir özneye uygulanmasü aynEterapötik ajan, herhangi bir diger ikinci terapötik ajan veya bu bulusun bir açßma ait herhangi bir bilesigin bir tedavisi boyunca bir baska zamanda söz konusu özneye ayrEuygulanmasîtjengellemez. Ek bir kanser tedavisine göre burada kullanttan "birlikte uygulama" terimi, ek kanser tedavisinin bu bulusun bir açBIiia ait bir bilesigin uygulanmaslidan önce, ardSÜ: olarak veya bunu takiben meydana gelebildigi anlam ne gelir. Bazi düzenlemelerde ek kanser terapötik ajani,i bir kemoterapi ajanidiri. Kanser terapisinde kullan Ian kemoterapötik ajanlarini örnekleri örnegin antimetabolitler (örnegin, folik asit, pürin ve pirimidin deriveleri), alkilleme ajanlari (örnegin, nitrojen hardallar, nitrozoüreler, platinyum, alkil sülfonatlar, hidrazinler, triazenler, aziridinler, halkaljzehir, sitotoksik ajanlar, topoizomeraz inhibitörler ve digerleri) ve hipometilleyici ajanlar (örnegin, desitabin (5-aza-deoksisitidin), zebularin, izotiyosiyanatlar, azasitidin (5-azasitidin), 5-fl0ur0-2'-deoksisitidin, ,6-dihidr0-5-azasitidin ve digerleri) içerir. Örnek niteliginde ajanlar Aklarubisin, Aktinomisin, Alitretinoin, Altretamin, Aminopterin, Aminolevulinik asit, Amrubisin, Amsakrin, Anagrelid, Arsenik trioksit, Asparaginaz, Atrasentan, Belotekan, Beksaroten, bendamustin, Bleomisin, Bortezomib, Busulfan, Kamptotesin, Kapesitabin, Karboplatin, Karbokuon, Karmofur, Karmustin, Celekoksib, Klorambusil, Klormetin, Sisplatin, Kladribin, Klofarabin, Krisantaspaz, Siklofosfamid, Sitarabin, Dakarbazin, Daktinomisin, Daunorubisin, Desitabin, Demekolsin, Doketaksel, Doksorubisin, Efaproksiral, Elesklomol, Elsamitrusin, Enositabin, Epirubisin, Estramustin, Etoglusid, Etoposid, Floksuridin, Fludarabin, Florourasil (5FU), Fotemustin, Gemsitabin, Gliadel implantlar, Hidroksikarbamid, Hidroksiüre, Idarubisin, Ifosfamid, Irinotekan, Irofulven, Iksabepilon, Larotaksel, Lökovorin, Lipozomal doksorubisin, Lipozomal daunorubisin, Lonidamin, Lomustin, Lukanton, Mannosülfan, Mazoprokol, Melfalan, Merkaptopürin, Mesna, Metotreksat, Metil aminolevulinat, Mitobronitol, Mitoguazon, Mitotan, Mitomisin, Mitoksantron, Nedaplatin, Nimustin, Oblimersen, Omaketaksin, Ortataksel, Oksaliplatin, Paklitaksel, Pegaspargaz, Pemetreksed, Pentostatin, Pirarubisin, Piksantron, Plikamisin, Porfimer sodyum, Prednimustin, Prokarbazin, Raltitreksed, Ranimustin, Rubitekan, Sapasitabin, Semustin, Sitimagen seradenovek, Strataplatin, Streptozosin, Talaporfin, Tegafur-urasil, Temoporfin, Temozolomid, Teniposide, Tesetaksel, Testolakton, Tetranitrat, Tiyotepa, Tiazofurin, Tioguanin, Tipifarnib, T0potekan, Trabektedin, Triazikuon, Trietilenmelamin, Triplatin, Tretinoin, Treosulfan, Trofosfamid, Uramustin, Valrubisin verteporfin, Vinblastin, Vinkristin, Vindesin, Vinflunin, Vinorelbin, Vorinostat, Zorubisin ve burada açtklanan diger sitostatik veya sitotoksik ajanlarijçerir. Bazi ilaçlarini tek basina oldugundan daha iyi çalismasi !nedeniyle iki veya daha fazla ilaç genellikle ayni sürede verilir. Genellikle iki veya daha fazla kemoterapi ajanlari kombinasyon terapisi olarak kullan Iin. BazEdüzenlemeIerde ek kanser terapötik ajan: bir farklmstima ajanIm. Bu tür farklttastîma ajan jretinoidler (tüm-trans-retinoik asit (ATRA), 9-cis retinoik asit, 13-cis-retin0ik asit (13-CRA) ve 4-hidr0ksi-fenretinamid (4-HPR)); arsenik trioksit; histon deasetilaz inhibitörleri HDAC`Ier (örnegin azasitidin (Vidaza) ve bütiratlar (örnegin, sodyum fenilbütirat) gibi); hibrid polar bilesikler (hekzametilen bisasetamid ((HMBA) gibi); vitamin D; ve sitokinler (G-CSF ve GM-CSF dahil koloni uyarBEfaktörler ve interferonlar) içerir. Bazi düzenlemelerde ek kanser terapötik ajani,i hedeflenen bir terapi ajan d ri. Hedeflenen terapi, kanser hücrelerinin deregüle edilen proteinleri için spesifik ajanlarin kullanimini iiçerir. Küçük moleküllü hedeflenen terapi ilaçlari igenellikle kanser hücresi içerisinde mutasyona ugrams, asFrIFiifade edilmis veya baska sekilde kritik proteinler üzerindeki enzimatik domenlerin inhibitörleridir. Öne çEkan örnekler tirosin kinaz inhibitörleri örnegin Aksitinib, Bosutinib, Sediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, Iapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaksanib, Sorafenib, Sunitinib ve Vandetanib ve ayrma siklik bagEnlEkinaz inhibitörleri örnegin Alvosidib ve Seliciclib'dir. Monoklonal antikor terapisi, terapötik ajanmi kanser hücrelerinin yüzeyi üzerindeki bir proteine spesifik olarak baglanan bir antikor oldugu bir diger stratejidir. Örnekler, tipik olarak meme kanserinde kullanilan anti-HER2/neu antikor trastuzumab (HERCEPTIN®) ve tipik olarak bir çesit B-hücre malignitesinde kullanilan anti-CD20 antikor rituksimab ve Tositumomab içerir. Diger örnek niteliginde antikorlar Setuksimab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevakizumab, Edrekolomab ve Gemtuzumab içerir. Örnek niteliginde füzyon proteinler, Aflibersept ve Denileukin diftitoks içerir. Bazü düzenlemelerde hedeflenen terapi, burada açiklanan bir bilesik, tercihen fenformin olmak üzere örnegin, metformin veya fenformin gibi bir biguanid ile kombinasyon halinde kullanIabilir. Hedeflenen terapi ayr da hücre yüzey reseptörlerine veya tümörü çevreleyen etkilenmis hücre disi imatrikse baglanabilen "yuvalanma cihaz "i olarak küçük peptitleri içerebilir. Nüklidin hücre çevresinde bozulmasi ihalinde bu peptitlere bagli radyonüklidler (örnegin, RGDiler) en sonunda kanser hücresini öldürür. Bu tür terapinin bir örnegi BEXXAR® içerir. Baz: düzenlemelerde ek kanser terapötik ajani: bir immünoterapi ajandm. Kanser immünoterapi, öznenin immün sisteminin tümör ile mücadele etmesini indüklemek üzere tasarlanan çesitli terapötik stratejilere refere eder. Tümörlere karsE bir immün yanmmtm üretilmesine yönelik çagdas yöntemler, yüzeysel mesane kanserine yönelik intraveziküler BCG immünoterapi ve renal hücre karsinomu ve melanom öznelerde bir immün yanmîlijindüklemek üzere interferonlar ve diger sitokinlerin kullaniminl içerir. Donörün immün hücrelerinin bir greft-versus-tümör etkisinde tümöre sklikla saldirmasrnedeniyle allogeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonunun bir immünoterapi formunda oldugu düsünebilir. Baz: düzenlemelerde immünoterapi ajanlar] burada açRlanan bir bilesik veya bilesim ile kombinasyon halinde kullan Iabilir. BazEdüzenlemelerde ek kanser terapötik ajanÇ bir hormonal terapi ajanîli. BazEkanserIerin büyümesi, belirli hormonlarh saglanmasjveya bloke edilmesi ile inhibe edilebilir. Hormona duyarll ltümörlerin yayglm örnekleri belirli meme ve prostat kanseri tiplerini içerir. Östrojen veya testosteronun uzaklastirllmasi veya bloke edilmesi genellikle önemli ek bir tedavidir. Belirli kanserlerde progestojenler gibi hormon agonistlerinin uygulanmasHterapötik olarak faydalî olabilir. BazEdüzenlemelerde hormonal terapi ajanlarü burada açklanan bir bilesik veya bir bilesim ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Diger muhtemel ek terapötik yöntemler imatinib, gen terapisi, peptit ve dendritik hücre as [Dar: sentetik klorotoksinler ve radyo etiketli ilaçlar ve antikorlarjçerir. ÖRNEKLER KISALTMALAR anhy. - anhidröz dt- üçlülerin ikilisi aq. - aköz CHCl3 - kloroform min - dakika DCM - diklorometan mL - mililitre DMF - dimetilformamid mmol - milimol EtZO - dietil eter mol - mol EtOH - etil alkol MS - kütle spektrometrisi NMR - nükleer manyetik rezonans TLC -ince katman kromatografisi kromatogrfaisi Hz - hertz ö - kimyasal kayma J - birlesme sabiti s -tekli q - dörtlü m - çoklu br - genis qd - ikililerin dörtlüsü dquin - dörtlülerin ikilisi dd - ikililerin ikilisi LiHMDS-lityum hekzametildisililamid NaHMDS-sodyum hekzametildisililamid LAH - Iityum aluminyum hidrit NaBH4 - sodyum borohidrit LDA - Iityum diizopropilamid Et3N - trietilamin EtOAc - etil acetate lVleOH - metil alkol MeCN - asetonitril PE - petrol eter THF - tetrahidrofuran ACOH - asetik asit HCI - hidroklorik asit H2804 - sülfürik asit NH4C| - amonyum klorid KOH - potasyum hidroksit NaOH - sodyum hidroksit K2C03 - potasyum karbonat Na2C03 - sodyum karbonat TFA - trifloroasetik asit Na2804 - sodyum sülfat NaBH4 - sodyum borohidrit NaH003 - sodyum bikarbonat HOBt - 1-hidroksibenzotriazol iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum - O-(7-azabenzotriazol-1- 1,1 '-binaftil 2,2'-bis(difenilfosfanil)- DIPEA - N, N-diizopropiletilamin NH4OH - amonyum hidroksit EDCI-1-etiI-3-(3 dimetilaminopropil)karb0diimid Asagßlaki örneklerde reaktifler, ticari kaynaklardan (Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCl ve Shanghai Chemical Reagent Company dahil) satin alinmistiri ve ilave saflastinma olmaks :tin kullan Im st'n. Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrumlarl, bir Brucker AMX-4OO NMR (Brucker, Switzerland) üzerinde elde edilmistir. Kimyasal kaymalar, tetrametilsilandan karsFItarafta milyonda bir (ppm, ö) halinde ifade edilmistir. Kütle spektrumlarü bir Waters LCT TOF Kütle Spektrometresinden (Waters, USA) alman elektrosprey iyonizasyonu (ESl) ile çalStEElmlIstlI. Bu bölümde açtl'slanan örnek niteliginde bilesikler için bir stereoizomer (örnegin, bir (R) veya (8) stereoizomer) spesifikasyonu, bilesik, en az yaklasik %90, %95, sekilde bu bilesigin hazirlanmas ni gösterir. Asagida açiklanan örnek niteliginde bilesigin her birinin kimyasal adi ChemDraw yazilimi ile üretilir. Referans Örnek 1. Formül (I) Bilesiklerinin HazmlanmasDBurada Halka A Fenildir ve -C(R1)(R2)(R3), Izopropildir. Bu Örnege ait bilesikler, asagîila belirtilen genel Sema 1'e göre hazilan I. I PhMgBr 1:? 9 .Ni-12 4 THF N \ N THF oda sicakligi Prosedür CIÄN/ ci uk A. 8 veya c 6 NJLN/Äuk 1 2 3 Formül (i) Örnek 1, adlîn 1: 2,4-dikloro-6-fenil-1,3,5-triazin (2) HaZIIanSJAnhidröz solüsyonuna N2 korumasEaltDda -10 ila -0°C,de damlattlarak fenilmagnezyum bromid (eter içerisinde eklenmistir. Ekleme isleminden sonra karisim, oda 8 daki g nda ilitilmistin ve 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon, 0°Ciye sogutulmustur ve doymus NH4Cl ( ilavesi ile söndürülmüstür, daha sonra etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur, konsantre edilmistir beyaz bir kati`i olarak 2,4-dikl0r0-6-feniI-1,3,5-triazin saglamak üzere kolon kromatografisi vasitasßila saflastmmnßtm (petrol eter ile 8.63 (m, 2H). Örnek 1, adim 2: 4-kIoro-N-i'zopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2-amin (3) HaziIIanSE Anhidröz THF ( içerisinde bir 2,4-dikloro-6-fenil-1,3,5- triazin (2; 20 9, 0.089 mol) solüsyonuna N2 altinda siririiga vastas'yla oda solüsyonu damlatilarak eklenmistir. Ilave isleminden sonra karisim, 16 saat N2 aItTiida oda sßakligmda karstmilmstiri. Reaksiyon, su ( aracTigyla söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur, konsantre edilmistir ve beyaz katDolarak 4-kl0r0-N-izopropiI-B-fenil-1,3,5-triazin- 2-amin (3)saglamak üzere Si02 kromatografisi vasîasgila saflastEJhiStm. Örnek 1, AdFiin 3 (Prosedür A). Bilesik 178 - N-(3-FIoro-feniI)-N'-izopropiI-ö feniI-[ 1,3,51triazin-2,4-diamin Hazirilan s .iAnhidröz THF içerisinde bir (4-kloro- fenilamin (135 mg, 1.215 mmol) karisimi,i 16 saat oda scakliginda karßtmtmßtî. Reaksiyon su aracmýla söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmßtî, Na2804 üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve N-(3-fl0r0-fenil)-N'-izopropil-6-fenil- BH). LC-MS: m/z +. Adün 3 aracnggila üretilen diger bilesikler, uygun reaktifin 4 kullanJUEgEbu örnege ait Prosedür A, asagla belirtilir. ilamino)fenil)asetonitril ilamino)fenil)propan-2-ol ilamino)benzensülfonamid Bilesik 206 - NZ-izopropiI-N4-(3-(izopropilsülfonil)fenil)-6-fenil-1,3,5-triazin- 2,4-diamin 6H). LC-MS: m/z +. ilamino)benzensülfonamid ilamino)benzensülfonamid 1.21(s, 9H). LC-MS: m/z +. Örnek 1, Adim 3 (Prosedür B). Bilesik 288 - Nz-izopropiI-N4-(2-metilpiridin- 4-iI)-6-feniI- içerisinde bir mmol) ve DIPEA (230 mg, 1.81 mmol) eklenmistir. KarSEn 2 saat 80°C'de karßtmfmßtî. Karßiîn oda sßakltgma sogutulmustur ve katglüuzaklastîmak üzere filtrelenmistir. Filtreleme ürünü, N2-izopropil-N4-(2-metilpiridin-4-il)-6-fenil- saflastinilmistir Ek Formül (I) bilesikleri, uygun reaktif 4 kullanilarak ve Adim 3, ProsedÜrB takip edilerek yapilmistir. 1H). LC-MS: m/z +. 2,4-diamin 2,4-diamin Örnek 1, Admn 3 (Prosedür C). Bilesik 146 - N-(6-floro-piridin-3-il)-N'- izopropiI-6-feniI-[1,3,5]triazin-2,4-di'amin HazütlaniîsE Pd(dppf)CI, "1`i J\ lBuONa NAN] N AH* dioksan, 80°C H H 3 Formül (I) karßtîm'nßtî. KarSIn, oda sßakltgmia sogutulmustur ve su ile söndürülmüstür, daha sonra etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmstn, edilmistir ve saflastFrilm !Sti Uygun reaktifin 4 kullanIdEgDÖrnek 1, Admn 3, Prosedür Ciye göre hazilanan örnekte ek Formül (1) bilesikleri asagla belirtilir. dimetilbenzensülfonamid ilamino)pikolinonitril 6.4 Hz, GH). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin ilamino)niko tinonitril 2,4-diamin (d, J=6.8 Hz, BH). LC-MS: m/z +. Bilesik 289 - NZ-(s-kioropiriciin-3-ii)-M-izopropii-e-fenii-1,3,5-triazin-2,4- triazin-2,4-diamin 6H). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 336.2 (ivi+H)*. 2,4-diamin Bilesik 311 - N2-(6-(siklopropilmetoksi)piridin-3-il)-N4-izopropiI-6-fenil- 1,3,5-triazin-2,4-diamin 2,4-diamin Hz, GH), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 314 - Nz-izopropiI-ö-feniI-N4-(3-(triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 2,4-diamin triazin-2,4-diamin 51/14 2,4-diamin 1H), 1.17 (dd, .1 = 4, +. triazin-2,4-diamin Örnek 2. Formül (l) Bilesiklerinin HazîrlanSJBurada Halka A, Istege Baglü Olarak Sübstitüe Edilen Piridin-2-il veya Pirimnidin-2-ildir. Bu örnege ait bilesikler, asagEla belirtilen genel Sema 2 ile hazmlan E. 1 HCI NH? 2 NaN( CN)2 1 CuSO4. 5H20 2 HCI. NaZS .ÜIHJEH mâ: MeONa MeOH _swi JL NÄN kR: Formu! (I) Örnek 2, adim 1: 1-feniI-2-siyanoguanidin (5) Hazin/anisi.i80°Cide su ( solüsyonuna su ve konsantre HCl ( solüsyonuna eklenmistir. KarSE'n, 16 saat 90°C'ye Ettü'mßtî. KarSEn, oda sEaklEgmIa sogutulmustur ve doymus sodyum bikarbonatm ( eklenmesi ile söndürülmüstür. Karßmi filtrelenmistir ve filtre keki, beyaz bir katjolarak 1-fenil- 2-siyanoguanidin saglamak üzere vakum vasîasýla kurutulmustur. Örnek 2, adjn 1'de belirtilen prosedür, uygun baslangßc materyali 4 kullanmarak asagidaki ara ürünleri (5) üretmek üzere kullan lmlstm. Kahverengi bir kati blarak 1-(3-siyanofeniI-Z-siyanoguanidin. LC-MS: m/Z +. Soluk gir bir katEblarak 1-metansülfoniI-benzeniI-2-siyanoguanidin. LC-MS: m/z +. Soluk bir katEoIarak 1-3-floro-piridin-2-siyanoguanidin. Soluk gri bir katEblarak 1-3-kloro-piridin-2-siyanoguanidin. Kahverengi bir katLblarak 1-2-floro-piridin-2-siyanoguanidin. sonraki adinda ilave saflastlma olmaKSEm direkt olarak kullan [[an beyaz bir katEolarak 1-3,5-difloro-feniI-2-siyano-guani'din. LC-MS: m/z +. Örnek 2, adim 2: 1-feniI-2-izopropilamin-diguanidin (7) HazIIIanSE EtanoI/su (46mL/ içerisinde bir 1-feniI-2-siyanoguanidin isltllmistlr. Kar sima, 25-30°C'de su ( ve aköz HCI (93 mL su içerisinde eklenmistir. Ortaya çkan karisirn, 30 dakika oda sitaklgnda karEstEttmStE. Daha sonra Nags (62 mL su içerisinde 12.4 9) eklenmistir ve bir diger 30 dakika karStItlinStE Çözünmeyen CuS filtrelenmistir. Filtreleme ürünü, 10°C'ye sogutulmustur ve aköz NaOH (50 mL su içerisinde 7 g NaOH) damlattlarak eklenmistir. KarSIn, diklorometan ( ile özütlenmistir. Organik katman kombine edilmistir, NaZSO4 üzerinde kurutulmustur ve kahverengi bir kati olarak 1-fenil-2-izopropilamin-diguanidin vermek üzere konsantre edilmistir. Örnek 2, adIh ?de belirtilen prosedür, uygun ara ürün 5 ve uygun amin6 kullan [[arak asagßiaki ara ürünleri (7) Üretmek üzere kullanmis& Kahverengi bir katEbIarak 1-3-siyanofeniI-2-izopropilamin-diguanidi'n. LC-MS: m/z +. Soluk bir katEoIarak 1-metansülfoniI-2-izopropiI-diguanidin. LC-MS: m/z +. Kirmizi bir kati olarak 1-3-floro-piridin-Z-siklobütil-diguanidin. LC-MS: m/z 251 (ivi+H)+. Klrmizi bir kati olarak 1-3-kloro-piridin-2-siklobütiI-diguanidin. LC-MS: m/z +. Klrmizi bir kati olarak 1-2-floro-piridin-Z-siklobütil-diguanidin. LC-MS: m/z +. Sonraki adinda ilave saflastima olmaksîmi kullanman kahverengi bir katü olarak 1-3,5-diflorofenil-2-i'zopropi'l-di'guanidin. LC-MS: m/z 256 (ivi+H)*. Örnek 2, adm 3: Bilesik 214 HaZIIanESG N-IzopropiI-N'-feniI-6-piridin-2-il- eklenmistir. Karisim, 16 saat oda sicakl g nda kar st riIm st ri. Kars m, su içine dökülmüstür ve etil asetat (50 mL) ile özütlenmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve N-izopropiI-N'-feniI-6-piridin-2-il- Asagßla belirtilen ek Formül (l) bilesikleri, uygun ara ürünler ve reaktifler kullan [tarak Sema 2 takip edilerek benzer sekilde üretilmistir. (d, 6H). LC-MS: m/z +. 130 (m, 6H). LC-MS: m/z +. LC-MS: m/z +. ilamino)benzonitril LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin Bilesik 270 - NZ-izopropiI-M-fenil-6-(4-(triflorometil)piridin-2-iI)-1,3,5- triazin-2,4-diamin MS: m/z 375 (ivi+H)*. LC-MS: m/z +. 2,4-diamin 511.939 triazin-2,4-diamin Bilesik 325 - 6-(6-kioropiridin-2-ii)-NZ-sikiobütii-M-(s-fioropiridin-s-ii)-1,3,5- triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 2,4-diamin triazin-2,4-diamin Bilesik 326 - 6-(6-kloropiridin-2-il)-N2-izopropiI-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin û 1.1.x (d, 6H). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin Bilesik 358 - N2-izopropiI-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4 -diamin Bilesik 359 - NZ-izopropil-6-(6-metilpiridin-2-iI)-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)- 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin Bilesik 360 - 6-(6-ethynilpiridin-2-il)-N2-izopropil-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 361 - Nz-izopropil-6-(6-metoksipiridin-2-il)-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)- 1,3, 5-triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z +. 2,4-diamin Bilesik 364 - N2-izopropil-6-(6-(metilamino)piridin-2yI)-N4-(3- (metilsülfonil) feniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 365 - NZ-izopropiI-N4-(3-(metilsülfoniI)feniI)-6-(6-(prop-1-yniI)piridin- NJNLBFÄNÄ LC-MS: m/z +. Bilesik 366 - 6-(6-(diflorometil)piridin-2-il)-N2-izopropiI-N4-(3- (metilsülfonil)feniI)-1,3,5-triazin-2,4 -diamin 1.39 (d, 6 H). LC-MS: m/z +. (metilsülfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 397 - 6-(6-siklopropilpiridin-2-il)-N2-izopropiI-N4-(3- (metilsülfonil) feniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin triazin-2,4-diamin Örnek 3. Ek Formül (I) Bilesiklerinin Haznlan s !Burada Halka A, Sübstitüe Edilen Piridin-2-ildir. Bu örnege ait bilesikler, asagLda belirtilen genel Sema 3 ile hazirlanir. | N (kons.) | N H PCI5_ pOCI3 MeOH HN `N o _ o / NaOEt. EtOH 80 C 110 C R 5 N/'sN R1 "Hz 4 N& R1 7 ci/kN/Äci 12 H H H 13 Formülil) Örnek 3, adim 1: 6-kloro-piridin-2-karboksilik asit metil ester (10) 9, eklenmistir. Karisim, 48 saat 80°Cide karistlrilmistlr daha sonra uçucu maddeyi uzaklastinmak üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, etil asetat ile seyreltilmistir ve Doymus NaH003 solüsyonu ile ykanmßtl Organik katman, anhidröz Na2804 ile kurutulmustur ve beyaz bir katü olarak 6-kl0ro-piridin-2-karboksilik asit metil ester vermek üzere konsantre edilmistir. LC-MS: m/Z +. Örnek 3, ad m 1'de belirtilen prosedür, uygun baslangiç materyali 9 kullanilarak asagidaki ara ürünleri (10) üretmek üzere kullanimist n. 6-triflorometil-piridin-2-karbaksilik asit metil ester. LC-MS: m/z 206 (ivi+H)*. Hazirlanisl. Etanol ( solüsyonuna Karßîn, 1 saat reflükse Bmmnßtl. Daha sonra suya dökülen ve pH degerini 7'ye ayarlamak üzere Doymus NaHCOs solüsyonu eklenen kalmtß/E vermek üzere konsantre edildiginde çökelen kat: filtrasyon yoluyla toplanmßtl ve kurutulmustu r. LC-MS: m/z +. Örnek 3, admn ?de belirtilen prosedür, uygun ara ürün 10 ile baslayan asag Elaki ara ürünleri (11) üretmek üzere kullanJInßtI. Soluk beyaz bir katFi olarak 6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-1H-1,3,5-triazin- 2,4-dion. LC-MS: m/z +. 6-piridin-2-iI-1H-1, 3, 5-triazin-2,4-dion. eklenmistir. Karisim, 2 saat 100°C'de karßtlTlilmFstl-rl daha sonra uçucu maddeyi uzaklastîmak üzere konsantre edilmistir. KalIlit] etil asetat ile seyrelttirilmistir ve Doymus NaHC03 solüsyonu ile ykanmßtl. Organik katman, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve kahverengi bir kat: olarak 2,4-dikloro-G-(G-kloropiridin-2-il)- 1,3,5-triazin vermek üzere konsantre edilmistir. LC-MS: m/z +.Uygun baslangg ara ürünü 11 ile birlikte Örnek 3, adim 3'te belirtilen prosedür, asag Ejaki ara ürünleri (12) üretmek üzere kullanJInSti. AçÜg sarEaktEoIarak 2,4-dikloro-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-1,3,5-triazin. LC-MS: m/z +. LC-MS: m/z +. amin HazîlanSE Anhidröz THF (20 mL) içerisinde bir 2,4-diklor0-6-(piridin-2- mol) eklenmistir. Karisim, oda scakl g nida 1 saat karlstiriilmistlri. Karisim, su ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve sonraki ad mda direkt olarak kullan lan 4- konsantre edilmistir. LC-MS: m/Z +. Uygun ara ürün 12 ve amin 6 kullanttarak AdEn 4'te belirtilen prosedür, asagidaki ara ürünleri (13) üretmek üzere kullan [mlst n. 4-KIoro-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-1,3,5 triazin-2-i]-izopropiI-amin. LC-MS: m/z +. (4-Kloro-6-piridin-2-iI-[1,3,5]triazin-2-iI)-izopropiI-amin. LC-MS: m/Z +. Sonraki adLmda direkt olarak kullanman 4-kloro-6-(6-kloropiridin-2-il)-N- (oksetan-3-iI)-1,3,5-triazin-2-amin. LC-MS: m/z +. Sonraki admnda direkt olarak kullanman 4-Kloro-6-(6-triflorometil piridin-Z-il)- 1,3,5 triazin-2-iJ-oksetan-3-il-amin. LC-MS: m/Z +. Sonraki adimda direkt olarak kullan [an 4-kloro-N-((tetrahidrofuran-Z-il)- metiI)-6-( 6-( triflorometil)piridin-2-il)-1,3, 5-triazin-2-amin. Sonraki ad Lmda direkt olarak kullan Lian [4-KIoro-6-(6-triflorometil-piridin-2-il)- CiÄNýkm 2 LC-MS: m/Z +. 1-[4-KIoro-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-[1, 3, 5]triazin-2-ilamino]-2-metil- propan-2-ol. 0' N "%H. Örnek 3, ad m 5: 6-(6-KIoro-piridin-2-il)-N-oksetan-3-iI-N'-(2-triflorometil- piridin -4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin-Bilesik 356 Hazlrlanisi.iAnhidröz mmol) eklenmistir. Karßîh, 1 saat N2 altîiida 80°Clde karßtllmnst. KarSIJn, su ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz triflorometil-piridin-4-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile konsantre edilmistir ve saflastîmnßtm MS: m/z bilesikleri, uygun ara ürünler ve reaktifler kullanilarak Sema 3 takip edilerek benzer sekilde üretilmistir. triazin-2,4-diamin Bilesik 335 - Nz-izopropil-6-(6-(triflorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 336 - Nz-(oksetan-3-il)-6-(piridin-2-iI)-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-il)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 343.2 (ivi+H)*. 2,4-diamin 2,4-diamin triazin-2,4-diamin triazin-2,4-diamin ilamino)pikolinonitril (m, 1H), 1.35 (d, J = 8.4 Hz, GH). LC-MS: m/z +. Bilesik 357 - NZ-(oksetan-3-il)-N4-(tiyazol-5-il)-6-(6-(triflorometil)piridin-2-il)- 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin 1,3, 5-triazin-2-ilamin0)-2-metilpropan-2-ol triazin-2-ilamino)-2-metilprop an-2-ol Bilesik 377 - NZ-(2-floropiridin-4-il)-N4-(oksetan-3-iI)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-tr iazine-2,4-diamin Bilesik 379 - NZ-(oksetan-3-il)-6-(6-(triflorometil)piridin-2-iI)-N4-(5- (triflorometil)piridin-3-il)-1,3,5-tr iazine-2,4-diamin Bilesik 380 - NZ-(6-floropiridin-3-il)-N4-(oksetan-3-iI)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 381 - Nz-(5-floropiridin-3-iI)-N4-(oksetan-3-iI)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin ilamino)niko tinonitril triazin-2,4-diamin 1H NMR (METANOL-d4) 6 , 6H). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin 6H). LC-MS: m/z +. 1,3, 5-triazin-2-ilamin0)-2-metilpropan-2-ol Bilesik 386 - NZ-izopropil-6-(6-(triflorometil)piridin-2-il)-N4-(5- (triflorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin triazin-Z-ilamin0)-2-metilpropan-2-ol 1,3, 5-triazin-2-ilamino)pro pan-2-ol triazin-2-ilamino)-2-metilprop an-2-ol 1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol Bilesik 393 - 6-(6-kloropiridin-2-il)-Nz-(Z-floropiridin-4-il)-N4-(oksetan-3-il)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 394 - 6-(6-kloropiridin-2-il)-Nz-izopropil-N4-(5-(triflorometil)piridin-3- iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z +. iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin triazin-2,4-diamin N \ l NJLNÄN/î/ Bilesik 400 - Nz-(3-(azetidin-1-ilsülfonil)fenil)-6-(6-kloropiridin-2-iI)-N4- izopropiI-1,3,5-triazin-2,4-diamin triazin-2-ilamino)nikotinonitril (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 403 - 4-(4-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)pikolinonitril triazin-Z-ilamino)pikolinonitril Bilesik 405 - 5-(4-(2-hidroksi-2-metilpropilamino)-6-(6-(triflorometil)piridin- 2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)nikotinonitril ( triflorometil)piridin-3-ilamino)-1, 3, 5-triazin-Z-ilamino)propan-2-ol 1.30 (3, 6 H). LC-MS: m/z +. 1,3, 5-triazin-2-ilamin0)-2-metilpropan-2-ol 2-ilamino)pikolinonitril ( triflorometil)piridin-4-ilamino)-1, 3, 5-tr iazi'n-Z-ilamino)propan-2-ol 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin 2H) LC-MS: m/z *. (triflorometil)piridin-2-il) -1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans Örnek 4. Formül (I) Bilesiklerinin Haziiilanis iBurada Halka A, Sübstitüe Edilen Fenildir. Bu Örnege ait bilesikler, asagida belirtilen genel Sema 4 ile hazirlanmistir.  R+NH /J\ ' B(OH): X / ciÄNÄN R3 ' NH34 N \N R1 7 N R3 ' Y H H 1 5 Formül (I) Örnek 4, edin 1: 4,6-dikloro-N-izopropil-1,3,5-triazin-2-amin mol) solüsyonuna O°C'de izopropil amin (1.27 9, 0.0217 mmol) eklenmistir. KarLsLm, oda sßaklgnda 12 saat karistmumistn. Karsm, aköz NaHC03 ile pH 7'ye ayarlanm st n ve etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur, renksiz bir yag olarak 4,6-dikl0r0-N- izopropil-1,3,5-triazin-2-aminvermek üzere kolon kromatografisi ile saflastlü'm Sti. Asagßlaki ara ürünler (13), uygun amin 6 kullanTarak AdiIn 1'e ait prosedür takip edilerek hazmlan ßtm. Sonraki adLmda direkt olarak kullanilan 4,6-dikloro-N-(oksetan-3-il)-1,3,5- triazin-Z-amin. Sonraki adimda direkt olarak kullan Ian 1-(4,6-Dikloro-[1,3,5]triazin-2- ilamin0)-2-metil-propan-2-ol. LCMS: m/z +. Sonraki ad Inda direkt olarak kullanIan 4,6-dikloro-N-izobütil-1,3,5-triazin-2- 2H), 6.29 (br, 1H). propan-Z-ol hazitlanS] Dioksan/su (12 mL/ içerisinde bir 4,6-dikl0ro- Karl'sl'm, beyaz bir kat`blarak 1-[4-kl0r0-6-(2-floro-fenil)-[1,3,5] triazin-Z-ilamino]- 2-metil-propan-2-ol vermek üzere SIOz kromatografisi ile konsantre edilmistir ve saflastlüîmßtî. LCMS: m/Z +. Ek ara ürünler 15, uygun boronik asit14 ve uygun baslang ç ara ürünü 13 kullanilarak Örnek 4, adim Zye ait yöntem ile hazmlanm st n. CI/kNÄuÄ LCMS: m/z +. 4-kIoro-6-(2-florofenil)-N-izopropil-1,3,5-triazin-2-amin CIÄNÄuk LCMS: m/z +. 4-kloro-6-(2-klorofeniI)-N-izopropil- 1,3, 5-triazin-2-amin LCMS: m/z +. 4-kloro-6-(3-florofeniI)-N-izopropil-1,3,5-triazin-2-amin LCMS: m/Z +. bütil ester K I 1! % LCMS: m/z +. LCMS: m/z +. Örnek 4, admii 3 (Prosedür A): Bilesik 227 - 6-(2-florofeniI)-N2-izopropiI-N4- (piridin-4-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Hazü'lan 13: Karisim filtrelenmistir ve 6-(2-flor0fenil)-N2-izopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin- 2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile saflastmiim @tm Asagßlaki bilesik ayrma AdIh 3 prosedürü ve uygun amin 4 kullan Barak yapE. Örnek 4, :::dün 3 (Prosedür B): Bilesik 317 - Nz-siklobütiI-6-(2-florofenil)-N4- (3-(metilsülfonil) feniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 0.648 mmol) karSEnÇ 8 saat 80°C'de karStIIJInSt. TLC (petrol eter / etil asetat 10/1), reaksiyonun tamamlandghjve suyun eklendigini göstermistir. KarSEn, etil asetat ile özütlenmistir ve organik katman, tuzlu su ile yERanmSti, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Filtrelenmistir ve filtreleme ürünü, saf N- siklobütiI-ö-(2-flor0-feniI)-N'-(3-metansülf0nil-feniI)-[1,3,5]triazin- 2,4-diamini vermek üzere standart bir yöntem ile saflastirllan, ham N-siklobütiI-G-(2-flor0- fenil)-N'-(3-metan-sülfonil-fenil)-[1,3,51triazin-2,4-diamini vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Örnek 4, adim 3 (Prosedür C): Bilesik 318 - N-Siklobütil-6-(2-floro-feniI)-N'- (5-floro-piridin-3-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Sentezi. Dioksan (15 mL) içerisinde bir [4-kloro-6-(2-floro-fenil)-[1,3,5]triazin-2-il]- karßlînl: 2 saat N2 altlIida 80°C'de karlîstîil'mlstl. Oda slakltgma sogutulmustur ve su eklenmistir. Etil asetat ile özütlenmistir ve organik katman, tuzlu su ile yRanmStE sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtreleme ürünü vakumda konsantre edilmistir ve kalLmtLJ N-siklobütil-ö-(Z-floro- feniI)-N'-(5-flor0-piridin-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin elde etmek üzere standart bir yöntem ile saflastirllmistir. 1. mim/Ü 9.6 Hz, 2H), 1.80 (br.s., 2H). LC-MS: m/z +. AsagEJaki bilesikler, uygun ara ürün 15 ve uygun amin 4 kullanBarak Örnek 4, adim 3'e (prosedür C) göre analog sekilde yalemist r1. 4.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, GH). LC-MS: m/z +. 2H), 441-423 (m, 1H), +. triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol triazin-Z-ilamin0)-2-metilpropan-2-ol 2,4-diamin ilamino)niko tinonitril ilamino)pikolinonitril gNÄII/JALNÄ 2H), +. Bilesik 370 - 6-(2-florofenil)-N2-izopropiI-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-il)- 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin 2,4-diamin Bilesik 372 - 6-(2-florofenil)-Nz-izopropiI-N4-(5-(triflorometil)piridin-3-il)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 2,4-diamin propan-2-ol Hazü'ian S [Bilesik 327 - u/ NAN Ný\| N \r\ ,k Etil asetat (1 mL) içerisinde bir 1-[4-(3-N-(BOC-amino)-fenil)-6-(piridin-4- karismîma N2 altmda 0°C'de HCI/etil asetat (4 mL) eklenmistir. Karßmn, oda sßakltgmda 2 saat kargtimnsti. TLC (petrol eter/etil asetat=3:1), reaksiyonun tamamlandtgmtgöstermistir. Karßmi, 1-[4-(3-amin0-feniI)-6-(piridin-4-ilamin0)- saflastliimßtî. 3-[4-Izopropilamino-6-(piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-iI]-fenol HazmlaniîsE Bilesik 328- *1A N `u om N4\i `i `N LB/\ /L A L %__FANANANÄ DCM (10 mL) içerisinde bir N-izopropiI-6-(3-metoksi-feniI)-N'-piridin-4-il- BBr3 (60 mg, 0.6 mol) eklenmistir. Karßînm oda slaklEgEia [[mnasma olanak taninmistir ve suya (2 mL) bosaltilmadan önce 90 dakika karistirilmistir. 20 dakika karstinildiktan sonra pH degerini 7'ye ayarlamak üzere karisima NaHCOs eklenmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 3-[4-izopropilamino-ö-(piridin-4-ilamin0)- kalmtEvermek üzere konsantre edilmistir. Referans Örnek 5. Formül (I) Bilesiklerinin HazmlanmasDBurada Halka A ve Halka B, Fenildir. Bu Örnege ait bilesikler, asagßia belirtilen genel Sema 5 ile hazElanmStE. î PnMgBr NH? 9 `it 6 Ç? ci N ci /K ,/1\ oocmmng. \ NÄNÄCI NÄNANkPÜ 1 2 16 Formunu Örnek 5 adîm 2: 4-kloro-N,6-difenil-1,3,5-triazin-2-amin HazmlanßmAseton N2 alt nida siringa vasitasiyla 0°C`de aseton (2 mL) içerisindeki bir anilin (0.41 9, 4.4 mol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir. Ekleme isleminden sonra kar 8 m, 4 saat N2 altlnida O°Clde karlstinilmlstin. Kek, etil asetat (500 ml) içerisinde çözünmüstür, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, beyaz bir kati-!olarak 4- kloro-N,6-difenil-1,3,5-triazin-2-amin vermek üzere silika jel kromatografisi vastt'asg/la konsantre edilmistir ve saflastîtl'mlîstî. tetrahidrofuran-3-amin hazirrlanlsi. Bilesik solüsyonuna oda smakligmida sFranga vastlasza THF (2 mL) içerisinde bir 1- amino-2-metil-propan-2-ol (71 mg, 0.796 mmol) solüsyonu eklenmistir ve ortaya çtkan karslîn oda sßakltgmda 16 saat karßtmürnßtl. Reaksiyon su (15 mL) aracmgß/la söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, 2-il-amino)-propan-2-ol vermek üzere standart bir yöntem ile konsantre 1H NMR (METANOL-d4) 6: 8.35 (t, J = 9.6 Hz, 2H), , Diger bilesikler, uygun amin 6 kullanilarak Örnek 5, admn 3 takip edilerek üretilmistir. û\N/r\lI`/NJN\N/CO 2H), 4.69 (br.s., 2H). LC-MS: m/z +. 3.41 (3, 3H). LC-MS: m/z +. ilamino)propan-1-ol QNÄNLNJVOH ilamino)siklopentanol 2H). LC-MS: m/z +. LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin 8H). LC-MS: m/z +. ilamino)siklopentanol Referans Örnek 6. Ek Formül (I) Bilesiklerinin HaleanßÜBurada Halka A, Fenildir. Bu Örnege ait bilesikler, asagmia belirtilen genel sema 6 ile hazîlanmßtî. Cl/kN ci /lk /Jx R2 DlEA'CSF ° à /Jx k 3 Ci N N R3 DMSO,80°C " N E R Formuiii) Örnek 6, adüin 2: Tert-Bütil-(4-kloro-6-feniI-[1,3,5]triazin-2-iI)-amin HazüilanSE 2.212 mmol) solüsyonuna N2 altlida sihga vaSIasglla oda siîzakltgmda THF (1 mL) içerisinde bir tert-bütilamin (194.1 mg, 2.654 mol) solüsyonu damlat Iarak eklenmistir. Ekleme isleminden sonra karisim, 2 saat N2 altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon su (5 mL) arac Iig yla söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur, sonraki ad Whda ilave saflastlma olmaksîii direkt olarak kullan Dan beyaz bir katDolarak tert-bütiI-(4- kloro-6-fenil-[1,3 ve 5]-triazin-2-il)-amin saglamak üzere konsantre edilmistir. Diger aminler 6 de, istenen ara ürünleri vermek üzere yukarmla açÜglanan standart prosedür kullanilarak kullanlmßt] ve ayrßa ilave saflastima olmaksîm direkt olarak sonraki adinda kullanmngtl. Örnek 6, adrm 3: Bilesik 227 6-(2-florofenil)-N2-izopropil-N"-(piridin-4-il)- içerisinde bir tert-bütiI-(4- mmol) karßînm 2 saat 80°C'ye ßmttmßtî. Karßmn filtrelenmistir ve 6-(2- florofenil)-N2-izopr0piI-N4-(piridin-4-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin vermek üzere standarI bir yöntem ile saflastirilmistin. Bu bilesik ayrica Örnek 4,e ait Ad m 3, prosedür A ile üretilmistir. Bulusun bir açßlia ait ek bilesikler, uygun amin 6 ve uygun aminin 4 kullanitdtgij bu örnekte belirtilen yöntemler ve Sema @ya göre üretilir. 1.56 (m, 9H). LC-MS: m/z +. Hz, 3H). LC-MS: m/z +. Bilesik 221 - NZ-((2-metiltetrahidrofuran-Z-il)metil)-6-feniI-N4-(piridin-4-il)- 1,3,5-triazin-2,4-diamin e triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 1H). LC-MS: m/z +. 7.25 Hz, 3H). LC-MS: m/z +. 7.35 Hz, 3H). LC-MS: m/z +. 4H). LC-MS: m/z +. Q "3" W Bilesik 252 - Nz-(Z-metoksi-Z-metilpropiI)-6-feniI-N4-(piridin-4-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamin 2,4-diamin 2H). LC-MS: m/z +. 2,4-diamin 2,4-diamin ilamino)siklohekzanol 1.35 (m, 4H). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin 2i-i). LC-MS: m/z +. ilamino)propan-1-ol 2i-i). LC-MS: m/z +. ilamino)propan-2-ol 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z +. 2,4-diamin Hz, 3H). LC-MS: m/z +. triazin-2,4-diamin Hz, 3H). LC-MS: m/z +. ilamino)siklobütanon 1 H). LC-MS: m/z +. ilamino)butan-1-ol ilamino)siklohekzanol 363.0 (ivi+H)*. ilamino)siklopentanol ilamino)siklobutanekarbonitril LC-MS: m/z +. ilamino)siklopropanekarbonitril ilamino)butan-1-ol il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 1,3,5-triazin-2,4-diamin ilamino)siklohekzanol 2,4-diamin Örnek 7. Formül (l) Bilesiklerinin HazEIanßE Burada R1 ve R3, C(=O) Olusturmak üzere baglandfklarFKarbon atomu ile Birlikte Almim. Bu Örnege ait bilesikler, asagEia belirtilen genel Sema 7, Prosedür 1 veya 2 ile hazllanl. N \N Aseton @mi i *Nm* CI N CI JL / CI 0°C- odasicakligi / Prosedür 2 Pd (.OAC)2 XPHOS C52CO3 dioksan 80°C H3N_19 Prosedür 1 M., "A OR xoJLR: N `N 80°C û J'LIL 17 18 I N/JxH JOLRZ DIEA` DCM Formül 0) Haziirlanisi.THF (12 mL) içerisinde bir 4-kloro-N,6-difenil-1,3,5-triazin-2- eklenir. Reaksiyon karsmj 16 saat 80°C"de karßtEmI. Karßîn, etil asetat (50 mLx3) ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve sonraki ad mda ilave saflastinma olmaksizin kullanilan beyaz bir kat !olarak N2,6-difeniI-1,3,5-triazin-2,4-diamin vermek üzere konsantre edilmistir. Bilesik 179 - Izobütil 4-feniI-6-(feniI-amino)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat (Prosedür 1, Adüln 4, reaktif 17) HazmlaniSü Piridin (60 mg, 0.76 mmol), buz banyosu sogutmasEaltIida DCM (4 mL) içerisinde bir N2,6-difeniI-1,3,5-triazin- 2,4-diamin (100 mg, 0.38 mmol) solüsyonuna damlatmarak eklenmistir. Karßmn daha sonra 15 dakika 0°C'de karßtllmnßt, daha sonra izobütil karbonokloridat (63 mg, 0.46 mmol) damlatllarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon kar simi ikonsantre edilmistir ve izobütil 4-feniI-6-(feniI-amin0)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat vermek üzere standart bir yöntem ile saflastFrWm FstFr. .45' \ r :5! `i 1H), + Bulusun bir açsiia ait diger bilesikler, bu örnege ait Örnek 7. Prosedür 1. adEn 4 ve uygun kloridat 17 kullanttarak benzer sekilde hazîilanmsti. Bilesik 160 - izopropil 4-feniI-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat QNJNLJÂLNÃOk Bilesik 183 - N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pivalamid (8, 9H). LC-MS: m/z + Bilesik 208 - Neopentil 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat Bilesik 232 - siklopropilmetil 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- ilkarbamat Hz, 2H). LC-MS: m/z + Bilesik 233 - N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il)siklopropanekarboksamid karboksamid il)siklopropanekarboksamid J = 4.4 Hz, 2H). LC-MS: m/z + karboksamid karboksamid Bilesik 414 -1H-PyrroIe-2-karboksilik asit (4-feniI-6-fenilamino- mmol) solüsyonuna 0°C'de M83AI (1 mL, 2.0 mmol) eklenmistir. Kars m, 50 dakika karStîTmstî, oda söaklgiîia iiitHmistiT ve 1H-Pirol-2-karboksilik asit metil ester (50 mg, 0.4 mmol) eklenmistir. KarSIn, 80°C'de 48 saat karßtîtl'm Sti. Reaksiyon karglmü HgO (5 mL) ile seyreltilmistir ve EtOAc (5 mL X 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar Na2804 üzerinde il)-amid vermek üzere standart bir yöntem ile saflastlman ham bir kaIIJltZivermek üzere konsantre edilmistir. = 3.6 Hz, 1H). LC-MS: m/z + Bulusun bir açLsLnia ait diger bilesikler, bu örnege ait Örnek 7, Prosedür 1, adim 4, trimetilalüminyum ve uygun ester 18 kullanilarak bende sekilde hazirlanmistir. 2-okso-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)propanamid 1H), 2.39 (br.s., 311). LC-MS: m/z +. Bilesik 416 - Tert-bütil 4-feniI-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat Örnek 7, (Prosedür 2) Hazlrlanisi. Dioksan (5 mL) içerisinde bir 4-kl0r0-N,6- karßlInEfiltrelenmistir. Filtreleme ürünü konsantre edilmistir ve tert-bütil 4-fenil- 6-(fenilamin0)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat vermek üzere standart bir yöntem ile saflastlttm Sti. 1.51 (3, 91-1). LC-MS: m/z +. Bulusun bir açßna ait diger bilesikler, bu örnege ait Örnek 7, Prosedür 2 ve uygun amin 19 kullanEarak benzer sekilde hazIIanmStE. Bilesik 181 - etil 4-feniI-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilkarbamat 3.33 (br.s., 2H), 1.11 (br.s., 3H). LC-MS: m/z + Bilesik 209 - N-(4-feniI-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)propionamid Bilesik 243 - N-(4-feniI-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)tetrahidrofuran-Z- karboksamid LC-MS: m/z 362.0 (ivi+H)+ il)asetamid il)propanamid QEÄNAHJk/OH Uygun reaktif 4 kullan Tarak Örnek 1, adITn 3, Prosedür C'ye göre haziTlanan ek Formül (I) bilesikleri asagmaki gibidir: il)amino)pikolinat 2-il)propan-2-ol Uygun reaktifler kullan darak Sema 2`ye göre haanIanan ek Formül (I) bilesikleri asagidaki gibidir: Bilesik 453 - 6-(3,6-Difloro-piridin-2-iI)-N-izopropiI-N-(3-metansülfonil- feniI)-[1, 3, 5]triazin-2, 4-diamin Bilesik 455 - N-(3,5-Difloro-fenil)- '-izopropil-6-(4-triflorometil-pirimidin-Z- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 456 - N-(5-Floro-piridin-3-il)-6-(3-floro-piridin-2-il)-N'-izopropil- Bilesik 458 - 6-(4-Amino-pirimidin-Z-il)-N-(3,5-difloro-fenil)-N'-izopropil- Bilesik 459 - N-(3,5-Difloro-fenil)-6-(3-floro-piridin-2-il)-N'-izopropil- 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 460 - N-(3,5-Difloro-fenil)-6-(3,6-difloro-piridin-2-iI)-N-izopropil- Bilesik 461 - N-(3,5-Difloro-fenil)-6-(3-floro-6-metoksi-piridin-Z-il)-N'- izopropil-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 462 - 6-(6-Amino-piridin-2-il)-N-(6-floro-piridin-3-il)-N'-izopropil- Bilesik 463 - N-(3,5-Difloro-fenil)-N'-izopropil-6-(6-prop-1-yniI-piridin-2-il)- Bilesik 464 - N-(3,5-Difloro-fenil)-N'-izopropil-6-(6-metilamino-piridin-2-il)- 1& "r" . trifloro-etiI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin triazin-2,4-diamin Bilesik 467- N-(3-Floro-fenil)-N'-izopropil-6-(6-prop-1-yniI-piridin-2-il)- 1.28 (m, 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 468 - 6-(6-Amino-piridin-Z-il)-N-izopropil-N'-(5-triflorometiI-piridin-S- iI]-5-floro-piridin-2-ol Bilesik 470 - 6-(6-Amino-piridin- 2-il)-N-(5- floro-piridin-3-il)- -N'-izopropil- Bilesik 471- N-(3-Floro-fenil)-N'-izopropil-6-(2-metil-oksazol-4-il)- 55" :I Bilesik 472-N-(3-FIoro-feniI)-N' -izopropil-6-(5-metil-izoksazol-3-il)- Elma/*HL 2,4-diamin Bilesik 474 - 6-(2,6-Difloro-fenil)-N-(5-floro-piridin-3-il)-N'-izopropil- (1,3,5)triazin-2,4-diamin . .19. Bilesik 475 - N-(3-FIoro-feniI)-N'-izopropil-6-(4-triflorometil-tiyazol-Z-il)- Hz, 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 476 - N-(3,5-Diroro-feniI)-N'-izopropiI-6-(2-metil-oksazoI-4-il)- 347.1(ivi+H)*. 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin Bilesik 478 - 6-(4-Amino-pirimidin-2-il)-N-siklopropilmetil-N'-(3,5-difloro- fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 479 - 6-(4-Amino-pirimidin-2-iI)-N-tert-bütil-N'-(3,5-difloro-fenil)- etiI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin N4-izopropiI-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 482 - 6-(2-Amino-pirimidin-4-iI)-N-(3, 5- difloro-fenil)-N' i-zopropil- (metilsülfonil) feniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (metilsülfonil) fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 471.1 (ivi+H)*. izopropil-1,3,5-triazin-2,4-diamin izopropil-1,3,5-triazin-2,4-diamin 2iil)-6-(triflorometil)piridin-4-il)metanol 8H). LC-MS: mlz +. (metilsülfonil) feniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 1,3,5-triazin-2,4-diamin FûNJÇNJLNk triazin-2-il)piridin-4-il)metanol trifloroetil)-1, 3, 5-triazin-2,4-diamin 398.2 (ivi+H)*. triazin-2,4-diamin H). LC-MS: m/z *. (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamin Adm1 1: (E)-2-(tert-bütil)-1-(diaminometilen)guanidin hazWIanFsEEtanoI/su -30°C'de su ( eklenmistir. Ortaya çkan karSEn oda smakIEgIIida 30 dakika kargtjlmstj. Daha sonra NaZS ( eklenmistir ve bir diger 30 dakika kar stnim stn. Çözünmeyen CuS filtrelenmistir. Filtreleme ürünü, °C"ye sogutulmustur ve damlatilarak aköz NaOH (100 mL su içerisinde 27 g NaOH) eklenmistir. Kar sim, diklorometan ( ile özütlenmistir. Aköz katman konsantre edilmistir ve kaantFya diklorometan ( eklenmistir ve karßîn 1 saat karßtmmnßtm ve karßmn filtrelenmistir. Filtreleme ürünü, kahverengi bir katjolarak (E)-2-(tert-bütil)-1-(diaminometilen)guanidin vermek üzere konsantre edilmistir. 1H NMR (CDClg) ö 1.32-1.37 (m, 9H). hazirlanlsi.MeOH (25 mL) içerisindeki (E)-2-(tert-bütiI)-1-(diaminometilen) (0.9 9, 15.2 mol) karßmnÇ oda smakltgmda 5 saat karßtlimnßt. TLC, reaksiyonun tamamlandtgmiü göstermistir. Karßîn, su (15 mL) içine bosaltü'mßtî, EA (50 mL) ile 3 kez özütlenmistir. Kombine organik katman kurutulmustur, beyaz bir katDolarak N2-(tert-bütil)-6-(3,6-difloropiridin-2-iI)-1,3,5- triazin-2,4-diami vermek üzere konsantre edilmistir ve saflastEJInStE. AdlIn 3: N2-(tert-bütiI)-6-(3,6-difloropiridin-2-il)-N4-(2-(triflorometil) piridin-4- iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Hazirlanlsl . / Pd(OAC)2,ksantfos H2N N u dioksan \ , JL à J< N2 korumasLlaltnda Pd(OAc)2 eklenmistir. Reaksiyon karLsLmLSO dereceye göstermistir. Reaksiyon kar's m nia, su (10 mL) eklenmistir, EA ( ile 3 kez özütlenmistir. Kombine organik katman kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Kallitü N2-(tert-bütiI)-6-(3.ö-difloropiridin-2-il)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-iI)-1,3,5- triazin-2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile saflastmüîm Sti. .7 (m, 1H), 1.45 (m, 9H). Adîn 4: 6-(6-amino-3-floropiridin-2-il)-N2-(tert-bütil)-N4-(2-(triflorometil) piridin-4-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin hazmlanßE- Bilesik 494 lik/F T/-`-"'ý~ ›;i _IN MN AN AN Ag` K/^\^i\^h /<\ THF (5 mL) içerisinde bir NZ-(tert-bütiI)-6-(3,6-difloropiridin-2-il)-N4-(2- mg, 0.7mmol) solüsyonuna doymus NHs/EtOH (15 mL) solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karßmîü 130 derecede 10 saat kapaljbir reaktörde karstmmstn LCMS, reaksiyonun tamamlandEgEtügöstermistir. Solvent uzaklastEIrnSt] ve il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile saflastimn Sti 6.75 (m, 1H), 1.5 (m, 9i-i). Sema 3, adhî 2"de kBaca açEKlanan genel stratejiye göre asag miaki ara ürünler hazirlanmistlr: 6-(4-(triflorometiDpirimidin-Z-il)-1,3, 5-triazin-2,4( 1 H, 3H)-dion LCMS: m/z +. LCMS: m/Z +. 6-(4-metoksipiridin-Z-il)-1, 3, 5-triazin-2,4(1H,3H)-dion LCMS: m/z +. Sema 3, adBi 3'te kBaca açklanan genel stratejiye göre asaglaki ara ürünler hazîlanmßtîz 2,4-dikloro-6-(4-( triflorometil)pirimidin-2-il)-1, 3, 5-triazin. LCMS: m/z +. 2,4-Dikloro-6-(6-diflorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin LCMS: m/z +. LCMS: m/z +. MetII 6-( 4, 6-dikloro- 1, 3, 5-triazIn-Z-il)-piridIn-Z-ilkarbamat LCMS: m/z +. 2,4-Dikloro-6-(4-metoksipiridin-Z-il)-1,3,5-triazin LCMS: m/Z +. Sema 3, adIIn 4-5'te kßaca açklanan genel stratejiye göre asag Etlaki bilesikler, uygun reaktifler ve ara ürünlerden haZJJIanm stn: Bilesik 494 - N-[2-(1,1-Difloro-etil)-piridin-4-iIJ-N'-izopropil-6-(6-triflorometil- piridin-Z-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin 6H). LC-MS: m/z * Bilesik 496 - 2-{4-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-2-il)- ilamino]-N-siklopropilmetil-benzensülfonamid Bilesik 499 - 6-(6-Kloro-piridin-2-il)-N-(2-metoksi-1-metil-etil)-N-(2- triflorometil-piridin-4-iI)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin CF3 / N Bilesik 500 - 1-[4-(2-Floro-piridin-4-ilamino)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- t-BuONa'nLn C82003 ile degistirilmesi hariç yukarda açiklanan standart prosedür kullanilarak basliktaki bilesik saglanmistin. Bilesik 501 - N-IzopropiI-N'-(6-metil-pyridazin-4-il)-6-(6-triflorometil-piridin- t-BuONa'nm C82C03 ile degistirilmesi hariç yukarßia açERIanan standart prosedür kullan [Barak basIEEttaki bilesik saglanmßtl. 6H). LC-MS: m/z +. 85 Nl `N NÄOJ< LC-MS: m/z +. Bilesik 503 - N-(5-FIoro-piridin-3-il)-N'-izopropil-6-(6-triflorometiI-piridin-Z- iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin N-(6-FIoro-piridin-3-il)-N'-izopropil-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- il)-6-(6-triflorometil-piridin-2-iI)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin piridin-Z-iI)-[1,3,5]triazin-2-ilaminOJ-piridin-2-karbonitril Basliktaki bilesigi saglamak üzere t-BuONainlni C82C03 ile degistirilmesi hariç yukarma açiRlanan standart prosedür kullanTmStî. LC-MS: m/z +. triflorometil-piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin 2H), . LC-MS: m/z +. N-(2-FIoro-piridin-4-iI)-N '-(3-oksa-bisiklo[3. 1 .0]hekz-6-iI)-6-(6-triflorometil- piridin-2-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin 1.99 (m, 2H). LC-MS: m/z +. il)-6-(6-triflorometil-piridin-2-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z ". triflorometil-piridin-Z-iI)-[1, 3, 5] triazin-2, 4-diamin Basliktaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nini CSzCOg ile degistirilmesi hariç yukarida açiklanan standart prosedür kullan Im st n. 400.1 (ivi+H)*. il)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Basltktaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nIi C32C03 ile degistirilmesi hariç yukarEla açERlanan standart prosedür kullanJJnStE. il)-6-(6-triflorometil-piridin-2-iI)-[1,3, 5]tri'azin-2,4-diamin BaslERtaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa,nIi C52C03 ile degistirilmesi hariç yukarîla açtlglanan standart prosedür kullanJInStE. Bilesik 511 - 6-(6-Kloro-piridin-2-il)-N-(5-floro-piridin-3-il)-N'-(3-oksa- bisiklo[3. 1. 0]hekz-6-iI)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 512 - 6-(6-KIoro-piridin-2-il)-N-(6-floro-piridin-3-il)-N'-(3-oksa- bisiklo[3.1.0]hekz-6-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin izopropiI-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin ilamino]-piridin-2-iI}-propan-2-ol 400.3 (ivi+H)*. Bilesik 515 - N-(3,5-Difloro-fenil)-N'-(2-metil-siklopropil)-6-piridin-2-il- Bilesik 516 - N-(2-Metil-siklopropil)-6-piridin-2-iI-N'-(2-triflorometiI-piridin-4- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 517 - N-(2,2-Dimetil-propil)-6-piridin-2-iI-N'-(2-triflorometil-piridin-4- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin ilaminoj-N-(Z, 2, 2-trifloro-etil)-benzensülfonamid Hz, GH). LC-MS: m/z +. G 11 de" (8, 6 H). LC-MS: m/z *. Bilesik 521 - N-(2,2-DimetiI-propiI)-N'-pirimidin-5-il-6-(6-triflorometil-piridin- 2-iI)-[1, 3, 5 Jtriazin-Z, 4-diamin Bilesik 522 - N2-izopropiI-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-iI)-6-(4- (triflorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Baslügtaki bilesigi saglamak üzere t-BuONainIi C32003 ile degistirilmesi hariç yukariîja açERlanan standart prosedür kullanJInStE. 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 523 - N2-neopentiI-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-iI)-6-(4- (triflorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin BaslERtaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nIi C32C03 ile degistirilmesi hariç yukarida açERlanan standart prosedür kullanJInStE. 9H). LC-MS: m/z +. Bilesik 524 - N-(2-Metoksi-propil)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-iI)-N'-(2- triflorometil-piridin-4-il)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 526 - N-(2-Metoksi-1-metil-etil)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-iI)-N'-(2- triflorometil-piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-1-ol Bilesik 528 - N-(3-Metoksi-propiI)-N'-(2-triflorometil-piridin-4-il)-6-(6- triflorometil-piridin-Z-iI)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin gHÄNÄH/VO\ Bilesik 529 - N-(Tetrahidro-furan-3-iI)-N'-(2-triflorometil-piridin-4-il)-6-(6- triflorometil-piridin-Z-iU-[1,3,5]triazin-2,4-diamin piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilaminoj-propan-1-ol Bilesik 531 - N-(2-Metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-6-(6-triflorometil-piridin- 2-il)-N '-(2-triflorometil-piridin-4-iI)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 532 - N-(Z-MetiI-siklopropil)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-N'-(2- triflorometil-piridin-4-il)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin 1H). LC-MS: m/z +. Bilesik 533 - N-(1-Metil-siklopropiD-ö-(ö-triflorometil-piridin-Z-il)-N'-(2- triflorometil-piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 534 - 4-[4-Izopropilamin0-6-(4-triflorometil-pirimidin-2-il)- Basltktaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa,nIi 032003 ile degistirilmesi hariç yukarlîla açERlanan standart prosedür kullanlrnStE. N: 1 Ni :j: k Bilesik 535 - N-(6-Floro-piridin-3-il)-N'-izopropil-6-(4-triflorometiI-pirimidin- 1H NMR (METANOL-d4) 6 , 8.05 (d, J Bilesik 536 - N-IzopropiI-N'-(5-triflorometil-piridin-3-il)-6-(4-triflorometil- pirimidin-2-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Baslü'staki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nIi C52C03 ile degistirilmesi hariç yukarma açLklanan standart prosedür kullanlmstn. H). LC-MS: m/z *. Bilesik 537 - N-(Z-FIoro-piridin-4-il)-N'-izopropil-6-(4-triflorometiI-pirimidin- BaslERtaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nIi C32C03 ile degistirilmesi hariç yukarida açERlanan standart prosedür kullanJInStE. iI)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol 1.21 (8, 6H). LC-MS: m/z +. piridin-Z-iI)-[1, 3, 5]triazin-2-ilamino]-2-metiI-propan-2-ol Bilesik 542 - 2-{3-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- triflorometil-piridin-4-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin triflorometil-piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 547 - N-(Tetrahidro-furan-3-ilmetil)-N'-(2-triflorometil-piridin-4-iI)-6- (6-triflorometiI-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin ilamino)-[1,3, 5]triazin-2-ilamino]-butan-2-ol Bilesik 549 - N-(3-Metil-oksetan-3-il)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)-N'-(2- triflorometil-piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 550 - N-(3-Metil-oksetan-3-ilmetil)-6-(6-triflorometil-piridin-2-il)-N'- (2-triflorometil-piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 551 - N-(2-Diflorometil-piridin-4-iI)-N'-izopropil-ö-(6-triflorometil- piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-iIamino]-propan-1-ol Bilesik 554 - 5-[4-(2,2-DimetiI-propilamino)-6-(4-trirorometil-pirimidin-Z-il)- Basliktaki bilesigi saglamak üzere t-BuONa'nin C82C03 ile degistirilmesi hariç yukarida açiklanan standart prosedür kullan Im st H. Bilesik 555 - N-IzopropiI-N'-(1-propil-1H-pirazoI-4-il)-6-(6-triflorometil- piridin-Z-iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin N '-(2-triflorometil-piridin-4-il)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin H). LC-MS: m/z + Bilesik 557-N2-((tetrahidrofuran-3-il)metiI)-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-iI)-6- (4-( triflorometil)pirimidin-2-il)-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamin (triflorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 559 - N-IzopropiI-N'-[2-(1-metoksi-siklopropil)-piridin-4-il]-6-(6- triflorometil-piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z + Bilesik 561 - N-(3-Kloro-5-metansülfonil-fenil)-N'-izopropil-6-(6- triflorometil-piridin-Z-iU-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Ol | l KIRAN* piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-propan-1-ol Bilesik 563 - N-(2-Siklopropil piridin-4-il)-N'-izopropil-6-(6-triflorometil- piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 564 - N-tert-Bütil-N'-(2-siklopropil-piridin-4-il)-6-(6-triflorometil- piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 565 - N-(2-SiklopropiI-piridin-4-il)-N'-(1-metiI-siklopropil)-6-(6- triflorometil-piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 566 - {1-[4-(6-Triflorometil-piridin-Z-il)-6-(2-triflorometil-piridin-4- ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-siklopropil}-metanol piridin-Z-il)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin ilamino)-[1,3, 5]triazin-2-ilaminoj-siklopropanol 1H). LC-MS: m/z +. ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-siklopropanol H trans 1H). LC-MS: m/z +. Bilesik 570 - N2-(3-floro-5-(metilsülfonil)fenil)-N4-izopropil-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 571 - N2-izobütiI-N4-(3-(metilsülfonil)feni'I)-6-(6-(triflorometil)piridin- 2-iI)-1, 3, 5-triazin-2,4-diami'n Ogiýo /N ivis: m/z 487.1 (ivi+H)+. Bilesik 572 - N2-(2-kloropiridin-4-il)-N4-izopropil-6-(6-(triflorometil)piridin- Hz, 8 H). LC-MS: mlz 410.1 (ivi+H)*. piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metil-propan-2-ol Bilesik 574-1-{4-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- [1,3,5]triazin-2-ilamino]-piridin-2-il}-propan-1-on (m, 3 H). LC-MS: m/z *. iI]-N '-izopropiI-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin "i`" k ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilaminoj-piperidine-1-karboksilik asit metil ester ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-piperidin-1-iI}-ethanone Bilesik 580 - N-(1-Metansülfonil-piperidin-4-il)-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- N '-(2-triflorometil-piridin-4-iI)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 581 - N-Izopropil-N'-[2-(1-metil-siklopropil)-piridin-4-il]-6-(6- triflorometil-piridin-Z-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 582 - 6-[6-(1,1-Difloro-etil)-piridin-2-il]-N-izopropil-N-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin izopropil- 1,3, 5-triazin-2,4-diamin 1.29 (m, 6 H). LC-MS: m/z *. diflorofeniI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin FQHÄNÄHW diflorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril (2-(triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin il)amino)-1,3,5-triazin-2-iI)amino)sikIopentanoI 3-(4-(6-KIoro-piridin-Z-il)-6-izopropilamino-( 1, 3, 5) triazin-2-ilamino)-N- siklopropiI-benzamid hazü'lanSE amino) benzoat haziîilanß: kez arindinilmistin ve MW. radyasyonu altinida 40 dakika karistnlmist n. TLC (PE: EA = 1:1) reaksiyonun tamamland g ni göstermistir. Karlsim, H20 ( ile EA (50 mL) arasmda bölünmüstür. Organik katman aymiimStFrl, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakumda konsantre edilmistir. Kallitü 2-iI amino)benzoat vermek üzere combi flash ile saflastmttm @tm :59:; ilamino)benzoic asit hazl rlani si MeOH (2 mL) içerisinde bir metil 3-(4-(6-kl0ropiridin-2-il)-6-(izopr0pilamin0)- EA = 1:1), reaksiyonun tamamlandgliü göstermistir. Karßmn, vakumda konsantre edilmistir. Kalmtü1 N HCl ile pH = 6"ya asitlestirilmistir ve CH2C| ile Özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, sar] bir kat: olarak 3-(4-(6- kloropiridin-2-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino) benzoik asit vermek üzere konsantre edilmistir. N-siklopropiI-benzamid mg, eklenmistir. KarSEn, nitrojen ile armdîmnßtî ve oda sßakltgmda bir gece karßtîüîmßtî. LCMS reaksiyonun tamamland[gmEgöstermistin Karßmn, tuzlu su ( içine bosaltmnsti ve EA (50 mL * 2) ile özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakumda konsantre edilmistir. Kalhtj baslERtaki bilesigi vermek üzere standart bir yöntem ile saflastEImßtI. 2i-i). LC-MS: m/z +. Örnek 8. Formül (I) Bilesiklerinin HaziîilanßüBurada Halka A, Sübstitüe Edilen Aril veya Heteroarildir. Bu Örnege ait bilesikler, asagîla belirtilen Sema 8'deki genel yöntem ile hazElanE. ci N ci THF NAN ci THF E N M R3 1 Formül (I) 2-Metil-1-[4-(2-trirorometil-piridin-4-ilamino)-6-(4-triflorometil-pirimidin-Z- iI)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-2-ol hazü'lanßt Örnek 8, admn 1: 4-kloro-6-(4-triflorometil-pirimidin-Z-iI)-[1,3,5]triazin-2-il)- (2-triflorometil-piridin-4-iI)-amin hazmlanSJTHF (80 mL) içerisinde bir 2,4- NaHCOs (556 mg, 6.6 mmol) eklenmistir. Kar sim 18 saat reflükste karistlrjilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve su içine bosaltilmistlr', etil asetat ile özütlenmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, saerir katrolarak 4- amin (0.45 9, %32) vermek üzere SI02 kromatografisi ile saflastman bir kalDtj saglamak üzere filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. LCMS: mlz + Asagmaki ara ürün, Örnek 8, edin 1'e göre benzer sekilde hazilanmßtl: 4-kloro-6-(6-(triflorometil)piridin-2-iI)-N-(2-(triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazin-Z-amin LCMS: m/z + triazin-Z-amin LCMS: m/z + Örnek 8, edin 2: 2-Metil-1-[4-(2-triflorometil-piridin-4-ilamina)-6-(4- triflorometil-pirimidin-Z-iI)-[1, 3, 5]triazin-2-ilamino]propan-2-ol Anhidröz THF (2 mL) içerisinde bir [4-kloro-B-(4-triflor0metil-pirimidin-2-il)- Karisim, 4 saat ortam sGakIiginida karistirllmistir. Konsantrasyon sonras nda Il)-[1,3,5]triazin-2-Ilamin0I-propan-2-ol vermek üzere standart bir yöntem ile saflastltl'mßtî. (triflorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-2-ol Asagßlaki bilesikler, uygun reaktifler ve sentetik ara ürünler kullanEtarak Sema 8, Admqlar 1 ve 2'deki sentetik diziye benzer sekilde hazEIanmStE: Bilesik 590 - 2-((4-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amino)-6-(4- (triflorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-1-ol UNiN/ANJVOH piridin-4-ilamino)-[1,3,5Jtriazin-2-ilamino]-butan-2-ol Bilesik 592 - N-tert-Bütil-N'-(3-floro-5-metansülfonil-fenil)-6-(6-triflorometil- piridin-2-il)-[1,3, 5]triazin-2, 4-diamin Oxg/ @kir Bilesik 593 - N-SiklopropilmetiI-N'-(3-floro-5-metansülfonil-fenil)-6-(6- triflorometil-piridin-Z-il)-[1, 3, 5]triazin-2,4-diamin il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amin0)-2-metilpropan-2-ol MESLEKI (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin difloroetil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 597 - N2-(siklopropilmetil)-6-(6-(triflorometil)piridin-2-il)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 598 - N2-(siklopropilmetiI)-N4-(3,5-diflorofenil)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 599 - N2-(3-kloro-5-(metilsülfonil)fenil)-N4-(siklopropilmetil)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin ci HJLNÄH/V . LC-MS: m/Z +. Bilesik 600 - N2-(tert-bütil)-N4-(3-kloro-5-(metilsülfonil)fenil)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z +. iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 602 - N2-(tert-bütil)-6-(6-(triflorometil)piridin-2-iI)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 4-il)amino)-1, 3, 5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol triazin-Z-il)amino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril Bilesik 607 - N2-(siklopropilmetiI)-N4-(3-(metilsülfonil)fenil)-6-(6- (triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin triazin-2-il)amino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril Bilesik 609 - N2-(3-kloro-5-(metilsülfonil)fenil)-N4-(siklopropilmetil)-6-(6- (1, 1-difloroetil)piridin-2-il)-1, 3, 5-triazin-2,4-diamin 01 NÄNÄN/V (1, 1-difloroetil)piridin-4-iI)-1, 3, 5-triazin-2,4-diamin (metilsülfonil) fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin floro-5-(metilsülfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (metilsülfonil) feniI)-N4-izopropiI-1,3,5-triazin-2,4-diamin il)-N4-izopropil-1,3,5-triazin-2,4-diamin difloroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 61 HANÄE (metilsülfonil) fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Bilesik 617 - 1-(4-((4-((siklopropilmetil)amino)-6-(6-(triflorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazin-Z-il)amino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril 1,3, 5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metilpropanenitril il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril 9" I ,N N2-izopropiI-6-( 6-(2, 2, 2-trifloroetilamino)piridin-2-iI)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin F F 98( Asagidaki bilesikler, Sema 4'te gösterilen genel prosedüre göre hazirlanmistir: Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifier kullanilarak Örnek 4, adim 1'e göre hazWIanmiStTr: (4, 6-Dikloro-[1, 3, 5]tri'azi'n-2-il) -oksetan-3-iI-amin hazmlan @D Yukarßia açiklanan standart prosedür kullanilarak, sonraki ad Bida direkt olarak kullan[[an basliktaki bilesik saglanmgti. amin hazü'lanSE DIPEA (1 esdeger) hariç yukar da açiklanan standart beyaz bir kati blarak (4,6- Dikloro-[1, 3, 5]triazin-2-il)-(3-oksa-bisiklo[3. 1.0]hekz-6-iI-amin vermek üzere eklenmistir. LCMS: m/z ". AsagEiaki ara ürünler, Örnek 4, ad In 2'ye göre hazilanmgtiz 4-kloro-6-(2-floro-3-metoksifeniI)-N-(oksetan-3-il)-1,3,5-triazin-2-amin hazE'IanigsE YukarEia açklanan standart prosedür kullanitarak basltktaki bilesik saglanmßtî. CIÄNÄHL LCMS: m/Z +. amin hazirlanisi Yukarida aç klanan standart prosedür kullanilarak basllktaki bilesik saglanmistir. LCMS: m/z +. triazin-Z-amin hazIIIanSE YukarEia açRlanan standart prosedür kullanEarak baslmtaki bilesik saglanmßtî. LCMS: m/z +. 4-kloro-6-(2-florofeniI)-N-izobütil- 1, 3, 5-triazin-2-amin hazi rlan i si Yukarida açiklanan standart prosedür kullanilarak basllktaki bilesik saglanmistir. LCMS: m/Z +. 4-Kloro-6-(6-floro-5-metoksifeniI)-N-izopropil-1,3,5-tri-azin-2-amin hazirlanisi. Yukarida açFKIanan standart prosedür kullanrlarak beyaz bir katH olarak basliktaki bilesik saglanmiîstiî. LCMS: m/z +. 4-(3-(1-((tert-bütildimeti'Isi'IiI)oksi)sikIopropi/)feni'l)-6-kloro-N-izopropil- 1,3, 5-triazin-2-amin haziIIanSl: Yukarßla açmlanan standart prosedür kullanilarak renksiz bir yag olarak AsagElaki bilesikler, uygun ara ürünler ve reaktifler kullan Jarak, Örnek 4, adîh 3 (Prosedür C) kullan Earak sentezlenmistir: ilamin0)-2-metilpropan-2-ol ilamino)-2-metilpropan-2-ol ilamin0)-2-metilpropan-2-ol Bilesik 624- 6-(2-FIoro-3-metoksi-fenil)-N-oksetan-3-il-N'-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3, 5]triazin-2, 4-diamin Bilesik 625 - 6-(2-Floro-fenil)-N-(5-floro-piridin-3-il)-N'-oksetan-3-il- 2H). LC-MS: m/z +. Bilesik 626 - 6-(2-FIoro-fenil)-N-(6-floro-piridin-3-il)-N'-oksetan-3-il- 8 HJLN/ANÃ/ Bilesik 627 - 6-(2-Floro-fenil)-N-oksetan-3-il-N'-(2-triflorometil-piridin-4-il)- 2H). LC-MS: mlz +. Bilesik 628 - 6-(2-FIoro-fenil)-N-(2-floro-piridin-4-il)-N'-oksetan-3-il- Bilesik 629 - 6-(2-Floro-fenil)-N-oksetan-3-il-N'-(5-triflorometil-piridin-3-il)- Bilesik 630 - 6-(2-FIoro-5-metoksi-fenil)-N-izopropil-N'-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Bilesik 631 - 6-(2-Floro-3-metoksi-fenil)-N-izopropil-N'-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3, 5]triazin-2, 4-diamin 383.3(M+H)+. Bilesik 633 - 2-FIoro-3-[4-izopropilamino-6-(2-triflorometiI-piridin-4- ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenol Bilesik 534 - 4-Floro-3-[4-izopropilamino-6-(2-triflorometiI-piridin-4- ilami'no)-[1, 3, 5]triazin-2-iI]-fenol 1H NMR (METANOL-d4) 6 &70-868 (d, J :, 1.40-139 (d, J = 6.4 iviHz, SH). LC-MS: m/z ". Bilesik 635 - 6-(2-Floro-5-metoksi-feniI)-N-oksetan-3-il-N'-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3, 5]triazin-2, 4-diamin Bilesik 636 - 6-(2-Floro-fenil)-N-(2-floro-piridin-4-iI)-N'-(3-oksa- bisiklo[3. 1. 0]hekz-6-il)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 637 - 6-(2-Floro-fenil)-N-(6-floro-piridin-3-il)-N'-(3-oksa- bisiklo( 3. 1. 0)hekz-6-il)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 638 - 6-(2-Floro-fenil)-N-(5-floro-piridin-3-il)-N'-(3-oksa- bisiklo[3. 1. O]hekz-6-il)-[1,3, 5]triazin-2,4-diamin Bilesik 639 - {3-[4-Izopropilamin0-6-(2-triflorometil-piridin-4-ilamino)- J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z +. Bilesik 640 - 3-[4-Izopropilamino-6-(2-triflorometil-piridin-4-ilamino)- Bilesik 641 - 3-(4-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-6-((2- (triflorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il) fenol 1.36 (d, 6 H). LC-MS: m/z +. il)benzen-1,3-diol Q ,3:, Bilesik 644 - 6-(3-Kloro-5-triflorometil-feniI)-N-izopropil-N'-(2-triflorometil- piridin-4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin triazin-2,4-diamin 933.12 Bilesik 646 - 3-(4-(tert-bütilamino)-6-((3-floro-5-(metilsülfonil)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenol Bilesik 647 - 6-(3-kloro-5-florofenil)-N2-izopropiI-N4-(2-(triflorometil)piridin- Bilesik 648 - N2-izopropil-6-(2-metoksipiridin-3-il)-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Örnek 9. Formül (l) Bilesiklerinin Hazmlanisi iBurada Halka A, Sübstitüe Edilen Aril veya Heteroarildir. Bu Örnege ait bilesikleri, asag da belirtilen Sema 9'daki genel yöntem ile haz rilanin. Cl Cl Halka A Halka B-NH2 (Halka A)-X NAN JL /J\ Halka A /IL  J\ Halka B`N/kN/ N CI N u `H N u X = B(OH)2` MgBr H H 1,3, 5-triazin-2, 4-diamin diamin hazü'lanSE mol) ve Pd(dppf)Cl2(O.359, 0.48 mmol) eklenmistir. Karsm, 2 saat N2 korumasi_ altinda 80°C'de karßtmiltnßtm. Reaksiyon su araciligi-yla söndürülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur, konsantre edilmistir ve beyaz bir katD olarak 6-kl0ro-N2-(3,5-difl0rofenil)-N4- izopropil-1,3,5-triazin-2,4-diamin saglamak üzere saflastEJJTi Sti. Örnek 9, AdLm 2: Dioksan/su (-N3- saat 80°C'ye Bmmnßtm. Karßm konsantre edilmistir ve 6-(2-amin0pirimidin-5- il)-N2-(3,5-difloro-fenil)-N4-izopropiI-1,3,5-triazin-2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile saflastltlin Sti. Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler ve reaktifler kullanilarak Örnek 8, yöntem B`ye göre hazirlanmistir. Bilesik 650 - 6-(4-(izopropilamina)-6-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amino)- 1,3,5-triazin-Z-iDpiridin-2(1H)-on Bilesik 651 - 6-(4-(izopropilamina)-6-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amino)- 1,3, 5-triazin-Z-iDpikolinamid Referans 1.25 (d, 6H). LC-MS: m/z 418.2 (ivi+H)*. (triflorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etanol Referans Bilesik 653 - N-Izopropil-6-(3-metansülfinil-fenil)-N-(2-triflorometiI-piridin-4- iI)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Referans Bilesik 654 - 6-(3-(aminometil)fenil)-N2-izopropil-N4-(2-(triflorometil)piridin- 4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans Bilesik 655 - 6-(3-kloro-5-metoksifenil)-N2-izopropiI-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans 51:14 (d, 6H). LC-MS: m/z 439.2 (ivi+H)*. Bilesik 657 - N-Izopropil-6-(3-metansülfoniI-fenil)-N-(2-triflorometil-piridin- 4-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Referans gHÄNXHL Bilesik 658 - 3-Floro-5-[4-izopropilamino-6-(2-triflorometiI-piridin-4- ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenol Referans Bilesik 660 - 6-(3-floro-5-(triflorometil)feniI)-N2-izopropiI-N4-(3- (metilsülfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans Bilesik 662 - 6-(3-floro-5-metoksifeniI)-N2-izopropiI-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans (5.1.1.4 Bilesik 663 - 1-(3-(4-(izopropilamino)-6-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amino)- 1,3, 5-triazin-2-il)fenil)etanol Referans 6-( 3-( 1 -( ( tert-bütildimetilsilil)oksi)siklopropil) fenii)-N2-izopropiI-N4 -( 2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin Referans Sigil ük LCMS: m/z +. Anhidröz THF (15 mL) içerisinde bir 6-(3-(1-((tert-bütildimetilsilil)0ksi)siklopr0pil) eklenmistir. Karßîn oda siaklghda 2 saat karßtîiûnßtß Karßîn, EtOAc ile su arasiida bölünmüstür. Organik katman, tuzlu su ile yÜganmStE, Na2804 üzerinde kurutulmustur, daha sonra konsantre edilmistir. Ham ürün, 1-(3-(4- (izopropilamiri0)-6-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amin0)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)siklopropan0l vermek üzere standart bir yöntem ile saflast rillm st n. Bilesik 664 - 1-(3-(4-(izopropilamino)-6-((2-(triflorometil)piridin-4-il)amino)- 1,3, 5-triazin-2-il)fenil)sik10propanol Referans Bilesik 665 - 3-(hidroksimetil)-5-(4-(izopropilamino)-6-((2- (triflorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol Referans Asagßlaki bilesikler, uygun ara ürünler ve reaktifler kullanJIarak Sema 5le göre hazîlanmßtîz karboksilik asit tert-bütil ester Reference û Nl \ N NIBOC Örnek 10: Triazin-amin çapraz birlestirme vasEtasßila Formül (1) bilesiklerinin hazEIanßE . (Halka Bi- haloienür Halka A NH3 H20 Rmg A Halka A N \ N R' THF NÄN R1 Pd (dba) BlNAP Cs co Ji `Ji ER CIÄNÄHXRE HZNAN//ku/klg ioluen,11Ü°C, 30dakika. MW E N m R3 R3 = Aril veya heleroaril içerisinde 4-kloro-N-izopropiI-B-(B- solüsyonuna, NH3,H20 (8 mL) eklenmistir. Karisi-m bir gece 80°C*de karßtîltmßtî. TLC (PE: EA = 111), reaksiyonun tamamlandEgmEgöstermistir. Karßm H20 ve etil asetat ile yEanmstl Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ilave saflastlma olmaksâh kullanIan sarjbir kat: olarak N2-izopropiI-6-(6-(triflorometiI)piridin-2-iI)-1,3,5-triazin-2,4-diamin vermek üzere konsantre edilmistir. LC-MS: m/z +. Asagidaki ara ürünler, Örnek 10, Adm 1'deki prosedür kullanllarak hazirlanmistlr: HgN/lLN//knk LC-MS: m/z +. 6-( 6-Diflorometil-piridin-Z-il)-N-izopropiI-[ 1, 3, 5]triazin-2, 4-diamin H2N N/H LC-MS: m/Z +. 1-(4-amino-6-( 6-( triflorometil) piridin-Z-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2- metilpropan-Z-ol LC-MS: m/z +. 2-ilamino)piridin-2-il)siklopropanekarbonitril haZEIanESEAnhidröz tolüen (5 mL) içerisinde bir N2-izopropil-6-(6-(triflorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamin (120 mg, 0.4 mmol) solüsyonuna N2 alt nda 1-(4-kloro-pi'ri'din-2- Karßîn, M.W. irradyasyonu altinda 30 dakika 110°Cide karStEJInSti. Karßmn, su ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz 2-iI)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)siklopropanekarboni'tril vermek üzere standart bir yöntem ile konsantre edilmistir ve saflastllürnßt. Asagidaki bilesikler, Örnek 10, Ad'm 2'deki prosedür kullanilarak uygun ara ürünlerden hazirilanmistm: Bilesik 669 - 1-{4-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-2-il)- 2-iI)-[1, 3, 5]triazin-2-ilamino]-2-metiI-propan-2-ol 670'i vermek üzere BINAP"nin X-Phos ile ve Cszcogiün t-BuONa ile degistirilmesi hariç açiklanan standart prosedür kullanJInStE 6H). LC-MS: m/z *. Bilesik 671 - 2-{4-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- 443.2 (ivi+H)*. Bilesik 672 - {4-[4-Izopropilamino-6-(6-triflorometil-piridin-Z-il)- 1.25 (d, J = 6.8 Hz, GH). LC-MS: m/z +. Bilesik 673 - 6-(6-Diflorometil-piridin-2-il)-N-(2-diflorometil-piridin-4-iI)-N'- izopropiI-[1,3,5]triazin-2,4-diamin C32C03'ün t-BuONa ile degistirilmesi hariç Örnek 10 Adîn 2'de açFRlanan standart prosedür kullan marak 673 saglanm 3th. N'-izopropiI-[1,3,5]triazin-2,4-diamin Cszcog'ün t-BuONa ile degistirilmesi hariç Örnek 10 AdBi 2ide açERlanan standart prosedür kullan Ührak 675'i saglanm Sti. Hz, 6H). LC-MS: m/z ". Bilesik 676 - N-(2-Florometil-piridin-4-il)-N-izopropil-6-(6-triflorometil- piridin-Z-iI)-[1,3, 5]triazin-2, 4-diamin Cszcog'ün t-BuONa ile degistirilmesi hariç Örnek 10 Adm 2'de açlklanan standart prosedür kullanilarak 676'y Baglanm 3111. 1 Mi`N piridin-Z-iI)-[1, 3, 5]triazin-2-ilamino]-piridin-2-il}-2-metil-propionitrii Örnek 11: Formül (I) Bilesik/erinin HazlîrlanßE burada Halka A, 6- aminopiridildir. Örnek 11, AdEn 1: Asaglaki ara ürünlerin hazElanmasü uygun baslangg materyalleri ve ara ürünler kullamlarak Sema 3, Ad m 4 ile prosedüre analogtur: Bilesik 679 - Metil (6-(4-(izopropilamino)-6-((2-(triflorometil)piridin-4- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)karbamat LCMS: m/z +. Bilesik 680 - Metil 6-(4-(2-hidroksi-Z-metiI-propilamino)-6-(2- (triflorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-Z-il)piridin-2-iI-karbamat LCMS: m/z +. Bilesik 681 - Metil 6-(4-(neopentilamino)-6-(2-(triflorometinpiridin-4- ilamine)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/z +. Bilesik 682 - Metil 6-(4-(3,5-diflorofenilamino)-6-(1-metilsiklopropilamino)- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/Z +. Metil 6-(4-(1-metilsiklopropilamino)-6-(2-(triflorometinpiridin-4-ilamine)- 1,3, 5-triazin-2-il)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/z +. propan-2-ilamino)-1,3,5-triazin-2-iI)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/z +. amino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/z +. Metil 6-(4-(tert-bütilamino)-6-(2-(triflorometibpiridin-4-iIamino)- 1,3, 5-triazin- 2-iI)piridin-2-ilkarbamat haz\ rlani si Bilesik 685 - metil 6-(4-(terI-bütilamino)-6- (2-(triflorometil)piridin-4- ilamino)-1,3,5-triazin-2-il) piridin-2-ilkarbamat vermek üzere yukarda açtklanan standart prosedür kullanJInßtI LCMS: m/z +. amino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilkarbamat LCMS: m/z +. Örnek 1 1 , Ad Im 2: 6-(6-aminopiridin-2-iI)-N2-izopropiI-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin hazü'lanßü Metanol (6mL) içerisinde bir 6-(6-Kloro piridin-2-il)-N-oksetan-3-il-N'-(2- solüsyonuna 5 pellet KOH eklenmistir. Karisim, 12 saat 80°C"ye lsltllmlstlr. TLC (etil asetat), reaksiyonun tamamlandrgmm göstermistir. Kars-m, PH 7'ye ayarlanmßtî ve filtrelenmistir, filtreleme ürünü konsantre edilmistir ve 6-(6- aminopiridin-Z-il)-N2-izopropil-N4-(2-(triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin- 2,4-diamin vermek üzere standart bir yöntem ile saflastmmnßtm. Asagßlaki bilesikler, uygun baslangg materyalleri ve reaktifler kullanTarak Örnek 11, AdEn 2'de belirtilen prosedüre göre hazjlanmStE: Bilesik 687- 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-izopropiI-N4-(2-(triflorometil)piridin- Bilesik 689 - 6-(6-aminopiridin-2-iI)-N2-neopentiI-N4-(2- (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin 2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol (triflorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin metilsiklopropih-1,3,5-triazin-2,4-diamin (1, 1, 1-trifloropropan-2-il)- 1, 3,5-triazin-2,4-diamin 544,41 Bilesik 695 - 6-(6-aminopiridin-2-iI)-N2-tert-bütil-N4-(2-(triflorometil)piridin- izopropil- 1,3, 5-triazin-2,4-diamin Bilesik 697 - N-(6-(4-(izopropilamino)-6-(2-(triflorometil)piridin-4-ilamino)- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)asetamid triazin-2,4-diamin LC-MS: m/z +. diflorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin H). LC-MS: m/z +. Örnek 12. Enzimatik ve Hücre Analizleri. Enzimatik Analiz. Bilesikler, bir kofaktör deplesyon analizi yoluyla lDH2 R172K inhibitör aktivitesi için analiz edilmistir. Bilesikler, enzim ile önceden inkübe edilir, daha sonra reaksiyon, NADPH ve a-KG ilavesi ile baslatrrm ve hem kofaktör hem de substrat tüketimi için süreye göre lineer olmak üzere daha önce gösterilen kosullar altmda 60 dakika devam etmesine olanak tan Dmsti. Reaksiyon, ikinci bir enzim, diaforaz ve uygun bir substrat, resazurin ilavesi ile sonlandlIÜJI. NADPH ila NADP'nin eszamanlEoksidasyonu ile yüksek floresan resorufine resazurini azaltE, hem mevcut kofaktör havuzunu tüketerek lDH2 reaksiyonunu durdurur hem de kolay saptanmß bir floroforun kantitatif üretimi yoluyla belirli bir zaman periyodundan sonra kalan kofaktör miktaaniLiji belirlenmesini kolaylastinin. Spesifik olarak 384 gözlü bir plakanITi 12 gözünün her birine 1 pl 100X bilesik gliserol, %0.05 bovin serum albumin, 2 mM beta-merkaptoetanol) eklenmistir. Yukarßla açtklanan tamponda 50 uM NADPH ve 6.3 mM a-KG içeren 10 pl substrat karSIhDilavesi ile lDH2 reaksiyonu baslatmnadan önce test bilesigi daha sonra enzim ile oda sEtakIEgInda bir saat inkübe edilmistir. Oda sLcakILgLnda ilave bir saatlik inkübasyondan sonra reaksiyon durdurulur ve geri kalan NADPH, 25 pl Durdurma Karisimi I(36 ug/ml diaforaz enzim ve 60 uM resazurin; tampon içinde) ilavesi ile resazurinin resazurine dönüsümü ölçülmüstür. Bir dakikalR inkübasyondan sonra plaka, Ex544/Em590'da bir Bilesiklerin yukardaki benzer bir analizde IDH2 R140Q'ya kars linhibe edici potansiyelinin belirlenmesi için, nihai test konsantrasyonunun 0.25 ug/ml IDH2 R140Q protein, 4 uM NADPH ve 1.6 mM cx-KG olmasEhariç benzer bir prosedür gerçeklestirilmistir. Yüksek çEtJDbir tarama formatîiida IDH2 R140Q'ya karsjbilesiklerin inhibe edici potansiyelinin belirlenmesi için, 0.25 ug/ml IDH2 R14OQ proteinin önceden inkübasyon adînmda kullanJInasD hariç olmak üzere benzer bir prosedür gerçeklestirilir ve reaksiyon, 4 uM NADPH ve 8 uM or-KG ilavesi ile baslatlln. U87MG pLVX-IDHZ R14OQ-neo Hücre BazliiAnaIiz. U87MG pLVX-lDH2 içeren DMEM içinde T125 balonlarriçinde büyütülür. Bunlar, tripsin ile hasat edilir ve %10 FBS ile DMEM içinde 100 uI/gözde 5000 hücre/göz olan bir yogunlukta 96 gözlü beyaz tabanlüplakalara tohumlani. Kolon 1 ve 12'de herhangi bir hücre plakalanmaz. Hücreler, %5 COz'de 37°C'de bir gece inkübe edilir. Sonraki gün bilesikler, 2x konsantrasyonda yaptüI ve 100u| her bir hücre gözüne eklenir. Nihai DMSO konsantrasyonu %0.2'dir ve DMSO kontrol gözleri, G smasmda plakalani. Plakalar daha sonra 48 saat inkübatör içine yerlestirilir. 48. saatte 100ul ortam, her bir gözden uzaklastlriilin ve 2-HG konsantrasyonu için LC-MS araciliglyla analiz edilir. hücre plaka, bir diger 24 saat inkübatör içinde arkaya yerlestirilir. Bilesik ilavesinden 72 saat sonra10 mL/plaka Promega Hücre Titre Glo reaktif tavlanmistin ve karistlrilmlstlr. Hücre plaka, inkübatörden uzaklastlrilir ve oda scakl g na dengeye gelmesine olanak taniimßtî. Daha sonra 100ul reaktif, her bir ortam gözüne eklenir. Hücre plakasEdaha sonra 10 dakika orbital bir çalkalaymwa yerlestirilir ve daha sonra dakika oda sEaklEgEida durmasîtia olanak tanlimßtî. Plaka daha sonra bilesigin büyüme inhibisyonu üzerindeki etkilerini belirlemek üzere 500ms'lik bir entegrasyon süresi ile lüminesans için okunur. yukarEla açRIanan sekilde R14OQ enzimatik analizi, R14OQ hücre bazlüanaliz ve R172K enzimatik analizde bulusun bir açls na ait çesitli bilesiklere yönelik veriler, asagida Tablo 2'de sunulur. Her bir analiz için "A" olarak gösterilen degerler, 100 nMiden daha az olan bir IC50 degerini temsil eder; "B" olarak gösterilen degerler, 100 nM ile 1 pM arasmda bir ICSO degerini temsil eder; "C" olarak gösterilen degerler, 1 pM ila 10 pMiden daha büyük olan bir IC50 degerini gösterir, "D" olarak gösterilen degerler, 10 uM'den daha büyük olan bir bos degerler, bilesigin aktif olmadgnjveya belirli analizde test edilmedigini gösterir. Tablo 2. Bilesenlerin Enzimatik ve Hucresel Aktivitesi Bilesik Enzim Hücre Enzim Bilesik Enzim Hucre Enzim 100 A A A 155 13 No Fit D 103 B C C 156 B B C 108 B 158 A B B 109 B C C 159 B B C 111 A .-\ \ [(32 B (` (' 1 1.1 A .'\ B 157 ;\ A B 1 1-1 B C' C' 1615 .~'\ A B 1 15 \ B B [09 A B B 1 lü R (I 17':) R (` B 1 15 \ B B [71 :'\ .-\ i'\ 1211 A .-\ B [75 .-\ .'\ B 1 2 1 ›\  r` 1 71". :'\ B B 1 3 [I A r` B 1 79 r\ r` -^\ 135 B (' (l 131 .-\ .'\ B 131) A B C 153 B 1.111 A .-\ B 183 .-\ A 13 1 3: \ .-\ B [84 1-'\ B (` 133 B 1) 155 .-\ B B 13.; B (` D 1813 A .-\ D 1.17 B C' 18? .›'\ .^\ B 1 ?W A B ( ' 1511' .-\ .'\ B 1-11 A B B [91': .i\ .'\ B 1-1.` A 11 11 [`11 :'\ .-\ B 1 15 B 1.' D 193 .-\ A B 117 B B (1 195 .~`\ A B 1 -1-*5 B B C [ *Mi A A B 151] B B C' [1123' A A B 1 5 1 B B B 19") :"\ .-\ i'\ Bilesik ETV-Im Hucre Enzim Bilesik Enzim Hücre Enzim 201 A B C 244 B C B 202 A A A 245 A B B 203 A B C 246 B A B 204 A B C 247 A A A 205 A A B 248 A B C 206 A B B 249 A B B 207 B 250 A B B 203 A B B 2_i | B 2119 A B B 252 B (` 2 | Il .-\ \ B 25 3 .›\ \ B 2I 1 A B B 254 :\ B B 2 I 2 .~\ \ B 255 .›\ \ B 2 I 3 A :\ B 2 5 (i C` 2 I -I .-\ B B 2 5 7 .›\ B B 2 l 5 .-\ B C 255 C` 2 lt'i ;\ B B 25`) B B [) 2 | 7 r" C` :(10 A A 3` 2 I 25' A B C' 201 ,-\ A B 2 I *J .~\ .›\ B :(12 B B ( 22"! A .›\ B :M .~\ B ( 22] B B (. :(14 (' 222 B 205 B C 22.à A :\ \ 266 .v\ [3 ( 224 u" B B :(17 .›\ B ( 225 A B (- 208 :X B B 221.1 .-\ B B 269 .~\ .\ B 227 A A B 270 A B B 228 A B B 271 Uygunluk Yok 229 A A A 272 B B 230 B B B 273 D 231 B 274 D 232 A B B 275 B B 233 A A B 276 B 234 Uygunluk Yok 277 A B 235 B B C 278 Uygunluk Yok 236 B B C 279 D 237 B B C 280 D 238 B B C 28 1 A B 239 A A B 282 Uygunluk Yok 240 A B C 283 Uygunluk YOK 24] A B C 284 B B 242 B B C 285 C 243 B C 286 D Bilesik Enzim Hücre Enzim Bilesik Enzim Hücre Enzim 287 B 33 1 B A 288 A A 332 D Uygunluk Yok 289 A B 334 B A A 290 B A 335 B A A 29 I Uygunluk Yok Uygunluk Yok 336 B A B 393 Uygunluk Yok Uygunluk Yok 337 B B C 293 A A 340 A A A 294 Uygunluk Yok Uygunluk Yok 34' A A B 295 A A 342 B C C.` 296 B 3-13 B B 297 A A 344 B A A 298 A A 345 B B B 299 A B 346 A B 300 B B 3-17 B I 8 A 348 D 302 A B 350 B B C 303 C Uygunluk Yok 35] A B 304 (` Uygunluk Yok 352 A A 305 D Uygunluk Yok 353 B A 306 B A 354 B A 308 A B 355 B A 309 A A 356 B A 310 B A 358 B A B 31 I B B 359 B B 3 l 2 B C 360 B B 3 l 3 A A 36 I B B 314 C Uygunluk Yok 362 B B 3 l 5 A A 363 B A 3 l 6 B B 364 C B 1 | 7 --'\ -~\ w <` 3 l S .i\ :\ 36.6 B ,~'\ .3 I 9 B .\ 51.27' B .i\ 320 ,\ .›\ m8 (` .~\ .52 1 .~\ A #19 \ .-\ 332 B -\ ~7l i ›\ ;\ 33 3 B A 3? l .›\ . \ 326 B A 3 76 B .-'\ 3 2 7 B B 3? 7 B A 32( .-\ .I\ 3715 B .-\ 334) B .-\ 3% B B Bilesik Enzim Hücre Enzim Bilesik Enzim Hücre Enzim 38 I B A 459 A A A 382 B A 460 A A A 383 B A 46 1 A A A 384 B A 462 B B B 385 C B 463 B A A 380 B .-\ A -Ih-l B A A ÃS 7 ^\ ›\ HI 5 B A A 33525' (` B -Ihfi B i-\ B 33") (` .-\ 415-." B B B 3'Jl'J (` B 405 B A A ."14 .*\ .w\ 47: .i\ ;\ B 3175 B ›\ 17 3 :\ A 4-\ Ã'JI i B A 474 B i-\ A 39 7 B B 475 :`\ A s" 4'.] [ B A JT'J B A B 4IJ2 B .w\ 45"] B :\ B 4' M B r` 438: B A -\ m5 (` B JS.` B B ( 4 l l'.| 1) B 49: B :\ :\ 41.` ( ' 4515 B A A J 1 -1 B B J'IT B :\ B 1 I 5 I) 495 B B ( ` -1 l (i .~\ ,\ B -I'ÜN B A A 45 | _| B ,\ 5 I'JÜ B :\ A 4." B .w\ SIJI B B (` 152 B C D <[J: B B (` 454 B B (` îl .U (' ;\ :\ 5 B ,\ \\ SIM B A A 4." (1 B .›\ B 5 | JS B A B Bilesik Enzim Hücre Enzim giiesik Enzim Hücre Enzim 509 B A B 559 B A A I 0 B A A 560 B A A I 1 B A B 56] B A A I 2 B A B 563 B A A I 3 C A B 563 B A A I 1 B "-\ .-\ 56 1 B A A I 6 B .J\ i'\ 5ß5 B \ .«\ I 7 B .~'\ 4" 5(\? B \ A I '5 B .\ .-'\ ?%3 B \ B I 9 B .~'\ B 5(\*) B B B I 1 B .\ .=\ 5 `FH B \ A 2 2 B .-'\ B 5 7 I B \ B 53." B A .-\ 5 7: B \ B 34 B ;\ --`\ 5 7-1› B \ :X 53'.) B .-'\ i\ 573 B '\ B 53. 7 B .›'\ A" 5 TI" C \ B 3 5' B .\ B 5 h 1 B \ :\ I "1 B ,\ --\ 5 b 2 B \ .i\ 55".) B .\ B 53,& B \ A .1 1 B .-'\ i'\ 534 B \ .<\ 3: B .~'\ "N 5 25 5 B '\ A 53 3 B :X --\ 5 ':57 B \ .~\ .14 B .~"\ .\ 533` B 'N B 555 B .-\ B 5'): B \ B % ( ` .~'\ B 5 '1 `4 B \ .«\ .1 7 B ." --\ 15'?' 3 B \ B 555 (` .\ [S 5 U` B \ :\ "1 B .›'\ B 5916 B \ .«\ I 1 B .~'\ B 50? B \ A -1 2 B .v\ -^\ 5 US B \ :\ -13 B .~'\ B "M B '\ .-\ H B :\ B ÜÜÜ B \ A 515 B .›'\ B (ml) 1 B \ A U.) R .i'\ B (Sl-i: B \ f" 547 B .\ ;'\ (il 13 B \ :\ 15 B .~'\ B GUI B \ -*\ !Ü B A -\ hl'l5 B -\ B 55') B .N -^\ (iUCi B \ :\ 55 1 B .›'\ v'\ (SUT B '\ B 5 1 B .›\ B hub` B \ .~\ 54 B .~'\ B (ilÇIU B \ .«\ 555 B .~'\ (` h I Ü B \ .~\ 551.3 B .\ .-'\ (\ I 1 B \ B Bilesik Enzim Hucre Enzim Bilesik Enzim Hücre Enzim 6 I 3 B A A (75 I B A B 6 I 4 B A A 65 2 B B B 6 I 5 B A B 65 3 B A B 6 I 6 B A A 654 B A D (3 I 7 B A A (1% 5 B B B (%23 B B B (vb: B (' (C4 B :\ B 'Il/.15 .i\ :\ (Ch H B (I' (ilik) B ."\ a\ (139 .\ .'\ .-\ (17 2 B .-\ B 63 3 B A B (1 .7 5 B ,~'\ .›\ (Gb :\ .'\ B (ITU B B U 03 8 B A B ( iS Ü 8 .N _,\ -11) '\ r` r` (N 1 B -\ B (+3 1 B A A (19: B .'\ .-\ .(343 B A A (N 3 B A _\ (%14 B ( ' (M4 B u" .'\ 0-15 B .-'\ B 'INS B .~'\ ,›\ 049 .-\ B B (NU [3 .-\ \ ve 699"dan herhangi birinden seçilen bir bilesigi saglar. Bu düzenlemenin daha herhangi birinden seçilen bir bilesigi saglar. 416'dan herhangi birinden seçilen bir bilesik saglar. Bu düzenlemenin daha TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2018/09228T 2012-01-06 2013-01-05 Terapötik olarak aktif bileşikler ve bunların kullanım yöntemi. TR201809228T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261584214P 2012-01-06 2012-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809228T4 true TR201809228T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=48744984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09228T TR201809228T4 (tr) 2012-01-06 2013-01-05 Terapötik olarak aktif bileşikler ve bunların kullanım yöntemi.

Country Status (39)

Country Link
US (7) US9732062B2 (tr)
EP (4) EP3406608B8 (tr)
JP (2) JP6411895B2 (tr)
KR (1) KR101893112B1 (tr)
CN (6) CN107417667B (tr)
AR (1) AR090411A1 (tr)
AU (2) AU2013207289B2 (tr)
BR (1) BR112014016805B1 (tr)
CA (1) CA2860623A1 (tr)
CL (1) CL2014001793A1 (tr)
CO (1) CO7030962A2 (tr)
CR (1) CR20140377A (tr)
CY (1) CY1120506T1 (tr)
DK (1) DK2800743T3 (tr)
EA (1) EA030187B1 (tr)
EC (1) ECSP14012726A (tr)
ES (3) ES2901430T3 (tr)
HR (1) HRP20180844T1 (tr)
HU (1) HUE038403T2 (tr)
IL (1) IL233503B (tr)
LT (1) LT2800743T (tr)
MX (1) MX358940B (tr)
MY (1) MY185206A (tr)
NI (1) NI201400073A (tr)
NO (1) NO2897546T3 (tr)
NZ (2) NZ722582A (tr)
PE (1) PE20142098A1 (tr)
PH (1) PH12014501561A1 (tr)
PL (1) PL2800743T3 (tr)
PT (1) PT2800743T (tr)
RS (1) RS57401B1 (tr)
SG (2) SG11201403878QA (tr)
SI (1) SI2800743T1 (tr)
SM (1) SMT201800334T1 (tr)
TR (1) TR201809228T4 (tr)
TW (1) TWI653228B (tr)
UA (1) UA117451C2 (tr)
WO (1) WO2013102431A1 (tr)
ZA (1) ZA201405163B (tr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
SMT202400081T1 (it) 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
PE20142098A1 (es) 2012-01-06 2015-01-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso
US9487495B2 (en) 2012-01-06 2016-11-08 The Scripts Research Institute Carbamate compounds and of making and using same
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
AU2014287122B9 (en) 2013-07-11 2018-11-01 Les Laboratoires Servier N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102316886B1 (ko) * 2013-08-02 2021-10-19 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법
AU2014295938B2 (en) 2013-08-02 2018-07-19 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015018060A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
NZ723859A (en) 2014-03-14 2023-01-27 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
MA39725B1 (fr) * 2014-03-14 2021-09-30 Les Laboratoires Servier Sas Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs
EP3122736A1 (en) * 2014-03-28 2017-02-01 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2015155129A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Basf Se Diaminotriazine compound
EP2930174A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
MX372964B (es) * 2014-09-19 2020-03-27 Forma Therapeutics Inc Derivados de fenil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh)
MA53352A (fr) 2014-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Dérivés de pyridin-2-(1h)-one-quinolinone en tant qu'inhibiteurs d'isocitrate déshydrogénase
EP3194383B1 (en) 2014-09-19 2019-11-06 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
AU2015317327B9 (en) * 2014-09-19 2020-04-09 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
JP2017529382A (ja) * 2014-09-29 2017-10-05 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性を有する化合物及びその使用方法
JP7220986B6 (ja) * 2015-02-04 2024-02-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療効果のある化合物及びその使用方法
ES2878041T3 (es) 2015-03-18 2021-11-18 H Lundbeck As Carbamatos de piperazina y métodos para prepararlos y usarlos
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10407419B2 (en) 2015-04-21 2019-09-10 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
EA038574B1 (ru) * 2015-04-21 2021-09-16 Форма Терапьютикс, Инк. Хинолиноновые производные пиридин-2(1h)-она и фармацевтические композиции на их основе
CN107922354B (zh) * 2015-05-07 2021-05-25 苏州韬略生物科技有限公司 作为idh2抑制剂的杂环化合物
SG10202012002TA (en) 2015-05-11 2021-01-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Methods of treating inflammation or neuropathic pain
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
DK3330258T3 (da) * 2015-07-30 2021-08-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 1, 3, 5-triazinderivat og fremgangsmåde til anvendelse af samme
US9751863B2 (en) 2015-08-05 2017-09-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102699521B1 (ko) 2015-10-15 2024-08-26 르 라보레또레 쎄르비에르 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
US10695352B2 (en) 2015-10-15 2020-06-30 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
FI3362065T3 (fi) 2015-10-15 2024-06-19 Servier Lab Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi
KR20180063125A (ko) 2015-10-15 2018-06-11 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성종양을 치료하기 위한 복합 요법
CA3002531C (en) * 2015-10-21 2020-08-18 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
ES2905915T3 (es) * 2015-12-04 2022-04-12 Servier Lab Procedimientos de tratamiento de neoplasias malignas
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
WO2017143283A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Abide Therapeutics, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
MA43640A (fr) 2016-02-26 2018-11-28 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs de idh1 pour le traitement de cancers hématologiques et de tumeurs solides
CN105753801B (zh) * 2016-03-25 2018-06-01 浙江工业大学 一种均三嗪类化合物的制备方法
CN105820133B (zh) * 2016-03-25 2018-06-05 浙江工业大学 多取代均三嗪类化合物及其制备方法和应用
KR102232614B1 (ko) * 2016-07-21 2021-03-29 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 이소시트레이트 탈수소효소 억제제의 화학적 화합물 및 이의 적용
EP3493809B1 (en) * 2016-08-03 2023-08-23 Celgene Corporation Enasidenib for treatment of myelodysplastic syndrome
MX392941B (es) 2016-09-07 2025-03-24 Celgene Corp Composiciones para comprimidos.
JP7042804B2 (ja) 2016-09-19 2022-03-28 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピペラジンカルバメート、及びその製造と使用の方法
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
ES2924500T3 (es) * 2017-01-22 2022-10-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sal de derivado de 1,3,5-triazina, cristal, método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
WO2018204787A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
KR20200020899A (ko) 2017-06-30 2020-02-26 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 조성물 및 사용 방법
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054615B (zh) * 2018-01-19 2021-06-15 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂甲磺酸盐的晶型
CN110054616B (zh) * 2018-01-19 2021-11-23 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的制备方法
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
CN110051673B (zh) * 2018-01-19 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途
KR20210010475A (ko) 2018-05-15 2021-01-27 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 Magl 저해제
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US20210196701A1 (en) 2018-05-16 2021-07-01 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
KR102328682B1 (ko) 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2020092894A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
US20220017490A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
US20220017489A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
CN111662275B (zh) * 2019-03-08 2023-08-22 中国药科大学 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途
CN111662271B (zh) * 2019-03-08 2023-11-14 中国药科大学 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用
WO2020239759A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Sandoz Ag Amorphous enasidenib in a stabilized form
WO2021057975A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 贝达药业股份有限公司 突变型idh2抑制剂及其应用
KR102333854B1 (ko) 2019-10-24 2021-12-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
JP2023503842A (ja) 2019-11-14 2023-02-01 セルジーン コーポレーション がんを処置するための小児用製剤
IL297470A (en) 2020-04-21 2022-12-01 H Lundbeck As Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
CN111592524B (zh) * 2020-05-20 2023-11-17 温州市天聚万迅信息科技有限公司 恩西德尼的制备方法
US20240092802A1 (en) * 2020-10-06 2024-03-21 Kures, Inc. Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
KR20230145402A (ko) * 2021-02-12 2023-10-17 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법
US11865079B2 (en) 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
CN118786119A (zh) * 2022-03-15 2024-10-15 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
EP4499625A4 (en) * 2022-03-24 2026-03-18 A2A Pharmaceuticals Inc CANCER COMPOSITIONS AND TREATMENT METHODS
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
CN115536637B (zh) * 2022-10-24 2025-03-18 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途
CN115819363B (zh) * 2022-12-16 2025-04-01 浙江工业大学 酮酰胺类化合物及其制备方法和应用
TW202530204A (zh) * 2023-09-27 2025-08-01 美商Ａ２Ａ製藥公司 用於治療與轉化酸性捲曲螺旋蛋白相關的癌症的方法
CN117586228A (zh) * 2023-12-01 2024-02-23 上海彩迩文生化科技有限公司 一种三嗪类药物的制备方法
CN118745158B (zh) * 2024-06-06 2026-02-03 四川省医学科学院·四川省人民医院 三嗪环衍生物、其制备方法及其应用和pdgfr激酶抑制剂

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (tr) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DK0385237T3 (da) 1989-03-03 1994-07-25 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem
DE59106971D1 (de) * 1990-07-12 1996-01-11 Ciba Geigy Ag Verfahren zur photochemischen und thermischen Stabilisierung von Polyamid-Fasermaterialien.
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
AU722662B2 (en) 1996-05-20 2000-08-10 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
WO2001016097A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
AU2001267910A1 (en) 2000-07-03 2002-01-14 Kansai Paint Co. Ltd. Gas-barrier film
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP2256108B1 (en) 2002-07-18 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
WO2004062604A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
MXPA06008157A (es) 2003-12-24 2007-09-07 Johnson & Johnson Tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de factor de crecimiento transformante-beta.
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CN101146789A (zh) 2005-01-25 2008-03-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
ES2624863T3 (es) 2005-06-08 2017-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer
US8071597B2 (en) 2005-08-26 2011-12-06 Merck Serono Sa Pyrazine compounds and uses as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
EP2166849A4 (en) 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
PT2176231T (pt) 2007-07-20 2016-12-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos activos como inibidores de quinases
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
WO2009048101A1 (ja) 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US8685660B2 (en) 2008-09-03 2014-04-01 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US8673891B2 (en) * 2009-02-06 2014-03-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
US8261872B2 (en) 2009-06-08 2012-09-11 Clark Equipment Company Work machine having modular ignition switch keypad with latching output
JP2012529518A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤
WO2010144522A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
ES2582535T3 (es) 2009-07-10 2016-09-13 Kirk Promotion Ltd. Dispositivo de articulación de la rodilla
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
AU2011336764B2 (en) 2010-11-29 2017-02-23 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
PE20142098A1 (es) 2012-01-06 2015-01-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso
US9487495B2 (en) 2012-01-06 2016-11-08 The Scripts Research Institute Carbamate compounds and of making and using same
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150087600A1 (en) 2012-01-19 2015-03-26 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201403878QA (en) 2014-08-28
CN107417667A (zh) 2017-12-01
TW201329054A (zh) 2013-07-16
EA030187B1 (ru) 2018-07-31
DK2800743T3 (en) 2018-06-14
AU2013207289B2 (en) 2017-09-21
UA117451C2 (uk) 2018-08-10
US20160318903A1 (en) 2016-11-03
MX358940B (es) 2018-09-10
US20200079755A1 (en) 2020-03-12
US20170044139A1 (en) 2017-02-16
ES2675760T3 (es) 2018-07-12
CN114933585A (zh) 2022-08-23
US20230250078A1 (en) 2023-08-10
EP2800743B1 (en) 2018-04-04
JP6409081B2 (ja) 2018-10-17
HRP20180844T1 (hr) 2018-08-24
US20170298045A1 (en) 2017-10-19
AU2017265096B9 (en) 2019-09-05
NZ722582A (en) 2018-02-23
NO2897546T3 (tr) 2018-01-13
CN108912066B (zh) 2022-06-24
BR112014016805A8 (pt) 2017-07-04
CY1120506T1 (el) 2019-07-10
LT2800743T (lt) 2018-06-25
WO2013102431A1 (en) 2013-07-11
BR112014016805B1 (pt) 2019-07-30
JP6411895B2 (ja) 2018-10-24
BR112014016805A2 (pt) 2017-06-13
JP2015503571A (ja) 2015-02-02
EP2800743A1 (en) 2014-11-12
EP3406608A1 (en) 2018-11-28
EP3984997B1 (en) 2025-07-30
US11505538B1 (en) 2022-11-22
PT2800743T (pt) 2018-07-04
US9732062B2 (en) 2017-08-15
CN115521264A (zh) 2022-12-27
TWI653228B (zh) 2019-03-11
SI2800743T1 (en) 2018-08-31
IL233503A0 (en) 2014-08-31
CN115536635A (zh) 2022-12-30
SG10201602862RA (en) 2016-05-30
PH12014501561B1 (en) 2014-10-08
EP3406608B1 (en) 2021-09-15
CN108912066A (zh) 2018-11-30
US20220348554A1 (en) 2022-11-03
AR090411A1 (es) 2014-11-12
KR20140113712A (ko) 2014-09-24
EP3984997A1 (en) 2022-04-20
SMT201800334T1 (it) 2018-09-13
AU2017265096A1 (en) 2017-12-14
CR20140377A (es) 2014-11-13
CL2014001793A1 (es) 2014-11-07
PH12014501561A1 (en) 2014-10-08
NZ627096A (en) 2017-02-24
KR101893112B1 (ko) 2018-08-30
PE20142098A1 (es) 2015-01-08
MX2014008350A (es) 2014-10-06
EP2800743A4 (en) 2015-08-26
RS57401B1 (sr) 2018-09-28
AU2013207289A1 (en) 2014-07-31
JP2017075193A (ja) 2017-04-20
ECSP14012726A (es) 2016-01-29
CA2860623A1 (en) 2013-07-11
US9656999B2 (en) 2017-05-23
ES2901430T3 (es) 2022-03-22
IL233503B (en) 2018-07-31
CN104114543B (zh) 2019-03-15
EP3406608B8 (en) 2022-01-19
PL2800743T3 (pl) 2018-09-28
ES3043635T3 (en) 2025-11-25
MY185206A (en) 2021-04-30
CN107417667B (zh) 2020-04-10
ZA201405163B (en) 2018-05-30
US10294215B2 (en) 2019-05-21
CN104114543A (zh) 2014-10-22
CO7030962A2 (es) 2014-08-21
EP4647076A2 (en) 2025-11-12
HK1203942A1 (en) 2015-11-06
EP4647076A3 (en) 2026-01-14
AU2017265096B2 (en) 2019-08-08
US20130190287A1 (en) 2013-07-25
US9512107B2 (en) 2016-12-06
EA201491330A1 (ru) 2015-04-30
AU2013207289A2 (en) 2014-07-31
NI201400073A (es) 2014-12-22
HUE038403T2 (hu) 2018-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809228T4 (tr) Terapötik olarak aktif bileşikler ve bunların kullanım yöntemi.
AU2014287122B9 (en) N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
JP2021121628A (ja) 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
HK1203942B (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
HK1224669A1 (en) N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
HK1224669B (en) N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer