UA129792C2 - Способи лікування вітаміном d - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з хронічною хворобою нирок 3 або 4 стадії, рівнем 25-гідроксивітаміну D у сироватці, що становить щонайменше 30 нг/мл, і співвідношенням у сироватці 25-гідроксивітаміну D до 24,25-дигідроксивітаміну D, що становить більше 20, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну D, що ефективні для підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну D у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл, для регулювання співвідношення 25-гідроксивітаміну D до 24,25-дигідроксивітаміну D у сироватці пацієнта до значення менше 20.

Description

Даний документ, відповідно до Кодексу законів США, розділ 35, 5119 (е), претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/314359, що подана 28 березня 2016 року, опис якої включений у даний документ за допомогою посилання.

Метаболіти вітаміну 0, що відомі як 25-гідроксивітамін О» і 25-гідроксивітамін Оз (що разом згадуються як "25-гідроксивітамін 0") являють собою жиророзчинні стероїдні прогормони, які сприяють збереженню належних рівнів гормонів вітаміну ЮО, кальцію та фосфору у кровотоці.

Прогормон 25-гідроксивітамін ОО» виробляється з вітаміну О2 (ергокальциферолу), а 25- гідроксивітамін ЮОз (кальцифедіол) виробляється з вітаміну Оз (холекальциферолу), головним чином, одним або більше ферментами, що локалізовані у печінці. Зазначені два прогормони також можуть вироблятися за межами печінки з вітаміну О: та вітаміну Оз (що разом згадуються як "вітамін Ю") у деяких клітинах, таких як ентероцити, які містять ферменти, що ідентичні або подібні тим, які зустрічаються у печінці.

Потім прогормони вітаміну Ю метаболізуються у нирках під дією ферменту Та-гідроксилази

СУР2УВІ оз утворенням сильнодіючих гормонів. Прогормон 25-гідроксивітамін ОО» метаболізується у гормон, що відомий як 1а, 25-дигідроксивітамін Ю2 (еркальцитриол); таким самим чином, 25-гідроксивітамін Оз метаболізується в а, 25-дигідроксивітамін ОЗ (кальцитриол). Вироблення зазначених гормонів з прогормонів також може відбуватися за межами нирок у клітинах, що містять необхідний фермент(-и). Швидке підвищення або надлишкові позаклітинні концентрації гормонів вітаміну О стимулюють експресію ферменту 24- гідроксилази СУР24АЇ у клітинах, які містять рецептор вітаміну ОО (МОК). СУР24А1 катаболізує 25-гідроксивітамін О з утворенням 24,25-дигідроксивітаміну О як основного катаболіту.

Гормони вітаміну О необхідні для здоров'я людини, виконуючи функції, що опосередковані внутрішньоклітинними рецепторами вітаміну Ю (МОК). Гормони вітаміну ЮО беруть участь у регулюванні клітинної диференціації та росту, секреції паращитоподібними залозами гормону паращитоподібної залози (РТН) та нормальному остеогенезі та метаболізмі. Зокрема, гормони вітаміну О регулюють вміст кальцію у крові, контролюючи всмоктування харчового кальцію та фосфору тонким кишечником і зворотне всмоктування кальцію нирками. У нормальних умовах дія вітаміну О на стимуляцію всмоктування кальцію у тонкого кишечника є переважаючою, так що харчовий кальцій є головним джерелом кальцію у сироватці. Однак якщо харчового кальцію о або вітаміну Ю недостатньо, то паращитоподібна залоза збільшує вироблення РТН для посилення мобілізації кальцію з кісток для підтримання рівня кальцію у сироватці. Надлишковий вміст гормону вітаміну ЮО, тимчасовий або тривалий, може призводити до побічних ефектів, включаючи патологічно підвищений вміст кальцію у сечі (гіперкальціурія), кальцію у крові (гіперкальцемія), фосфору у крові (гіперфосфатемія) й адинамічну хворобу кістки. Гормони вітаміну О також необхідні для нормального функціонування кістково-м'язової, імунної та ренін- ангіотензинової систем. Постульовані та досліджені багато інших функцій гормонів вітаміну О, що основані на документально підтвердженій присутності внутрішньоклітинних МОК майже у всіх тканинах людини.

За відсутності лікування, недостатнє забезпечення вітаміном ОО може викликати важкі кісткові розлади, включаючи рахіт й остеомаляцію, і може сприяти розвитку багатьох інших розладів, включаючи остеопороз, нетравматичні тріщини у хребті та стегнових кістках, ожиріння, діабет, м'язову слабкість, імунодефіцит, гіпертензію, псоріаз і різні види раку.

Медичний інститут (ОМ) Національної академії наук зробив висновок, що адекватне засвоєння (АЇї) вітаміну О для здорового індивідуума становить від 200 до 600 МО на добу, в залежності від віку та статі індивідуума (еЇапаіпд СоттіцНее оп Ше 5сіепіййс ЕмаІцайоп ої Оівіагу

Кеїегепсе іпіаКез, Оіеїагу геїТегепсе іпіаКе5: саїісішт, рпозрпоги5, тадпевзішт, міатіп О, апа

ТПиогіде. Вашингтон, округ Колумбія: Майопаї! Асадету Ргезз (1997), що включений за допомогою посилання). А! вітаміну О визначали, головним чином, на підставі концентрації 25- гідроксивітаміну ОО у сироватці, що достатня для запобігання рахіту або остеомаляції, що викликана дефіцитом вітаміну О (або більше ніж, або дорівнює 11 нг/мл). ІЇОМ також встановив рівень споживання (ШІ), що максимально переноситься, для вітаміну О, 2000 МО на добу, на підставі даних про те, що більше високі дози пов'язані з підвищеним ризиком гіперкальціурії, гіперкальцемії та родинних наслідків, включаючи серцеву аритмію, судоми та генералізовану кальцифікацію судин й інших м'яких тканин. Допустима верхня межа вмісту 25-гідроксивітаміну

О у сироватці здорових суб'єктів становить приблизно 100 нг/мл або 250 нмоль/л (див., наприклад, допез, б, Ат. У). Сііп. Миїг. 88 (зиррі): 5825-65, 2008; НоїїсК, МУ, Апп. Еріаетіо!. 19 (2): 73-78, 2009).

Однак визначення недостатності вітаміну Ю (МОЇ) у цілому та, зокрема, у суб'єктів, що страждають від хронічної хвороби нирок (СКО), є неоднозначним. ІЇОМ визначає МОЇ як вміст 60 загального 25-гідроксивітаміну О менше 20 нг/мл, тоді як Ініціатива якості лікування захворювання нирок (Кідпеу Оізеазе Оцісотев Опцаїйу Іпібйайме, КОСОЇ), програма "Хвороби нирок: поліпшення світових результатів лікування" (Кіапеу Оізеазе Ітргоміпд СіобаІ! Ошісотев,

КОІСО) і рекомендації з клінічної практики в ендокринології визначають МОЇ як вміст 25- гідроксивітаміну О менше 30 нг/мл (Маїопа! Кідпеу Роипдайоп КОСО)Ї Спціадеїїпев5, 2003; Майопаї

Кідпеу Роипдайоп КОІСО Сціадеїїпе5, 2009 року; НоїїскК еї аї., У Сііп Епадосгіпої Меїар 96(7):1911- 30, 2011). Поява катаболіту 25-гідроксивітаміну Ю (25(0Н)0Оз), 24,25-дигідроксивітаміну. О (24,25(0Н)2О0), може бути підходящою мірою достатності, якщо МОЇ, що визначається співвідношенням 25(0Н)03:24,25(0Н)203, становить понад 20 (Кашїтапп еї аї., У Сііп Епадостгіпої

Меїаь 99 (7): 2567-2574, 2014 року). Рівні 25-гідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці тісно корелюють, з посиленням катаболізму 25-гідроксивітаміну О до 24,25- дигідроксивітаміну О при підвищенні рівня 25-гідроксивітаміну О у нормальних (тобто не-СКО) групах (Вега еї а!., Сііп Спет 61 (6): 877-884, 2015; Ууадпег аї а!., У 5(ег Віоспет Мої Віо 126: 72- 22, 2011). Незважаючи на те, що СУР24 зазвичай знижується у нормальних суб'єктів з МОЇ, у суб'єктів з СКО спостерігають підвищені рівні СУР24 (НемМмід еї аї., Кідпеу Іпі 78(5):463-72, 2010; міжнародна заявка на патент Мо РСТ/О5З2009/39355).

Незалежно від способу визначення МОЇ, традиційні добавки вітаміну О для перорального введення далекі від ідеалу для досягнення та підтримання оптимальних рівнів 25- гідроксивітаміну Ю у крові. Зазначені препарати зазвичай містять від 400 МО до 5000 МО вітаміну Оз або 50000 МО вітаміну О»;, та складені для швидкого або негайного вивільнення у шлунково-кишковому тракті. При постійному введенні у високих дозах, що часто необхідно для насичення вітаміном О при СКО, зазначені продукти мають істотні та часто серйозні обмеження.

Крім того, попереднє використання складів кальцифедіолу з негайним вивільненням не показало свою ефективність для придушення підвищених рівнів РТН у клінічних дослідженнях, що проведені серед пацієнтів з СКО З стадії або 4 стадії.

Склади для перорального введення з контрольованим вивільненням і склади, що поступово вводяться (наприклад, для повільного внутрішньовенного струменевого введення) 25- гідроксивітаміну О2 і/або 25-гідроксивітаміну Оз для парентерального введення можна вводити для лікування недостатності та дефіциту 25-гідроксивітаміну О без надфізіологічних коливань внутрішньопросвітних, внутрішньоклітинних і кров'яних рівнів 25-гідроксивітаміну ОО та їх о) наслідків; без істотного посилення катаболізму введеного 25-гідроксивітаміну О; і без важких побічних ефектів, що пов'язані з заповнюючим введенням вітаміну Ю. Склади з контрольованим вивільненням для поступового введення ефективно знижують рівні РТН без небажаного підвищення рівнів кальцію та фосфору у сироватці і, таким чином, підходять для лікування вторинного гіперпаратиреозу, наприклад, у пацієнтів з СКО. Див. міжнародні патентні заявки Мо

РСТ/О52007/061521, РСТ/О52008/061579, РСТ/О52014/028132 і РСТ/ЕР2015/068219, що включені у даний документ за допомогою посилання.

Композиції з контрольованим вивільненням забезпечують істотне покращення всмоктування 25-гідроксивітаміну О за допомогою перенесення на білку, що зв'язує вітамін О (ОВР), і знижене всмоктування за допомогою транспорту у хіломікронах. Зазначені композиції також забезпечують збереження по суті постійних концентрацій 25-гідроксивітаміну О у крові протягом 24-годинного періоду після введення дози. Забезпечуючи поступове, уповільнене та пряме вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю2/25-гідроксивітаміну Оз й абсорбцію, переважно, у циркулюючий ОВР (а не у хіломікроні), кров'яна, внутрішньопросвітна та внутрішньоклітинна концентрація 25-гідроксивітаміну ОО різко зростає, тобто можна усунути або виключити надфізіологічні рівні та відповідний небажаний катаболізм. Крім того, забезпечуючи поступове та уповільнене вивільнення, можна збільшувати та зберігати концентрації 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці більше передбачуваним чином, ніж при введенні складів з негайним вивільненням, що забезпечує можливість введення підходящої дози та зменшення або виключення необхідності у частому спостереженні пацієнта.

Даний опис відноситься до способів лікування захворювань, що сприйнятливі до вітаміну О, за допомогою підвищення рівнів 25-гідроксивітаміну ОО (наприклад, загального 25- гідроксивітаміну ОО або кальцифедіолу у сироватці) до високих значень й одночасного підвищення рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О (наприклад, загального 1,25-дигідроксивітаміну Ю або кальідитриолу у сироватці) до високих значень, без виникнення гіперкальцемії.

Даний опис також відноситься до способів лікування недостатності вітаміну О і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнтів з хронічною хворобою нирок (СК.Ф). В одному аспекті спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з СКО включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну ОО, що ефективні для підвищення рівня 25- гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл. В іншому аспекті спосіб 60 лікування недостатності вітаміну О у пацієнта з СКО включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну Ю, що ефективні для контролювання співвідношення 25- гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20. В іншому аспекті спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з СКО включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну О, що ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20.

Даний опис також відноситься до способів введення лікарської форми 25-гідроксивітаміну Ю з пролонгованим вивільненням, що необов'язково містить воскоподібний агент з контрольованим вивільненням, емульгатор, підсилювач абсорбції, олійний носій та стабілізуючий агент; пацієнту, який потребує цього, що включає введення суб'єкту повторних доз лікарської форми для перорального введення з пролонгованим вивільненням, що ефективні для досягнення одного або більше з наступних: (1) Стах 25-гідроксивітаміну Оз з поправкою на вихідне значення від приблизно 5 нг/мл до приблизно 150 нг/мл; (2) Ттах 25-гідроксивітаміну Оз з поправкою на вихідне значення від приблизно 5 днів до приблизно 60 днів; (3) АОсо-б тижнів 25- гідроксивітаміну Оз з поправкою на вихідне значення від приблизно 100 нгд/мл до приблизно 3300 нгд/мл; (4) Стах 1,25-дигідроксивітаміну О з поправкою на вихідне значення від приблизно 0,1 пг/мл до приблизно 50 мг/мл; (5) Ттах 1,25-дигідроксивітаміну Ю з поправкою на вихідне значення від приблизно 1 дня до приблизно 44 днів; (6) Асо-є тижнів 1,25-дигідроксивітаміну О з поправкою на вихідне значення від приблизно 1 г-д/мл до приблизно 1300 г-д/мл; (7) збільшення середнього вмісту 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці від приблизно 1 нг/мл/тиждень до 7 нг/мл/тиждень; (8) збільшення середнього вмісту 1,25-дигідроксивітаміну Ю у сироватці від приблизно 1 до приблизно 10 пг/мл/гиждень; (9) середній постійний рівень 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці від приблизно 50 нг/мл до приблизно 55 нг/мл; (10) зменшення інтактного РТН у плазмі від приблизно 30 пг/мл до приблизно 80 пг/мл від вихідного значення; (12) постійний рівень 25-гідроксивітаміну О у сироватці від більше ніж приблизно 50 нг/мл до приблизно 100 нг/мл; (13) збільшення 1,25-дигідроксивітаміну О у плазмі щонайменше приблизно 10 пг/мл від вихідного значення; (14) збільшення кальцію у сироватці від 0 до приблизно 0,3 мг/дл від вихідного значення; (15) збільшення фосфору у сироватці від 0 до приблизно 0,3 мг/дл від о вихідного значення; (16) зменшення В5АР у сироватці щонайменше приблизно 10 О/л від вихідного значення; (17) зменшення СТХ-1 у сироватці щонайменше приблизно 100 пг/мл від вихідного значення; (18) зменшення РІМР у сироватці щонайменше приблизно 30 нг/мл від вихідного значення; та (19) зменшення іІРТН у плазмі від приблизно 15 95 до приблизно 40 95 від вихідного значення.

У будь-якому зі способів, що описані у даному документі, пацієнт необов'язково має СКО 1, 2, 3, 4 або 5 стадії. У різних варіантах реалізації зазначений спосіб включає введення повторних доз 25-гідроксивітаміну О у кількості, що ефективна для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до більше 100 нг/мл, більше 125 нг/мл, більше 150 нг/мл, більше 175 нг/мл або більше 200 нг/мл, без виникнення гіперкальцемії, гіперфосфатемії та/або гіперкальціурії.

Зазначений спосіб може включати введення повторних доз для досягнення рівня 25-О0 у сироватці від приблизно 120 нг/мл до приблизно 200 нг/мл, або від приблизно 120 нг/мл до приблизно 160 нг/мл, або від приблизно 150 нг/мл до приблизно 200 нг/мл, наприклад, пацієнтам з СКО 5 стадії на діалізі. Необов'язково, спосіб згідно з даним описом включає введення повторних доз 25-гідроксивітаміну ОЮО у кількості, що ефективна для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта до значення менше 20, менше 19, менше 18, менше 17, менше 16, менше 15, менше 14, менше 13, менше 12, менше 11 або менше 10.

Для способів, що описані у даному документі, передбачено, що необов'язкові ознаки, включаючи, але не обмежуючись цим, компоненти, діапазони їх вмісту, замісники, умови та стадії можна вибирати з різних аспектів, варіантів реалізації та прикладів, що наведені у даному документі. Додаткові аспекти та переваги стануть зрозумілі фахівцям у даній галузі техніки при прочитанні наступного докладного опису, який розглядається разом з кресленнями.

Незважаючи на те, що відносно зазначених способів можна застосовувати різні форми варіантів реалізації, наступний опис включає конкретні варіанти реалізації з розумінням того, що даний опис є ілюстративним і не призначений для обмеження даного винаходу до конкретних варіантів реалізації, що описані у даному документі.

На фіг. 1А представлена середня («СВ) зміна ІРТН від вихідного значення у плазмі суб'єктів, яким вводили плацебо (не зафарбовані кола) або лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (зафарбовані кола) протягом 26 тижнів. На фіг. 18 представлена бо середня (СВ) зміна іІРТН від вихідного значення у плазмі суб'єктів з СКО З стадії, яким вводили плацебо (не зафарбовані кола), суб'єктів з СКО 3 стадії, яким вводили лікарську форму 25- гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (не зафарбовані квадрати), суб'єктів з СКО 4 стадії, яким вводили плацебо (зафарбовані кола), та суб'єктів з СКО 4 стадії, яким вводили лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (зафарбовані квадрати) протягом 62 тижнів. На фіг. 1С представлений середній («СВ) рівень іРТН у плазмі (пг/мл) у порівнянні з рівнем загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці (нг/мл) суб'єктів з СКО З стадії або 4 стадії (верхня діаграма), з СКО З стадії (середня діаграма) або з СКО 4 стадії (нижня діаграма). Зірочки означають статистичну значимість відносно групи з вмістом загального 25- гідроксивітаміну О у сироватці 0-20 нг/мл.

На фіг. 2А представлений середній («СВ) вміст кальцифедіолу (нг/мл) у сироватці суб'єктів, яким вводили плацебо (квадрати) або лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (ромби) протягом 26 тижнів. Потрійні зірочки ("7") означають достовірне розходження відносно плацебо, р «0,0001. На фіг. 28 представлений середній («СВ) рівень загального 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці (пг/мл) у порівнянні з рівнем загального 25- гідроксивітаміну О у сироватці (нг/мл) суб'єктів з СКО 3 стадії або 4 стадії (верхня діаграма), з

СКО 3 стадії (середня діаграма) або з СКО 4 стадії (нижня діаграма). Зірочки означають статистичну значимість відносно групи з вмістом загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці 0- нг/мл.

На фіг. ЗА представлений середній (СВ) вміст 24,25-дигідроксивітаміну Оз (нг/мл) у 20 сироватці суб'єктів, яким вводили плацебо (квадрати) або лікарську форму 25-гідроксивітаміну

Оз з пролонгованим вивільненням (ромби) протягом 26 тижнів. Потрійні зірочки ("7") означають достовірне розходження відносно плацебо, р« 0,0001. На фіг. ЗВ представлено співвідношення кальцифедіолу (25-гідроксивітаміну Оз) у сироватці до 24,25-дигідроксивітаміну Оз у сироватці суб'єктів, яким вводили плацебо (квадрати) або лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (ромби) протягом 26 тижнів. Зірочки означають достовірне розходження відносно плацебо (-р «0,05, ""-р «0,001, -р «0,0001). На фіг. ЗС ії фіг. 30 представлене співвідношення кальцифедіолу до 24,25-дигідроксивітаміну Оз у порівнянні з кальцифедіолом у сироватці у вихідному стані (фіг. ЗС) й у кінці періоду оцінки ефективності (ЕАР) (фіг. 30) для пацієнтів з СКО З стадії та 4 стадії, яким вводили плацебо протягом 26 о тижнів. На фіг ЗЕ і фіг ЗЕ представлене співвідношення кальцифедіолу до 24,25- дигідроксивітаміну Оз у порівнянні з кальцифедіолом у сироватці у вихідному стані (фіг. ЗЕ) й у кінці періоду оцінки ефективності (ЕАР) (фіг. ЗЕ) для пацієнтів з СКО З стадії та 4 стадії, яким вводили лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням протягом 26 тижнів.

На фіг. 4А-фіг. 4С представлене співвідношення кальцифедіолу до 24,25-дигідроксивітаміну

Оз у порівнянні з рівнем кальцифедіолу у сироватці при 6 візиті/на 57 день (фіг. 4А), при 10 візиті/на 141 день (фіг. 4В) і при 13 візиті/на 183 день (фіг. 4С) для пацієнтів з СКО З стадії, яким вводили лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням протягом 26 тижнів.

На фіг. 5А-фіг. 5С представлене співвідношення кальцифедіолу до 24,25-дигідроксивітаміну

Оз у порівнянні з рівнем кальцифедіолу у сироватці при 6 візиті/на 57 день (фіг. 5А), при 10 візиті/на 141 день (фіг. 5В) і при 13 візиті/на 183 день (фіг. 5С) для пацієнтів з СКО 4 стадії, яким вводили лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням протягом 26 тижнів.

На фіг. бА представлений середній (СВ) вміст кальцію (необхідне значення «9,8 мг/дл) у сироватці та фосфору (необхідне значення «5,5 мг/дл) у сироватці суб'єктів, яким вводили плацебо (квадрати) або лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням (ромби) протягом 26 тижнів. На фіг. 6В представлений середній (СВ) вміст кальцію у сироватці (мг/дл), а на фіг. 6С представлений середній (-СВ) вміст фосфору у сироватці у порівнянні з рівнем загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці. На фіг. 6О представлене середнє (СВ) співвідношення кальцій/креатинін у сечі (Са/Ст), а на фіг. б6Е представлена середня канальцева реабсорбція фосфату (ТЕР) у сечі у порівнянні з рівнем загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнтів з СК.О З стадії та 4 стадії яким вводили лікарську форму 25- гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням протягом 26 тижнів.

На фіг. 7А представлений середній (їхСВ) рівень кістково-специфічної лужної фосфатази (В5АР) у сироватці (О/л) у порівнянні з рівнем загального 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці (нг/мл) суб'єктів з СКО З стадії або 4 стадії (верхня діаграма), з СКО З стадії (середня діаграма) або з СКО 4 стадії (нижня діаграма). На фіг. 7В представлений середній (СВ) рівень перехресно-зв'язаного С-тілопептиду колагену 1 типу (СТХ-1) у сироватці (пг/мл) (верхня 60 діаграма), а на фіг. 7С представлений середній (хСВ) рівень М-кінцевого проколагену 1 типу

А

(РМР) у сироватці (нг/мл) (нижня діаграма) у порівнянні з рівнем загального 25-гідроксивітаміну

О у сироватці (нг/мл) суб'єктів з СКО З стадії або 4 стадії. Зірочки означають статистичну значимість відносно групи з вмістом загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці 0-20 нг/мл.

На фіг. 8 ії 9 представлені рівні кальцифедіолу у сироватці, кальцитриолу у сироватці, кальцію у сироватці, фосфору у сироватці та 24,25-дигідроксивітаміну Оз у сироватці, які одержані в результаті введення суб'єктам доз кальцифедіолу, що збільшуються, для перорального введення з пролонгованим вивільненням протягом періоду до одного року.

Даний опис відноситься до способів введення сполук вітаміну О і до способів 5 лікування захворювань, що сприйнятливі до вітаміну 0.

Даний опис також відноситься до способів лікування недостатності вітаміну О і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнтів з хронічною хворобою нирок (СКО). У різних варіантах реалізації зазначені способи використовують для лікування пацієнтів з СКО 1 стадії, 2 стадії, З стадії, 4 стадії або 5 стадії, або змішаної групи пацієнтів з комбінацією 10 будь-яких вищезазначених стадій. В одному аспекті спосіб згідно з даним описом використовують для лікування пацієнта з

СКО 3 стадії або 4 стадії. В іншому аспекті спосіб згідно з даним описом використовують для лікування пацієнта з СКО 5 стадії, наприклад, пацієнта на гемодіалізі. Необов'язково, пацієнт з

СКО має концентрацію загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці менше 30 нг/мл.

Наступні визначення можуть бути корисними для полегшення розуміння даного опису досвідченими практикуючими фахівцями. Якщо у даному контексті не дано інше визначення, то наукові та технічні терміни, що використані в даному описі, мають значення, яке зазвичай розуміють фахівці в даній області техніки.

У даному контексті термін "що містить" означає можливе включення інших 20 агентів, елементів, стадій або ознак, крім спеціально зазначених.

У даному контексті термін "25-гідроксивітамін Ю" відноситься до одного або більше з 25- гідроксивітаміну О», 25-гідроксивітаміну Оз (також відомого як кальцифедіол, кальцидіол і 25- гідроксихолекальциферол), 25-гідроксивітаміну О4, 25-гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну р, аналогів вищезазначених сполук і їх комбінацій. Зокрема, 25 передбачено, що у будь-якому варіанті реалізації, що описаний у даному документі, 25-гідроксивітамін О може включати 25- гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін ОО» або комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз та 25- о гідроксивітаміну Ю». Наприклад, передбачено, зокрема, що у будь-якому варіанті реалізації, що описаний у даному документі, 25-гідроксивітамін О може включати 25-гідроксивітамін Оз. Вміст 25-гідроксивітаміну Ю у 30 сироватці та вміст загального 25-гідроксивітаміну ОО у сироватці відноситься до загального вмісту 25-гідроксивітаміну О2 та 25-гідроксивітаміну Оз, що виміряний у сироватці лабораторним аналізом, якщо не зроблено спеціальне посилання на конкретну форму 25-гідроксивітаміну 0, наприклад, 25-гідроксивітаміну Оз.

У даному контексті термін "1,25-дигідроксивітамін Ю" відноситься до одного або більше з 1,25-дигідроксивітаміну 2», 1,25-дигідроксивітаміну Оз, 1,25-дигідроксивітаміну Ю4, 1,25- дигідроксивітаміну О5, 1,25-дигідроксивітаміну О;, аналогів вищезазначених сполук і їх комбінацій. Наприклад, 1,25-дигідроксивітамін Ю може включати 1,25-дигідроксивітамін О», 1,25- дигідроксивітамін ЮОз або комбінацію 1,25-дигідроксивітаміну Ю»2, та 1,25-дигідроксивітаміну Оз.

Вміст 1,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці та вміст загального 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці слід розуміти як загальний вміст 1,25-дигідроксивітаміну О» та 1,25-дигідроксивітаміну

Оз, що виміряний у сироватці лабораторним аналізом, якщо не зроблено спеціальне посилання на конкретну форму 1,25-дигідроксивітаміну 0.

У даному контексті термін "терапія, що насичує вітаміном ОО" відноситься до введення пацієнту одного або більше прегормонів вітаміну Ю (наприклад, холекальциферолу або ергокальциферолу) або їх аналогів, або прогормона вітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітаміну р» або 25-гідроксивітаміну Оз) або їх аналогів. Приклади сполук, які підходять для застосування у терапії, що насичує вітаміном О, включають ергокальциферол, холекальциферол, 25- гідроксивітамін О» і 25-гідроксивітамін Оз.

У даному контексті термін "замісна гормональна терапія вітаміну ОО" відноситься до введення пацієнту ефективної кількості одного або більше з активних гормонів вітаміну О, які включають активні метаболіти гормона вітаміну Ю, й активних аналогів гормона вітаміну О, включаючи ПІа-гідроксильовані сполуки вітаміну ОО. Приклади сполук, що підходять для застосування у замісній гормональній терапії вітаміну ОО, включають гормони вітаміну О 1,25- дигідроксивітамін Ю»2, 1,25-дигідроксивітамін Оз, 1,25-дигідроксивітамін ЮО4 й їх аналоги, включаючи доксеркальциферол і парикальцитол.

У даному контексті "спільне введення" відноситься до введення двох або більше сполук, наприклад, більше однієї сполуки для терапії, що насичує вітаміном 0, або сполуки для терапії, 60 що насичує вітаміном 0, і сполуки для замісної гормональної терапії вітаміну О, одному і тому самому пацієнту. Наприклад, спільне введення включає (а) одночасне введення першої та другої сполуки та (Б) введення першої сполуки з подальшим введенням другої сполуки.

Наприклад, першу та другу сполуку можна вводити в межах 24 годин, 8 годин, 4 годин, 2 годин або 1 години відносно одна одної. В інших варіантах реалізації можна використовувати інші часові інтервали між введенням першої та другої сполуки.

У даному контексті терміни "контрольоване вивільнення", "модифіковане вивільнення", "уповільнене вивільнення" та "пролонговане вивільнення" відносяться до вивільнення введеної сполуки 25-гідроксивітаміну ОО з композиції відмінним від негайного вивільнення чином.

Наприклад, лікарська форма для перорального введення з пролонгованим вивільненням забезпечує доступність 25-гідроксивітаміну ОО протягом тривалого періоду часу після проковтування завдяки дизайну лікарської форми з пролонгованим вивільненням (див. О5Р 24 «1151»). Вищезазначені терміни необов'язково включають характеристики відстроченого вивільнення, коли вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю з лікарської форми для перорального введення відбувається тільки після проходження капсули крізь шлунок (див. ОБР 24 «11515»).

У даному контексті термін "гіперкальцемія" відноситься до патологічного стану пацієнта, при якому два послідовних вимірювання вмісту кальцію у сироватці пацієнта протягом курсу лікування (наприклад, протягом одного місяця або з інтервалом у два тижні) мають значення більше ніж приблизно 10,3 мг/дл.

У даному контексті термін "гіперфосфатемія" відноситься до патологічного стану пацієнта, при якому два послідовних вимірювання вмісту фосфору у сироватці протягом курсу лікування (наприклад, протягом одного місяця або з інтервалом у два тижні) мають значення більше ніж приблизно 5,5 мг/дл.

У даному контексті термін "гіперкальціурія" відноситься до патологічного стану, при якому співвідношення вмісту кальцію у сечі до вмісту креатиніну у сечі (Са/Ст) пацієнта становить » 0,2.

У даному контексті термін "біоеквівалент" відноситься до лікарської форми, яка іп мімо біологічно еквівалентна лікарській формі, що описана у даному документі, якщо 90 95 довірчі інтервали (90 95 СІ) співвідношень Стах ії АОС)о-по між біоеквівалентною лікарською формою й еталонною лікарською формою знаходяться в діапазоні від 8095 до 12595 (0,8-1,25) при о випробуванні в еквівалентних способах (включаючи еквівалентні дози й умови натщесерце).

Зокрема, слід розуміти, що будь-яке числове значення, що зазначене у даному документі, включає всі значення від нижнього значення до верхнього значення, тобто всі можливі комбінації числових значень між найменшим зазначеним значенням і найбільшим зазначеним значенням слід розуміти як зазначені у даній заявці в явному вигляді. Наприклад, якщо діапазон концентрацій або діапазон переважного ефекту зазначений як такий, що становить від 1 95 до 50 95, то передбачено, що в даному описі в явному вигляді перераховані такі значення як від 295 до 40 95, від 1095 до 3095 або від 1595 до 395 і т.д. В іншому прикладі зазначена концентрація, що становить приблизно 20 95, включає значення від 19,5 95 до 20,5 95. Це лише деякі приклади того, що спеціально передбачено.

В юрисдикції, що забороняє патентування способів, які практикуються на організмі людини, значення "введення" композиції людині обмежене призначенням контрольованої речовини, яку людина буде приймати самостійно будь-яким способом (наприклад, перорально, за допомогою інгаляції, місцевого нанесення, ін'єкції, вставки та т.д.), а також виробництвом лікарського засобу для застосування у способах, що описані у даному документі. Передбачена найбільше широка розумна інтерпретація, яка узгоджується з законами або нормативними актами, що визначають патентоздатний об'єкт винаходу. В юрисдикції, що не забороняє патентування способів, які практикуються на організмі людини, "введення" композицій включає способи, що практикуються на організмі людини, а також вищезазначені дії.

Композиції та способи згідно з даним винаходом підходять для профілактичного або терапевтичного лікування захворювань, що сприйнятливі до вітаміну О, тобто захворювань, в яких вітамін 0, 25-гідроксивітамін О або активний вітамін О (наприклад, 1,25-дигідроксивітамін

ФО) запобігає виникненню або розвитку захворювання, або зменшує ознаки або симптоми захворювання. Такі захворювання, що сприйнятливі до вітаміну О, включають рак (наприклад, молочної залози, легень, шкіри, меланому, рак товстої кишки, товстої та прямої кишок, прямої кишки, передміхурової залози та рак кістки). Встановлено, що 1,25-дигідроксивітамін ЮО викликає клітинне диференціювання та/або придушує клітинну проліферацію іп міїго для багатьох клітин.

Захворювання, що сприйнятливі до вітаміну Ю, включають також аутоїмунні захворювання, наприклад, діабет І типу, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, поліміозит, дерматоміозит, склеродермію, фіброз, хворобу Грейвса, хворобу Хашимото, гостре або хронічне відторгнення 60 трансплантата, гостру або хронічну хворобу "трансплантат проти хазяїна", запальну хворобу кишечника, хворобу Крона, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, екзему та псоріаз, дерматит, включаючи атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний дерматит і/або хронічний дерматит. Захворювання, що сприйнятливі до вітаміну ОО, також включають інші запальні захворювання, наприклад, астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, полікістозну хворобу нирок, синдром полікістозних яєчників, панкреатит, нефрит, гепатит й/або інфекції.

Описано, що захворювання, які сприйнятливі до вітаміну ЮО, включають також гіпертензію та серцево-судинні захворювання. Таким чином, у даному винаході передбачене профілактичне або терапевтичне лікування суб'єктів, що мають ризик виникнення або страждають від серцево- судинних захворювань, наприклад, суб'єктів з атеросклерозом, артеріосклерозом, хворобою коронарної артерії, цереброваскулярним захворюванням, хворобою периферичних судин, інфарктом міокарда, ішемією міокарда, церебральною ішемією, інсультом, застійною серцевою недостатністю, кардіоміопатією, ожирінням або іншими порушеннями маси, ліпідними розладами (наприклад, гіперліпідемією, дисліпідемією, включаючи асоційовану діабетичну дисліпідемію та змішану дисліпідемію, гіпо-альфа-ліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію та низький рівень ЛВЩ (ліпопротеїну високої щільності)), метаболічними порушеннями (наприклад, метаболічним синдромом, цукровим діабетом ІІ типу, цукровим діабетом І типу, гіперінсуліномією, порушенням переносимості глюкози, інсулінорезистентністю, діабетичними ускладненнями, включаючи невропатію, нефропатію, ретинопатію, виразку, що обумовлена синдромом діабетичної стопи, та катаракти) і/або тромбозом.

Захворювання, при яких модулювання рівнів сполук вітаміну О може мати перевагу, включають, але не обмежуються цим: (ї) у паращитоподібній залозі -гіпопаратиреоз, псевдо- гіпопаратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз; (ії) у підшлунковій залозі - діабет; (ії) у щитоподібній залозі - медулярна карцинома; (ім) у шкірі - псоріаз; загоєння ран; (у) у легенях - саркоїдоз і туберкульоз; (мі) у нирках - хронічна хвороба нирок, гіпофосфатемічний рахіт, що резистентний до вітаміну Ю (МОКК), вітамін О-залежний рахіт; (мії) у кістках - протисудомне лікування, недосконалий кістковий фіброгенез, фіброзна генералізована остеодистрофія, остеомаляція, остеопороз, остеопенія, остеосклероз, ниркова остеодистрофія, рахіт; (мії) у кишечнику -глюкокортикоїдний антагонізм, ідіопатична гіперкальцемія, синдром мальабсорбції, стеаторея, тропічна спру; й (їх) аутоїмунні розлади. о У різних варіантах реалізації даного винаходу захворювання, при яких модулювання рівнів сполук вітаміну ЮО може мати перевагу, вибрані з раку, дерматологічних розладів (наприклад, псоріазу), розладів паращитоподібної залози (наприклад, гіперпаратиреоз і вторинний гіперпаратиреоз), кісткових розладів (наприклад, остеопорозу) й аутоїмунних розладів.

В одному типі варіантів реалізації пацієнт страждає від остеопорозу. Пацієнт може страждати від постменопаузального остеопорозу. Пацієнт може страждати від старечого остеопорозу.

В одному типі варіантів реалізації пацієнтом є пацієнт, що вже проходив лікування бісфосфонатом. Наприклад, бісфосфонат може являти собою етидронат, памідронат, алендронат, ризедронат, золендронат або ібандронат. Бісфосфонат може являти собою бісфосфонат, що має тривалий період напіввиведення з кісток, наприклад, щонайменше З роки або щонайменше 5 років.

В одному аспекті даного опису запропонований спосіб лікування захворювання, що сприйнятливе до вітаміну О, за допомогою підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта, як описано у даному документі, й одночасного підвищення рівня 1,25- дигідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта до високого значення, що описаний у даному документі, без гіперкальцемії. Наприклад, рівень 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта можна підвищувати із застосуванням лікарської форми для перорального введення з пролонгованим вивільненням, що містить 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідро кс и вітамін Ю» або комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз та 25-гідроксивітаміну Ю».

Повторні дози 25-гідроксивітаміну ЮО можна вводити, наприклад, щодня, через день, два або три рази на тиждень, щотижня, через тиждень або один раз на місяць. Необов'язково, повторні дози 25-гідроксивітаміну ОО вводять протягом тривалого періоду, наприклад, протягом щонайменше одного тижня, щонайменше двох тижнів, щонайменше трьох тижнів, одного місяця, щонайменше двох місяців, щонайменше трьох місяців, щонайменше чотирьох місяців, щонайменше п'яти місяців, щонайменше шести місяців, щонайменше семи місяців, щонайменше восьми місяців, щонайменше дев'яти місяців, щонайменше десяти місяців, щонайменше одинадцяти місяців, щонайменше одного року або більше. Передбачено, що можна застосовувати схему доз, що збільшуються, в яких повторні дози вводять за першою схемою протягом першого періоду часу, а потім у більше високій дозі за тією самою схемою бо протягом другого періоду часу. Наприклад, доза може бути первинною дозою, яку щодня вводять протягом одного місяця, потім підвищеною дозою, яку щодня вводять протягом другого місяця, потім ще більше підвищеною дозою, яку щодня вводять протягом третього місяця. В іншому варіанті реалізації доза може являти собою первинну дозу, яку вводять 3 рази на тиждень протягом одного місяця, потім підвищеною дозою, яку вводять З рази на тиждень протягом другого місяця, і потім ще більше підвищеною дозою, яку вводять З рази на тиждень протягом трьох місяців.

В одному типі варіантів реалізації 25-гідроксивітамін ОО (наприклад, кальцифедіол) можна вводити у стані натщесерце. В одному типі варіантів реалізації 25-гідроксивітамін О (наприклад, кальцифедіол) можна вводити перед сном.

В одному аспекті 25-гідроксивітамін ЮО можна вводити, контролюючи добове споживання пацієнтом харчового кальцію (у сукупності з харчових джерел і з добавок) на рівні 1000 мг/добу, або менше 1000 мг/добу, або менше 900 мг/добу, або менше 800 мг/добу, або менше 700 мг/добу, або менше 600 мг/добу, або менше 500 мг/добу, наприклад, 400-1000 мг/добу, або 400- 900 мг/добу, або 400-800 мг/добу, або 400-700 мг/добу, або 400-600 мг/добу, або 500-700 мг/добу.

Способи згідно з даним описом ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значень, що раніше вважалися небезпечними, але без виникнення одного або більше побічних ефектів, що пов'язані з токсичністю вітаміну Ю. Отримані нещодавно дані дозволяють припустити, що цільовий вміст 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці при лікуванні пацієнтів з СКО становить від 40 до 50 нг/мл для зниження рівнів РТН (Еппіз еї аї!., У Мерпгої 29(1):63-70, 2015).

Незважаючи на те, що вміст 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці в концентрації 100 нг/мл вважають допустимою верхньою межею норми, способи згідно з даним описом можна використовувати для підвищення вмісту 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці до значно більше високих значень, без виникнення, наприклад, одного або більше з гіперкальцемії, гіперфосфатемії, гіперкальцінурії й адинамічної хвороби кістки. В одному аспекті зазначений спосіб ефективний для підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення більше ніж приблизно 100 нг/мл, наприклад, більше ніж приблизно 110 нг/мл, більше ніж приблизно 120 нг/мл, більше ніж приблизно 130 нг/мл, більше ніж приблизно 140 нг/мл, о більше ніж приблизно 150 нг/мл, більше ніж приблизно 160 нг/мл, більше ніж приблизно 170 нг/мл, більше ніж приблизно 180 нг/мл, більше ніж приблизно 190 нг/мл, більше ніж приблизно 200 нг/мл, більше ніж приблизно 210 нг/мл, більше ніж приблизно 220 нг/мл, більше ніж приблизно 230 нг/мл, більше ніж приблизно 240 нг/мл, більше ніж приблизно 250 нг/мл, більше ніж приблизно 300 нг/мл або більше ніж приблизно 250 нг/мл. В іншому аспекті зазначений спосіб ефективний для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта до 500 нг/мл, до 450 нг/мл, до 400 нг/мл, до 350 нг/мл, до 300 нг/мл, до 250 нг/мл або, наприклад, до 240 нг/мл, або до 230 нг/мл, або до 220 нг/мл, або до 210 нг/мл, або до 200 нг/мл, або до 190 нг/мл, або до 180 нг/мл. Необов'язково, концентрацію 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта підвищують до значення від приблизно 90 нг/мл до приблизно 120 нг/мл, або від приблизно 100 нг/мл до приблизно 150 нг/мл, або від приблизно 120 нг/мл до приблизно 160 нг/мл, або від приблизно 140 нг/мл до приблизно 180 нг/мл, або від приблизно 150 нг/мл до приблизно 200 нг/мл, або від приблизно 180 нг/мл до приблизно 200 нг/мл, або від приблизно 190 нг/мл до приблизно 220 нг/мл, або від приблизно 150 нг/мл до приблизно 250 нг/мл, або від приблизно 200 нг/мл до приблизно 300 нг/мл, або від приблизно 250 нг/мл до приблизно 300 нг/мл, або від приблизно 150 нг/мл до приблизно 300 нг/мл.

Прогормони вітаміну ОО 25-гідроксивітамін Оз і 25-гідроксивітамін О2 метаболізуються, переважно, у нирках ферментом 1со-гідроксилазою СУР27ВІ до сильнодіючих, активних гормонів (25-гідроксивітамін 0» метаболізується в 1, 25-дигідроксивітамін Ю», і 25- гідроксивітамін Оз метаболізується в 10, 25-дигідроксивітамін Оз). Встановлено, що при введенні повторних доз 25-гідроксивітаміну ОЗ для перорального введення з пролонгованим вивільненням пацієнтам з СКО 3 та 4 стадії, доза 30 мкг/добу забезпечує підвищення 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці, але доза 60 мкг/добу забезпечує вміст 1,25-дигідроксивітаміну

Ор у сироватці, який приблизно дорівнює його вмісту при дозі 30 мкг/добу; крім того, доза 90 мкг/добу не призводить до подальшого збільшення вмісту 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці.

Вважають, що у більше низькій дозі 1,25-дигідроксивітамін Ю утворюється, головним чином, завдяки нирковій 1-гідроксилазі, але при підвищенні рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці відбувається придушення ниркової 1-гідроксилази. Вважають, що при збільшенні дози 25- гідроксивітаміну Оз для перорального введення з пролонгованим вивільненням (наприклад, 90 мкг/добу) позаниркове вироблення 1,25-дигідроксивітаміну ОЮ більше істотно сприяє підвищенню 60 рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці.

Також спостерігали, що при введенні повторних доз 25-гідроксивітаміну Оз, які збільшуються, для перорального введення з пролонгованим вивільненням, рівні 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці можна підвищувати до дуже високих значень, без виникнення гіперкальцемії. Вважають, що поступове підвищення 25-гідроксивітаміну ОО у сироватці та поступове підвищення 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці забезпечують можливість фізіологічної адаптації, при якій всмоктування кальцію у кишечнику не відбувається або відбувається у значно меншому ступені, у порівнянні зі способами, в яких вміст 25- гідроксивітаміну О у сироватці та/або 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці підвищують більше швидко.

В іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з СКО, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну О, які ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл. В іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з СКО, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну ОО, що ефективні для підвищення рівня 25- гідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл і для регулювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта до значення менше 20 або менше 15.

В іншому аспекті спосіб згідно з даним описом включає введення повторних доз сполуки для терапії, що насичує вітаміном 0, наприклад, 25-гідроксивітаміну О і/або ергокальциферолу або холекальциферолу, в кількості яка ефективна для контролювання співвідношення 25- гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20, або менше 18, або менше 16, або менше 15, або менше 14, або менше 12, або менше 10.

Наприклад, в одному аспекті даного опису запропонований спосіб лікування недостатності вітаміну О у пацієнта з СКО, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25- гідроксивітаміну ОО, що ефективні для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну ЮО до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20. В іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування недостатності вітаміну ЮО у пацієнта з СКО, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз сполуки для терапії, що насичує о вітаміном 0, наприклад, 25-гідроксивітаміну О й/або ергокальциферолу або холекальциферолу, в кількості, що ефективна для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення більше ніж приблизно 100 нг/мл, і для контролювання співвідношення 25- гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20. У здорових суб'єктів графік залежності співвідношення 25-гідроксивітаміну ОО до 24,25- дигідроксивітаміну Ю (25(0Н)03:24,25(0Н)203) у сироватці від вмісту 25-гідроксивітаміну Ю (25(0Н)03) у сироватці досягає плато, якщо 25(0Н)03:24,25(0Н)203 становить менше 20, що вказує на достатність вітаміну О (Кашїтапп еї аї., зирга). У пацієнтів із СКО співвідношення 25(0Н)03:24,25(0Н)203 менше 25 не було досягнуто, навіть якщо вміст 25-гідроксивітаміну О у сироватці наближався та перевищував 100 нг/мл (фіг. ЗЕ), що свідчить про те, що співвідношення 25(0Н)03:24,25(0Н)203, яке відповідає достатності вітаміну О, у пацієнтів з

СКО, буде досягнуто при набагато більше високій концентрації 25-гідроксивітаміну О у сироватці, оскільки визначення достатності вітаміну О у пацієнтів з СКО може бути набагато нижче 20. Необов'язково, співвідношення 25-гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта знижували або підтримували на рівні менше 20, менше 15 або менше 10, наприклад, співвідношення 25-гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О становить приблизно 25, приблизно 24, приблизно 23, приблизно 22, приблизно 21, приблизно 20, приблизно 19, приблизно 18, приблизно 17, приблизно 16, приблизно 15, приблизно 14, приблизно 13, приблизно 12, приблизно 11, приблизно 10, приблизно 9, приблизно 8, приблизно 7, приблизно б або приблизно 5. Кількісне визначення 25-гідроксивітаміну О і 24,25- дигідроксивітаміну ЮО можна проводити за допомогою підходящого аналізу. Підходящі аналізи відомі в даній області техніки, наприклад, радіоїмуноаналіз, мас-спектрометрія, ВЕРХ і РХ-

МС/МС, наприклад, як описано у публікаціях Кацїтапп еї а!., зирга, М/адпег єї аї., зирга, і Вего еї а!., вирга.

Введення окремо сполуки для замісної гормональної терапії вітаміну ЮО може знижувати вміст 25-гідроксивітаміну О у сироватці й одночасно підсилювати катаболізм під дією СУР2АА, що призводить до збільшення вмісту 24,25-дигідроксивітаміну Ю у сироватці та зменшення співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці, але без досягнення достатності вітаміну Ю. Можливо, що введення окремо сполуки для замісної гормональної терапії вітаміну О може призводити до досягнення співвідношення 25- 60 гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці, яке дорівнює 20 або менше.

Відповідно, передбачено, що в одній категорії варіантів реалізації способів, що описані у даному документі, пацієнти підлягають лікуванню та будуть проходити лікування для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О до 24,25-дигідроксивітаміну О у пацієнта на рівні менше 20, й одночасно для досягнення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці щонайменше 30 нг/мл.

В іншій категорії варіантів реалізації способів, що описані у даному документі, пацієнти підлягають лікуванню для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О до 24,25- дигідроксивітаміну Ю у пацієнта до рівня менше 20, і зазначені пацієнти будуть проходити терапію, що насичує вітаміном О. Необов'язково, пацієнтів можна лікувати без введення сполуки для замісної гормональної терапії вітаміну 0. В одному типі варіантів реалізації спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу та недостатності вітаміну Ю у пацієнта з хронічною хворобою нирок включає введення зазначеному пацієнту повторних доз сполуки для терапії, що насичує вітаміном О, які ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну ОО у сироватці пацієнта до значень більше 90 нг/мл і для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну О у сироватці суб'єкта до значень менше 20, причому зазначений пацієнт не приймає замісну гормональну терапію вітаміну 0. В іншому типі варіантів реалізації спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу та недостатності вітаміну О у пацієнта з хронічною хворобою нирок включає спільне введення зазначеному пацієнту повторних доз сполуки для терапії, що насичує вітаміном О, і сполуки для замісної гормональної терапії вітаміну О, які ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значень більше 30 нг/мл і для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну ЮО до 24,25- дигідроксивітаміну О у сироватці суб'єкта до значень менше 20.

В іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування недостатності вітаміну О у пацієнта з СКО, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25- гідроксивітаміну О, що ефективні для підвищення рівня 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці суб'єкта до значень більше ніж приблизно 40 пг/мл, необов'язково також для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта до значень менше 20. Необов'язково, концентрацію 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта підвищують до рівня більше ніж приблизно 40 пг/мл, більше 45 пг/мл, більше 50 пг/мл, більше 55 пг/мл, більше 60 пг/мл, більше 65 пг/мл, більше 70 пг/мл, більше 75 пг/мл, більше 80 пг/мл, більше 90 пг/мл, більше 100 пг/мл, більше 110 пг/мл, більше 120 пг/мл, більше 130 пг/мл, більше 140 пг/мл, більше 150 пг/мл, більше 160 пг/мл, більше 170 пг/мл, більше 180 пг/мл, більше 190 пг/мл, більше 200 пг/мл, більше 210 пг/мл, більше 220 пг/мл, більше 230 пг/мл, більше 240 пг/мл, більше 250 пг/мл, більше 260 пг/мл, більше 270 пг/мл, більше 280 пг/мл, більше 290 пг/мл або більше 300 пг/мл. Необов'язково, рівень 1,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці пацієнта підвищують, наприклад, до значення від 150 пг/мл до 350 пг/мл, або від 150 пг/мл до 300 пг/мл, або від 200 пг/мл до 300 пг/мл. Необов'язково, концентрацію 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта підвищують відносно вихідного значення на щонайменше 25 пг/мл, щонайменше 50 пг/мл, щонайменше 75 пг/мл, щонайменше 100 пг/мл, щонайменше 125 пг/мл, щонайменше 150 пг/мл, щонайменше 175 пг/мл або щонайменше 200 пг/мл.

У будь-якому із способів даного винаходу повторні дози 25-гідроксивітаміну О необов'язково вводять суб'єкту в кількості, яка ефективна для надання одного або більше ефектів, включаючи (а) зменшення РТН, (Б) підвищення 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці, (с) підвищення 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці або (а) контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю до 24,25-дигідроксивітаміну ЮО, як описано у даному документі. Введення доз також можна здійснювати, щоб уникнути одного або більше негативних ефектів, включаючи (а) відсутність підвищення кальцію у сироватці, (Б) відсутність підвищення фосфору у сироватці, (с) відсутність підвищення маркера оновлення кісткової тканини, (а) відсутність виникнення гіперкальцеміїтабо (е) відсутність виникнення гіперфосфатемії. В одному аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну

О необов'язково вводять суб'єкту в кількості, яка ефективна для зниження рівня РТН у крові пацієнта (наприклад, інтактного РТН у плазмі) на щонайменше приблизно 15 95, наприклад, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 905, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 905, щонайменше приблизно 45 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні з його рівнем до лікування. В іншому аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну Ю необов'язково вводять групі пацієнтів у кількості, яка ефективна для зниження середнього рівня інтактного РТН у плазмі групи пацієнтів на щонайменше приблизно 15 95, наприклад, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 905, щонайменше приблизно 35 96, щонайменше приблизно 40 965, щонайменше приблизно 45 95 або 60 щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні з його рівнем до лікування.

В одному аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну О вводять в кількості, яка ефективна для підтримання кальцію у сироватці в концентрації від приблизно 9,0 мг/дл до приблизно 10,0 мг/дл, наприклад, від приблизно 9,0 мг/дл до приблизно 9,5 мг/дл, від приблизно 9,2 мг/дл до приблизно 9,6 мг/дл, або від приблизно 9,3 мг/дл до приблизно 9,8 мг/дл. В іншому аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну О вводять в кількості, яка ефективна для підвищення рівня кальцію у сироватці на значення від 0 до приблизно 0,3 мг/дл. В одному аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну О вводять в кількості, яка ефективна для підтримання фосфору у сироватці на рівні від приблизно 3,5 мг/дл до приблизно 4,5 мг/дл, наприклад, від приблизно 3,5 мг/дл до приблизно 4,0 мг/дл, від приблизно 3,6 мг/дл до приблизно 4,2 мг/дл, або від приблизно 3,7 мг/дл до приблизно 4,1 мг/дл. В іншому аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну О вводять в кількості, яка ефективна для підвищення рівня фосфору у сироватці в діапазоні від 0 до приблизно 0,3 мг/дл. В одному аспекті повторні дози 25-гідроксивітаміну О вводять в кількості, яка ефективна для підтримання або зменшення вмісту маркера оновлення кісткової тканини, що вибраний з Са/Стг у сечі, ТЕР у сечі, ВБАР у сироватці, СТХ-1 у сироватці, РІМР у сироватці та їх комбінацій.

У будь-яких способах згідно з даним описом 25-гідроксивітамін Ю необов'язково вводять у композиції з модифікованим вивільненням, наприклад, у лікарській формі для перорального введення з пролонгованим вивільненням, що містить 25-гідроксивітамін Оз. В одному типі варіантів реалізації зазначені композиції з модифікованим вивільненням, що призначені для перорального введення згідно з даним винаходом, розраховані на вміст концентрації 25- гідроксивітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітаміну Оз або комбінації 25-гідроксивітаміну О»2 та 25-гідроксивітаміну Оз) від 1 до 1000 мкг на одну дозу, або від 1 до 500 мкг на одну дозу, або від 1 до 100 мкг на одну дозу, або від 1 до 50 мкг на одну дозу, або від 10 до 40 мкг на одну дозу, наприклад, 30 мкг на одну дозу, 60 мкг на дозу, 90 мкг на дозу, 150 мкг на дозу, 300 мкг на дозу, 450 мкг на дозу, 600 мкг на дозу, 750 мкг на дозу або 900 мкг на дозу, та складені таким чином, щоб забезпечувати контрольоване або по суті постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну О у шлунково-кишковий тракт суб'єкта протягом тривалого періоду часу. В одному варіанті реалізації 25-гідроксивітамін О являє собою 25-гідроксивітамін Оз. В іншому варіанті реалізації 25-гідроксивітамін О являє собою комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз та 25-гідроксивітаміну О» та о) підходить для підтримання ендокринних систем вітаміну Оз та вітаміну О». Існуючі у даний час добавки вітаміну О для перорального введення, а також лікарські форми 25-гідроксивітаміну Оз, що випускалися раніше, для перорального введення підтримують тільки одну або іншу із зазначених систем. В одному типі варіантів реалізації вивільнення може відбуватися у клубовій кишці або пізніше, наприклад, у товстій кишці. В іншому типі варіантів реалізації композиція може забезпечувати істотне поліпшене всмоктування 25-гідроксивітаміну ОО за допомогою перенесення на ОВР і знижене всмоктування за допомогою транспорту у хіломікронах.

Приклади композицій 25-гідроксивітаміну ЮО з модифікованим вивільненням описані у патентах

США Мо 8207149; 8361488; 8426391; 8778373; і 8906410; а також у заявці на патент США Мо 14/213285, зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.

В одному типі варіантів реалізації 25-гідроксивітамін ОО вводять перорально. Наприклад, 25- гідроксивітамін Ю можна вводити у складі для перорального введення з модифікованим вивільненням. Альтернативно, 25-гідроксивітамін ЮО можна вводити у складі для перорального введення з негайним вивільненням у вигляді декількох добових доз для досягнення фармакокінетичного профілю 25-гідроксивітаміну О у сироватці, що аналогічний профілю, який досягається при введенні складу для перорального введення з модифікованим або уповільненим вивільненням.

Одержання лікарської форми 25-гідроксивітаміну Ю з модифікованим вивільненням, що підходить для перорального введення, можна здійснювати багатьма різними способами.

Наприклад, одну або більше сполук 25-гідроксивітаміну О можна диспергувати у матриці, тобто у суміші компонентів і допоміжних речовин, що регулюють швидкість, у ретельно підібраних співвідношеннях у матриці, та необов'язково заключати в оболонку з матеріалу покриття. В іншому альтернативному варіанті можна використовувати різні технології нанесення покриття для регулювання швидкості та/або місця вивільнення 25-гідроксивітаміну О з фармацевтичної лікарської форми. Наприклад, розчинення покриття може ініціюватися під дією рн навколишнього середовища, і подальше поступове розчинення покриття з плином часу оголює матрицю, відкриваючи її для впливу рідини з локального оточення. В одному типі варіантів реалізації, після того як покриття стане проникним, 25-гідроксивітамін О дифундує із зовнішньої поверхні матриці Коли зазначена поверхня стає виснаженою або збіднілою 25- гідроксивітаміном 0, запаси, що лежать нижче, починають витрачатися за допомогою дифузії 60 крізь матрицю, яка розкладається, у зовнішній розчин. В іншому типі варіантів реалізації вивільнення 25-гідроксивітаміну ЮО обумовлене поступовим руйнуванням або ерозією матриці, наприклад, внаслідок розчинності одного або більше компонентів матриці та/або в результаті втрати фізичної цілісності.

В одному аспекті лікарська форма згідно з даним описом забезпечує одну або більше сполук 25-гідроксивітаміну О у матриці, яка зв'язує інгредієнти для пролонгованого вивільнення з можливістю подальшого розподілення, наприклад, під дією вмісту клубової кишки і/або товстої кишки.

Необов'язково, лікарська форма або матриця, що містить 25-гідроксивітамін ОО, може мати покриття, яке стійке до руйнування у шлунковому соку. Потім лікарську форму 25- гідроксивітаміну ОС з модифікованим вивільненням, що містить покриття, перорально вводять суб'єкту, наприклад, пацієнтам-тваринам або людям. По мірі проходження лікарської форми крізь проксимальну частину тонкого кишечника, ентеросолюбільне покриття поступово стає все більше проникним, але у відповідному варіанті реалізації воно забезпечує залишковий структурний каркас навколо матриці, що містить 25-гідроксивітамін О. Матриця, що містить 25- гідроксивітамін ЮО, стає суттєво більше підданою дії кишкових рідин у клубовій кишці крізь проникне зовнішнє покриття, і потім 25-гідроксивітамін О поступово вивільняється за допомогою простої дифузії та/або повільного руйнування матриці.

Після вивільнення у порожнину клубової кишки, 25-гідроксивітамін ЮО всмоктується у лімфатичну систему або у портальний кровотік, де він зв'язується з ОВР і транспортується ним.

У варіанті реалізації з відстроченим вивільненням 25-гідроксивітамін О всмоктується, головним чином, у положенні за дванадцятипалою кишкою та порожньою кишкою. Зазначені проксимальні частини тонкого кишечника можуть реагувати на високі внутрішньопросвітні концентрації 25- гідроксивітаміну О і при цьому можуть катабо лізу вати істотні кількості 25-гідроксивітаміну 0.

Істотно затримуючи вивільнення 25-гідроксивітаміну О до клубової кишки і/або товстої кишки, фармацевтична композиція, що описана у даному документі, може практично виключати зазначений можливий ефект першого проходження у проксимальному кишечнику та зменшувати небажаний катаболізм. Істотний катаболізм введеного 25-гідроксивітаміну Ю до його всмоктування у кровотік істотно знижує його біодоступність. Виключення ефекту першого проходження знижує ризик токсичності вітаміну О. Істотно відстрочене вивільнення 25- о гідроксивітаміну Ю (тобто за дванадцятипалою кишкою та порожньою кишкою) помітно знижує кількість 25-гідроксивітаміну Ю, що потрапляє та всмоктується з тонкого кишечника крізь хіломікрони (оскільки утворення й абсорбція хіломікронів відбувається, головним чином, у порожній кишці), та, відповідно, збільшує кількість 25-гідроксивітаміну ОЮО, що всмоктується безпосередньо крізь стінку кишечника та на ЮВР, що циркулює у лімфі або портальному кровотоці.

В одному варіанті реалізації винаходу лікарську форму 25-гідроксивітаміну О для перорального введення з контрольованим вивільненням одержують, в цілому, згідно з наступним способом. Достатню кількість 25-гідроксивітаміну ОО повністю розчиняють у мінімальному об'ємі абсолютного етанолу марки фармацевтичної чистоти (за Фармакопеєю

США) (або в іншому підходящому розчиннику) та змішують з відповідними кількостями та типами допоміжних речовин фармацевтичної марки з одержанням матриці, яка є твердою або напівтвердою при кімнатній температурі та при нормальній температурі людського тіла. Така матриця повністю або майже повністю стійка до розщеплення у шлунку та верхньому тонкому кишечнику, та поступово руйнується у нижньому тонкому кишечнику й/або у товстій кишці.

У підходящій лікарській формі матриця зв'язує сполуку(и) 25-гідроксивітаміну О та забезпечує можливість повільного, відносно стійкого, наприклад, по суті постійного вивільнення 25-гідроксивітаміну О протягом від чотирьох до восьми годин або більше, за допомогою простої дифузії та/або поступового розпадання у вміст порожнини нижнього тонкого кишечника та/або товстої кишки. Лікарська форма необов'язково додатково містить ентеросолюбільне покриття, яке частково розчиняється у водних розчинах при рН приблизно 7,0-8,0, або просто досить повільно розчиняється, так що істотне вивільнення 25-гідроксивітаміну О відбувається пізніше, після проходження лікарської форми крізь дванадцятипалу кишку та порожню кишку.

Засоби для забезпечення контрольованого вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю можуть бути вибрані з будь-якої підходящої системи доставки з контрольованим вивільненням, включаючи будь-які відомі системи доставки з контрольованим вивільненням активного інгредієнта, включаючи воскову матричну систему та систему ЕООКАСІТ КБ/КІ (Копйт РПагта, стрн,

Вайтерштадт, Німеччина).

Воскова матрична система забезпечує ліпофільну матрицю. У восковій матричній системі можна використовувати, наприклад, природні або синтетичні воски, засвоювані або бо незасвоювані воски, наприклад, бджолиний віск, білий віск, віск кашалотів або подібні композиції, або суміші восків. В одному типі варіантів реалізації віск являє собою незасвоюваний віск. Активні інгредієнт(-и) диспергують у восковому сполучному, яке повільно руйнується у кишкових рідинах, поступово вивільняючи активний інгредієнт(-и). Воскове сполучне, що просочене 25-гідроксивітаміном ОЮО, можна поміщати у капсули, наприклад, м'які желатинові капсули. М'яка желатинова капсула може містити один або більше гелеутворюючих агентів, наприклад, желатин, крохмаль, карагенан й/або інші фармацевтично прийнятні полімери. В одному варіанті реалізації використовують м'які капсули з частково зшитого желатину. В іншому варіанті можна використовувати капсули на рослинній основі. Воскова матрична система забезпечує диспергування активного інгредієнтас-ів) у восковому сполучному, яке розм'якшується при температурі тіла та повільно розпадається у кишкових рідинах, поступово вивільняючи активний інгредієнт(-и). Зокрема, система може містити суміш восків з необов'язковим додаванням олій для досягнення температури плавлення вище температури тіла, але нижче температури плавлення вибраних композицій, що використовуються для одержання оболонки м'якої або твердої капсули, або оболонки капсули на рослинній основі, або іншої композиції, що використовується для одержання оболонки капсули або іншого покриття.

В одному типі варіантів реалізації воскова матриця містить агент з контрольованим вивільненням, емульгатор і підсилювач абсорбції. Приклади агентів з контрольованим вивільненням, що підходять для застосування, включають, але не обмежуються цим, воски, включаючи синтетичні воски, мікрокристалічний віск, парафіновий віск, карнаубський віск і бджолиний віск; похідні поліеєтоксильованої касторової олії, гідровані рослинні «олії, гліцерилмоно-, ди- або трибегенати; довголанцюжкові спирти, такі як стеариловий спирт, цетиловий спирт і полієтиленгліколь; і суміші будь-яких сполук, що перераховані вище.

Зокрема, передбачені незасвоювані воскові речовини, наприклад, твердий парафіновий віск.

Агент з контрольованим вивільненням може бути присутній в кількості щонайменше 5 мас. 95 лікарської форми, або більше ніж приблизно 5 мас. 95 лікарської форми. Наприклад, залежно від використовуваного агента з контрольованим вивільненням, агент з контрольованим вивільненням може становити щонайменше 5 мас. 95 лікарської форми, або щонайменше 10 мас. ую лікарської форми, або щонайменше 15 мас. 95 лікарської форми, або щонайменше 20 мас. ую лікарської форми, або щонайменше 25 мас. 95 лікарської форми, або більше 5 мас. 95 о лікарської форми, або більше 10 мас. 95 лікарської форми, або більше 15 мас. 95 лікарської форми, або більше 20 мас. 95 лікарської форми, і/або більше 25 мас. 95 лікарської форми. Агент з контрольованим вивільненням може бути присутній в кількості 50 мас. 95 або менше, 40 мас. Ує або менше, 35 мас. 95 або менше, або 30 мас. 95 або менше. Підходящі діапазони включають від 5 мас. 95 до 40 мас. 95, від 10 мас. 95 до 30 мас. 95 і від 15 мас. 95 до 25 мас. 95.

Приклади включають приблизно 15 мас.95, приблизно 16 мас.95, приблизно 17 мас. 95, приблизно 18 мас.95, приблизно 19 мас. 95, приблизно 20 мас.95, приблизно 21 мас. 95, приблизно 22 мас. 95, приблизно 23 мас. 95, приблизно 24 мас. 95 і приблизно 25 мас. 95.

Приклади емульгаторів, що підходять для застосування у лікарській формі, включають, але не обмежуються наступними, ліпофільні агенти, що мають ГЛБ менше 7, такі як змішані моногліцериди жирних кислот, змішані дигліцериди жирних кислот; суміші моно- та дигліцеридів жирних кислот; ліпофільні складні ефіри полігліцерину; складні ефіри гліцерину, включаючи гліцерилмоноолеат, гліцерилдіолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилдистеарат, гліцерилмонопальмітат і гліцерилдипальмітат; гліцерил-лактоефіри жирних кислот; складні ефіри пропіленгліколю, включаючи монопальмітат пропіленгліколю, моностеарат пропіленгліколю та моноолеат пропіленгліколю; складні ефіри сорбіту, включаючи сорбітанмоностеарат, сорбітансесквіолеат; жирні кислоти та їх мила, включаючи стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту й олеїнову кислоту, та їх суміші; гліцерилмоноолеат, гліцерилдіолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилдистеарат, гліцерилмонопальмітат і гліцерилдипальмітат; гліцерил-лактоефіри жирних кислот; складні ефіри пропіленгліколю, 5О включаючи монопальмітат пропіленгліколю, моностеарат пропіленгліколю та моноолеат пропіленгліколю; складні ефіри сорбіту, включаючи сорбітанмоностеарат, сорбітансесквіолеат; жирні кислоти та їх мила, включаючи стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту й олеїнову кислоту; та їх суміші.

Один тип ліпофільних агентів вибраний з гліцеридів й їх похідних. Гліцериди вибрані з групи, що складається, наприклад, з середньоланцюжкових або довголанцюжкових гліцеридів, каприлокапроїл-макроголгліцеридів й їх сумішей. Середньоланцюжкові гліцериди можуть включати, але не обмежуються цим, середньоланцюжкові моногліцериди, середньоланцюжкові дигліцериди, каприловий/каприновий тригліцерид, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоностеарат, каприлові/капринові гліцериди, гліцерилмонокаприлат, гліцерилмонодикаприлат, 60 каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид, і каприловий/каприновий/бурштиновий тригліцерид. Зокрема, для одержання лікарських форм передбачені моногліцериди з низькою температурою плавлення. Моногліцериди можуть включати, але не обмежуються цим, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонопальмітат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмонокаприлат, гліцерилмонокапрат, гліцерилмонолаурат і т.д. Зокрема, передбачений моностєарат гліцерину (СМ5). СМ5 являє собою природний емульгуючий агент. Він розчинний в олії, але слабо розчинний у воді. ЄМО має значення ГБЛ 3,8. Ліпофільний емульгатор може бути присутній в кількості від приблизно 10 мас. 96 до приблизно 40 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 20 мас. У5 до приблизно 25 мас. 95. Інші приклади включають приблизно 20 мас. 95, приблизно 21 мас. У, приблизно 22 мас. 95, приблизно 23 мас. 95, приблизно 24 мас. 95 і приблизно 25 мас. 95.

Приклади підходящих підсилювачів абсорбції включають, але не обмежуються цим, каприлокапроїл-макроголтригліцериди, такі як поліетилен-глікозильовані гліцериди, також відомі як поліглікозильовані гліцериди або ПЕГільовані гліцериди. ПЕГільовані гліцериди, які можна використовувати у запропонованій композиції, включають, але не обмежуються цим, суміші моногліцеридів, дигліцеридів і тригліцеридів і складних моноефірів і діефірів поліетиленгліколю, поліетилен-глікозильовані гліцериди мигдалю, поліетилен-глікозильовані гліцериди кукурудзи і поліеєтилен-глікозильовані каприлові/капринові тригліцериди. Підсилювач абсорбції може мати значення ГЛБ від 13 до 18 або від 13 до 15. Один із класів підсилювачів абсорбції відомий під торговою назвою СЕГИСІКЕ (Сацетоззе Согрогайоп, Парамус, штат Нью-Джерсі, США).

СЕГОСІКЕ є широко відомою допоміжною речовиною, яка являє собою сімейство складних ефірів жирних кислот з гліцерином і складними ефірами ПЕГ, також відомих як поліглікозильовані гліцериди. ЗЕГОСІКЕ використовують в різних областях, включаючи одержання фармацевтичних композицій з уповільненим вивільненням. Сполуки СЕ ОСІКЕ являють собою інертні, напівтверді воскоподібні речовини, які є амфіфільними, і доступні з різними фізичними властивостями, такими як температура плавлення, ГЛБ і розчинність у різних розчинниках. Вони є поверхнево-активними за своєю природою та диспергуються або солюбілізуються у водному середовищі з утворенням міцел, мікроскопічних глобул або везикул. їх розрізняють за температурою плавлення/значенням ГЛБ. Температуру плавлення виражають у градусах Цельсія. Можна вибрати одну або суміш допоміжних речовин СЕГИОСІКЕ різних марок для досягнення необхідних характеристик температури плавлення та/або значення ГЛБ. о Зокрема, передбачений СЕГОСІКЕ 44/14 (лауроїл-макроголгліцериди/лауроїл- поліоксилгліцериди), який має температуру плавлення 44 "С і ГЛБ 14. Підсилювач абсорбції може бути присутній в кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 8 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95. Інші приклади включають приблизно 8 мас. 95, приблизно 9 мас.95, приблизно 10 мас.95, приблизно 11 мас.95, приблизно 12 мас. 95, приблизно 13 мас. 95, приблизно 14 мас. 95 і приблизно 15 мас. 95.

Приклади інших ліпідних матриць, що підходять для застосування у способах згідно з даним винаходом, включають один або більше з гліцеридів, жирних кислот і спиртів, а також складних ефірів жирних кислот.

В одному варіанті реалізації лікарська форма може містити олійний носій для сполуки 25- гідроксивітаміну Ю. Можна використовувати будь-яку фармацевтично прийнятну олію. Приклади включають тваринні (наприклад, риб'ячі), рослинні (наприклад, соєві) та мінеральні олії. Олія може бути вибрана так, щоб легко розчиняти сполуку 25-гідроксивітаміну ОО, що використовується. Олійні носії можуть включати незасвоювані олії, такі як мінеральні олії, зокрема, рідкі парафіни і сквален. Співвідношення між восковою матрицею й олійним носієм можна оптимізувати для досягнення необхідної швидкості вивільнення сполуки 25- гідроксивітаміну О. Так, при використанні більше важкого олійного компонента, можна використовувати відносно меншу кількість воскової матриці, а при використанні більше легкого олійного компонента, можна використовувати відносно більшу кількість воскової матриці. В одному варіанті реалізації конкретний вибір олійного носія забезпечує контрольоване вивільнення, так що всмоктування 25-гідроксивітаміну О відбувається пізніше, коли лікарська форма досягає порожньої кишки і/або товстої кишки.

В одному варіанті реалізації лікарська форма може містити стабілізуючий агент, такий як сполука целюлози. Приклади сполук целюлози і стабілізуючих агентів включають, але не обмежуються цим, уронову кислоту целюлози, карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (гіпромелозу), метилцелюлозу, поліаніонну целюлозу та їх комбінації. Також передбачений один або більше полоксамерів (наприклад, полоксамер 407), полімери полі(етиленоксиду) (наприклад, полімери

РОГУОХ компанії Юом/), повідони та пірогенний діоксид кремнію (наприклад, АЕКОБІЇ. 200,

Емопік Іпдивійез АС, Ессен, Німеччина). Стабілізуючий агент, наприклад, целюлозна сполука, 60 може бути присутня, наприклад, в кількості щонайменше приблизно 5 95 лікарської форми відносно загальної маси лікарської форми за винятком будь-яких додаткових покриттів або оболонок (мас. 95). Наприклад, целюлозна сполука може бути присутня в кількості щонайменше мас. 95 лікарської форми, або щонайменше 10 мас. 95 лікарської форми, або щонайменше 15 мас. ую лікарської форми, або більше 5 мас. 95 лікарської форми, або більше 10 мас. 95 5 лікарської форми, або більше 15 мас. 95 лікарської форми. Підходя щі діапазони включають від 5 мас. 95 до 30 мас. У, від 10 мас. 95 до 20 мас. 95, від 10 мас. 95 до 15 мас. У, від 5 мас. 95 до 15 мас. У і від 7,5 мас. ую до 12,5 мас. 5. Приклади включають приблизно 5 мас. 95, приблизно б мас. ую, приблизно 7 мас. 956, приблизно 8 мас. 95, приблизно 9 мас. 95, приблизно 10 мас. 95, приблизно 11 мас. 95, приблизно 12 мас. 96, приблизно 13 мас. 95, приблизно 14 мас. 95 і приблизно 15 мас. 95. Слід розуміти, що стабілізуючий агент, що згаданий у даному контексті, являє собою агент, який стабілізує профіль вивільнення при розчиненні (та, відповідно, також іп мімо профіль вивільнення) проти істотного змінення з плином часу в умовах зберігання, наприклад, у звичайних умовах зберігання на складі. Інші агенти, які відомі в даній області техніки як консерванти для запобігання розкладання найактивнішого агента, не входять до значення термінів "стабілізуючий агент" і "стабілізатор", хоча такі консерванти також передбачені для застосування у лікарських формах згідно з даним описом.

Зокрема, в одному підходящому типі варіантів реалізації воски, що вибрані для матриці, плавлять та ретельно змішують, необов'язково при температурі приблизно 80 С. Потім додають необхідну кількість олії (олій), лауроїл-поліоксилгліцеридів, моно- і дигліцеридів, бутилгідрокситолуолу та гіпромелози, з подальшим достатнім перемішуванням для гомогенізації. Потім воскову суміш поступово охолоджують до температури трохи вище її температури плавлення, необов'язково до температури від приблизно 50 "С до приблизно 62С. Стадії змішування необов'язково здійснюють під вакуумом. Необхідну кількість 25- гідроксивітаміну О, що розчинений в етанолі, рівномірно розподіляють у розплавленій матриці, необов'язково під вакуумом і/або при температурі від приблизно 59 "С до приблизно 62 6.

Матрицю завантажують у капсули, наприклад, у капсули на рослинній основі або на основі желатину, необов'язково під вакуумом і/або при температурі від приблизно 63 "С до приблизно 7076.

Наповнені капсули необов'язково обробляють протягом підходящого періоду часу розчином, що містить альдегід, такий як ацетальдегід, для часткового зшивання полімеру, наприклад, желатину, в оболонці капсули, у випадку його використання.

Протягом декількох тижнів ступінь зшивання оболонки капсули збільшується та, таким чином, вона стає більше стійкою до розчинення у вмісті шлунка та верхнього кишечника. При правильному складанні, така желатинова оболонка поступово розчиняється після перорального введення та стає досить пористою (без повного розкладання) на той час, як вона досягає порожньої кишки, забезпечуючи можливість повільної дифузії 25-гідроксивітаміну Ю з воскової матриці у вміст нижнього тонкого кишечника та/або товстої кишки.

Іншою підходящою системою доставки лікарського засобу для перорального введення з контрольованим вивільненням є система ЕООКАСІТ КІ/К5, в якій активний інгредієнт 25- гідроксивітаміну О сформований у гранули розміром 25/30 меш. Потім на гранули рівномірно наносять тонке покриття з полімерного лаку, який не розчинний у воді, але в який повільно проникає вода. Гранули з покриттям можна змішувати з необов'язковими добавками, включаючи один або більше з антиоксидантів, стабілізаторів, сполучних агентів, змащувальних речовин, технологічних добавок і т.п. Одержану суміш можна пресувати у таблетку, яка перед застосуванням є твердою та сухою, і на неї можна додатково наносити покриття, або її можна заключати у капсулу. Після проковтування таблетки або капсули та її приведення в контакт із водними кишковими рідинами, тонкий шар лаку починає набухати і забезпечує повільне проникнення кишкових рідин. По мірі повільного проникнення кишкової рідини у лакове покриття відбувається повільне вивільнення 25-гідроксивітаміну 0. На той час, коли таблетка або капсула пройшла крізь тонкий кишечник, приблизно через чотири-вісім годин або більше, відбувається повільне, але повне вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю. Відповідно, проковтнута таблетка вивільняє потік 25-гідроксивітаміну 0, а також будь-якого іншого активного інгредієнта.

І0078| Система ЕООКАСІТ складається з високопроникних лаків (КІ) і низькопроникних лаків (К5). К5 являє собою не розчинний у воді плівкоутворювач на основі нейтральних, здатних до набухання складних ефірів метакрилових кислот, з невеликим вмістом хлоридів триметиламоніоетилметакрилату; молярне співвідношення четвертинних амонієвих груп до нейтральної складноефірної групи становить приблизно 1:40. Кі також являє собою не розчинний у воді, здатний до набухання плівкоутворювач на основі нейтральних складних ефірів метакрилових кислот з невеликим вмістом хлориду триметиламоніоетилметакрилату, 60 молярне співвідношення четвертинних амонієвих груп до нейтральних складноефірних груп становить приблизно 1:20. Проникність покриття та, відповідно, тривалість вивільнення ліків можна підбирати, змінюючи співвідношення КЗ до Кі у матеріалі покриття. Додаткові подробиці, що стосуються системи Епцагадії КІ/К.5, представлені у технічних публікаціях компанії Копт Тесі, Іпс. 195 Сапа! 5ігееї, Молден, штат Массачусетс, 02146, і І ептапп еї аї.,

Іпї. У. Рпапт. Тесп. 5 Ргод. Міг. 2 (г), 31-43, 1981, зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.

Інші приклади нерозчинних полімерів включають складні полівінілові ефіри, полівінілацеталі, складні ефіри поліакрилових кислот, бутадієн-стирольні співполімери та т.п.

В одному варіанті реалізації, після формування гранул з покриттям у таблетку або їх заключения у капсулу, на таблетку або капсулу наносять покриття з ентеросолюбільного матеріалу, який розчиняється при рН від 7,0 до 8,0. Одним із таких рН-залежних ентеросолюбільних матеріалів покриття є ЕШОКАСІТ | /5, який розчиняється у кишковій рідині, але не у шлунковому соку. Можна використовувати інші ентеросолюбільні матеріали покриттів, такі як ацетат-фталат целюлози (САР), який стійкий до розчинення під дією шлункового соку, але легко розпадається внаслідок гідролітичного ефекту кишкових естераз.

В одному варіанті реалізації конкретний вибір ентеросолюбільного матеріалу покриття та матеріалу покриття з контрольованим вивільненням забезпечує контрольоване та по суті постійне вивільнення протягом 4-8 годин або більше, так що істотне вивільнення відбувається пізніше, коли лікарська форма досягає порожньої кишки. Необов'язково, композиція з контрольованим вивільненням згідно з даним описом, що введена один раз на добу, може, зокрема, забезпечувати по суті постійні внутрішньопросвітні, внутрішньоклітинні та кров'яні рівні 25-гідроксивітаміну 0, у порівнянні з рівною дозою композиції 25-гідроксивітаміну О з негайним вивільненням, що введена один раз на добу.

Лікарські форми також можуть містити ад'юванти, такі як консервуючі ад'юванти. Лікарські форми згідно з даним винаходом також можуть містити інші терапевтично важливі речовини, або можуть містити більше однієї сполуки, що зазначена у даному документі й у формулі винаходу, у вигляді суміші.

Як альтернатива 25-гідроксивітаміну ЮО для перорального введення, передбачено також внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну 0. В одному варіанті реалізації 25- о гідроксивітамін ОО вводять у вигляді стерильної внутрішньовенної ін'єкції, необов'язково болюсної ін'єкції композиції яка забезпечує профіль уповільненого вивільнення. В іншому варіанті реалізації 25-гідроксивітамін ЮО вводять за допомогою поступової ін'єкції/нфузії, наприклад, протягом від 1 до 5 годин, для забезпечення контрольованого або по суті постійного вивільнення 25-гідроксивітаміну О безпосередньо у ОВР у крові пацієнта. Наприклад, композицію можна вводити за допомогою ін'єкції або інфузії протягом щонайменше приблизно 1 години, щонайменше приблизно 2 годин, щонайменше приблизно 3 годин, щонайменше приблизно 4 годин, щонайменше приблизно 5 годин або, наприклад, щонайменше приблизно 6 годин, і до 24 годин. В одному варіанті реалізації композиція, що призначена для внутрішньовенного введення згідно з даним описом, розрахована на вміст концентрації сполук(- и) 25-гідроксивітаміну О від 1 до 100 мкг на одну дозу. Стерильні, ізотонічні лікарські форми 25- гідроксивітаміну Ю можна одержувати за допомогою розчинення 25-гідроксивітаміну О в абсолютному етанолі, пропіленгліколі або іншому підходящому розчиннику й об'єднання одержаного розчину з однією або більше поверхнево-активними речовинами, солями та консервантами у відповідних об'ємах води для ін'єкцій. Такі лікарські форми можна повільно вводити зі шприців, наприклад, крізь гепаринові замки, або за допомогою додавання до стерильних розчинів (наприклад, до сольового розчину) великого об'єму, при стійкому вливанні протягом визначеного часу.

Конкретна лікарська форма 25-гідроксивітаміну Оз для застосування у способах згідно з даним описом являє собою лікарською форму для перорального введення з пролонгованим вивільненням, що містить 25-гідроксивітамін О (наприклад, приблизно 30 мкг, приблизно 60 мкг, приблизно 90 мкг, приблизно 150 мкг, приблизно 300 мкг, приблизно 450 мкг, приблизно 600 мкг, приблизно 750 мкг або приблизно 900 мкг 25-гідроксивітаміну Оз), приблизно 2 мас. 95 (наприклад, 2,32 мас. 95) безводного/зневодненого етанолу, приблизно 10 мас. 95 (наприклад, 9,75 мас. 95) лауроїл-поліоксилгліцеридів (наприклад, СЕ ОСІКЕ 44/14), приблизно 20 мас. 95 (наприклад, 20,00 мас. 95) твердого парафіну, приблизно 23 мас. 95 (наприклад, 22,56 мас. 95) моно- і дигліцеридів (наприклад, СМ5), приблизно 35 мас. 95 (наприклад, 35,34 мас. 95) рідкого парафіну або мінеральної олії, приблизно 10 мас. 95 гіпромелози і необов'язково невелику кількість консерванта (наприклад, 0,02 мас. 95 ВНТ). Лікарську форму необов'язково заключають в м'яку оболонку капсули, наприклад, в оболонку капсули, що містить модифікований крохмаль, 60 карагенан (наприклад, йота та/або каппа), двоосновний фосфат натрію, розчин сорбітану сорбіту, барвник (наприклад, барвник синій Ме! для харчових продуктів, фармацевтичних препаратів і косметики), діоксид титану й очищену воду. В одному аспекті 90 95 довірчий інтервал (90 95 СІ) співвідношення середньої Стах між експериментальною лікарською формою та лікарською формою згідно з даним описом становить від 80 95 до 125 95 (0,8-1,25). В іншому аспекті 9095 довірчий інтервал (90595 Сі) співвідношення середньої АЙсесіоїпо між експериментальною лікарською формою та лікарською формою згідно з даним описом становить від 8095 до 12595 (0,8-1,25). Необов'язково, 90 95 довірчий інтервал (9095 СІ) співвідношення Ттах між експериментальною лікарською формою та лікарською формою згідно з даним описом становить від 80 95 до 125 95 (0,8-1,25). Лікарська форма, яка є біоеквівалентом лікарської форми, що описана у даному документі, також спеціально передбачена для застосування у способах згідно з даним описом.

В одному аспекті даного опису запропонований спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з хронічною хворобою нирок З стадії або 4 стадії та з вмістом загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці менше 30 нг/мл, який включає введення лікарської форми кальцифедіолу для перорального введення з пролонгованим вивільненням.

Необов'язково, рівень кальцію у сироватці пацієнта становить менше 9,8 мг/дл, і/або рівень фосфору у сироватці пацієнта становить менше 5,5 мг/дл. Необов'язково, зазначений спосіб включає введення лікарської форми 25-гідроксивітаміну ЮОз для перорального введення з пролонгованим вивільненням, що містить 30 мкг кальцифедіолу, один раз на добу, наприклад, перед сном. В одному варіанті реалізації зазначений спосіб включає введення бО мкг кальцифедіолу для підвищення вмісту загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці до діапазону від 30 нг/мл до 100 нг/мл і для зниження вмісту інтактного гормона паращитоподібної залози (ІРТН) у плазмі до значення іІРТН, що є метою лікування, за умови, що вміст кальцію у сироватці знаходиться в межах нормального референсного діапазону. У різних варіантах реалізації зазначений спосіб включає введення від приблизно 30 мкг до приблизно 60 мкг кальцифедіолу на добу. У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб включає введення 25- гідроксивітаміну ЮО в кількості від приблизно 300 мкг до приблизно 900 мкг на тиждень, наприклад, 600 мкг на тиждень, необов'язково у вигляді доз, що розділені на дві або три дози на тиждень, наприклад, три рази на тиждень при діалізному лікуванні. о В одному варіанті реалізації кальцифедіол синтетично одержують у формі моногідрату кальцифедіолу. Моногідрат кальцифедіолу являє собою білий кристалічний порошок з розрахунковою молекулярною масою 418,65, що розчинний у спирті та жирних оліях, але практично не розчинний у воді. З хімічної точки зору, моногідрат кальцифедіолу є (ЗВ, 52, 7Е)- 9,10-секохолеста-5,7,10(19)-триєн-3,25-діолу моногідрат і має наступну структурну формулу:

І сг З .. й б т ех ї о щ Я - Те х де кдиі

Далі даний винахід пояснений у наступних прикладах, які жодним чином не слід тлумачити як обмеження обсягу винаходу.

Приклад 1

Клінічні випробування ПШШ фази 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням у пацієнтів з СКО З або 4 стадії

Ефективність та безпечність лікарської форми 25-гідроксивітаміну ЮОз з пролонгованим вивільненням (КАЖАГОЕЕ, ОрКо Ігеїапа Сіобра! Ноїдіпде а.) оцінювали у двох ідентичних багатоцентрових, рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях за участю пацієнтів з вторинним гіперпаратиреозом (ІРТН» 85 пг/мл), З або 4 стадією хронічної хвороби нирок й асоційованими рівнями загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці 2. 10 нг/мл і 30 нг/мл. Суб'єктів розділяли за стадіями захворювання та рандомізували у співвідношенні 21 для одноразового добового прийому 30 мкг дози КАХАГОЕЕ для перорального введення (або відповідного плацебо) перед сном протягом 12 тижнів, після чого йшли ще 14 тижнів лікування з одноразовим добовим прийомом дози 30 або 60 мкг КАХАГОЕЕ для перорального введення (або плацебо) перед сном. Кожна капсула містила наступні допоміжні речовини: мінеральну олію, моногліцериди та дигліцериди, парафін, гіпромелозу, лауроїл- поліоксилгліцериди, зневоднений спирт і бутилгідрокситолуол. Оболонки капсул містили модифікований крохмаль, карагенан, двоосновной фосфат натрію, розчин сорбітану сорбіту, барвник синій Мо 1 для харчових продуктів, фармацевтичних препаратів і косметики, діоксид титану й очищену воду. Як змащуючу речовину у процесі виробництва використовували середньоланцюжковий тригліцерид (фракціоновану кокосову олію), й у готовій лікарській формі можуть бути присутніми його слідові кількості.

В цілому, для одного дослідження рандомізували 213 суб'єктів (72 приймали плацебо та 141 приймали КАМАГОЕЕ), і для іншого дослідження рандомізували 216 суб'єктів (72 приймали плацебо та 144 приймали КАХАГОЕЕ). Середній вік суб'єктів становив 66 років (від 25 до 85 років), 50 95 були чоловіками, 65 95 були білої раси, 32 95 -афроамериканцями або чорної раси, і

З 95 - іншої раси. На момент включення в дослідження у суб'єктів був діагностований вторинний гіперпаратиреоз, СКО З стадії (52 95) або 4 стадії (48 95) без макроальбумінурії та вміст загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці становив менше 30 нг/мл. Найбільше поширеною причиною СКО був діабет і гіпертензія, і середня очікувана розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СЕК) у вихідному стані становила 31 мл/хв./1,73 мг. На момент включення в дослідження середній вміст інтактного РТН у сироватці становив 148 пг/мл, середній вміст кальцію у сироватці становив 9,2 мг/дл, середній вміст фосфору у сироватці становив 3,7 мг/дл, і середній вміст 25-гідроксивітаміну О у сироватці становив 20 нг/мл. Середній вихідний вміст

ІРТН становив 130 пг/мл для суб'єктів із захворюванням З стадії (п-122) та 166 пг/мл для суб'єктів із захворюванням 4 стадії (п-207). З 429 суб'єктів 354 (83 95) завершили дослідження та 298 (69 95) були вибрані для продовження лікування протягом ще 6 місяців із застосуванням

ЕАХАЇ ЕЕ у процесі відкритого додаткового дослідження. Всі суб'єкти починали з дози 30 мкг, яку приймали один раз на добу перед сном, і більшість (210, 74 95) підвищували дозу до 60 мкг через 12 тижнів, якщо вміст інтактного РТН у плазмі становив понад 70 пг/мл, вміст 25- гідроксивітаміну О у сироватці становив менше 65 нг/мл, і вміст кальцію у сироватці становив менше 9,8 мг/дл.

У первинному аналізі визначали частину індивідуумів, у яких до кінця дослідження (середнє о для 20, 22, 24 і 26 тижня) спостерігали щонайменше 30 95 зниження інтактного РТН у плазмі відносно вихідного значення. В обох випробуваннях більша кількість пацієнтів, що рандомізовані у групу КАМАГОЕЕ, демонстрували щонайменше 3095 зменшення інтактного

РТН у плазмі відносно вихідного значення, у порівнянні з групою плацебо (33 95 проти 8 95 у першому випробуванні (Р «0,001) і 34 95 проти 7 95 у другому випробуванні (Р. «0,001)).

Середній вміст ІРТН у плазмі поступово знижувався до майже нормальних рівнів протягом 1 року лікування із застосуванням КАХАГОЕЕ, незалежно від стадії СКО, але підвищувався у групі лікування із застосуванням плацебо. Після закінчення 26 тижнів лікування, середній вміст

ІРТН у пульованій плазмі знижувався на 22532 95 при лікуванні із застосуванням КАМАГОЕЕ, але підвищувався на 9536 95 при лікуванні із застосуванням плацебо (фіг. 1А), з порівнянною ефективністю у пацієнтів з СКО З стадії та 4 стадії (фіг. 18). Придушення іІРТН було прямо пропорційно підвищенню загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці (фіг. 1С) та було постійним протягом б-місячного додаткового дослідження.

Вміст загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці поступово збільшувався до 2 30 нг/мл у 80 95 і 83 95 суб'єктів, яким вводили КАХАЇ ЕЕ, у порівнянні з З 95 ї 7 95 суб'єктів, яким вводили плацебо (р «0,001) у зазначених двох дослідженнях. Середні стаціонарні рівні становили 50-20 і 56:19 нг/мл для суб'єктів, що приймають 30 мкг на добу, і 69:22 і 67:52 1 нг/мл для суб'єктів, що приймають 60 мкг на добу, у першому та другому дослідженнях, відповідно (фіг. 2А). Вміст 25- гідроксивітаміну Ю у сироватці, що становив навіть приблизно 185 нг/мл, був досягнутий без будь-яких несприятливих реакцій. Одержані результати були зіставленими з попереднім клінічним дослідженням повторних доз, у якому 30 мкг добові дози КАХАЇ ОЕЕ забезпечували поступове збільшення середнього вмісту 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці до загального значення 5,8541,2 (СВ) нг/мл/тиждень, а відповідне збільшення середнього вмісту 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці становило, загально, 6,7-3,1 пг/мл/гиждень. Протягом перших двох тижнів лікування із застосуванням КАХЖАГОЕЕ спостерігали зменшення циркулюючого інтактного РТН у плазмі.

Частота відповіді відносно вмісту ІРТН у плазмі та загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці була аналогічною у пацієнтів з СКО З стадії та 4 стадії, як і збільшення загального 25- гідроксивітаміну О і 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці. Середній вміст загального 1,250 у сироватці істотно збільшувався після закінчення періоду лікування, незалежно від стадії СКО бо (фіг. 28).

3 285 суб'єктів, яких лікували із застосуванням КАМАГЇОЕЕ, 179 демонстрували рівні 24,25(ОН)20Оз у вихідному стані, які були вище нижньої межі кількісного виявлення (ОО) («0,51 нг/мл). Протягом 26 тижнів лікування із застосуванням КАХАГОЕЕ, середній вміст 25Х0Н)03 і 24,25(0Н)203 істотно збільшувався (р «0,0001 у порівнянні з плацебо) відносно вихідного значення, з 29 до 87 нг/мл із 1,0 до 4,1 нг/мл (фіг. ЗА), відповідно; середній вміст ІРТН істотно знижувався (р«е0,0001) з 147 до 111 пг/мл, у порівнянні із середнім збільшенням у суб'єктів з плацебо. Співвідношення 25(0Н)03:24,25(0Н)203 були змінними (ВЗГ - 3095), але зменшувалися при лікуванні із застосуванням КАХАГОЕЕ із середнього значення 30 до 25 (фіг.

ЗВ), і через 26 тижнів були істотно нижче, ніж у групі з плацебо (р «0,0001). Одержані результати демонструють, що співвідношення 25(0Н)03:24,25(0Н)203 можна використовувати для діагностики недостатності вітаміну Ю (МОЇ) у пацієнтів з СКО. Одержані дані додатково свідчать про те, що для зменшення зазначеного співвідношення до « 20 необхідно, щоб рівень 25(ОН)Оз становив більше 85 нг/мл, і цільове значення 25Х0Н)О у пацієнтів з СКО вище, ніж можна очікувати для здорових суб'єктів.

Між групами лікування не спостерігали ніяких відмінностей з вмісту кальцію або фосфору у сечі. Середні рівні Са і Р у сироватці суб'єктів, яких лікували кальцифедіолом з пролонгованим вивільненням, були, в цілому, аналогічні показниками суб'єктів у групі лікування з плацебо (фіг. бА); у деякі моменти часу відмічали невеликі підвищення. Середній - СВ вміст кальцію у сироватці з поправкою на альбумін збільшувався в узагальнених даних відносно вихідного значення, яке становить 9,250,3 мг/дл, на 0,250,3 мг/дл у групі з КАУАГОЕБЕ, у порівнянні з 0,1-0,3 мг/дл при лікуванні із застосуванням плацебо. Вміст фосфору у сироватці при введенні

ЕАХАЇ ЕЕ збільшувався на 0,2:0,5 мг/дл відносно вихідного значення, що становить 3,70,6 мг/дл, у групі лікування з КАХАЇ ОЕБЕ, у порівнянні з 0,10,4 мг/дл відносно вихідного значення, що становить 3,8:0,5, при лікуванні із застосуванням плацебо. Не спостерігали взаємозв'язок між лікуванням і реакцією відносно вмісту кальцію у сироватці (фіг. 60) або фосфору у сироватці (фіг. 6С), що віднесені до кількості введеного 25-гідроксивітаміну Оз. В цілому, для 6 суб'єктів (2 У5) у групі лікування із застосуванням КАХАЇОЕЕ стало необхідним зменшення дози після досягнення критерію, що затверджений у протоколі, з гіперкальцемії з поправкою на альбумін (два послідовно виміряних значення вмісту кальцію у сироватці » 10,3 мг/дл), у о порівнянні з відсутністю таких суб'єктів у групі з плацебо. У п'яти із зазначених суб'єктів в історії хвороби вміст кальцію у сироватці становив 2 9,8 мг/дл до початку лікування, а шостий суб'єкт одночасно проходив тіазидне лікування. У цілому, у 4,2 95 суб'єктів, що приймають КАХАЇОЕЕ, й у 2,195 суб'єктів, що приймають плацебо, спостерігали » 1 підвищення вмісту кальцію у сироватці понад верхньої межі норми (10,5 мг/дл). Несприятливі явища "підвищення кальцію у крові" або "гіперкальцемії" відмічали в 0,7 95 суб'єктів у групі лікування з КАЖМАЇ ОЕЕ й у 1,4 905 суб'єктів у групі лікування з плацебо. В одного суб'єкта (0,495) у групі лікування із застосуванням КАЖМАЇОЕЕ був досягнутий критерій, що затверджений протоколом, гіперфосфатемії (два послідовно виміряних значення вмісту фосфору у сироватці » 5,5 мг/дл, імовірно у зв'язку з введенням експериментального препарату), і для нього стало необхідним зменшення дози, у порівнянні з відсутністю таких суб'єктів у групі з плацебо. В цілому, у 45,6 95 суб'єктів, що приймають КАМАЇ ОЕБЕ, й у 44,4 95 суб'єктів, що приймають плацебо, спостерігали 2 1 підвищення вмісту фосфору у сироватці понад верхньої межі норми (4,4 мг/дл).

Несприятливі явища "підвищення фосфору у крові" або "гіперфосфатемії" відмічали в 1,8 95 суб'єктів у групі лікування з КАХМАЇ ОЕЕ й у 2,8 95 суб'єктів у групі лікування з плацебо.

Вміст маркерів оновлення кісткової тканини знижувався при лікуванні із застосуванням

ЕАХАГОЕЕ. Співвідношення кальцій/креатинін у сечі (Са/Сг) та канальцева реабсорбція фосфату (ТЕР) залишалися без змін (фіг. 60 і ЄЕ). Вміст загальної лужної фосфатази у сироватці зменшувався з 93 до 87 О/л, вміст кістково-специфічної лужної фосфатази (В5АР) у сироватці знижувався з 38 до 27 О/л (фіг. 7А), вміст С-кінцевого тілопептиду-1ї (СТХ-1) у сироватці зменшувався з 734 до 612 пг/мл (фіг. 7В), і вміст амінокінцевого пропептиду проколагену-1 (РМР) у сироватці знижувався з 99 до 89 нг/мл (фіг. 7С). При введенні плацебо зазначені кісткові маркери або збільшувалися, або залишалися відносно незмінними.

Дослідження впливу їжі з надтерапевтичною дозою 450 мкг, що проведене на здорових суб'єктах, показало приблизно 5-кратне збільшення максимальної концентрації кальцифедіолу у сироватці (Стах) і 3,5-кратне збільшення АОСо:х при введенні КАХАГОЕЕ з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів, у порівнянні з його введенням натщесерце.

Дослідження одноразової надтерапевтичної дози 900 мкг, що проведене на здорових суб'єктах, демонструвало максимальні концентрації кальцифедіолу у крові в інтервалі від 21 до 32 годин після введення дози у стані натщесерце. бо Приклад 2

Фармакокінетичні дослідження

Фармакокінетику КАУАГОЕЕ досліджували у здорових суб'єктів й у суб'єктів з СКО 3 стадії або 4 стадії. Вплив кальцифедіолу пропорційно збільшувався в діапазоні доз від ЗО до 90 мкг після повторного щоденного введення КАЖАЇОЕЄЕ перед сном суб'єктам з вторинним гіперпаратиреозом, хронічною хворобою нирок і недостатністю вітаміну Ю. Стаціонарні рівні загального 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці були досягнуті приблизно через З місяці. Після багатократного введення доз КАЖМАЇОЕЕ середні стаціонарні концентрації загального 25- гідроксивітаміну О у сироватці становили 53 нг/мл і 68 нг/мл у групах з дозами 30 мкг і 60 мкг, відповідно. Відносно розподілу, кальцифедіол активно зв'язувався з білками плазми (» 98 95).

Середній уявний об'єм розподілу становив 8,8 л у здорових суб'єктів після одноразової дози

ЕАХАЇГОЕЕ для перорального введення, та 30,1 л у суб'єктів з хронічною хворобою нирок З стадії або 4 стадії після введення повторних доз. Відносно виведення, середній час напіввиведення кальцифедіолу становив приблизно 11 днів у здорових індивідуумів після введення однократної дози КАХАЇ ОЕЕ, і приблизно 25 днів у пацієнтів з хронічною хворобою нирок З стадії або 4 стадії після повторного введення доз один раз на добу. Відносно метаболізму, утворення кальцитриолу з кальцифедіолу каталізується ферментом 10о- гідроксилазою, СУР27В1, яка знаходиться у нирках, паращитоподібній залозі й інших тканинах.

СУР24АТ, яка знаходиться у всіх тканинах, що чутливі до вітаміну 0, катаболізує кальцифедіол і кальцитриол до неактивних метаболітів. Кальцитриол придушує СУР27ВІ1 й активує СУР24А1.

Екскреція кальцифедіолу відбувається, головним чином, крізь жовчовивідні шляхи та з калом.

Не спостерігали залежності стаціонарних концентрацій кальцифедіолу від стадії СК.О після щоденного введення КАХАГОЕЕ, за результатами аналізу фармакокінетики у групі суб'єктів з

СКО 3 стадії або 4 стадії. У таблиці 1 представлені узагальнені фармакокінетичні параметри кальцифедіолу з поправкою на вихідне значення за групами лікування.

ТАБЛИЦЯ 1

Плацебо 30 мкг 60 мкг 90 мкг

Вихідне значення (нг/мл)

Середнє (СВ) 16,4(8,2) 16,2(7,3) 19,8(8,7) 18,4(9,8)

Медіана 12,9 17,2 212 16,7

Мінімум, максимум 4,4, 304 5,0,25,8 5,8, 32,5 6,7, 38,9

Стах (нг/мл)

Середнє (СВ) 4,1 (3,5) 27,8 (8,2) 60,3(19,0) 85,7 (26,9)

Медіана 31 28,1 60,8 76,0

Мінімум, максимум 0,6, 13,8 10,8,43,4 30,3, 89,5 55,4, 146,4

А!ЦШсСо-в тижнів (НГ-Д/МЛ)

Середнє (СВ) 45,9 (60,0) 709,2 (246,3) 1531,4(374,8) 2134,3(584,3)

Медіана 32,1 6843,0 1573,0 1963,8

Мінімум, максимум -60,1,222,3 307,8, 1249,0 712,7,2221,8 1377,5,3207,3

Їтах (д)

Середнє (СВ) НД 37,8(10,4) 41,1 (5,2) 42,6 (5,3)

Медіана НД 42,50 43,0 43,0

Мінімум, максимум НД 8,0, 44,0 29,0, 45,0 35,0, 57,0

М (д)

Середнє (СВ) НД 25,8(16,3) 33,1 (9,3) 50,1(51,0)

Медіана НД 241 31,6 37,7

Мінімум, максимум нд 5,2, 52,6 17,4,52,3 23,2, 224,0

У таблиці 2 представлені узагальнені фармакокінетичні параметри 1,25-дигідроксивітаміну Ю з поправкою на вихідне значення за групами лікування.

ТАБЛИЦЯ 2

Плацебо М-23 30 мкг М-12 60 мкг М-16 90 мкг М-14

Вихідне значення (пг/мл)

Середнє (СВ) 20,8(10,11) 18,3(7,53) 20,6 (7,62) 20,6 (7,29)

Медіана 17,0 17,0 18,0 21,0

Мінімум, максимум 7,0,41,4 5,1,30,7 8,2, 33,6 9,3, 34,5

Стах (пг/мл)

Середнє (СВ) 7 ,6(5,71) 6,4 (7,66) 18,4(6,24) 19,9(14,30)

Медіана 4,9 5,0 18,4 18,9

Мінімум, максимум 1,9,22,6 -6,3,21,0 7,3, 29,9 -11,6,48,3

А!иМсогв тижнів (Г- Д/МЛ)

Середнє (СВ) 11,5(112,97) 100,6(185,38) 249,9(198,83) 371,1(290,81)

Медіана 16,2 23,0 298,7 352,2

Мінімум, максимум -267,1,219,8 -145,4,452,3 -191,7,563,6 -5,8, 1235,8

Їтах (д)

Середнє (СВ) 24,4(15,55) 16,8(16,09) 26,4(11,52) 25,5(13,88)

Медіана 23,0 12,0 23,0 23,00

Мінімум, максимум 2,0, 45,0 1,0,44,0 8,0, 44,0 1,0, 44,0

Приклад З

Клінічні випробування 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням у пацієнтів з

СКО 5 стадії

Проводили багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження для оцінки безпечності й ефективності трьох тижневих доз лікарської форми 25- гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням у порівнянні з плацебо, для зниження вмісту інтактного гормона паращитоподібної залози (ІРТН) у сироватці щонайменше на 30 95 від вихідного значення до початку лікування у суб'єктів з вторинним гіперпаратиреозом, недостатністю вітаміну ЮО ії СКО 5 стадії, що проходять процедуру гемодіалізу три рази на тиждень. Лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням забезпечували у вигляді капсули, що має такий самий склад, як КАЖАГОЕЕ, але містить 150 мкг 25- гідроксивітаміну Оз. Перевіряли приблизно 600 суб'єктів для рандомізації приблизно 280 суб'єктів, що підходять для участі в дослідженні, які збалансовані за тяжкістю вторинного гіперпаратиреозу (5НРТ) у співвідношенні 1:1:1:1, на чотири паралельні групи, що приймають наступне лікування протягом 52 тижнів: (а) лікарська форма 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням в дозі 300 мкг на тиждень, (Б) лікарська форма 25-гідроксивітаміну

Оз з пролонгованим вивільненням в дозі 600 мкг на тиждень, (с) лікарська форма 25- гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням в дозі 900 мкг на тиждень, або (4) відповідне плацебо.

Для участі в дослідженні вік суб'єктів повинен становити щонайменше 18 років, й у суб'єктів повинна бути діагностована 5 стадія СКО з необхідністю гемодіалізу в стаціонарі три рази на тиждень протягом попередніх 9 місяців, що підтверджується історією хвороби. Під час скринінгового візиту суб'єкт повинний демонструвати рівень ІРТН у сироватці » 150 пг/мл і « 600 пг/мл, якщо він приймає кальцитриол або активний аналог вітаміну О, або рівень іІРТН у сироватці » 400 пг/мл і « 900 пг/мл, якщо він не приймає кальцитриол або активний аналог вітаміну Ю. Суб'єкти, що приймають препарати цинакальцету, етелкальцетиду, кальцитриолу або інші 1-гідроксильовані аналоги вітаміну О, або добавки вітаміну О в кількості приблизно о 1000 Мо/добу, повинні відмовитися від подальшого прийому зазначених агентів протягом курсу дослідження та завершити 4-тижневий період відмивання перед початком 52-тижневого періоду лікування для досягнення рівня ІРТН у сироватці 2 400 пг/мл і « 900 пг/мл, рівня кальцію у сироватці « 9,8 мг/дл і рівня загального 25-гідроксивітаміну О у сироватці « 30 нг/мл.

Для оцінки безпеки й ефективності у всіх суб'єктів брали зразки крові на початку сеансу діалізу у середині тижня з інтервалами в один тиждень або один раз на два тижні протягом періоду відмивання перед початком лікування, протягом 52-тижневого періоду лікування та протягом б-тижневого періоду спостереження після лікування. Суб'єкти, що включені в дослідження у групу з 600 мкг або 900 мкг, приймали одну або дві капсули, що містять 150 мкг 25-гідроксивітаміну Оз або плацебо, три рази на тиждень (наприклад, у понеділок, середу та п'ятницю або у вівторок, четвер і суботу) протягом 52 тижнів. Суб'єкти у групі з 300 мкг приймали одну капсулу, яка містить 150 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, два рази на тиждень (наприклад, у понеділок/вівторок й у п'ятницю/суботу). Капсули вводили у діалізному центрі після закінчення регламентного гемодіалізу для досягнення сукупної кумулятивної тижневої дози. Протягом дослідження суб'єкти проходили процедуру гемодіалізу з концентрацією кальцію в діалізаті «с 2,5 мекв./л. У підгрупі суб'єктів кожної експериментальної групи збирали додаткові зразки крові протягом періоду спостереження після лікування для визначення фармакокінетичного профілю 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці після останньої введеної дози.

Суб'єкти задовольняли критеріям зміни дози на початку 26 тижня, якщо (а) вміст ІРТН не зменшився на щонайменше 40 95 відносно вихідного значення до лікування та зберігається на рівні » 300 пг/мл, (Б) вміст кальцію у сироватці становив х 9,8 мг/дл, (с) вміст фосфору у сироватці становив « 6,0 мг/дл, і (4) доза, що призначена у даному дослідженні, становила менше 900 мкг на тиждень. Зміну дози здійснювали з приростами у 300 мкг на тиждень, якщо не було необхідності у приростах меншого розміру для запобігання перевищення максимальної дози 900 мкг на тиждень. У суб'єктів зменшували дозу на 150 мкг на тиждень, якщо було встановлено, що рівень ІРТН становить « 150 пг/мл, якщо було встановлено, що вміст кальцію у сироватці становить » 10,3 мг/дл, або якщо було встановлено, що вміст фосфору у сироватці становить » 6,5 мг/дл, за умови, що дослідник пов'язував підвищений вміст фосфору у сироватці з введенням експериментального препарату та робив відповідні та постійні дії для регулювання вмісту фосфору у сироватці, починаючи або змінюючи лікування фосфат- зв'язуючими препаратами. Дозу для пацієнта залишали без змін, якщо було встановлено, що рівень ІРТН становить «х 100 пг/мл, або було встановлено, що вміст кальцію у сироватці становить » 11,0 мг/дл, і повертали первісну дозу, якщо вміст ІРТН становив г 150 пг/мл, і вміст кальцію у сироватці становив «х 9,8 мг/дл у тій дозі, яку зменшили на 150 мкг на тиждень. Тим суб'єктам, у яких спостерігали збільшення рівня ІРТН більше ніж на 100 95 відносно вихідного значення до лікування, або в яких рівень ІРТН становив понад 1200 пг/мл при двох послідовних візитах (з інтервалом щонайменше у 2 тижні), припиняли введення доз експериментальних препаратів і виключали з подальшої участі у періоді лікування, відразу включаючи їх у період спостереження після лікування.

Основні параметри, які у ході дослідження контролювали з постійними інтервалами, о включають: іІРТН, кальцій у сироватці, фосфор у сироватці, загальний 25-гідроксивітамін О у сироватці, загальний 1,25-дигідроксивітамін О у сироватці, 25-гідроксивітамін Оз у сироватці, 1,25-дигідроксивітамін Оз у сироватці, 24,25-дигідроксивітамін Оз у сироватці, показники життєвих функцій (У5) та несприятливі явища (АЕ). Електрокардіограми записували у вихідному стані та протягом останнього місяця лікування. Контролювали також додаткові діагностичні параметри, включаючи вміст фактора росту фібробластів 23 (БЕСБ-23), вміст кістково- специфічної лужної фосфатази у сироватці (ВАР), вміст С-кінцевого тілопептиду колагену 1 типу у сироватці (СТх), вміст М-кінцевого пропептиду проколагену 1 типу у сироватці (РМР), показник схильності до кальцифікації 150, інші кісткові маркери й імунну функцію.

Більшість суб'єктів демонстрували середнє зменшення вмісту ІРТН у сироватці від 30 95 до 50 95 відносно вихідного значення до лікування, протягом останніх б тижнів лікування (47-52 тижні). Через 12 тижнів лікування були майже досягнуті стаціонарні стани (медіана часу до досягнення стаціонарного стану становила приблизно 16 тижнів), причому суб'єкти, які приймали лікарську форму 25-гідроксивітаміну Оз з пролонгованим вивільненням, демонстрували концентрацію 25-гідроксивітаміну Юз у сироватці від приблизно 50 нг/мл до приблизно 90 нг/мл для групи, що приймає 300 мкг на тиждень, від приблизно 120 нг/мл до приблизно 160 нг/мл для групи, що приймає 600 мкг на тиждень, і від приблизно 150 нг/мл до приблизно 200 нг/мл для групи, що приймає 900 мкг на тиждень.

Приклад 4

Безпечне підвищення 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці до надфізіологічних рівнів

На фіг. 8 і 9 представлені попередні результати, які одержані для двох суб'єктів у ході випробування, що включає введення суб'єктам кальцифедіолу для перорального введення з пролонгованим вивільненням протягом періоду часу до одного року.

Використовували наступний протокол. Суб'єкти приймали капсули кальцифедіолу для перорального введення з пролонгованим вивільненням у первісній добовій дозі 30 мкм, протягом чотирьох тижнів, перед сном. Після початкової дози добову дозу підвищували з приростами по 30 мкг з інтервалами у чотири тижні, до максимальної дози 300 мкг на добу. Під час підвищення дози, якщо вміст кальцію у сироватці становив більше 10,3 мг/дл для двох послідовних візитів, то введення доз призупиняли до вмісту кальцію у сироватці 10,0 мг/дл або менше, й у цей час відновлювали введення пацієнту доз на 30 мкг менше попередньої дози, і зберігали зазначений рівень доз протягом дванадцяти тижнів. Введення доз припиняли, якщо вміст кальцію у сироватці перевищував 10,3 мг/дл у третій раз.

Суб'єкти, що взяли участь у дослідженні, мали діагноз поширеної карциноми молочної залози або передміхурової залози з местастазами у кістку, і проходили поточне лікування з деносумабом або золедроновою кислотою. Вихідний вміст кальцію у сироватці суб'єктів становив менше 9,8 мг/дл, а рівень ІРТН у плазмі становив понад 70 пг/мл.

На фіг. 8 і 9 показано, що рівні кальцифедіолу у сироватці зазначених суб'єктів підвищувалися до приблизно 300 нг/мл або більше, а вміст кальцитриолу у сироватці підвищувався до рівня більше 250 пг/мл. Графіки концентрації кальцію у сироватці та фосфату у сироватці були відносно рівними. Співвідношення 25-гідроксивітаміну Оз до 24,25- дигідроксивітаміну Оз у сироватці зазначених пацієнтів становило менше 20, і зазвичай становило приблизно 10:1 або менше.

Викладений вище опис представлений лише для ясності розуміння й у ньому не передбачені ніякі зайві обмеження, оскільки фахівцям в даній області техніки можуть бути зрозумілі модифікації, що входять в обсяг даного винаходу. У тексті даного опису та наступній формулі винаходу, якщо з контексту не випливає інше, вираз "містять" та його варіанти, такі як "містить" та "що містить", слід розуміти як такі, що передбачають включення зазначеного елемента або стадії, або групи елементів або стадій, але не виключення будь-якого іншого елемента або стадії, або групи елементів або стадій.

У тексті даного опису, якщо композиції описані як такі, що містять компоненти або матеріали, передбачено, що зазначені композиції також можуть складатися по суті або складатися з будь-якої комбінації перерахованих компонентів або матеріалів, якщо не зазначено інше. Таким самим чином, якщо способи описані як такі, що включають визначені стадії, передбачено, що зазначені способи також можуть складатися по суті або складатися з будь-якої комбінації перерахованих стадій, якщо не зазначено інше. Винахід, що ілюстративно описаний у даному документі, може бути здійснений на практиці за відсутності будь-якого елемента або стадії, які спеціально не описані у даному документі.

Практичне здійснення способу, що описаний у даному документі, та його окремих стадій можна проводити вручну та/або за допомогою електронного обладнання. Незважаючи на те, що о способи описані з посиланням на конкретні варіанти реалізації, фахівцям в даній області техніки зрозуміло, що можна використовувати інші варіанти здійснення дій, що пов'язані із зазначеними способами. Наприклад, порядок виконання різних стадій можна змінювати без відступу від обсягу або сутності зазначеного способу, якщо не зазначено інше. Крім того, деякі з окремих стадій можна об'єднувати, опускати або додатково поділяти на додаткові стадії.

Всі патенти, публікації та посилальні матеріали, що цитовані у даному документі, у повному обсязі включені у даний опис за допомогою посилання. У випадку суперечностей між даним описом і включеними патентами, публікаціями та посилальними матеріалами, слід керуватися даним описом.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта з хронічною хворобою нирок З або 4 стадії, рівнем 25-гідроксивітаміну ЮО у сироватці, що становить щонайменше 30 нг/мл, і співвідношенням у сироватці 25-гідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну Ю, що становить більше 20, який включає введення зазначеному пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну О, що ефективні для підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до значення більше 90 нг/мл, для регулювання співвідношення 25-гідроксивітаміну Ю і 24,25- дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до значення менше 20.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що повторні дози вводять протягом щонайменше З місяців.

3. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, який відрізняється тим, що повторні дози ефективні для підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну ОО у сироватці пацієнта до значення більше 100 нг/мл.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначена кількість ефективна для регулювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до значення менше 15.

5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що зазначені дози 25-гідроксивітаміну О вводять у вигляді лікарських форм для перорального введення з контрольованим вивільненням.

6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, який включає введення лікарської форми для перорального введення кальцифедіолу з пролонгованим вивільненням.

7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, за яким повторні дози ефективні для зменшення вмісту РТН у плазмі пацієнта щонайменше на 15 95, необов'язково щонайменше на 30 95, відносно вихідного значення.

8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, за яким повторні дози вводять із частотою одна доза на добу.

9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який включає введення пацієнту повторних доз 25- гідроксивітаміну О, ефективних для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до інтервалу від 100 до 500 нг/мл і водночас для підвищення рівня 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці пацієнта до інтервалу від 50 до 350 пг/мл, без виникнення гіперкальцемії.

10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де рівень 25-гідроксивітаміну Ю в сироватці пацієнта перевищує значення приблизно 110 нг/мл, необов'язково без виникнення будь-яких побічних ефектів.

11. Спосіб за п. 10, де рівень 25-гідроксивітаміну О у сироватці пацієнта перевищує значення приблизно 110 нг/мл, без виникнення одного або більше з гіперкальцемії, гіперфосфатемії, гіперкальцинурії і адинамічної хвороби кістки.

12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-11, де пацієнт не отримує замісної гормональної терапії вітаміном 0.

13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-12, де повторні дози ефективні для підвищення рівня 25- гідроксивітаміну О в сироватці пацієнта до значення більше ніж 125 нг/мл.

14. Спосіб за п. 13, де повторні дози ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О в сироватці пацієнта до значення більше ніж 150 нг/мл.

15. Спосіб за п. 14, де повторні дози ефективні для підвищення рівня 25-гідроксивітаміну О в сироватці пацієнта до значення більше ніж 200 нг/мл.

16. Спосіб за будь-яким із пп. 1-15, який включає введення пацієнту повторних доз 25- гідроксивітаміну Ю, ефективних для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну Ю у сироватці пацієнта до значення менше ніж 19, менше ніж 18, менше ніж 17 або менше ніж 16.

17. Спосіб за п. 16, який включає введення пацієнту повторних доз 25-гідроксивітаміну О, о) ефективних для контролювання співвідношення 25-гідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну о у сироватці пацієнта до значення менше ніж 15, менше ніж 14, менше ніж 13, менше ніж 12, менше ніж 11 або менше ніж 10. м ! ЖЕК ііламево в БАТАБОКЕ . ой фот і р Ж | . 7 і : 7 ! пт е вУш Е -34 : б, й . я Її Ше ; СЕ ща Гу . ейв ї їх ! Ше не ь дей а КЗ тео фо ук фо фо кре ооо жфоя ж я 8 з ж з в з ж шо ож Те ик жанини

Янг. А

Я сх в ОХ тах З: пиву Я За я мим ОБ ох внауліввх ВМ ода КАМВЕ ва :

г. їх ВО па Е й : ро : тод, І. й Е ти " У ВДЕ : й шк : : : ж Ки Ж ва ри од ак я НН РЕ В КО НІ БО « зи хи й Е ! Ще ; х у Та : і те аж І, ок КТ реа х ГО. вки ся й Я ї соч К в Ж шо ой ож м и ї РО: оту що ! т ї т е ї Е : хх 4 т я жо й що з жо Зк оо Зо жо я яв таж океан

Фіг. 18 й. УК зр и ме НУК у ква що Злив еа длям кВ швкї КВ БСК дв саке : З «уж со 3 З ща: С осясінана а Вс нвасввня : ОКО Е 5 ЦЕ. С НИМИ... КУ Ж, яр. з Мк : мк Е ї що З:

5 -.. ВЗ с 5 Ї ах -х щі : шої з що: Но кхм т : ОО т я щ- Б МАН дл х ЕД т мк. " шк БЖ : Ж ї ї ЖЕОХ хх х Її ОН ол КЕ їі МО, ї КК ВН щої а Ох ї ОБОВ Осовий

Мк. г ЕЕ : ХНН фол ща КВ нн нн Ес ж я Ж в 8 В Во ох че Е ш Ку ру т хною ОХ тк Ж Ж ЕМВ З итгтекс іди ІМОХ ВІЛЛУ ИМ ЗНОВ КІМ, ІНД Х хх друкахо время уко я ПАС хЕрокея, ви

Фіг. 1

Казьнайнвв ЛКЖКО ю ех ще т с ї же УЖ - ; їх г ЯКО СИХ Є ї же МИЛИХ - ох и З га ! сію КІТ пМия рт Ва ї ДК КИМН Ця дет - ШИ зонвувноя ххх ой ХЕ я : емалі Х и Ж я зх і ек. як МО я ЖЖ о я в і ке ге : Я роя : й У : ко й : й Б б шЕ Ї я й Ж нолааооолаласи м л аллси франк лілію кю юн онккнь - : їх ї У :

де. І 8 Зрао ккмояхякії го рія я о хо уч 5 В ВК У Загальний 5» скериааЗЯщі дк кава аньеві лані Зах : СБК чо ОО Коя У : «МОУ ї - : : ОККО я і

ОВ. СХОВУ НЕ ОК

Зв. с їх сх ж пе : СВО р - : ОВ я Бе : ОККО Я я ооо

У. ше ООН Я ху : ОС ОООоЯ с - : ХК ВН К щш В. ОККО Е ко Ж КЕ ХК ЮК м Ех СО - : х Ж : во , ЩЕ її : ОКХ ВХ ЗЕ тд щ ХОМ дл щЕ ше ще що; хо У КЕ Ж т як кри Кр і ГК а дека ВК ехо ДК ЕИВе В ПрЕК ІВ В труси МОВО ель, ди КН мч з у гнроватні шк : сей Кавова м : 7 : ківі цим сек її : УК КОКМ ка ЖЕ ож кад кними Кох 5 КОМА ЖЖКО ОХ же Ж : тонн 5 : ж и ся : я ЖОВ я ей : КО тк х ; ЖЖ оо г : ож Ж я В : я щ- : ме х ї Шеснй ж : ай х і В ХО М в а п п п в а Т я ! к ' зх : т ня у . Завести

Фіг. ЗА зичу Я Ж хи о усе ЗЕ ЗОБА ЯН: Ж жевреваві й : що і и і З | Ж в х ї КЕ 3 їх м : ой ой ; ох х. В кн оон Ябегеен екв « ж

1. духу Ясен ше дО МАО им х По Ку ее А» й ше х Же Кі | соді СУ : зов: а | Ок рьу З зв йо де хх 7 ї и Ї СЯ от т Еш фол рудних хх. що : ; х ро пращ я і я ! що : МЕ Зк Н ЖКОДК пре ур туту руд у рути Кх С : кх ї ОС з ЗЕ ФО я й 8 ж во Ж 30 З за А За ж я Я В Урає гювевсвії Фі ;

іс. ЗЕ

Ріда ВІ НАМ тами -ко ОВ Е С ІШКни щ їх КЕ о ВВ кої хх - її г оз ї ї . з. - ОХ ще Її КОХ УННВУ ові ОБ Ж за ве ом ке Ех ОО Х а ОТ ш ї ВЕ ї ШЕ МЕ рф вн фен оф ен есе ка во я з з а ще зе во де зв Кальннбевол нем ці КЕлашиноєю- У БМ пе З ВЕКИ ву твно т В: Щ ї Еш кі ва вк - « - я : ж ї 2» В г ; «Ж шо да сх В в я, х СУ Ж ох. З щі о ж а Ке ща і х то а 500000 бою Щщш ї хх Ж : шо 84 з я я зм зе до зе З з зе Казанова нак

Маха ия кт - щі г й ш- г Же ко У Е я і хо ще ів) ї ще ї ш ї щ т шо й ї м | й г Я М- : хх кВ що зе щу Н Зх -Е і що В 1 5 о - 4 ЕМО ла 3 ПВ м ха ет Х ї ОКХ 500 -к ї ДУЖКИ ж т Зк ЕК ТК сх БУ БУ ї ОМС х : чКЖХ. хм 0 Бе - ах щої М зу х їв ях В і -к Ме с че с г ще , ; в Ко ХЕ З Б Я зе же за 5 б Клим:

Фіг. ЗЕ Ж кінні перук ящще Що УВК ЕВкНТ й КУ п ш че хх їй З М ЕЕ ХЕ я хх . хх Я. С пк КчУ КЕ тар ОО а В х БЕ ій що МЕ в ЩІ Зк Тед ОК ОМА ху т т «ВО д п «а і ШК Х 7 с В У Ве вк й ї пк АХ УК КУ Ж Кам о ш бо М М В БА « В ; - М ЕВ ше що т Зх ве КК в Еш В С о Й 2 хо - о ХК Ух ко Зоя ДЖЕ хе «Кк 5 сах и АХ ож КО ЖИ . ш сю МОХ ОО ХМ тк ЩЕ ш я ПК В Од Щщ ОТ й пе Би 7 щ з Ко е й й ла т Я У в ї з У Ї: С т- З хЕ Я - З зо Ба Не Но Ви Кока ДНК

Фіг. ЗЕ

ІС. «а кладі М ВЕУ У дек сх З З шт Х ле ї м Н щи Х ж ;4 во а З ї : шо ї щи а що за ще ї х. ї з т- 5 КУ х їх. З Зх 5 ЗА М Не і Х З І 5 м т її А ї Бо т я За хв 7 я З її й ще З 7 В ре її 3 5 Ко ді як - Є з МО а ш 3 ШОК М хз їх. 4 5 я ЗК х хх їх М и он г що в за я б В хх ї ОМ фр Ж 3 ЗЯ Еш щ М Мо З якЯ х КІС жи МОХ СЕ 5. КО ОА не х «43 пора Же» їх 2 ж Кн Ж с х З М ЕН й хе п 1 нкх ОМ шк кох х З ПУТ ЖК яв с х З х 5 53 З Її з Ух сс ща т ху щ А УМ. Мо Х ї й І КУ ї СЕ З ж ВХ. п З к т ї ї у У у З ї КАН ПМ

Фіг. ЗА Талія З вже НЕ БЕК зшн а ст : ово й сл ща С і «шо В їх хо Е По зщ сх ш сх КУ Е - т що їх пе сх т КК ж я х У: ий - тї Бай її У ТЕ Тов Я с М Е їжа БЖ да Ж х ще а во Х ї ще х. з - 3 є Гея тр а їА що х ба ад їх х 5 М шк мах ш 5 а ще «КЕ свв їх Я ее НЯ с ТЕ Ех і щ я 5 г о. УКХ щ йо Ж ЕМ НК. М хи я У В їх З; Ж ї щої хх х ї З ЕУ У щ- я ря ще дея щк ще Казеивтвнимн пе

Зжаа ї, ВИМУК ЗК ОН зі Ї : : Ї тк

ЕВ. ї Фх : ї Х хх Ї к ЗА Е : х : НН: хх кає В ї и ті ї шо жх - : см 7 КЕ ї 7 ж я и Можу г й зак х щ щк ХЕ Е Е : ск в З ях ТК щ х : ЩО од хх М : ТАЖ а х ї х ее хо с м чу 1. х 23. с дани М сх т Бій З як КЕ дея що Ж е В і ср ВАК се що п а : ХОМ З с шщ Б вве ш ж ЗУ кА Ж З т ш Коя МК їх - ща : хх й їх шо ї В 4 ше «рено доки : Я Кк Ж з Ж ж Кал урцимо; МКМ Стадія Я, У Я дев т сх. з ХЕ і ОО хх 3

З. В Ко -х Бо ее хщ щ їх п ще Сх У хо т НЕ я ях ме Фо г. - еВ ЕЛ За Ба Ж і те й їй В , ж а МОХ їх я ВОМ ох Ек о Ж т ве 2 її Ки - щу

ТЕ. З о ОО ю г ї З БУ СО я що т м МНС од п хх ж їз Щі «1 У о с У - У ве А М ЗЕЯ МАМ: ях х : Ж кі з ЕК са оз де Я І її ж уретрі рн етері нн рат ун офос есте рює В - як че кс КО ще КО Ж БЕК Казенне м

Фіг. 5 іг. БА стві Ян е ЧЕ дово 2 Я ОН Ж. Ме ЕХ хх ше Бе в в ! ж Е Ме шк М с З «х ї шо З її о щ ш шк З б ж х і п в а с У Я жа "Во 2 в жо Я Мои КС Кк : о. ко ко У х -3 с СОКОМ їх жі У х ; ТЕ ш і я ЩЕ с у т : х Ханна

Фіг. 58 «лм в жізиз 1315 цем ет ре; о оща Сья КУ лі аж ї Мода й Же З В ту Б : Б ї КЕ : Ж. ще пе . я сх Те ря т -ї В я Я я М. х : Ж од Бе хо За Б В З їЕ 4 "Ху НУ кл КЕ й ОО й її ще - хх г с хх ен в нн и нн нн ння В щ че 5 ще же Зж о ЗВ а Зо Кальшитрис ов ві

Кат маже чих х сення же ;

а. Екрани: зрзскакЕн Ж: ЗВАНИХ х сзцяВкВ Ек ее Ж вк: х кон ВВ ж в х пе Св м Х 0 оооогекккоффросе еВ педня ши хо Й ТЯ з Боав- БЕ Коя : ї ї Б -Ї ї жа се Х : : - щ- ЇВ аж Ж : : я ота. сей Я; М їв ревно фе В ВК ї ї в . ї ща Ж - ВК МВ В : Е х х я й Я б Б НІ А Б В ХО ОХ Я т с і - Е Зае гтна 5 Ж шк як : У Ї шок че вва се 1 ш ЖЖ ренту тн ро ВВ й г. я : з : ОКА я ПОВ Долини еф отиж но вв ож КЇ ООН сн В : :... ОО Е Во с НН 0000 ОН НН ЩО Он Ко ож ЗМОВ ВН Х ; ОККО оо К Ол КК ревіння х за ОК Мои ш ї ЕМ ооо ОСИ ОКОМ ти її БО З Сн ї соя с щи ОБО вн ЕК КК осуд ОО ж Е я ї НЕ Ву ОМ кос в ПИ Б Ж ші 5 нн 220. ї КК я Е жо і ЕНН Р Х : ВОщОМООя ВН

У. ї ща КОН Ноя їх ш її Я СОКУ Б... ох ; що Ж шо що ВО х жо ЖОВ х ОО д ж вища й 5 5 Ж ОХ а жена 5 5 шООЖ ОО м Ж Ж не ще Ж - жо Ж Бе ц Я х Во В п У шо ше Ю НО х ш ОКХ х Ж Ж Ж КОХ : Х ЩТ Е їх х х хх хх я т ще .

Фіг. ОВ Фіг. С СЕ ках ПЕЯК я вен «ах Уляха: ха М КН Я ЕІ шк - Е ех що: сере ї Мов рт що . с : ї ; ж я че х : г - : мок ШИ З. ННЯ й Ж шо сах ; панн Ж ни ШИ по КО - З МО сн ром К во Ж: ЗВ ШЕ Ж її Я Фах КУ р Е

ЖЕО. ОКО жо ПН Кок І С : с ШОВК її рах ї у г ОКО БО: ОНИ г ї КН що ОККО СОНЯ... х хх ш. нн, Ко. З М Ж Фф їх я що ОВО м ОО ОО ж - щ х й ; ОО шо ше ко ох оо Я БОБ ох Я ря ж В х Е

НАР у євренНяЕ я Я месювияї дяк: же СВ Я ІК З в екв

ОО . В 5 - хе ї х ! НО сні З МНН: ВІ ООН Е шов т ЯН 0 ЯК... во | ска

Фіг. 7А

В. І ЖЕК ІВ г: даху зуучУх щи СКУ РІК т срок : вже сззутавуої сотькюх сука МВ жх В 2 Кр ру Я : ем енвн ані я Я СЯ пхх : зх : сл Є паж бом ї Е ї ща фе МОСЛЕ ом М ЩО МЖК МОВ Щі ЕН ОХ з Ж ко ж ї МО ї к Си СОН я ї ко : ООН - : Я ОО ; з - М НН оохохх язані зе ач СК З СЯ Зх й р ї 2 : - КВ дев : : шо БК хе оззховвх о ї ОО Б Ох ШО М з ОКХ Е ОВО ї ХК ї йо ЩЕ їх М ї п . шо ХЕ ОКХ зорю де ї Ох : я М в : ЕК УНН НН ООН Н Є я БЕ : ЕКОН я Е дО їх з ПЕ Поу з Ше їх ОЗ ДН Е є яко Х ЗО ПНО он ! -коО ЖК ш Ма ще Тк МКК КК Я С дххккккх спе Кт АААМААМААКХ КАК с : с шк дм бе де ЩЕ щ їх К що сх

2. Ех с де К- Ж х В В І НУ ТЕ Мо ВХ Ж хе НУ 3 . що хо Фіг 77 Ії кв жкЕї : ГО оОяЖ. І « ЩЕ : І ! Ковка Зеросаюктох РОК зр зі мВ : РО а: ка зх Ж ОГО ж ежемурі БЕК ЕЙ з ха ї БЖ ге док 5 : ія ко вилку пнснеонвк вс спвкжне нн ЗКУ Ж не АН 18 г а и т тов дк І : я бу о й ОХ я «т ї в я с1 Шо КО Од 7 на ож сем : 5 МОН - пт ХЕ ї Ї кох мех. ск, сив нд х т ех р : ЕЛЬ що Денне НоВННИ ЧренеттятоеВоевх КД манки : ї Б дев вееетвненненвь В Бо в «ах Не Фо жо ЗО же Ще Ме Же ЦО» ж ДОК Же СдЖе Ух Е і : міже Ка :

Фіг. 8