UA52602C2

UA52602C2 - Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA52602C2
Application number: UA97115677A
Authority: UA
Inventors: Кейт Хопкінсон Гібсон
Original assignee: Зенека Лімітед; Зенека Лимитед
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 2003-01-15
Also published as: NZ305444A; EG24134A; BRPI9608082B8; NO309472B1; DK0823900T3; JPH11504033A; BRPI9608082A; CN1100046C; ZA963358B; IL118045A0; HU223313B1; NO2009028I2; CA2215732A1; PT823900E; US5770599A; SK145497A3; NO974940L; KR19990007987A; CN1182421A; DE69611361T2

Abstract

Винахід відновиться до похідних хіназоліну формули (І) де n становить 1, 2 або 3 та кожний R2 незалежно галоген, трифторметил або алкіл з числом атомів вуглецю 1-4, R3 - алкоксильна група з числом атомів 1-4; та R1 - становить собою ді[(С1-4)алкіл]аміно-(С2-4)алкокси, піролідин-1-іл(С2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)алкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл(С2-4)алкокси, 4-(С1-4)алкілпіперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, імідазол-1-іл(С2-4)алкокси, ді[(С1-4)алкокси-(С2-4)алкіл]аміно-(С2-4)алкокси, тіаморфоліно-(С2-4)алкокси, 1-оксотіаморфоліно-(С2-4)алкокси або 1,1-діокситіаморфоліно-(С2-4)алкокси та, де будь-який з вищезгаданих R1 замісників, включаючи СН2 (метиленову) групу, не зв'язану ні з атомом азоту, ні з атомом кисню, вільно містить у вказаній СН2-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятних солей. Наступними об‘єктами винаходу є способи одержання таких похідних хіназоліну та фармацевтична композиція, що містить ці сполуки.

Description

Даний винахід відноситься до похідних хіназоліну або їх фармацевтичне придатних солей, котрі володіють антипроліферативною дією, такою як опротираковий ефект, та відповідно можуть використовуватися при лікуванні людини або тварин. Даний винахід також відноситься до способів одержання похідних хіназоліну, фармацевтичних складів на їх основі та їх використання при виробництві лікарських засобів, що здійснюють антипроліферативний ефект у теплокровних тварин, зокрема, у людини.

Багато сучасних методів лікування, що зв'язані з клітинною проліферацією, таких як псоріаз та рак, включають використання сполук, котрі подавляють синтез ДНК. Такі сполуки звичайно є токсичними для кліток, але їх токсичність при швидкому розмноженні кліток, таких як пухлинні клітки, може виявитися бажаною. Альтернативні підходи до антипроліферативних препаратів, що діють по іншому механізму, ніж інгібування ДНК-синтезу, передбачають досягнення високої селективності дії.

За останні роки було встановлено, що клітки можуть перероджуватися у недоброякісні внаслідок трансформації частини ДНК в онкоген, тобто ген, котрий при активації викликає утворення недоброякісних пухлинних кліток (ВгадеНам, Муїадепезів, 1986, 1, 91). Ряд таких онкогенів викликає збільшення утворення пептидів, котрі є рецепторами для факторів росту. Комплекс рецепторів фактору росту у подальшому викликає збільшення проліферації кліток. Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують тирозинкінази та що певні рецептори фактору росту також є тирозинкіназною групою ферментів (Магадеп еї аї.,Апп. Нему.

Віоснпет, 1988, 57, 443; І агееп єї аі., Аіт. Нерогів іп Мей. Снет. 1989, гл. 13).

Рецептори тирозинкінази грають важливу роль у передачі біохімічних сигналів, котрі ініціюють репродуктивність кліток. Вони являють собою крупні ферменти, котрі впливають на мембрану клітки та займають позаклітинну зв'язуючу область для факторів росту, таких як епідермальний фактор росту (ЕСЕ), та внутріклітинну частину, котра функціонує як кіназа, здійснюючи фосфорилірування тирозинамінокислот у протеїни, та тим самим впливаючи на клітинну проліферацію. Відомі різні класи рецепторних тирозинкіназ (УК Адмапсезіп Сапсег Везеагсі, 1993, 60, 43-73), що включають сімейства факторів росту, котрі зв'язані з різними рецепторними тирозинкіназами. Класифікація включає Клас 1 рецепторних тирозинкіназ, що вміщують ЕСЕ сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як ЕСЕ. ТОБа.М ЕГ'єтВ. Х тік НЕВ і єї 23 рецептори. Клас 11 рецепторних тирозинкіназ, що включають інсулінове сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як інсулін, ІСЕ І та інсуліноподібні рецепторні (ІАЕ) рецептори, та клас 111 рецепторних тирозинкіназ, що містять сімейство тромбоцитопохідних фактору росту (РОСЕ) рецепторних тирозинкіназ, таких як РОСГРа, РОСЕБ, та рецептори колонії стимулюючого фактору І (С5Е1). Відомо, що кінази Класа 1, такі як ЕСЕ - сімейство рецепторних тирозинкіназ, часто присутні у звичних ракових пухлинах людини, таких як рак молочної залози (Заїперигу еї а!., Ви. у. Сапсег, 1988, 58, 458; Сцепп еї а!І., Опсодепе НВез., 1988, 3, 21 і Куї|п еї аї., Вгєавзі Сапсег Нев. Тгєаї., 1994, 29, 73), крупно-клітинні раки легеня (М5СІ С5)5 включаючи аденокарциному (Сегпу еї а!., Вії. У. Сапсег, 1989, 54, 265; Вецрі еї аї!., Іпі. 9У.Сапсег, 1990, 45, 269; ї Визсйп єї а!І., Сапсег Везеагси, 1993, 53, 2379), та сквамозно-клітинний рак легеня (Непаїег єї аі., Сапсег СеїЇІв, 1989, 7, 347), рак січового міхура (Меаї еї а!., І апсеї, 1985, 366), рак стравоходу (Микаїда Сапсег, 1991, 68, 142), рак шлунково-кишкового тракту, таких як товста кишка, пряма кишка та шлунок (Воїєп єї а)., Опсодопе Вез., 1987, І, 149), рак простати (Мізакогрі еї а!., ННгзіоспет. .)., 1992, 24, 481), лейкемія (Копака єї аї., СеїЇ, 1984, 37, 1035) та рак яєчників, бронхів або підшлункової залози (Європейський Патентний опис Мо 0400586).

Коли інші людські пухлинні тканини випробували на сімейство ЕСЕ рецепторних тирозинкіназ, очікувалося, що буде встановлена їх суттєва перевага у інших ракових пухлинах, таких як рак щитовидної залози та рак матки. Також відомо, що тирозинкіназна активність ЕСЕ типу рідко виявляється у нормальних клітках, у той час як більш часто виявляється у недоброякісних клітках (СеїІ, 1987, 50, 823). Нещодавно було показано (УМО. сш ск, ВИї. Мей. Виї., 1991, 47, 87), що ЕСЕ рецептори, котрі мають тирозинкіназну активність, присутні у значному надлишку у багатьох ракових пухлинах людини, таких як рак мозку, легеневих сквамозних кліток, пухлин сечового міхура, шлунка, молочної залози, голови та шиї, стравоходу, гінекологічних пухлин, щитовидної залози.

Відповідно, визнається, що інгібітор рецепторної тирозинкінази повинен бути цінним селективним інгібітором росту ракових кліток молочної залози (Маївп еї а!., 5сіепсе, 1988, 242, 933). На користь такої точки зору говорить те, що ербстатін, ЕСЕ рецепторний тирозинкіназний інгібітор, специфічно уповільнює ріст у антимусних голих мишей трансплантованої у них людської карциноми молочної залози, котра посилює ЕСЕ рецепторну тирозинкіназу, але не впливає на ріст іншої карциноми, котра нечутлива до ЕОЕ рецепторної тирозинкінази (Тої еї аї!., Єшиг. У. Сапсег Сіїп. Опсої., 1990, 26, 722). Також вказується, що різні похідні стиролу мають здатність інгібувати тирозинкіназу (Європейські патентні заявки МоМе 0211363, 0304493 та 0322738) та застосовуватися як протипухлинні агенти. Інгібуючий ефект ін віво двох таких похідних стиролу, що є інгібіторами рецепторної ЕСЕ тирозинкінази, був продемонстрований на прикладі подавления росту сквамозної карциноми кліток людини, вводимих голим мишам (Хопеда єї аї., Сапсег

Везеагсі, 1991, 51, 4430). У нещодавньому огляді (ТА ВигкКе г Огпидбе ої Ше Ешишге, 1992, 17, 119) описуються різні відомі інгібітори тирозинкінази.

З Європейських патентних заявок 0520722, 0566226 та 0635498 відомо, що певні похідні хіназоліну, котрі несуть аніліно-замісник у положенні 4, здатні інгібувати активність рецепторної тирозинкінази. Відомо, що певні похідні хіназоліну, котрі мають у положенні 4 гетероаріламіно-замісник, також мають здатність інгібувати активність рецепторної тирозинкінази (Європейська патентна заявка Мо 0602851).

Крім того відомо, що певні аріл або гетероарілсполуки подавляють ЕСЕ та/або РОСЕ рецептор тирозинкінази (Міжнародна патентна заявка УУО 92/20642). У заявці розкриваються певні похідні хіназоліну, але нема ніяких згадок про 4-аншнохіназолінові похідні.

Антипроліферативний ефект ін вітро 4-аніліно-хіназолінового похідного розкривається Егу еї аї.,

Зсієпсе, 1994, 265, 1093. Стверджується, що 4-(3-броманілшо)-6,7-діметоксихіназолш показав високу ефективність як інгібітор ЕСЕ рецептору тирозинкінази.

Інгібуючий вплив ін віво 4,5-діанілінофталімідного похідного, котрий є інгібітором ЕСЕ сімейства рецепторної тирозинкінази, що проілюстрований у відношенні росту у ВАГ В/С голих мишей епідермоїдної карциноми людини А-431 або карциноми яєчників людини 5 КОМ-3 (Виспацйподег єї аї., Ргос. Маї.Асай.5боі., 1994,91,2334).

З Європейської патентної заявки Ме 0635507 також відомо, що певні трициклічні сполуки, котрі включають п'яти- або шестичленне кільце, конденсоване з бензольним ядром хіназоліну, мають інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази. Також відомо з Європейської патентної заявки Мо 0635498, що певні похідні хіназоліну, котрі містять аміно-групу у положенні б та галоген у положенні 7, проявляють інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази.

Відповідно, встановлено, що інгібітори рецепторної тирозинкінази Класу 1 можуть використовуватися при лікуванні різних ракових захворювань у людини.

З рецепторними тирозинкіназами ЕСЕ також зв'язані доброякісні проліферативні порушення, такі як псоріаз (Еїдег єї аі!., Зсієпсе, 1989, 243, 811). Отже, можна очікувати, що інгібітори рецепторних тирозинкіназ типу ЕСЕ можуть використовуватися при лікуванні доброякісних форм надмірної клітинної проліферації, таких як псоріаз (де, як передбачають ТОЕа е найбільш важливим фактором росту), доброякісна гіпертрофія простати (ВРН), атеросклероз та рестеноз.

Ні в одної з вказаних посилань не розкриваються похідні хіназоліну, котрі містять у положенні 4 анілінозамісник, у положенні 7 алкоксильний замісник та у положенні 6 діалкіламіноалкокси-замісник.

Авторами винаходу було встановлено, що такі сполуки мають антріпроліферативні властивості ін віво, котрі, можливо передбачати, виникають у результаті їх інгібуючої активності у відношенні рецепторної тирозинкінази Класу 1.

У відповідності до даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І:

Д-т ни

І Ге ()

Мч

Би В де п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно галоген, трифторметил або (1-4С)алкіл; ВЗ - (1- 4С)алкоксильна група; та В! - да((1-4С)алкіл)їамшо-(2-4С)алкокси, шролідин-1-іл(2-4С)алкокси, піперідино- (2-4С)алкокси, морфоліно-(2-4С)алкокси, піперазш-1-іл(2-4С)алкокси, /4-(1-4С)алкілпіперазин-1-іл-(2- 4С)алкокси, імідазол-1-іл-(2-4С)алкокси, ді-К1 -4С)алкокси-(2-4С)алісщамшо-(2-4С)алкокси, тіаморфоліно- (2-4С)алкокси, 1 -оксотіаморфоліно(2-4С)алкокси або 1,1-діоксо-тіаморфоліно-(2-4С)алкокси, та де будь- який з вищезгаданих В' замісників, що включає СНе (метиленову) групу, не зв'язану ні атомом азоту, ні з атомом кисню, вільно містить у вказаній СНео-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятна сіль.

У відповідності з іще одним аспектом даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І, де п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно являє собою галоген, трифторметил або (1-4С)алкіл, ВЗ - (1- 4С)алкоксигрупа; та В! - ді-(К1-4С)алкіл|Іаміно-(2-4С)алкокси, піролідин-! -іл-(2-4С)алкокси, піперідино-(2- 4С)алкокси, морфоліно-(2-4С)алкокси, піперазін- 1-іл-(2-4С)алкокси, 4-( 1-4С)алкілшперазин-1 -іл-(2- 4С)алкокси, імідазол-1-ді(2-4С)алкокси або ді(1-4С)алкокси-(2-4С)алкіл|аміно-(2-4С)алкокси, та де любий з вищезгаданих В' замісників, що містить СЕЬ (метиленову) групу, не зв'язану з атомами азоту або кисню, вільно містить у вказаній СНе-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично придатна сіль.

У даному описі термін "алкіл" відноситься як до алкільних груп з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальну алкільну групу, наприклад, "пропіл", використовується для позначення групи з прямим ланцюгом. Наприклад, коли В! становить собою ді-((1-4С)алкіл|аміно-(2- 4С)алкокси, придатні значення для такого загального радикалу включають 2-діметиламіноетокси, 3- діметиламінопропокси, 2-діметиламінопропокси та 1-діметиламіно-2-ілокси. Аналогічний підхід використовується для позначення інших загальних термінів.

Треба мати на увазі, що даний винахід, оскільки певні сполуки формули | можуть існувати у оптично активних або рацемічних формах, завдяки наявності одного або декількох замісників, що мають асиметричний атом вуглецю, включає будь-яку таку оптично активну форму або рацемат, котрі проявляють антипроліферативну активність. Синтез оптично активних форм може здійснюватися стандартними методами органічної хімії, котрі добре відомі спеціалістам, наприклад, синтезом з оптично активних вихідних реагентів або шляхом розкладання рацемічної форми.

Хіназоліни формули І є незаміщеними у положеннях 2, 5 та 8.

Також треба мати на увазі, що визначені похідні хіназоліну формули І можуть існувати у сільватованій, також як у несільватованій формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Очевидно, що даний винахід охоплює всі такі сільватовані форми, котрі мають антипроліферативну активність.

Придатні значення для радикалів у загальній формі, згаданих вище, включають ті, котрі перераховані нижче.

Придатне значення ВЗ, у тому випадку, коли він являє собою галоген, включає, наприклад, фтор, хлор, бром або йод; коли являє собою (1-4С)алкіл, включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил.

Прийнятне значення ВНЗ, у тому випадку, коли він являє собою у загальній формі (1-4С)алкокси, може вибиратися, наприклад, з числа таких, як метокси, етоксипропокси, ізопропокси або бутокси.

Прийнятними значеннями кожного В! замісника, котрі можуть бути присутні у хіназоліновому циклі, є, наприклад: для ді-((1-4С)алісіл|аміно-(2-4С)алкокси: 2-діметиламіноетокси, 2-(М-етил-М метиламіно)етокси, 2-діетшіаміноетокси, 2-діпропіламіноетокси, З-дімегиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 2- діметиламінопропокси, 2-діетиламіноПропокси, 1-діметиламінопроп-2-ілокси, 1-діетиламінопроп-2-ілокси, 1 - діметиламіно-2-метилпроп-2-ілокси, 2-діметиламіно-2-метилпропокси, 4-діметиламінобутокси, 4- діетиламінобутокси, З-діметиламінобугокси, З-діегиламінобугокси, 2-діметиламінобутокси, 2- діетиламінобутокси, 1-діметиламінобут-2-ілокси та 1-діетиламіно-2-ілокси; для піролідин-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(пірролідин-1-іл)етокси, З-(пірролідин-1-іл)пропокси та 4- (пірролідин-1-іл)бутокси; для піперідино-(2-4С)алкоксигрупи: 2-піперідиноетокси, З-піперідинопропокси та 4-піперідінобутокси; для морфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-морфоліноетокси, З3-морфолінопропокси та 4-морфолінобутокси; для піперазін-1 -іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(піперазін-1-іл)оетокси5 3-(піперазін-1-іл)упропокси та 4- (піперазін-1-іл) бутокси; для 4-(1-4С)алкілпіперазин-1-іл(2-4С)алкоксигрупи: 2-(4-метилпіперазин-1-іл)егокси, 3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси та 4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бутокси; для імідазол-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(імідазол-1-іл)етокси, 3-(імідазол-ь іл)пропокси та 4-(імідазол-1- іл)бутокси; для ді(1-4С)алкокси-(2-4С)алкілІаміно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-І|ді--2-метоксиетил)аміно|етокси, 3-Іді-(2- метоксиетил)аміно|пропокси, 2-Іді-(З-метоксипропіл)аміно|етокси та 3-Іді-(З-метоксипроіпі)аміно|пропокси; для тіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-тіаморфоліноетокси, З-тіаморфолінопропокси та /-4- тіаморфолінобугокси; для 1-оксотіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(1-оксотіаморфоліно)етокси, 3-(1- оксотіаноморфоліно)пропокси та 4-(1 -оксотіаморфоліно)бутокси; для 1,1-діоксотіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(1,1-даоксотіаморфоліно)етокси, 3-(1,1- діоксотіаморфоліно)пропокси та 4-(1,1-діоксотіаморфоліно)бутокси.

Прийнятними замісниками, що одержуються, коли будь-який з В' замісників, що включає СнНе групу, котра не зв'язана з атомом азоту або кисню, несе на вказаній ОН» групі гідроксильний замісник, є, наприклад, заміщені ді-К1-4С)алкілІаміно-(2-4С)алкоксигрупи, наприклад, гідрокси-ді-І(1-4С) алкіл|Іаміно-(2- 4С)алкоксигрупи, така як З -дометиламіно-2-гідроксипропокси.

Прийнятною фармацевтичне придатною (ішло похідного хіназоліну по даному винаходу є, наприклад, адитивна сіль кислоти похідного хіназоліну по даному винаходу, котра є достатньо основною, наприклад, моно-, або ді-кислоти, наприклад, органічної або неорганічної кислоти, наприклад, соляної, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, трифгороцтової, лимонної, малеїнової, винної, фумарової, метансульфокислоти або 4-толуолсульфокислоти.

Конкретно до числа нових сполук по даному винаходу відносяться, наприклад, похідні хіназоліну формули І або їх фармацевтичне придатні солі, у яких: а) п становить 1 або 2 та кожний В? незалежно являє собою атом фтору, хлору, брому, метил або трифторметші; і ВЗ та В! приймають будь-які значення з числа визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу;

Б) п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно являє собою фтор, хлор або бром; та ВЗ і В! приймають будь-які значення, зазначені раніше або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу; с) ВЗ -метокси- або етоксигрупа; та п, В? і В' приймають будь-яке зі значень, визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу; 4) ВА! являє собою 2-діметиламінометокси, 2-діетиламшоетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(піролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-піперідинегокси, 3- піперідинопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(піперазін-1-іл)етокси; 3-(піперазін-1- іл)упропокси, 2-(4-метилінперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 3- (імідазол-1-іл)пропокси, 2-Іді-(2-метоксиетил)аміно|етокси, 3-Іді-2-метоксиетил)аміно|пропокси, 3- діметиламіно-2-гідроксипропокси, З-діетиламіно-2-гідроксипропокси, 3-(піролідін-1-іл)-2-гідроксипропокси, 3- піперідіно-2-гідроксипропокси, З-морфоліно-2-гідроксипропокси, 3-(піперазин-1-іл)-2-гідроксипропокси або 3- (4-метилпіперазін-1-іл)-2-гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, е) В' являє собою З-дімегиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 3-(піролідин-1-іл)упропокси, 3- піперідинопропокси, З-морфоінопропокси, 3-(піперазин-1-іл)упропокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 3- (імідазол-1-іл)пропокси, 3-Іді-д-метоксиетил)аміно|пропокси, З-діметиламіно-2-гідроксипропокси, 3- діетиламіно-2-гідроксипропокси, З-(піролідін-1-іл)-2-гідроксипропокси, З-піперідино-2-гідроксипропокси, 3- морфоліно-2-гідроксипропокси, З3-(піперазін-1-іл)-2-гідроксипропокси або //3-(4-метилінперазін-1-іл)-2- гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу.

У В' являє собою З-діметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 3-(піролідін-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу. 9) В' являє собою 3-морфолінопропоксигрупу; та п, В? ії ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу.

Переважною сполукою по даному винаходу є похіде хіназоліну формули І, де (В2)п являє собою 3'-

фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу;

ВЗ - метоксигрупа; та В' є 2-діметиламіноетокси, 2-діетиламшоетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(тролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-піперідіноетокси, 3- піперідінопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси, -2- (імідазол-1-іл)етокси, 3-(мідазол-1-ілупропокси, 2-Іді--2-метоксиетил)аміно|етокси або 3-морфоліно-2- гідроксипропокси; або їх фармацевтичне прийнятна адитивна сіль моио- та ді-кислоти.

Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В2)п являє 3'-фтор,

З-бром, 3З'-метил, 2" 4-діхлор, 3' 4-діфтор, 3' 4 -діхлор, 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В' являє собою 2-діметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(гаролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-морфоліноетокси, 3- морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазін-1-іл)етокси, 2-(імідазол-1-ілуетокси, 2-Їді-(2- метоксиетил)аміно|етокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В?)п є 3-хлор, 3'- бром, 3'-метил, 2'-2-діфтор, 24 -діхлор, 3'4-діфтор, 3'4-діхлор, 3'-фтор-42-хлор або 3'-хлор-2-фтор; ВЗ - метоксигрупа; та В' є З-діметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, З-(піролідін-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси, або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.

Далі переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В2)п представляє 34 -діфтор, 3'4"-діхлор, 3З'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фтор; ВЗ є метоксигрупою, та В' являє собою 3- морфолінопропоксигрупу; або його фармацевтичне прийнятні адитивні солі кислоти.

Особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3 -хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піролідін-ї -іл-етокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-морфоліно-етокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-" -фтораніліно)-7-метокси-6-І(2-(4-метилпіперазин-1 -ілуетокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-(2-Іді-(2-метоксиетил)аміно|етокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(2-діметиламіноетокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4 -фтораніліно)-6-(2-діетиламіноетокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(2'4-діфтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4 //-фтораніліно)-6-(2-гідрокеи-3-морфолінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-24 -діфтораншно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(2-імідазол-1 -іл-етокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фторанішно)-6-(З-діетиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піролідін-1 -іл пропокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(37 4 -діфтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль адукт кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3',4-діфтораніліно)-7-мегокси-6-(З-морфоліноітропокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 6-(З-діетиламінопропокси)-4-(34" -дафтораніліно)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піперідінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули 1: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піперодноетокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4" -фтораніліно)-6-(З-імідазол-1 -іл-пропокси)-7-метокеихіназошн або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

У відповідності 3 додатковою ознакою даного винаходу деякі сполуки по винаходу не тільки мають потенційну антипроліферативну активність ін віво, уповільнюючи швидкість росту пухлинних тканин, але також здатність зупинити рост пухлини та у високих дозуваннях викликають зменшення початкового об'єму пухлини.

У відповідності з цим аспектом даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4 -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

Також пропонується солянокисла сіль похідного хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4" -фторанілно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну.

Також пропонується дігідрохлоридна сіль похідного хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну.

Похідне хіназоліну формули І або його фармацевтична прийнятна сіль, можуть синтезуватися будь- якими відомими способами, що застосовуються для одержання хімічно родинних сполук. Прийнятні способи включають, наприклад, ті, котрі розкриваються у Європейських патентних заявках Ме 0520722, Мо 0566226,

Мо 0602851, Мо 0635498, Мо 0635507. Такі способи, що використовуються для приготування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, розкриваються як додаткова ознака винаходу та ілюструються наступними прикладеними прикладами, у яких, коли не оговорено особливо, п,

В, ВЗ та В! можуть приймати будь-які з визначених вище значення для похідних хіназоліну формули |.

Необхідні вихідні реагенти можливо одержувати стандартними методами органічної хімії. Одержання таких вихідних реагентів описано у прикладених прикладах, котрі не слід розглядати як обмеження патентних вимог. Альтернативно, необхідні реагенти можуть бути синтезовані аналогічними методами, котрі відносяться до практики спеціаліста у даній області. а) Реакція, переважно у присутності прийнятної основи, хіназоліну формули ІІ: 2 і

Со "

Б ді де 7 являє собою замісну групу, з аніліном формули ПП: не

НАМ

Придатною замісною групою 7 можуть бути, наприклад, галоген, алкокси, арілокси або сульфонілоксигрупа, наприклад, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонілокси або толуол-4- сульфонілокси.

Прийнятною основою є, наприклад, органічний амін, такий як, наприклад, пірідін, 2,6-лутідін, коллідін, 4- діметиламшопірідін, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін або діазабіцикло (5.4.01ундец-7-ен, або, наприклад, карбонати або гідроксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідроокис натрію або гідроокис калію. Альтернативно, прийнятною основою може бути, наприклад, амід лужного або лужноземельного металу, наприклад, амід натрію або натрій біс (триметилсіли) амід.

Реакцію переважно проводити у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, алканола або складного ефіру, таких як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або етилацетат, галоїдованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного розчинника, такого як толуол, або діполярного апротонного розчинника, такого як М.М-діметилформамід, М,М-діметилацетамід, М- метилпіролідін-2-он або діметилсульфоксид. Реакцію переважно проводити при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, більш переважно у діапазоні від 207С до 807С.

Похідне хіназоліну формули | можна одержувати у відповідності з даним способом у вигляді вільної основи або, навпаки, у вигляді солі кислоти формули Н-7, де 7 приймає вказані вище значення. Якщо необхідно з солі одержати вільну основу, сіль може оброблюватися прийнятною основою, визначеною вище, стандартним способом.

Б) Для одержання тих сполук формули І, у яких В' являє собою аміно-заміщену (2-4С)алкоксильну групу, здійснюють алкілювання, бажано у присутності придатної основи, визначеної вище, похідного хіназоліну формули І, де В! гідроксильна група.

Як прийнятний алкілюючий агент, наприклад, може використовуватися будь-яка речовина, що забезпечує алкілювання гідроксильної групи у аміно-заміщену алкоксильну групу, наприклад, аміно- заміщений алкілгалогенид, наприклад, аміно-заміщений (2-4С)алкілхлорид, бромід або йодид, у присутності прийнятної основи, визначеної вище, у прийнятному інертному розчиннику або розріджувачі, визначених вище, та при температурі у діапазоні, наприклад, від 10 до 140"С, переважно при або приблизно при 807С. с) для одержання сполук формули І, де В' являє собою аміно-заміщену (2-43) алкоксильну групу, здійснюють реакцію, переважно у присутності прийнятної основи, визначеної вище, сполуки формули І, де

В' являє собою гідрокси-(2-4С)алкоксильну групу, або його реакційноздатного похідного, з прийнятним аміном.

Реакційноздатною похідною сполукою формули І, де В' являє собою гідрокси-(2-4С)алкоксильну групу, є, наприклад, галогено- або сульфонілокси-(2-4С) алкоксильною групою, такою як бром або метансульфонілокси-(2-4С)алкоксильна група.

Реакцію переважно проводити у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, більш переважно при або приблизно при 5076. 4) Для одержання сполук формули І, де В' являє собою гідрокси-аміяо-(2-4С)алкоксигрупу, здійснюють реакцію сполуки формули І де В' являє собою 2,3-епоксипропокси- або 3,4-епоксибутоксигрупу, З відповідним аміном.

Реакцію переважно проводять у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, і при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, переважно при або приблизно при 7026.

У тому випадку, коли необхідна фармацевтичне прийнятна сіль похідного хіназоліну формули |, наприклад, моно- або діаддукт кислоти з похідним хіназоліну формули І, він може бути одержаний, наприклад, шляхом реакції вказаної сполуки з, наприклад, прийнятною кислотою, використовуючи стандартні методи.

Як вказувалося раніше, похідні хіназоліну по даному винаходу мають антипроліферативну активність, котра, як передбачається, є результатом інгібуючої здатності сполук у відношенні рецепторних тирозинокіназ Класу 1. Ці властивості можна оцінити, використовуючи одну або декілька процедур, описаних нижче: а) оцінка ін вітро здатності сполуки, що випробується, подавляти ЕСЕ рецепторну тирозинкіназу.

Рецепторну тирозинкіназу готували у частково очищеній формі з кліток А-431 (взятих з карциноми зовнішніх жіночих статевих органів), слідуючи методикам, описаним нижче і взятим з Сагрепієг сеї а!., 9У.Віої. Снет., 1979, 254, 4884; Сопеп евї а)., 9У.ВіоІ. Спет., 1982, 257, 1523 і Вгацп еї аї., у. Віої. Спет, 1984259, 2051.

Клітки А-431 вирощували для поєднання, використовуючи модифіковане Дулбеко середовище Ігла (ОМЕМ), використовуючи 595 плідну сироватку теляти (БС5). Одержані клітки гомогенізували у гіпотонічному буфері борної кислоти/ЕОТА при рНІ10,1. Гомогенат центрифугували при 4004 протягом 10 хвилин при 0 - 4"С. Надосадну рідину центрифугували при 250004 протягом 30 хвилин при 0 - 4"С. Осад після центрифугування суспендували у ЗОММ буферу Гепесу при рН7,4, що містить 595 гліцерину, 4ММ бензаміду та 195 тритон Х-100, перемішували одну годину при 0 - 4"С та знову центрифугували при 1000004 протягом години при 0 - 4"С. Надосадну рідину, що містить розчинену рецепторну тирозинкіназу, зберігали у рідкому азоті.

Для проведення експерименту 40мкл розчину ферменту, одержаного таким чином, додавали до суміші 400мкл суміші 150мММ буферу Гепесу при рнН7,4 500мкМ, ортованадату натрію, 195 Тритону Х-100, 1095 гліцерину, 200мл води, ЗОмкл 25ММ ОТ та 8вОмкл суміші 12,5мМ хлориду марганцю, 125мМ хлориду магнію та дистильованої води. Таким чином готували випробуваний розчин ферменту.

Кожну сполуку, що випробується, розчиняли у діметилсульфоксиді (ОМ5О), одержуючи 50мМ розчин, котрий розбавляли 40мМ буферу Гепесу, що містить 0,190

Тритон Х-100, 1095 гліцерин та 1095 ЮОМ5О, одержуючи 500кмМ розчин. Змішували рівні об'єми цього розчина та розчина епідермального фактору росту (ЕСЕ, 20мкг/мл).

ІУ2РІ АТР (З000СіТМ, 250Сі; - 11.1.101Зрасп./сє.мМ, 9.25.10расп./с) розбавляли до об'єму 2мл додаванням розчину АТР (100мкМ)у дистильованій воді. Додавали рівний об'єм 4мг/мл розчину петиду Аго-

Ага-Геи-Пе-с1и-Авр-Аїа-С1іи- Туг-АІа-АІа-Агда-Сіу у суміші 40мМ буферу Гепесу при ріН7,4, 0,195 Тритон Х-100 та 1095 гліцерин.

До випробуваного розчину ферменту (10мкл) додавали 5мкл розчину суміші випробувану сполуку/гєСЕ та суміш інкубували при 0 - 4"С 30 хвилин. Додавали 10мл суміші АТР/пептид та суміш інкубували при 2570 протягом 10 хвилин. Реакцію фосфорювання обривали додаванням 595 трихлороцтової кислоти (40мкл) та коров'ячого серумальбуміну (В 5 А, 1мг/мл, 5мкл). Суміш витримували при 4"С 30 хвилин і потім центрифугували. Аліквоту (40мкл) надосадової рідини наносили на смугу Ватман р 81 фосфоцелюлозного паперу. Смугу промивали у 75ММ фосфорної кислоти (4 х 10мл) та сушили промоканням. Вимірювали радіоактивність фільтрованого паперу за допомогою рідинного лічильника (результат А). Реакцію повторювали у відсутності ЕСЕ (результат В) та знову у відсутності випробуваної сполуки (результат С). гібування рецеосорфаї тврознихінази вираховували наступним чином: с-в

Ступінь інгібування визначали для діапазону концентрацій випробуваної сполуки, щоб одержати величину ІСзо.

Б) Випробування ін вітро для визначення здатності випробуваної сполуки подавляти ЕсЕ- стимульований рост людських назофарінгеальних ракових кліток лінії КВ.

КВ клітки висівали на фільтри з щільністю 1 х 104 - 1,5 х 107 кліток на фільтр та вирощували протягом 24 годин у ОМЕМ з додаванням 595 ЕС5 (оброблений вугіллям). Рост кліток визначали після інкубування протягом трьох днів за ступенем метаболізму МТТ тетразолевого барвника до зникнення блакитнуватого кольору. Визначали рост кліток у присутності ЕСЕ (1Онг/мл) і у присутності ЕСЕ (1Онг/мл) та випробуваної сполуки у діапазоні концентрацій. Розраховувалася величина ІСзо с) Оцінка ін віво на групі атимічних голих мишей (рід ОМИШ:АЇркК) для визначення активності випробуваних сполук (звичайно вводимих перорально у вигляді суспензії, приготованої у шаровому млині у 0,595 полісорбаті) у подавленні росту трансплантатів людських кліток епідермощної карциноми зовнішніх статевих жіночих органів лінії А-431.

А-431 клітки витримували у культурі у ОМЕМ, пропитаному 595 ЕС5 та 2мМ глутаміна. Свіжовирощені клітки збирали шляхом тріпсінізації та інЧкцювали підшкірно (10'"кліток/0,1мл/миша) в обидва боки донорним голим мишам. Коли було приготовано достатню кількість пухлинного матеріалу (приблизно через 9 - 14 днів), фрагменти пухлинної ткані трансплантували голим мишам - реципієнтам у бік (день дослідження 0). Звичайно на 7-й день після трансплантації (день дослідження 7-й) відбирали групу з 7-10 мишей пухлинами однакового розміру та починали вводити випробувану сполуку. Курс ін'єкцій випробуваної сполуки - 13 днів, по одній на день (дні досліджень 7 - 19 включно). У деяких експериментах ін'єкції випробуваної сполуки продовжували і після 19 дня, наприклад, до 26 дня дослідження. У кожному випадку на наступний день після введення останньої інлекції тварин вбивали та визначали кінцевий об'єм пухлини шляхом вимірювання довжини та ширини. Результати вираховувалися як відсоток подавления пухлини порівняно з контрольними тваринами, котрі не одержували ліків.

Хоча фармакологічні властивості сполук формули | змінюються зі зміненням структури, загальна активність сполук формули | може бути продемонстрована при наступних концентраціях або дозуваннях у одному або декількох експериментах (а), (Б), (с).

Експеримент (а): ІСзо у діапазоні, наприклад, 0,01 - 1мкМ;

Експеримент (Б): ІСзо у діапазоні, наприклад, 0,05 - 1мкМ;

Експеримент (с): 20 - 9095 подавления пухлини при щоденній дозі у діапазоні, наприклад, 12,5 - 200мг/кг.

Так, у якості прикладу, сполуки, описані у прикладених прикладах, мають активність приблизно при наступних концентраціях або дозах у експериментах (а) і (Б).

Експеримент (а) | Експеримент (Б) 72 | юЮющг2009 2 (| 07 | ющ Жм0об | 02 2 «ВвВ?І 6 | 001 2 ! 0 77 | 009 | 03 78 | 048 Щ | 08 79 | 001 Ї щ 0 12 | 0062 ЮюЮ(| 06 722. | Од. | 09

Крім того, всі сполуки, описані у запропонованих прикладах, показали активність у експерименті (с): значенням ЕдДб5о відповідають дози, менші або рівні 200мг/кг/день. Зокрема, сполука по прикладу 1, нижче, показала активність у експерименті (с): величина ЕДвхо дорівнює 12,5мг/кг.

Відповідно, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, котра включає похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятну сіль з фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм.

Композиції можуть бути у формі, прийнятній для перорального прийому, наприклад, у вигляді таблеток або капсул, для парентерального введення (включаючи внугрівенно, підшкірно, внутрім'язово, інтравасулярно або вливання) у вигляді стерильних розчинів, суспензій або емульсій для місцевого введення у вигляді мазей або кремів або для ректального введення у вигляді свічок.

Звичайно композиції можуть готуватися стандартними способами, використовуючи стандартні інертні наповнювачі.

Похідні хіназоліну звичайно вводять теплокровним тваринам у разовій дозі у діапазоні 5 - 10000Омг/м? поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1 - 200мг/кг, і це звичайно є терапевтичне ефективною дозою.

Разова дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1 - 250мг активного інгредієнту. Переважно використовується добова доза у межах 1 - 100мг/кг. Для похідного хіназоліну по прикладу 1 або його фармацевтичне прийнятної солі добова доза становить приблизно 1 - 20мг/кг, переважно 1 - 5мг/кг. Але, добове дозування залежить від пацієнта, конкретного курсу лікування та тяжкості захворювання. Відповідно, оптимальна доза визначається лікарем.

Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І, як воно визначається вище, для використання його при терапії людини або тварини.

Встановлено, що сполуки по даному винаходу мають антипроліферативні властивості, наприклад, протиракову дію, котрі, як можна передбачити, витікають з інгібуючої активності рецепторної тирозинкінази класу 1. Відповідно, можна очікувати, що сполуки по даному винаходу можуть використовуватися при лікуванні захворювань або станів, що визначаються тільки або частково рецепторними тирозинкіназами

Класу 1, тобто сполуки можуть застосовуватися для досягнення інгібуючої дії щодо рецепторних тирозинкіназ Класу 1 у теплокровних тварин при необхідності такого лікування. Таким чином, сполуки по даному винаходу забезпечують метод лікування проліферації недоброякісних кліток, який характеризується інгібуванням рецепторних тирозинкіназ Класу 1, тобто сполуки можуть застосовуватись для досягнення антипроліферативної дії, тільки викликаємого або часткового інгібування рецепторних тирозинкіназ Класу 1.

Відповідно, можна очікувати, що сполуки по даному винаходу корисні при лікуванні псоріазу та/або раку шляхом створення антипроліферативного ефекту, особливо при лікуванні ракових захворювань, чутливих до рецепторних тирозинкіназ Класу 1, таких як молочної залози, легеня, прямої кишки, товстої кишки, шлунка, простати, сечового міхура, підшлункової залози та яєчників.

Таким чином, у відповідності з даним аспектом винаходу пропонується застосовувати похідне хіназоліну формули І або його фармацевтичне прийнятну сіль, визначену вище, при виготовленні лікарських засобів, що мають антипроліферативний ефект щодо теплокровного живого організму, такого як людина.

У відповідності з іще одною ознакою цього аспекту винаходу пропонується метод досягнення антипроліферативної дії у теплокровної тварини, такої як людина, при необхідності такого лікування, котре включає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну, як визначено безпосередньо вище.

Як раніше було сказано, дозування при терапії або профілактиці проліферативного захворювання залежить від пацієнта, курса лікування та тяжкості захворювання. Разова доза знаходиться у діапазоні, наприклад, 1 - 200мг/кг, переважно 1 - 100мг/кг, більш переважно 1 - 10мг/кг.

Антипроліферативне лікування, визначене вище, може включати використання одного похідного хіназоліну по даному винаходу або крім нього, застосування одної або декількох інших протипухлинних субстанцій, наприклад, цитотоксичних або цитостатичних протипухлинних субстанцій, наприклад, вибираемих з класу мітотичних (тійоїїс) інгібіторів, таких як вінбластин, віндезин та вінорелбін; тубулідезінтегруючих інгібіторів, такого як таксол; алкілюючих агентів, наприклад, ціс-платину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, тегафуру, метотрексату, цитозінарабінозіду, гідроксисечовини, або, наприклад, одного з переважних антиметаболітів, розкритих у

Європейській патентні заявці Ме 239362, такого як М-/5-|М-(3,4-дігідро-2-метил-4-оксахіназолін-б-іл-метил)-

М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота; інтеркалатуючих антибіотиків, наприклад, адріаміцину, мітоміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад, аспарагінази; інгібіторів топоіїзомерази, наприклад, етопоциду та камфотецину; модифікаторів біологічної реакції, наприклад, інтерферону; антигормональних речовин, наприклад, антиестрогенів, таких як тамоксифен, наприклад, антиандрогенів, таких як 4'-ціано-3- (4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3 -«(трифторметил)пропіонанілід або, наприклад І нНАН антагоністів або І НАН агонісгів, таких як госерелін, леупрорелін або бусирелін, та інгібіторів синтезу гормонів, наприклад, інгібіторів ароматази, таких як розкриваємі в Європейській патентній заявці Мо 0296749, наприклад, 2,27 -І5-( 1нН-1,2,4-триазол-1ї -ілметил)- 1,3-феншенібіс(2-метилпропюнітрил) та, наприклад, інгібіторів 5о-редуктази, таких як 17 р-(М-трет-бутилкарбамоїл)-4-аза-5о-андрост-1-ен-3-он. Таке спільне лікування може досягатися шляхом одночасного, послідовного або окремого прийому індивідуальних засобів при лікуванні. У відповідності з даним аспектом винаходу пропонується фармацевтичний продукт, що містить похідне хіназоліну формули І визначене вище, та додаткову протипухлинну субстанцію для спільного лікування раку.

Як раніше вказувалося, похідне хіназоліну по даному винаходу є ефективним протираковим агентом, ефективність якого походить від інгібуючих властивостей щодо рецепторної тирозинкінази Класу 1. Похідне хіназоліну має широкий спектр протиракових властивостей, оскільки рецепторні тирозинкінази Класу 17 вважаються втягнутими у багато ракових захворювань, таких як лейкемія та рак молочної залози, прямої, товстої кишок, шлунку, простати, сечового міхура, підшлункової залози та яєчників. Таким чином, можна очікувати, що похідне хіназоліну по даному винаходу буде мати протиракову активність проти таких ракових захворювань. На додаток, можна очікувати, що запропоноване похідне хіназоліну має активність проти лейкемії, шпоїдних недоброякісних захворювань та твердих пухлин, таких як карцинома та саркома у тканинах, таких як легень, нирки, простата та підшлункова залоза.

Також можна очікувати, що похідне хіназоліну по даному винаходу має активність проти інших захворювань, що характеризуються надмірною проліферацією кліток, таких як псоріаз та доброякісна гіпертофія простати (ВРН).

Також можна очікувати, що пропоноване похідне хіназоліну ефективно при лікуванні інших порушень росту кліток, при яких беруть участь аберантна клітка, що сигналізує за допомогою ферментів рецепторної тирозинкінази або ферментів нерецепторних тирозинкіназ, включаючи поки неідентифіковані ферменти тирозинкінази. Такі захворювання включають, наприклад, запалення, ангіогенез, васкулярний рестеноз, імунологічні захворювання, панкреатит, хвороби нирок і матурація бластоцитів та імплантація.

Даний винахід ілюструється наступними прикладами, у яких, якщо не оговорено особливо:

І) випарювання здійснюють на роторному випарнику та процедури обробки здійснюють після видалення твердого залишку, такого як висушений агент, шляхом фільтрації. У якості осушувача органічних розчинів застосовували, якщо не оговорено особливо, сульфат магнію;

І) проводили при навколишній температурі, іншими словами у діапазоні 18 - 25"С і в атмосфері інертного газу, такого як аргон;

І) хроматографію на колонці (за допомогою випарювання) та рідинну хроматографію при середньому тиску (МРІ С) проводили на Мерк Кізельгель сіліка (Мегск КіеєзеїЇдеї!, Ап. 9385) або Мерк Лічропрер АР-18 (Мегек Гіспгоргег АР-18, Ай. 9303) образенному сілікагелі, що постачається Е.Мегек. (Юаптвіайії, Сегтапу).

ІМ) вихід проводився тільки для ілюстрації, не намагаючись досягти максимуму;

М) температуру плавлення визначали на апараті Метлер (Мейег 5Р 62), апараті з масляною банею або апараті з гарячою пластиною Коффлера.

МІ) структуру кінцевих продуктів визначали ядерним магнітним резонансом та мас-спектрально; величину хімічного зсуву вимірювали на дельта-шкалі та пики резонансу наведені як наступні: синглет, дуплет, триплет, мультиплет. Якщо не оговорено особливо, як розчинник використовували СО55О0С0О5.

МІ) проміжним речовинам звичайно не давалася повна характеристика, і чистота оцінювалася методом тонкошарової хроматографії інфрачервоним та ЯМР-спектрами;

МІ) прийняті наступні скорочення: ДМФ - М,М-діметилформамід, ДМСО -діметилсульфоксид, ТГФф - тетрагідрофуран; ДМА - М,М-діметилацетамід.

Приклад 1

Суміш г 4-(3--хлор-4л-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,62г З-морфолінпропілхлоріду (д-Атег., Спега.бос. 1945, 67, 736) 2,5 г карбонату калію та 5бмл діметилфомаміду перемішують та витримують при температурі 80"С протягом двох годин. Додають додаткову порцію 0,1г З3- морфолінпропілхлоріду та суміш витримують при 80"С протягом одної години. Суміш фільтрують та фільтрат впарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш4 : 1 етилацетат - метанол. Одержану речовину перекристашзовують у толуолі. В результаті одержують 0,69г (вихід 5095) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т. пл. 119 - 12070.

ЯМР- спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мультиплет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз:

Знайдено: С 58,70, Н 5,395, М 12290

Вирахувано для Сг2Наг«СІЕМаОз, С 59190, Н 5,495, М 12,595.

Вихідний реагент 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін одержували таким чином.

До 175мл перемішуваної метансульфокислоти по краплях додають 26,5г 6б,7-діметокси-3,4- дігідрохіназолін-4-ону (Європейська патентна заявка Мо 0566226, приклад 1). Додають 22г І -метионіну та отриману суміш кип'ятять з зворотним холодильником при нагріванні протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та вливають у 750мл суміші льоду з водою. Суміш нейтралізують додаванням концентрованого (4095) розчину гідроксиду натрію у воді. Осад відокремлюють, промивають водою та сушать. Таким чином отримують 11,5г б-гідрокси-7-метокси-3, 4-дігідроксихіназолін-4-ону.

Після повторення попередньої реакції суміш 14,18г б-гідрокси-7-метокси-3,4-дігідроксихіназолін-4-ону, 110л оцтового ангідріду та 14мл пірідину перемішують та нагрівають до 1007С протягом двох годин. Суміш вливають у 200мл суміші льоду з водою. Залишок відокремлюють, промивають водою та сушать. У результаті отримують 13г (вихід 7595) б6-ацетокси-7-метокси-3,4-дігідрохіназолін-4-ону.

ЯМР- спектр: 2,3 (сінглет, ЗН), 3,8 (сінглет, ЗН), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 12,2 (широкий сінглет, 1Н).

Після повторення попередніх стадій перемішують і нагрівають протягом 4 годин при 907С суміш 15г 6- ацетокси-7-метокси-3,4-дігідрохіназолін-4-ону, 215мл тіоніхлоріду та 4,З3мл діметилформаміду. Суміш охолоджують до кімнатної температури та випарюють тіонілхлорід. У результаті отримують 6б-ацетокси-4- хлор-7-метоксихіназолін, гідрохлорид, який використовують без додаткового очищення.

Суміш отриманої речовини - 9,33г З-хлор-4-фтораніліну та 420мл ізопропанолу перемішують і витримують при 907С з нагріванням протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відокремлюють, промивають по черзі ізопропанолом і метанолом, а потім сушать. У результаті отримують б-ацетокси-4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназолін гідрохлорід (14,0г, вихід 5695).

ЯМР-спектор: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, ЗН), 7,5 (триплет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,8 (сінглет, 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий сінглет, 1Н). 7,25мл концентрованого водного розчину гідроокису амонію (3095мас./06.) додають до перемішуваної суміші отриманого матеріалу та 520мл метанолу. Суміш перемішують при кімнатній температурі 17 годин і потім нагрівають до 1007С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують та відокремлюють осад, який сушать. У результаті отримують 10,62г (9595 вихід) 4-(3'-хлор-4-фторанілино)-6-гідрокси-7-метоксихіна-золіну, Т. пл. вище 2707С (з розкладом).

ЯМР-чшектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 7,85 (мультиплет, 1Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,45 (сінглет, 1Н), 9,65 (сінглет, 1Н).

Приклад 2

Суміш 1,141 4-(3"хлор-2-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,607г /2-(піролідин-1- іл)етилхлорид-гідрохлориду, Зг карбонату калію та 28,5мл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"С протягом п'яти годин. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури та виливають у воду.

Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/меганол. Отриману речовину піддають перекристалізації з етанолу. В результаті було отримано 0,813г (5595 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-гаролідин-1-іл-етокси)хіназоліну. Т. пл. 187 - 18876.

ЯМР-спектр: 1,7 (мультиплет, 4Н), 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, Ш), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз:

Знайдено: С 60,195, Н 5,495, М 13,40.

Вирахувано: С2гіНг2СІЕМаО»: С 60,59, Н 5,390, М 13,495.

Приклад З

Суміш 1,62г 4-(3'-хлор-4-фторанілшо)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,95г. 2-морфоліноетилхлоріду гідрохлорид, 3,бг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та виливають у воду. Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюент. Отриману речовину перекристалізовують з ізопропанолу. В результаті отримано 1,2г (5595 вихід) 4- (3'-хлор-4-фторанилано)-7-метокси-6-(2-морфолшиоетокси) хіназоліну. Т. пл. 229 - 23070.

ЯМР-спектр: 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триплет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено; С 57,5, Н 4,995, М 12,795.

Вирахувано для : Сгі/НгоСІЕМаОз. 0,25 НгО : С 57,69, Н 5,195, М 12,895.

Приклад 4

Суміш 4Змл 1 -метилпіперазіну, 1,6 г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну, та 48мл етанолу перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш упарюють та залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману речовину розчиняють у суміші метиленхлоріду та метанолу і додають насичений водний розчин бікарбонату натрію. Суміш перемішують і нагрівають до кипіння з зворотним холодильником. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відділяють і сушать. У результаті отримують 0,956бг (вихід 5895) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-(4-метилпіперазін-! - іл)/етокси)хіназоліну. Т. пл. 88 - 9276.

ЯМР-спектр: 2,15 (сінглет, ЗН), 2,3 (широкий мультиплет, 4Н), 2,5 (широкий мультиплет, 4Н), 2,8 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз:

Знайдено: С 57,30, Н 5,695, М 15,19.

Вирахувано для : Сг2На5СІЕМ5О» . 0,75 НгО: С 57,595, Н 5,895, М 15,2965.

Використовуючи як вихідний реагент 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4-фторанліно)-7-метоксихіназолін одержують таким чином.

Перемішують та нагрівають до 857С протягом 2,5 годин суміш 10г 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-6-гідрокси- 7-метоксихіназоліну, 27мл 1,2-діброметану, 20г карбонату калію, 1л діметилформаміду. Суміш фільтрують і фільтрат упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент етилацетат. В результаті отримують 10,26бг (вихід 7795) 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7- метоксихіназоліну. Т. пл. 2327С (з розкладанням).

ЯМР-спектр: 3,9 (мультиплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,5 (мультиплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,85 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 48,095, Н 3,395, М 9,895.

Вирахувано для : С17Ні«СІЕМзО» : С 47,9925, Н 3,395, М 9,895.

Приклад 5

Суміш 1,66м ді-(2д-метоксиетил)аміну, 1,6г 6-(2-бромегокси)-4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназоліну та 48мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом 18 годин. Додають другу порцію (0,5З3мл) ді-(2-метоксиетил)аміну та суміш додатково витримують при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім суміш упарюють та залишок розділяють між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію.

Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 97 : З метиленхлорід/метанол. Отриману речовину розчиняють у ізопропанолі, додають воду та суміш перемішують протягом одної години. Осад відділяють та сушать. У результаті отримують 0,95г (вихід 5395) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-Іді-(2-

метоксиетил)аміно|етокси)хіназоліну. Т. пл. 73 - 7470.

ЯМР-спектр; 2,6 (триплет, 4Н), 3,05 (триплет, 2Н), 3,25 (сінглет, 6Н), 3,45 (триплет, 4Н), 3,95 (сінглет,

ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 56,2, Н 6,095, М 11,395.

Вирахувано для : СгозНовСІЕМаО4 . 0,7 НгО : С 56,29, Н 6,095, М 11,4965.

Приклад 6

Суміш Зг 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназошну, 1,5г 2-діметиламіноетилхлорид гідрохлориду, 7,5 карбонату калію та бомл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища та виливають у воду. Осад відділяють і сушать. Отриману речовину очищують хроматографічно на колонці, використовуючи суміш 9: 1 метиленхлорід/"метанол як елюент. Отриману речовину розтирають сірчаним ефіром (та перекристалізовують із водного етанолу. В результаті отримують 1,7г (вихід 46905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)- 6-(2-діметиламіноетокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 133 - 135760.

ЯМР-спектр: 2,3 (сінглет, 6Н), 2,75 (триплет, 2Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 4, 25 (триплет 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультіплет, 2Н) 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,4 (триплет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 2Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 58295, Н 5,295, М 143905.

Вирахувано для : С1і9НгоСІЕМаО»: С 58,49, Н 5,195, М 14395.

Приклад 7

Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г 2-діетиламіноетилхлорид гідрохлоріду, 3,5г карбонату калію та Здмл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"7С протягом двох годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та вливають у лід (/5мл). Осад відділяють, перекристалізовують з суміші 2 : 1 ізопротанол/вода і сушать. У результаті отримують 0,98г (50905 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораншіно)-6-(2-діетиламіноетокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 154 - 15670.

ЯМР-спектр: 1,0 (триплет, 6Н), 2,6 (мультиплет, АН), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 60,09, Н 5,795, М 132905.

Вирахувано для : СгіНгаСІЕМаО»: С 60,29, Н 5,895, М 13,49.

Приклад 8

Суміш 1,36бг 4-(2'4"-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г З-діметиламінопропілхлорід гідрохлориду, Зг карбонату калію та 50мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С протягом чотирьох годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою.

Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок розтирають у суміші гексан/(етилацетат. У результаті отримують 0,56бг (вихід 32905) 4-(2'4"-діфтораніліно)-6-(3- діметиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 132 - 13476.

ЯМР-спектр: 1,85 - 2,05 (мультиплет, 2Н), 2,35 (сінглет, 6Н), 2,42 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 (сінглет, 1Н), 7,35 (мультиплет, 1Н), 7,55 (мультиплет, 1Н), 7,75 (сінглет, 1Н), 8,3 (сінглет, 1Н), 9,5 (широкий сінглет, 1Н)

Елементний аналіз.

Знайдено: С 60,995, Н 5,795, М 14195.

Вирахувано для : СгоНг2г2ЕМО» . 0,3 НгО : С 61,095, Н 5,790, М 142965. 4-(2,4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, що використовується як вихідний реагент, готується за наступною методикою.

Суміш 5,4г б-ацетокси-4-хлор-7-метоксихіеазолін гідрохлоріду, 2,5мл 2,4-діфтораніліну та 1О0Омл ізопропанолу перемішують і нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом двох годин. Осад відділяють, промивають ацетоном та сірчаним ефіром і потім сушать. У результаті отримують

З,9г (вихід 53905) б-ацетокси-4-(2'4"-діфторанілно)-7-метоксихіназолін гідрохлориду. Т. пл. 207 - 21076.

ЯМР-спектр: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,05 (сінглет, ЗН), 7,25 (мультиплет, 1Н), 7,48 (мультиплет, 1Н), 7,55 (сінглет, 1Н), 7,63 (мультиплет, 1Н), 8,7 (сінглет, 1Н), 8,85 (сінглет, 1Н), 11,6 (широкий сінглет, 1).

При кімнатній температурі протягом двох годин перемішують суміш 3,7г отриманої речовини, 2мл концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (3095мас./об.) та 140мл метанолу. Відділяють осад та промивають сірчаним ефіром. У результаті отримують 1,3г 4-(2'4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7- метоксихіназоліну (вихід 4090).

ЯМР-спектр: 3,97 (сінглет, ЗН), 7,1 (мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,54 (мультиплет, 1Н), 7,67 (сінглет, 1Н), 8,3 (сінглет, 1Н), 9,3 (сінглет, 1Н), 9,65 (широкий сінглет, 1Н).

Приклад 9

Суміш 2г 4-(3-хлор-4-фтораніліно)-6-(2,3-епоксипропокси)-7-метоксихіназоліну, О,5мл морфоліну та 20мл ізопропанолу перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником протягом 1 години.

Суміш охолоджують до кімнатної температури та упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриманий продукт перекристалізовують з етилацетату. Отримують 1,4г (вихід 57905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(2-гідрокси-3- морфолінопропокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 206 - 20776.

ЯМР-спектр:. 2,5 (широкий мультиплет, бН), 3,6 (триплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,1 (широкий мультиплет, ЗН), 5,0 (широкий мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, Ш), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, Ш), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 57095, Н 5,295, М 11995.

Вирахувано для : СгоНгаСІЕМаОа: С 57,19, Н 5,295, М 12,19.

Використовуваний як вихідний реагент 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(2,3-епоксипропокси)-7- метоксихіназолін одержують таким чином.

Суміш 5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,б6мл, 2,3 -епоксипропоксиброміду,

Бг карбонату калію та 5о0мл даметилсульфоксиду перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш вливають у воду зі льодом, відділяють осад, промивають водою та сушать. У результаті отримують потрібний вихідний реагент, який застосовувався без додаткового очищення та показав наступні дані. Т. пл. 125 - 126760.

ЯМР-спектр: 2,8 (мультиплет, 1Н), 2,9 (мультиплет, 1Н), 3,5 (мультиплет, 1Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 41 (мультиплет, 1Н), 4,5 (мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 1Н), 7,85 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Приклад 10

Суміш 13,75мл морфоліну, 2,94г 6-(3-бромпропокси)-4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну та б/7мл даметилформаміду змішують при температурі навколишнього середовища 30 хвилин. Суміш екстрагують етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюючого розчинника. Одержаний продукт перекристалізовують з толуолу. В результаті отримують 0,78г (вихід 27905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метокси-6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну.

ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мультиплет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Використовуваний як вихідний реагент 6-(3-бромпропокси)-4-(3'-хлор-4"-фторанліно)-7-метоксихіназолін одержують таким чином.

Протягом години при кімнатній температурі перемішують суміш 2г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси- 7-метоксихіназоліну, 6,3бмл 1,3-дібромпропану, 4г карбонату калію та 200мл діметилформаміду. Суміш фільтрують та фільтрат упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи як елюент етилацетат. У результаті отримують 6-(3-бромпропокси)-4-(3 "-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназолін з кількісним виходом та похідне хіназоліну використовують без додаткового очищення.

ЯМР-спектр: 2,4 (мультиплет, 2Н), 3,7 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Приклад 11

Суміш 0,17мл морфоліну, 04г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну та 12мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником 27 годин. Суміш упарюють і залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають водою та розсолом, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюючого розчинника. Отримують 0,14г (35905 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораниліно)-7-метокси-6-(-2-морфолшоетокси) хіназоліна.

ЯМР-спектр: 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триплет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5(сінглет, 1Н).

Приклад 12

Суміш 1,1г4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,7г гідрохлоріду 3- діетиламінопропілхлориду, Зг карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С три години. Суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат упарюють та залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриманий продукт розтирають у суміші 5 : 1 метанол/вода.

Отриману тверду масу сушать. У результаті отримують 1,03г (вихід 7095) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(3- діетиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.

ЯМР-спектр: 0,95 (триплет, 6Н), 1,9 (мультиплет, 2Н), 2,5 (мультиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,8 (мультиішет, 2Н), 8.1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 59,495, Н 6,295, М 125905.

Вирахувано для : СгоНовСІЕМаО» . 0,7 НгО: С 59,495, Н 6,295, М 12695.

Приклад 13

Суміш 1,28г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,5г гідрохлоріду 3-(піролідін-1-іл) пропілхлоріду (Спет.Арз», 82, 57736), 2,68г карбонату калію та 20мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С п'ять годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію та упарюють.

Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 20 : З метиленхлорід/метанол. 1,1г отриманої речовини розтирають у етилацетаті, отримуючи. 0,094г 4-(3"-хлор-

4 -фторанліно)-7-метокси-6-(З-піролідін-1-іл)у пропоксихіназоліну. Органічний розчин упарюють та твердий залишок перекристалізовують з ацетонітрилу. У результаті отримують другу порцію (0,85г) того ж продукту.

Продукт мав наступні характеристики. Т. пл.159 - 16170.

ЯМР-спектр: 1,95 (мультиплет, 4Н), 3,3 (мультиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 72 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,9 (мультиплет, 1Н), 8,1 (сінглет 1Н), 8.2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,8 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 61095, Н 5,795, М 13,19.

Вирахувано для : СгоНгаСІЕМаО»: С 61,395, Н 5,690, М 13,095.

Приклад 14

Суміш 2,5г 4-(2,4-діфторанітно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,6 г гідрохлоріду 3- морфолінопропілхлоріду, бг карбонату калію та 100мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 60"С одну годину. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою.

Органічну фазу промивають водою та розсолом, сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок очшцукяь хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:1 метиленхлорід/метанол.

Отримують 1,05г (вихід 3095) 4-(2'4"-діфтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну. Т. пл. 151 - 15376.

ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,35-2,67 (мультиплет, 6Н), 3,58 (триплет, 2Н), 3,94 (сінглет, ЗН), 4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 (сінглет, 1Н), 7,33 (мультиплет, 1Н), 7,54 9мультиплет, 1Н), 7,78 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 61,495, Н 5,595, М 128905.

Вирахувано для : СгоНг«ЕР2МаОз: С 61,49, Н 5,690, М 13,095.

Приклад 15

Суміш 1,24г 4-(3-хлор-42-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 2,51г 2-(імідазол-1-іл)етихлориду (Європейська патентна заявка Мо 0421210), 1,5г карбонату калію та Зімл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 907С чотири години і потім тримають при кімнатній температурі 16 годин. Суміш вливають у суміш води з льодом. Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічно на колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману тверду речовину розтирають з метанолом. У результаті отримують 0,55г (вихід 34905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)б6-(2-імідазол-1-іл-етокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 239 - 241.76.

ЯМР-спектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 4,4 (триплет, 2Н), 4,5 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,7 (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 57,595, Н 4,395, М 16,70.

Вирахувано для : СгоНі7ЕМ»5О»: С 580905, Н 4,195, М 16,995.

Приклад 16

Суміш 0,128г імідазолу, 0,4г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-мегоксихіназоліну та 12мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом 66 годин. Суміш упарюють та залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:11 метиленхлорід/метанол. У результаті отримують 0,13г (вихід

Зо) 4-(3'-хлор-4-фторанілно)-6-(2-імідазол-1-ілетокси)-7-метоксихіназоліну.

Приклад 17

Суміш 2г 4-(37-хлор-4-фтораніліно)-б-пдрокси-7-метоксихіназоліну, 0,99г гідрохлоріду 3- діметиламінопропілхлориду, 5г карбонату калію та 100мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 90"С дві години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у воду. Осад відділяють та перекристалізовують із толуолу. Тверду речовину очищують хроматографічно на колонці, використовуючи у якості елюенту дуже полярні суміші метиленхлоріду та метанолу. У результаті отримують 0,97г 4-(3'-хлор- 4 -фтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.

ЯМР-спектр: 1,95 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінглет, 6Н), 2,45 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,18 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 59,195, Н 5,395, М 13,69.

Вирахувано для : СгоНгоСІЕМаО»: С 59,39, Н 5,595, М 13,89.

Приклад 18

Суміш 1,8г 00 4-(34-діфтораніліно)-6-гідрокси-7/-метоксихіназоліну, 0,94 г гідрохлориду /3- діметиламінопропілхлориду, 4,5г карбонату калію та 9О0мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 90"С одну годину. Суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у воду. Осад, який видалився, відокремлюють та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюючий розчинник суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману речовину перекристалізовують з толуолу. В результаті одержують 0,93г 4-(34-діфтораніліно)-6-(З-діметіламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.

ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінглет, 6Н), 2,45 (мультиплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, Ш), 7,55 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,55 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 61.695, Н 5,795, М 141905.

Вирахувано для : СгоНгг2ЕМаО» : С 61,895, Н 5,795, М 14,4965.

Використовуваний як вихідний реагент 4-(34-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін одержують наступним чином:

Суміш б-ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназолін гідрохлориду, одержаного з бг б-ацетокси-7-метокси-3,4- дігідрохіназолін-4-ону та 87мл тіонілхлориду, 2,9мл 3,4-діфтораніліну та 17Омл ізопропанолу, перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником чотири години. Осад відділяють, промивають водою та сушать. У результаті отримують 7,5г б-ацетокси-4-(3'4"-діфтораніліно)-7-метоксихіназолін гідрохлориду.

ЯМР-спектр: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, ЗН), 7,45-7,6 (мультиплет, ЗН), 7,95 (мультиплет, 1Н), 8,8 (сінглет, 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий сінглет, 1Н).

Суміш отриманої речовини, 3,9мл концентрованого водного розчину гідроокису амонію (3095 мабс./об.) та 280мл метанолу перемішують при кімнатній температурі 20 годин. Осад відділяють та промивають метанолом. У результаті одержують 5,5 г 4-(3',4"-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну.

ЯМР-спектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (квартет, 1Н), 7,65 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,45 (сінглет, 1Н), 9,45 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н).

Приклад 19

Суміш 1,2г 4-(3'4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,72г З-морфолінопропілхлориду, 2г карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 802С дві години. Додають додаткову порцію (0,3г) З-морфолінопропілхлориду та суміш нагрівають до 80"С ще дві години. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та фільтрат упарюють. Залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи як елюючий розчинник суміш 4 : 1 етилацетат/метанол. У результаті одержують 4-(34-діфтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназолін (0,84).

ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 3,6 (триплет 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, 1Н), 7,57 (мультиплет, 1Н), 7,82 (сінглет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 61,195, Н 5,495, М 128905.

Вирахувано для : Сг22Нг24ЕМаОз: С 61,49, Н 5,690, М 13,095.

Приклад 20

Суміш 1,2г 4-(3,4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,81г гідрохлоріду 3- діетиламшопропілхлориду, 3,5г карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують при 80" дві години. Суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 4 : 1 метилхлорід/метанол. У результаті одержують 6-(3-діетиламінопропокси)-4- (3"7,4"-діфтораналіно)-7-метоксихіназолін (1,14г).

ЯМР-спектр: 0,8 (триплет 6Н), 1,8 (мультиплет, 2Н), 3,78 (сінглет, ЗН), 4,0 (триплет, 2Н), 7,1 (сінглет, 1Н), 7,3 (мультиплет, 1Н), 7,45 (мультиплет, 1Н), 7,65 (сінглет, 1Н), 7,9 (мультиплет, ІН), 8,34 (сінглет, 1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 63,495, Н 6,395, М 13,69.

Вирахувано для : СгоНовЕ2МаО»г: С 63,49, Н 6,390, М 13,595.

Приклад 21

Суміш 1,2г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г гідрохлоріду /3- піперідінопропілхлоріду, Зг карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 807С дві години. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману тверду речовину розтирають з сірчаним ефіром. У результаті одержують 0,94г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піперідінопропокси)хіназоліну.

ЯМР-спектр: 1,4 - 1,7 (мультиплет, 6Н), 2,0 (мультиплег, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 - 8,0 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Знайдено: С 61,895, Н 5,895, М 12,69.

Вирахувано для : СозНовСІЕМаО»: С 62,19, Н 5,995, М 12,69.

Приклад 22

Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4л-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,8бг 2-гідрохлоріду -2- піперідіноетилхлоріду, Зг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та витримують при 907 одну годину. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат упарюють та залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Одержаний продукт перекристалізовують з толуолу. У результаті одержують 0,7 7г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піперідіноетокси) хіназоліну.

ЯМР-спектр: 1,3 - 1,6 (мультиплет, 6Н), 2,8 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 61,095, Н 5,790, М 13,09.

Приклад 23

Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,67г З-(імідазол-1- іл)упропілхлоріду, Зг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 907С одну годину. Додають другу порцію (0,12г) пропілхлоріду та суміш витримували при 90"С ще одну годину. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищають хроматографічно на колонці, використовуючи у якості елюенту суміш 9 : 1 метиленхлорид/метанол. В результаті одержують 0,66г 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(3 -імідазол-1 -ілпропокси)-7-метоксихіна-золіну.

ЯМР-спектр: 2,5 (мультиплет, 2Н), 4,12 (сінглет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 4,35 (триплет, 2Н), 7,08 (сінглет, 1Н), 7,4 (дуплет, 2Н), 7,6 (триплет, 1Н), 7,9 (сінглет, 1Н), 7,95 (мультиплет, 2Н), 8,25 (мультиплет, 1Н), 8,65 (сінглет, 1Н), 9,7 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 58,2905, Н 4,695, М 16,69.

Вирахувано для : СгіНіоСІЕМ5О» . 0,02 НгО: С 58,595, Н 4,595, М 16,29.

Використовуваний як вихідний реагент 3-(імідазол-1-іл)упропілхлорід одержують наступним чином.

Розчин 5,4г імідазолу в 20мл діметилформаміду по краплях додають до перемішуваної суміші гідрату натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 3,3г, котру промивають пертролійним ефіром з температурою кипіння у межах 40 - 60"С) у ї0мл діметилформаміду. Одержаний розчин додавали до розчину 13г 3- бромхлорпропану у 79мл діметилформаміду, котрий охолоджують у льодяній бані. Суміш перемішують при 0"С одну годину. Суміш вливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію. Одержану суміш фільтрують і фільтрат екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт сушать сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:1 метиленхлорид/метанол. У результаті одержують 8,3г 3-(імідазол-1-іл)пропілхлоріду.

ЯМР-спектр: 2,2 (мультиплет, 2Н), 3,55 (триплет, 2Н 41 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,18 (сінглет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н).

Приклад 24

До розчину 30,1г 4-(3'-хлор-4-фгораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси) хіназоліну у 545мМл сірчаного ефіру та 250мл діметилформаміду додають одномолярний розчин хлористого водня у б5мл сірчаного ефіру. Суміш перемішують одну годину при кімнатній температурі. Відокремлюють осад, промивають сірчаним ефіром та сушать. У результаті одержують 32,1г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси- 6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну, гідрохлоріду. Т пл. 251 - 255760.

ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,12 - 3,4 (мультиплет, 6Н), 3,9 (широкий сінглет, 4Н), 3,95 (сінглет,

ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,22 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,9 (мультиплет, 1Н), 8,12 (сінглет, 1Н), 82 (мультиплет, 1Н), 8,55 (сінглет, 1Н), 10,0 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 54595, Н 5,390, М 11,70.

Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1НСІ. 0,08 Н2гО: С 54595, Н 5,295, М 11,69.

Приклад 25

Одномолярний розчин хлорістого водня у 15мл сірчаного ефіру додавали до розчину 2,2г 4-(3'-хлор-4- фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну у 20мл діметилформаміду та суміш перемішують при кімнатній температурі дві години. Осад відокремлюють, промивають сірчаним ефіром та сушать під вакуумом при 80"С. Одержують 2,3г дігідрохлоридної солі 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси- 6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну.

ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,2-3,6 (мультиплет, 6Н), 4,0 (мультиплет, 7Н), 4,35 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 1Н), 8,15 (мультиплет, 1Н), 8,6 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 50,795, Н 5,095, М 10,5905, СІ 13,19.

Вирахувано для : Сг2НгаСІЕМаОз: С 50,89, Н 5,095, М 10,895, СІ 13690.

Приклад 26

Розчин 1,03г І-(28, ЗА)-(--)-винної кислоти у 5О0мл тетрагідрофурану додавали до розчину 1,53г 4-(3- хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну у 100мл тетрагідрофурана та суміш перемішували при кімнатній температурі дві години. Суміш фільтрують, промивають тетрагідрофураном та сушать. У результаті одержують 2г 4-(3'-хлор-" -фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолінової солі ді-І -винної кислоти. Т.пл. 136 - 140"С (фазові зміни при 11175).

ЯМР-спектр: 2,2 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,6 (мультиплет, 6Н), 3,6 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, ЗН), 4,3 (сінглет, АН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,15 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 48,895, Н 5,290, М 7,695.

Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз 2 винної кислоти: С 48,4905, Н 4,695, М 7,595.

Приклад 27

Розчин 0,8г фумарової кислота у суміші метиленхлоріду та діметилформаміду додавали до розчину 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну у суміші ЗХОмл метиленхлоріду та достатньої кількості діметиформаміду для повного розчинення. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Осад відокремлюють, промивають метиленхлорідом та сушать. У результаті одержують 2,12г 4-(3'-хлор-4л-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназової солі ді- фумарової кислоти. Т. пл. 199 - 20170.

ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,7 (мультиплет, 6Н), 3,6 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 6,6 (сінглет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 51,895, Н 4,790, М 8,395.

Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1Н2О . 2 фумарової кислоти: С 51,595, Н 5,295, М 8,09.

Приклад 28.

Розчин 1,4г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну у мінімальному об'ємі тетрагідрофурану додавали до розчину лимонної кислоти (1,5г) у ЗОмл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Осад відокремлюють та розтирають у ацетоні. У результаті одержують 1,3г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназоліну, що містить 1,8 еквіваленту лимонної кислоти. Т. пл. 160 - 16370.

ЯМР-спектр: 2,1 (мультиплет, 2Н), 2,6-2,8 (мультиплет, 8Н), 3,65 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 50,095, Н 5,290, М 7,295.

Вирахувано для : Сг2НгаСІЕМаОз . 1,8 лимонної кислоти. С 49,795, Н 4,995, М 7,195.

Приклад 29

До перемішуваного розчину 2,4г метансульфокислоти у 100мл тетрагідрофурану додають 5г 4-(3'-хлор- 4 -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну в 250мл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Осад відокремлюють, суспезують у ацетоні та відокремлюють знову. Одержують б,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолінової солі діметансульфокислоти, Т. пл. 242 - 24576.

ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 2,45 (сінглет, 6Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,1 (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,0 (мультиплет, 1Н), 8,15 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н), 11,0 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 44195, Н 5,295, М 8,695.

Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1,13 НгО . 2СНзБОзН: С 43,79, Н 5,290, М 8,595.

Приклад 30

До суміші 1,5мл концентрованої сірчаної кислоти та 20мл метиленхлоріду додають розчин 1,5г 4-(3- хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну в суміші їОмл діметиленацетаміду та 50мл метиленхлоріду. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Осад відокремлюють, промивають у ацетоні та сушать. У результаті одержують 2,7г ді-січарнокислотної солі 4- (3-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т. пл. 25070.

ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,02 (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,38 (сінглет, 1Н), 7,53 (триплет, 1Н), 7,77 (мультиплет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,15 (сінглет, 1Н), 8,92 (сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 39,095, Н 4,295, М 8,290.

Вирахувано для : СгаНг2«СІЕМаОз . 2Н20 . 2НоБОХ: С 38,99, Н 4,75, М 8,395.

Приклад 31

Розчин 1,12 4-толуолсульфокислоти, моногідрату, в 20мл тетрагідрофурану додають до розчину 1,3г 4- (3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну в бомл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі чотири години. Осад відокремлюють, промивають по черзі тетрагідрофураном та ацетоном і сушать. У результаті одержують 1,54г ді-4---олпуолсульфокислотну сіль 4- (3 -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т пл. 169 - 17370.

ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 8Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,0 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 211), 7,1 (дуплет, 411), 7,34 (сінглст, 1Н), 7,5 (дуплет, 411), 7,54 (триплет, 1Н), 7,7 (мультиплет, 1Н), 7,95 (мультиплет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н), 11,0 (широкий сінглет, 1Н).

Елементний аналіз.

Винайдено: С 52895, Н 4,995, М 6,895.

Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1,5Н20 . 20 НзСеНаБОзН: С 52,89, Н 5,395, М 6,8595.

Приклад 32

Нище ілюструються зразки фармацевтичних дозованих форм, що містять сполуки формули І або його фармацевтично прийнятну сіль (позначену нижче через Х), для терапевтичного або профілактичного використання людиною: а) Таблетки 1 мг/таблетка

Сполука Х 100

Лактоза РИ. Єиг. 182,75

Кроскармеллос натрію 12,0

Пасту крохмалю кукурудзи (595 мас./об. пасти) 2,25

Стереат магнію 3,0 р) Таблетки І мг/таблетки

Сполука Х 50

Лактоза РИ. Єиг. 223,75

Кроскармеллос натрію 6,0

Кукурудзяний крохмаль 15,0

Полівінілпіролідон 2,25

Стереат магнію 3,0 с) Таблетки ЇЇ мг/таблетки

Сполука Х 1,0

Лактоза РИ. Єиг. 93,25

Кроскармеллос натрію 4,0

Кукурудзяна крохмальна паста (595 мас./об. пасти) 0,75

Стереат магнію 1,0 9) Капсула мг/капсула

Сполука Х 10

Лактоза РИ. Єиг. 488,5

Стереат магнію 1,5 е) Ін'єкція 1 (БОмг/см3)

Сполука Х 5,095 мас./об. 1М розчин гідроокису натрію 15,0 мас./об. 0,1 М соляна кислота (для регулювання рН до 7,6)

Поліетиленгліколь 400 4,595 мас./об.

Вода для ін'єкції до 10095

Ю) Ін'єкція І! (1Омг/см3)

Сполука Х 1,095 мас./об.

Фосфат натрію ВР 3,695 мас./об. 0,1М розчин гідроокису натрію /15,095 обУоб.

Вода для інфекції до 10095 9) Ін'єкція ЇЇ (мг/мл, буфер до рнб)

Сполука Х 0 196мас./об.

Фосфат натрію ВР 2,2695 мас./об.

Лимонна кислота 0,3895 мас./об.

Поліетиленгліколь 400 3,595 мас./об.

Вода для інфекцій до 10095

Claims

1.Похідне хіназоліну формули (І) З їй п нм в! () М й с в3 де п становить 1,2 або З та кожний В? незалежно галоген, трифторметил або (Сч-4)алкіл, ВЗ - (Сі-4)алкокси; та В! - ді-КСі-4)алкіл|аміно-(С2-4)алкокси, піролідин-1-іл-(Сг2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)алкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, 4-(С1-4)алкілпіперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, імідазол-1-іл-(С2-4)алкокси, ді-КС:-4)алкокси- (Сг-4)алкіл|аміно-(С2-4)алкокси, тіаморфоліно-(Сг2-4)алкокси, 1-оксотіаморфоліно-(Сг2-4)далкокси або 1,1- діоксотіаморфоліно-(Сг2-4)алкокси групу і, де будь-який з вищезгаданих ЕВ" замісників, що включає метиленову групу, яка не зв'язана ні з атомом азоту, ні з атомом кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятна сіль.

2. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де п становить 1, 2 або 3 та кожний Б? незалежно галоген, трифторметил або (Сч-4алкіл, ВЗ - (Сі-4)алкоксильна група; та ЕЕ! являє собою ді-((С1-4)алкіл|аміно-(Со-4)алкокси, піролідин-1-іл-(С2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)далкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, 4-(С1- 4)алкілпіперазин-1-іл-(Сг-4)алкокси, імідазол-1-іл-(Со4)алкокси або ді-КСі-4)алкокси-(С2-4)алкіл| аміно-(С».- 4)алкоксигрупу та, де будь-який з вищезгаданих ЕВ! замісників, що містить метиленову групу, яка не приєднана до атома азоту, або кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично прийнятна сіль.

3. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В7)п становить собою 3'-фтор-4"-хлор або 3'-хлор-42-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та в! є 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, /-3- діетиламінопропокси, 2-(піролідин-1-іл)етокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 2-піперидинетокси, 3- піперидинопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси, 2-(імідазол-1- іл)етокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 2-|(ди-(2-метоксіетил)аміно|етокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси групу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль моно- або дикислоти.

4. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п являє собою 3'-хлор, 3'-бром, 3'-метил, 2'-4"-дифтор,2'-4"-дихлор, 3'4"-дифтор, 3,4-дихлор, 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В! являє собою 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 2- (піролідин-1-іл)етокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 2-Їді-(-2д-метоксіетил)аміно|їетокси або З3-морфоліно-2- гідроксипропоксигрупу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

5. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п являє собою 3'-хлор, 3'-бром, 3'-метил, 2'-4"-дифтор, 24-дихлор, 3'4-дифтор, 3'4-дихлор 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; і в! являє собою З-диметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси або З-морфоліно-2-гідроксипропоксигрупу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

6. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п становить 3", 4"-дифтор, 3'4"-дихлор або 3'-фтор-4-хлор або 3'- хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В' є З-морфолінопропоксигрупа; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

7. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піролідин- 1-ілетокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

8. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2- морфоліноетокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

9. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3-хлор-4' -фтораніліно)-6-(3- диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

10. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

11. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3-хлор-4' -фтораніліно)-6-(3- диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

12. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 71, що становить собою 4-(34-дифтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

13. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- піперидинопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятну адитивну сіль кислоти.

14. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3-

морфолінопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.

15. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пунктів 1-14, який відрізняється тим, що здійснюють а) реакцію хіназоліну формули (І): В! с до де 7 група, що заміщається, з аніліном формули (1) 2 З (В2)4 І ж Б) для одержання сполук формули (І), у яких В' становить собою амінозаміщену (С2--)алкоксильну групу, здійснюють алкілування похідного хіназоліну формули (І), де В! становить собою гідроксильну групу; с) для одержання сполук формули (І), у яких В! становить собою амінозаміщену (Сг2-4)далкоксильну групу, здійснюють реакцію сполуки формули (І), де Б! становить собою гідрокси-(Со-)алкоксигрупу, або його реакційноздатного похідного з відповідним аміном; Я) для одержання таких сполук формули (І), у яких Б! становить собою гідроксіаміно-(Сг-4)алкоксигрупу, здійснюють реакцію сполуки формули (І), у якій ВБ' становить собою 2,3-епоксипропокси або 3,4- епоксибутоксигрупу, з відповідним аміном та, коли необхідна фармацевтично прийнятна сіль похідного хіназоліну формули (І), вона може бути одержана шляхом реакції вказаної сполуки з належною кислотою, використовуючи стандартні способи.

16. Фармацевтична композиція, яка містить активний компонент у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить похідне хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пунктів 1-14.