PL189182B1

PL189182B1 - Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny

Info

Publication number: PL189182B1
Application number: PL96323066A
Authority: PL
Inventors: Keith Hopkinson Gibson
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 2005-07-29
Also published as: DE69611361T2; CA2215732A1; NL300429I1; LU91631I2; ES2153098T3; AU5343396A; BG62730B1; AR003944A1; HRP960204B1; EP0823900B1; NO2009028I2; CN1100046C; EE03482B1; IL118045A0; HRP960204A2; PT823900E; SK145497A3; BRPI9608082A; DE122009000076I1; ZA963358B

Abstract

1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym: (R2 )n oznacza grupe 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro; R oznacza grupe metoksy; a R 1 oznacza grupe 2-dimetyloamino- -etoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetylo- -aminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1 -ylo)etoksy, 3 -(pirolidyn-1 -ylo)- -propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydy- -nopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfo- -linopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)- -etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imida- -zol-1 -ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)- -aminojetoksy lub 3-morfolino-2-hydroksy- -propoksy; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny, oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny. Wspomniane pochodne chinazoliny wykazują aktywność przeciwproliferacyjną, taką jak działanie przeciwrakowe, i są przydatne w leczeniu organizmu człowieka lub zwierzęcia.

W wielu aktualnie stosowanych schematach leczenia chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak łuszczyca i rak, stosuje się związki, które hamują syntezę DNA. Związki takie są zazwyczaj toksyczne w stosunku do komórek, ale ich efekt toksyczny może być korzystny wobec komórek ulegających szybkiemu podziałowi, takich jak komórki nowotworowe. Alternatywne podejścia do środków przeciwproliferacyjne, które działają za pomocą mechanizmów innych niż hamowanie syntezy DNA, wykazują zwiększoną selektywność działania.

W ostatnich latach odkryto, że komórka może przeistoczyć się w komórkę rakową w wyniku transformacji części DNA w onkogenie, tj. w genie, który po aktywowaniu powoduje powstanie komórek nowotworu złośliwego (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Niektóre z takich onkogenów powodują tworzenie peptydów, które są receptorami czynników wzrostowych. Kompleks receptora czynnika wzrostowego prowadzi następnie do wzrostu proliferacji komórek. Wiadomo, na przykład, że niektóre onkogeny kodują enzymy będące kinazami tyrozynowymi, a pewne receptory czynników wzrostowych są również kinazami tyrozynowymi (Yarden i in., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen i in., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, rozdział 13).

Kinazy tyrozynowe, które są receptorami, pełnią ważną rolę w przekazywaniu sygnałów biochemicznych, które inicjują replikację komórek. Są one dużymi enzymami, które przenikają błonę komórkową i posiadają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą czynniki wzrostowe, takie jak naskórkowy czynnik wzrostowy (EGF) i część wewnątrzkomórkową, która działa jak kinaza, fosforylując tyrozynę w białkach i tym samym wpływając na proliferację komórek. Wyróżnia się różne klasy receptorów kinaz tyrozynowych (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) w oparciu o rodziny czynników wzrostowych, które wiążą się z różnymi receptorami będącymi kinazami tyrozynowymi. Klasyfikacja obejmuje Klasę I receptorów kinaz tyrozynowych, złożoną z rodziny receptorów EGF kinaz tyrozynowych, takich jak receptory EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER i let23, Klasę II receptorów kinaz tyrozynowych. obejmującą rodzinę insulinową receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak insulina, IGFI i receptor substancji pokrewnych insulinie (IRR) oraz Klasę III receptorów kinaz tyrozynowych, obejmującą rodzinę receptorów kinaz tyrozynowych płytkowo-pochodnego czynnika wzrostowego (PDgF), takich jak PDGFa, PDGFp i receptory czynnika I pobudzającego tworzenie kolonii (CSF1). Wiadomo, że Klasa I kinaz, takich jak kinazy tyrozynowe - receptory należące do rodziny EGF, występuje często w rakach u człowieka, takich jak rak sutka (Sainsbury i in., Brit. J. Cancer. 1988, 58, 458; Guerin i in., Oncogene Res., 1988, 3, 21 i Klijn i in., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLCs), łącznie z gruczolakorakiem (Cemy i in. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi i in., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; i Rush i in., Cancer Research, 1993, 53, 2379) i łuskowatokomórkowy rak płuc

189 182 (Hendler i in., Cancer Cells, 1980, 7, 347), rak pęcherza (Neal i in., Lancet, 1985, 366), rak przełyku (Mukaida i in., Cancer, 1991, 68, 142), rak przewodu pokarmowego, taki jak rak okrężnicy, odbytu i żołądka (Bolen i in., Oncogene Res., 1987, 1_, 149), rak gruczołu krokowego (Yisakorpi i in., Histochem. J., 1992, 24, 481), białaczka (Konaka i in., Celi, 1984, 37, 1035), rak jajnika, oskrzeli i trzustki (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0400586). Badając dalej różne ludzkie komórki nowotworowe w kierunku występowania receptorów rodziny EGF, oczekuje się, że zostanie określone dalsze ich szerokie występowanie w następnych rakach, takich jak rak tarczycy i macicy. Wiadomo również, że aktywność kinazy tyrozynowej typu EGF jest rzadko wykrywana w normalnych komórkach, podczas gdy w komórkach złośliwych o wiele częściej (Hunter, Celi, 1987, 50, 823). Wykazano ostatnio (W. J. Gullick, Brit. Med. Buli., 1991, 47, 87), że receptory EGF, które wykazują aktywność kinazy tyrozynowej. ulegają nadekspresji w wielu rakach ludzkich, takich jak rak mózgu, łuskowatokomórkowy rak płuc, rak pęcherza, sutka, głowy i szyi, przełyku, dróg rodnych i tarczycy.

Zgodnie z powyższym stwierdzono, że inhibitor kinaz tyrozynowych uważać należy za wybiórczy inhibitor wzrostu ssaczych komórek rakowych (Yaisch i in., Science, 1988, 242, 933). Na poparcie tego poglądu wykazano, że erbstatyna, inhibitor receptora EGF kinazy tyrozynowej wyraźnie osłabia wzrost ludzkiego raka sutka przeszczepionego bezgrasiczym myszom nagim, w którym w wyniku ekspresji powstaje receptor EGF - kinaza tyrozynowa, ale bez wpływu na wzrost innych raków, w których nie zachodzi ekspresja do receptora EGF kinazy tyrozynowej (Toi i in. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Stwierdzono, że własności hamujące kinazę tyrozynową mają również różne pochodne styrenu (europejskie zgłoszenia patentowe Nr 0211363, 0304493 i 0322738) i mogą być stosowane jako środki przeciwnowotworowe. Działanie hamujące in vivo takich pochodnych styrenu, które są inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora EGF wykazano w stosunku do łuskowatokomórkowego raka płuc wszczepionego myszom nagim (Yoneda i in., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Różne znane inhibitory kinazy tyrozynowej ujawniono w ostatnich publikacjach. T.R. Burkę Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).

Z europejskich zgłoszeń patentowych Nr 0520722, 0566226 i 0635498 znane są pewne pochodne chinazoliny, które zawierają w położeniu 4 podstawnik anilinowy i wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej. Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0602851 wiadomo ponadto, że pewne pochodne chinazoliny, które w położeniu 4 zawierają podstawnik heteroaryloaminowy również wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego WO 92/20642 wiadomo także, że niektóre związki arylowe i heteroarylowe hamują receptor EGF lub PDGF będący kinazą tyrozynową. Ujawniono tam pewne pochodne chinazoliny, ale nie wspomniano o pochodnych 4-anilinochinazoliny.

Aktywność przeciwproliferacyjną in vitro pochodnych 4-anilinochinazoliny ujawnili Fry i in. w Science, 1994, 265, 1093. Stwierdzono tam, że 4-(3'-bromoanilino)-6,7-dimetoksychinazolina jest bardzo silnym inhibitorem receptora EGF - kinazy tyrozynowej.

Działanie hamujące in vivo pochodnej 4,5-dianilino-ftalimidu, która jest inhibitorem receptora rodziny EGF będącego kinazą tyrozynową, wykazano w stosunku do wzrostu ludzkiego raka naskórka A-431 lub ludzkiego raka jajnika SKOV-3 u myszy nagich BALB/c (Buchdunger i in. Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91·, 2334).

Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0635507 wiadomo ponadto, że pewne związki tricykliczne, które zawierają 5- lub 6-członowy pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym chinazoliny, wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej. Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0635498 wiadomo także, że pewne pochodne chinazoliny, które zawierają grupę aminową w położeniu 6 i grupę chlorowcową w położeniu 7, mają aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej.

Zgodnie z powyższym, wykazano, że inhibitory receptorów Klasy I stanowiących kinazy tyrozynowe, będą użyteczne w leczeniu różnych raków u człowieka.

Receptory typu EGF będące kinazami tyrozynowymi są również związane z niezłośliwymi zaburzeniami proliferacyjnymi, takimi jak łuszczyca (Elder i in., Science, 1989, 243. 811). Należy więc oczekiwać, że inhibitory receptora typu EGF będące kinazami tyrozyno189 182 wymi będą użyteczne w leczeniu niezłośliwych chorób związanych z nadmierną proliferacją komórek, takich jak łuszczyca (gdzie za najważniejszy czynnik wzrostowy uważany jest TGFa, łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), miażdżyca tętnic i restenoza.

W publikacjach tych nie ujawniono pochodnych chinazoliny, które zawierają podstawnik anilinowy w położeniu 4, jak również podstawnik alkoksylowy w położeniu 7 i dialkiloaminoalkoksylowy w położeniu 6. Stwierdziliśmy, że związki takie wykazują silne własności przeciwproliferacyjne in vivo, które, jak sądzimy, wynikają z ich aktywności hamującej wobec receptora Klasy I będącego kinazą tyrozynową.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:

(R2)n oznaczą grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3' -chloro-4'-fluoro;

R³ oznacza grupę metoksy; a

R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloamino-etoksy, 3-dimetyloamino-propoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imidazol-1-ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Należy również rozumieć, że niektóre związki o wzorze 1 mogą występować w postaci optycznie czynnej lub w postaciach racemicznych, gdy jeden lub więcej podstawników zawiera asymetryczny atom węgla. Syntezę postaci optycznie czynnych prowadzi się sposobami standardowymi w chemii organicznej, które są dobrze znane w technice, przykładowo na drodze syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub przez rozdzielenie postaci racemicznej.

Chinazoliny o wzorze 1 są niepodstawione w położeniach 2, 5 i 8.

Należy również rozumieć, że niektóre pochodne chinazoliny o wzorze 1 mogą występować w postaciach solwatowanych, jak również niesolwatowanych, takich jak na przykład hydraty.

Farmaceutycznie dopuszczalną solą pochodnej chinazoliny według wynalazku jest, na przykład, sól addycyjna pochodnej chinazoliny według wynalazku, gdy jest ona wystarczająco zasadowa, z kwasem, przykładowo mono- lub di- sól addycyjna z kwasem, przykładowo kwasem nieorganicznym lub organicznym, na przykład, z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, trifluorooctowym, cytrynowym, maleinowym, winowym, fumarowym, metanosulfonowym lub 4-toluenosulfonowym.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:

(R2)n oznacza grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3' -chloro-4'-fluoro;

R3 oznacza grupę metoksy; a

R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloamino-etoksy, 3-dimetyloamino-propoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)-amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Następnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym (R2)n oznacza grupę 2',4'-difluoro. 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;

R3 oznacza grupę metoksy; a

R1 oznacza grupę 3-dimetyloaminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 3-morfolinopropoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)ehinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolino-etoksy)ehinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

189 182

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[2-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)etoksy]chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro^'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{2-[di-(2-etoksyetylo)amino]etoksy}chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dietyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następującą pochodna chinazoliny o wzorze 1:

4-(3'-chloro-4'-tluoroanilino)-6-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-7-etoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-l-ilo-etoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-iluoroanilino)-6-(3-dietyloamino-propoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-pirolidyn-l-ylopropoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dimetyloamino-propoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

189 182

6-(3-dietyloaminopropoksy)-4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-piperydyno-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-piperydynoetoksy)chmazolma; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

4-(3'-chloro-4’-fluoroamlino)-6-(3-imidazol-l-ilo-propoksy)-7-metoksychinazolma; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

W następnym aspekcie wynalazku stwierdzono, że niektóre ze związków według wynalazku mają nie tylko silne własności przeciwproliferacyjne in vivo, dzięki którym zmniejszyć można szybkość wzrostu tkanek nowotworowych, ale także właściwość, dzięki której są zdolne do powstrzymania wzrostu tkanki nowotworowej, a przy wyższych dawkach są zdolne do zmniejszenia objętości pierwotnego nowotworu.

Zgodnie z tym aspektem wynalazku dostarczono pochodnej chinazoliny o wzorze 1:

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolmę; lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.

Dostarczono również chlorowodorku pochodnej chinazoliny o wzorze 1: 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazoliny. Dostarczono również dichlorowodorku pochodnej chinazoliny o wzorze 1: 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3 -morfolino-propoksy)chinazoliny. Pochodną chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, można wytworzyć dowolnym ze znanych sposobów, które stosuje się do wytwarzania spokrewnionych chemicznie związków. Odpowiednie takie procesy obejmują na przykład sposoby opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0520722, 0566226, 0602851, 0635498 i 0635507. Te sposoby, stosowane do wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, są zilustrowane w następujących reprezentatywnych przykładach, w których, jeśli nie stwierdzono inaczej, (R2)n R3, i R ^r mają dowolne ze znaczeń podanych uprzednio dla pochodnych chinazoliny o wzorze 1. Konieczne materiały wyjściowe można otrzymać stosując procedury standardowe w chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w załączonych przykładach. Alternatywnie, potrzebne materiały wyjściowe wytworzyć można sposobami analogicznymi do opisanych, które są oczywiste dla specjalisty w dziedzinie chemii organicznej.

(a) Chinazolinę o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę chloro, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze 3, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady.

Odpowiednią zasadą jest, na przykład, organiczna amina, taka jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, odpowiednią zasadą jest, przykładowo, amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkoholu lub estru, takiego jak metanol, etanol, izopropanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatycznego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub w dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub sulfotlenek di-metylu. Dogodnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie, przykładowo, 10 do 150°C, a korzystnie w zakresie 20 do 80°C.

189 182

W procesie tym pochodną chinazoliny o wzorze 1 można otrzymać w postaci wolnej zasady lub alternatywnie, w postaci soli z kwasem o wzorze H-Z, w którym Z ma określone wyżej znaczenie. Gdy pożądane jest wytworzenie z soli wolnej zasady, sól tę można potraktować odpowiednią zasadą, jak opisana powyżej, stosując konwencjonalne sposoby.

(b) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy. 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolino-propoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy lub 3-(imidazol-1-ilo)-propoksy, alkiluje się pochodną chinazoliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, jak opisano uprzednio.

Odpowiednim środkiem alkilującym jest, na przykład, dowolny znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do amino-podstawionej grupy etoksy lub propoksy, na przykład amino-podstawiony halogenek etylu lub propylu, na przykład amino-podstawiony chlorek, bromek lub jodek etylu lub propylu, w obecności opisanej uprzednio odpowiedniej zasady, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, jak opisany wyżej, i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, a korzystnie w temperaturze 80 lub bliskiej 80°C.

(c) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy lub 2-[di-(2-metoksyetylo)amino]etoksy, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-bromoetoksy lub 3-bromopropoksy, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, korzystnie w obecności opisanej uprzednio odpowiedniej zasady.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak wyżej opisany, w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 150°C, a korzystnie w temperaturze 50 lub bliskiej 50°C.

(d) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę 2,3-epoksypropoksy, poddaje się reakcji z morfoliną.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak opisany uprzednio, w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 150°C, a korzystnie w 70 lub bliskiej 70°C.

Gdy konieczne jest wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli pochodnej chinazoliny o wzorze 1, przykładowo mono- lub di- soli addycyjnej z kwasem, sól tę można wytworzyć przez reakcję pochodnej chinazoliny o wzorze 1 z odpowiednim kwasem.

Jak stwierdzono uprzednio, pochodne chinazoliny opisane w niniejszym wynalazku, mają działanie przeciwproliferacyjne, która wynika z aktywności hamującej tych związków wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej. Własności te można ocenić, przykładowo, stosując jedną lub więcej z opisanych poniżej procedur:

(a) Badanie in vitro, określające zdolność badanego związku do hamowania receptora EGF kinazy tyrozynowej. Receptor kinazy tyrozynowej uzyskano w częściowo oczyszczonej postaci z komórek A-431 (pochodzących z ludzkiego raka sromu), stosując opisane poniżej procedury, podobne do opisanych przez Carpentera i in. w J. Biol. Chem., 1979, 254,4884, Cohena i in. w J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 i przez Brauna i in. J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.

Komórki A-431 hodowano do zlewności, stosując pożywkę Eagle'a zmodyfikowaną przez Dulbecco (DMEM), zawierającą 5% płodowej surowicy cielęcej (FCS). Otrzymane komórki homogenizowano buforem hipotonicznym boran/EDTA przy pH 10,1. Homogenat odwirowano przy 400 g przez 10 minut w temperaturze 0-4°C. Supernatant odwirowano przy 25000 g przez 30 minut w temperaturze 0-4°C. Osad zawieszono z 30 mM buforze Hepes przy pH 7,4 zawierającym 5% gliceryny, 4 mM benzamidyny i 1% Triton Χ-100, mieszano przez 1 godzinę przy 0-4°C i odwirowano ponownie przy 100000 g przez 1 godzinę w temperaturze 0-4°C. Supernatant, zawierający zsolubilizowany receptor - kinazę tyrozynową przechowywano w ciekłym azocie.

W celu badania, 40 pl wytworzonego w ten sposób roztworu enzymu dodano do mieszaniny 400 pl 150 pM buforu Hepes o pH 7,4, 500 pM ortowanadanu sodu, 0,1% Triton Χ-100, 10% gliceryny, 200 pl wody, 80 pl 25 mM DTT i 80 pl mieszaniny 12,5 mM chlorku

189 182 manganu, 125 mM chlorku magnezu i wody destylowanej. Tak otrzymano roztwór enzymu do badania.

Każdy z badanych związków rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO) i otrzymano 50 mM roztworu, który rozcieńczono 40 mM buforem Hepes zawierającym 0,1% Triton Χ-100, 10% gliceryny i 10^o% DMSO, uzyskując 500 pM roztworu. Zmieszano równe objętości tego roztworu i roztworu naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF; 20 pg/ml).

[Y32P]ATP (300 Ci/mM, 250 pCi) rozcieńczono do objętości 2 ml dodatkiem roztworu ATP (100 pM) w wodzie destylowanej. Dodano równą objętość 4 mg/ml roztworu peptydu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly w mieszaninie 40 mM buforu Hepes, pH 7,4, 0,1%) Triton Χ-100 i 10% gliceryny.

Do roztworu enzymu do badania (10 pl) dodano mieszaninę roztworów badanego związku i EGF (5 pl) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 0-4°C przez 30 minut. Dodano mieszaniny ATP/peptyd (10 pl) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 25°C przez 10 minut. Reakcję fosforylowania zakończono dodatkiem 5% kwasu trichlorooctowego (40 pl) i albuminy surowicy bydlęcej (BSA; 11 mg/ml, 5 μΐ). Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C na 30 minut, a następnie odwirowano. Porcję (40 pl) supematantu umieszczono na pasku fosfocelulozowej bibuły filtracyjnej Whatman p 81. Pasek przemyto w 75 mM kwasie fosforowym (4 x 10 ml) i osuszono. Zmierzono radioaktywność obecną na filtrze stosując ciekły licznik scyntylacyjny (Sekwencja A). Sekwencję reakcji powtórzono w nieobecności EGF (Sekwencja B) i ponownie w nieobecności badanego związku (Sekwencja C).

Zahamowanie receptora kinazy tyrozynowej obliczono w następujący sposób:

% zachamowania = ———— x 100

C-B

Następnie wyznaczono wielkość zahamowania w zakresie stężeń badanego związku i otrzymano wartość IC50.

(b) Badanie in vitro określające zdolność badanego związku do zahamowania wywołanego EGF wzrostu linii komórkowej KB ludzkiego raka nosogardzieli.

Komórki KB wysiano do studzienek przy gęstości 1 x 10⁴ -1,5 x 10⁴ komórek na studzienkę i hodowano przez 24 godziny w DMEM uzupełnionej 5% FCS (oczyszczonej na węglu drzewnym). Wzrost komórek określano po inkubacji przez 3 dni na podstawie tempa zmiany zabarwienia barwnika tetrazoliowego MTT na błękitny kolor. Następnie oznaczano wzrost komórek w obecności EGF (10 ng/ml) lub w obecności EGF (10 ng/ml) i badanego związku w różnych stężeniach, po czym obliczono wartości IC50.

(c) Badanie in vivo w grupie bezgrasiczych myszy nagich (szczep ONU:Alpk), określające zdolność badanego związku (zazwyczaj podawanego doustnie w postaci zmielonej na kuleczki zawiesiny w 0,5% polysorbate) do zahamowania wzrostu ksenogenicznego przeszczepu linii komórkowej A-431 ludzkiego naskórkowego raka sromu.

Komórki A-431 hodowano w DMEM uzupełnionej 5% FCS i 2 mM glutaminę. Świeżo hodowane komórki zebrano przez trypsynizację i wstrzyknięto podskórnie (10 milionów komórek/0,1 ml/mysz) w obydwa boki grupie myszy nagich - dawców. Gdy uzyskano dostateczną ilość materiału nowotworowego (po około 9 do 14 dniach), fragmenty tkanki nowotworu przeszczepiono w boki myszom nagim - biorcom (dzień badania 0). 7 dnia po przeszczepieniu (dzień badania 7) wybrano grupy 7 do 10 myszy z nowotworami o podobnej wielkości i rozpoczęto podawanie badanego związku. Podawanie jednej dawki dziennie prowadzono łącznie przez 13 dni (dni badania 7 do 19 włącznie). W niektórych przypadkach podawanie badanego związku prowadzono dłużej, wychodząc poza 19 dzień badania, na przykład do 26 dnia badania. W każdym przypadku następnego dnia po badaniu zwierzęta zabijano i obliczano końcową objętość nowotworu na podstawie pomiaru długości i szerokości nowotworu. Wyniki obliczono jako procent zahamowania objętości nowotworu w stosunku do nietraktowanej badanym związkiem grupy kontrolnej.

Aczkolwiek własności farmakologiczne związków o wzorze 1 przypuszczalnie zmieniają się wraz ze zmianami w ich budowie strukturalnej, aktywność związków o wzorze 1 można

189 182 wykazać przy następujących stężeniach lub dawkach, stosując jedno lub więcej z powyższych badań (a), (b) i (c):

Badanie (a): IC50 w zakresie, na przykład, 0,01-1 μΜ;

Badanie (b): IC50 w zakresie, na przykład, 0,05-1 μΜ;

Badanie (c): 20 do 90% zahamowania objętości nowotworu przy dawce dziennej w zakresie, na przykład, od 12,5 do 200 mg/kg.

Tak więc, opisane w załączonych przykładach związki wykazują aktywność w przybliżonych następujących stężeniach lub dawkach w badaniach (a) i (b).

Przykład	Badanie(a) IC50 (\|iM)	Badanie (b) IC50 (μΜ)
1	0,02	0,1
2	0,09	0,7
3	0,01	0,4
4	0,01	0,1
5	0,06	0,2
6	0,01	0,1
7	0,09	0,3
8	0,48	0,9
9	0,01	0,1
12	0,06	0,16
13	0,07	0,12
14	0,67	0,3
15	0,07	0,64
17	0,05	0,15
18	0,27	0,39
19	0,52	0,45
20	0,67	0,55
21	0,08	0,12
22	0,1	0,19
23	0,08	0,16

Ponadto wszystkie opisane w załączonych przykładach związki wykazują aktywność w badaniu (c) z wartościami ED50 mniejszymi lub równymi 200 mg/kg/dzień. Szczególnie związek opisany w przykładzie 1 wykazuje aktywność w badaniu (c) i wartość ED50 około 12,5 mg/kg.

Zgodnie z następnych aspektem wynalazku dostarczono kompozycji farmaceutycznej, która zawiera substancję aktywną w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym jako substancję aktywną zawiera pochodną chinazoliny 0 wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Kompozycja może być w postaci nadającej się do podawania doustnego, na przykład w postaci tabletki lub kapsułki, do podawania pozajelitowego (łącznie z podawaniem dożylnym, podskórnym, domięśniowym, donaczyniowym lub przez infuzję) w postaci sterylnego roztworu, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego w postaci maści lub kremu lub do podawania doodbytniczego jako czopki.

Zasadniczo powyższe kompozycje można wytworzyć w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne substancje pomocnicze.

Pochodną chinazoliny podaje się normalne ciepłokrwistym zwierzętom w dawce jednostkowej w zakresie 5-1000 mg na metr kwadratowy ciała zwierzęcia, tj. około 0,1-200 mg/kg, co zapewnia normalną terapeutycznie skuteczną dawkę. Postać użytkowa, taka jak tabletka lub kapsułka, zazwyczaj zawierać będzie, na przykład 1-250 mg składnika czynnego. Korzystnie stosuje się dawkę dzienną w zakresie 1-100 mg/kg. W przypadku pochodnej chinazoliny z przykładu 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się dawkę dzienną około 1 do 20 mg/kg, korzystnie 1 do 5 mg/kg. Jednakże dawka dzienna będzie ulegać zmianom

189 182 w zależności od leczonego pacjenta, konkretnej drogi podawania i zaawansowania choroby, która ma być leczona. Tak więc, optymalna dawka może być określona przez lekarza, który leczy danego konkretnego pacjenta.

Stwierdziliśmy, że związki według wynalazku mają własności przeciwproliferacyjne, takie jak własności przeciwrakowe, które, jak sądzimy, wynikają z ich aktywności hamującej wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej. Tak więc. należy oczekiwać, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu chorób lub stanów chorobowych całkowicie lub w części związanych z receptorami Klasy I - kinazami tyrozynowymi, tj. związki te mogą być do wywoływania efektu hamującego wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej u zwierząt ciepłokrwistych wymagających takiego leczenia. Tak więc związki według wynalazku mogą być stosowane w sposobach leczenia proliferacji złośliwych komórek, polegających na zahamowaniu receptorów Klasy I - kinaz tyrozynowych, tj. do wywoływania efektu przeciwproliferacyjnego związanego w całości lub w części z zahamowaniem receptorów Klasy I - kinaz tyrozynowych. Tak więc, należy oczekiwać, że związki według wynalazku, działając przeciwproliferacyjnie, będą skuteczne w leczeniu łuszczycy i/lub raka, zwłaszcza w leczeniu raków wrażliwych na receptor Klasy I - kinazę tyrozynową, takich jak rak sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.

Tak więc, zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono powyżej, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu łuszczycy i/lub raka. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono powyżej, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu raka sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.

Jak już stwierdzono, wielkość dawki wymaganej w leczeniu lub profilaktyce konkretnej choroby proliferacyjnej będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta, drogi podawania i zaawansowania leczonej choroby. Zaleca się dawkę jednostkową w zakresie, na przykład, 1-200 mg/kg, korzystnie 1-100 mg/kg, a bardziej korzystnie 1-10 mg/kg.

Określone powyżej leczenie przeciwproliferacyjne można prowadzić jako samodzielną terapię, lub może ono obejmować, w dodatku do pochodnej chinazoliny według wynalazku, jedną lub więcej substancji przeciwnowotworowych, na przykład cytotoksycznych lub cytostatycznych substancji przeciwnowotworowych, przykładowo wybranych spośród inhibitorów mitozy, takich jak na przykład winblastyna, windesyna i winorelbina, inhibitorów rozkładu tubuliny, takich jak taksol; środków alkilujących, na przykład cis-platyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; antymetabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, tegafiiru, metotreksatu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika; lub, na przykład, jednego z antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym Nr 239 362, takiego jak kwas N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazo-lin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo}-L-glutaminowy; antybiotyków interkalujących, na przykład adriamycyny, mitomycyny i bleomycyny; enzymów, na przykład asparaginazy; inhibitorów topoizomerazy, na przykład etopozydu i kamptotecyny; modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, na przykład interferonu, przeciwhormonów, na przykład antyestrogenów, takich jak tamoksyfen, na przykład antyandrogenów, takich jak 4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionanilid, lub na przykład antagoniści LHRh lub agoniści LHRH, jak na przykład goserelina, leuprorelina lub buserelina i inhibitory syntezy hormonów, na przykład inhibitory aromatazy, takie jak ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym Nr 0296749, na przykład 2,2'-[5-(lH-l.2.4-triazol-liilometylo)-l,3-fenyleno]bis(2-metylopropionitryl) i, na przykład, inhibitory 5a-reduktrazy, takie jak 17β-(N-lert-butytokaabamoiio)-4-aaa-5α-androst-l-en-3-on. Takie leczenie skojarzone można prowadzić przez jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie poszczególnych składników leczenia. Produkt farmaceutyczny może zawierać pochodną chinazoliny o wzorze 1, jak określona powyżej, i dodatkową substancję przeciwnowotworową, jak określona powyżej, do skojarzonego leczenia raka.

Jak stwierdzono powyżej, opisana w niniejszym wynalazku pochodna chinazoliny jest skutecznym środkiem przeciwrakowym, która to własność wynika z właściwości hamujących wobec receptora Klasy I będącego kinazą tyrozynową. Oczekuje się, że taka pochodna chinazoliny

189 182 wykazywać będzie szerokie spektrum własności przeciwrakowych, ponieważ będące kinazami tyrozynowymi receptory Klasy I są związane z wieloma powszechnie występującymi rakami ludzkimi, takimi jak białaczka, rak sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, trzustki i jajnika. Tak więc należy oczekiwać, że pochodna chinazoliny według wynalazku będzie wykazywać aktywność przeciwrakową przeciwko tym rakom. Oczekuje się ponadto, że pochodna chinazoliny według wynalazku wykaże działanie przeciwko szerokiemu zakresowi białaczek, limfoidalnym nowotworom złośliwym i guzom stałym, takim jak raki i mięsaki w tkankach takich jak wątroba, nerki, gruczoł krokowy i trzustka.

Oczekuje się ponadto, że pochodna chinazoliny według wynalazku wykaże działanie przeciwko innym chorobom związanym z nadmierną proliferacją komórek, takim jak łuszczyca i łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH).

Oczekuje się także, że pochodna chinazoliny według wynalazku będzie przydatna w leczeniu innych zaburzeń wzrostu komórkowego, które związane są z zakłóconym przekazywaniem sygnału komórki za pomocą enzymów będących receptorowymi kinazami tyrozynowymi lub enzymów będących niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi, łącznie z kinazami tyrozynowymi jeszcze nie zidentyfikowanymi. Zaburzenia takie obejmują, na przykład, zapalenia, angiogenezę, restenozę naczyniową, zaburzenia odporności, zapalenie trzustki, choroby nerek i dojrzewanie blastocytu oraz zaburzenia związane z wszczepami.

Wynalazek zilustrowano następującymi, nie ograniczającymi jego zakresu przykładami, w których, jeśli nie stwierdzono inaczej:

(i) odparowanie prowadzono w wyparce obrotowej pod próżnią, a procesy związane z końcową obróbką prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych, takich jak środki osuszające, przez filtrowanie, a jeśli nie stwierdzono inaczej jako środek osuszający dla roztworów organicznych stosowano siarczan magnezu;

(ii) czynności prowadzono w temperaturze otoczenia, to jest w zakresie 18-25°C, i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;

(iii) chromatografię kolumnową (szybką chromatografię) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385) lub na krzemionce Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) z odwróconymi fazami, uzyskanej z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;

(iv) -wydaaności podano jedynie przykładowo i nie są one wydajnościami maksymalnie osiągalnymi;

(v) temperatury topnienia wyznaczono stosując urządzenie do automatycznego pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62, urządzenie z łaźnią olejową lub urządzenie z gorącą płytką Koffler;

(vi) struktury produktów końcowych o wzorze 1 potwierdzono za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (głównie protonowego) (NMR) i metodą widma mas; przesunięcia chemiczne magnetycznego rezonansu protonowego mierzono w skali delta, a wielokrotności pików oznaczono następująco: s. singlet; d. dublet; t. tryplet; m. multiplet; jeżeli nie stwierdzono inaczej, w celu oznaczenia wartości NMR końcowe produkty o wzorze 1 rozpuszczano w CD3SOCD3;

(vii) produktów przejściowych zasadniczo nie charakteryzowano całkowicie, a ich czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), w podczerwieni (IR) lub analizą NMR;

(viii) stosowano następujące skróty:

DMF N,N-dimetyloformamid;

DMSO sulfotlenek dimetylu;

THF tetrahydroiuran;

DMA N,N-dimetyloacetamid.

189 182

Przykład 1

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hy(dOksy-7-metoksychinazoliny (1 g), chlorku 3-morfolinopropylu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g), węglanu potasu (2,5 g) i DMF (50 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Dodano następną porcję (0,1 g) chlorku 3-morfolinopropylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu, 4:1. Otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. W ten sposób uzyskano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (0,69 g, 50%), temp. topn. 119-130°C;

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,7; H, 5,3; N, 12,2; C22H24C1FN4O3 wymaga C, 59,1; H, 5,4; N, 12,5%.

4-(3'-chloro-4'-ffuoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksy-chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono w następujący sposób:

Do kwasu metanosulfonowego (175 ml) dodano porcjami 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0566226, przykład 1; 26,5 g). Dodano L-metioniny (22 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do mieszaniny (750 ml) lodu i wody. Mieszaninę zobojętniono dodatkiem stężonego (40%) wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Tak otrzymano 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).

Po powtórzeniu poprzedniej reakcji, mieszaninę 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (14,18 g), bezwodnika octowego (110 ml) i pirydyny (14 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę przelano do mieszaniny (200 ml) lodu i wody. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolm-4-on (13 g, 75%).

Widmo NMR: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (szeroki s, 1H).

Po powtórzeniu poprzednich etapów, mieszaninę 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), chlorku tionylu (215 ml) i DMF (4,3 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i chlorek tionylu odparowano. Otrzymano 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksychinazolinę w postaci chlorowodorku, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.

Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 3-chloro-4-fluoroaniliny (9,33 g) i izopropanolu (420 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90 °C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, osad oddzielono, przemyto po kolei izopropanolem i metanolem, po czym wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3'-chloro-4'-fluoro-anilino)-7-metoksychinazoliny (14 g, 56%).

Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (szeroki s, 1H).

Do mieszaniny materiału wytworzonego w poprzednim etapie i metanolu (520 ml) dodano stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30% wag./obj., 7,25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 17 godzin, po czym ogrzewano do temperatury 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę oziębiono, a osad oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroąnilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (10,62 g. 95%), temp. topn. > 270°C (rozkład).

Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9, 65 (s, 1H).

Przykład 2

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroąnilino)-6-hydroksy-7-metoksychinązoliny (1,14 g), chlorowodorku chlorku 2-(pirolidyn-l-ylo)etylu (0,607 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (28,5 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu

189 182 i metanolu, 9:1. Tak wytworzony materiał rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro4'4hi(KoąnilnK))-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,813 g, 55%), temp. topn. 187-188°C;

Widmo NMR: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 1,2 (s. 1H),

7.4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,1; H, 5,4; N, 13,4; C21H22CIFN4O2 wymaga C, 60,5; H, 5,3; N, 13,4%.

Przykład 3

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroaniiino)-6-hydroksy-7-metoksychinazαliny (1,62 g), chlorowodorku chlorku 2-morfolinoetylu (0,95 g), węglanu potasu (3,6 g) i DMF (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak wytworzony materiał rekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (1,2 g, 55%), temp. topn. 229-230°C.

Widmo NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H),

7.4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,4,9; N,12,1; C21H22CIFN4O3 wymaga C, 57,6; H, 5,1 ;N, 12,8%.

Przykład 4

Mieszaninę 1-metylopiperazyny (43 ml), 6-(2-brom(^n^ett^^:-^s^y’^‘^'^(3'-chloro-4'-l'luarOanilino)-7-metoksychinazoliny (1,6 g) i etanolu (48 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano materiał rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oziębiono do temperatury otoczenia, osad oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-ch(oro-4'-fluoroaniiino)-7-metoksy-6-[2((4-mety(opiperazyn-1-ylo)etoksy]chinazolinę (0,956 g, 58%), temp. topn. 88-92°C.

Widmo NMR: 2,15 (s, 3H), 2,3 (szeroki m, 4H), 2,5 (szeroki m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,5,6; N, 15,1; C22H25CIFN5O2 0,75H20 wymaga C, 57,5; H, 5,8; N, 15,2%.

Stosowaną jako materiał wyjściowy (r-P-bromoetoksyjU-^-chloroAMluoroanilino)©-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydr((ksγ-7-metoksychinazoliny (10 g), 1,2-dibromoetanu (27 ml), węglanu potasu (20 g) i DMF (1 litr) mieszano i ogrzewano do temperatury 85°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent octan etylu. Otrzymano 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fhioroanilino)-7-metoksychinazolinę (10,26 g, 77%), temp. topn. 232°C (rozkład).

Widmo NMR: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Analiza elementarna: Znaleziono C, 48,0; H, 3,3; N, 9,8; Ci7Hi4BrClFN^02 wymaga C, 47,9; H, 3,3; N, 9,8%.

Przykład 5

Mieszaninę di-(2-metoksyetylo)aminY (1,66 ml), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'fluoroanilino)-7-metoksYchinazo-liny (1,6 g) i etanolu (48 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Dodano drugą porcję (0,53 ml) di-(2metoksyetylo)aminy i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono (Na2S0>4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu. Tak wytworzony materiał rozpuszczono w izopropanolu, dodano wody i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Osad

189 182 oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{2-[di-(2-metoksyetylo)amino]-etoksy}chinazolinę (0,95 g, 53%), temp. topn. 73-74°C.

Widmo NMR: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 56,2; H, 6,2; N, 11,3; C23H28CIFN4O4 O7H2O wymaga C, 56,2; H, 6,0; N, 11,4%.

Przykład 6

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-6-hydroksy-7-metoksyehinazolmy (3 g), chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu (1,5 g), węglanu potasu (7,5 g) i DMF (60 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80 °C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osąd oddzielono i wysuszono. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. Uzyskany materiał roztarto z eterem dietylowy i rekrystalizowano z wodnego roztworu etanolu. Otrzymano 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetyloammoetoksy)-7-metoksychinazolinę (1,7 g, 46%), temp. topn. 133-135°C;

Widmo mas: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s. 1H), 7,3 (m, 2H),

7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,2; H, 5,2; N, 14,3; C19H20CIFN4O2 wymaga C, 58,4; H, 5,1; N, 14,3%.

Przykład 7

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,5 g), chlorowodorku chlorku 2-dietyloaminoetylu (0,82 g), węglanu potasu (3,5 g) i DMF (38 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do lodu (75 ml). Osad oddzielono, rekrystalizowano z mieszaniny 2:1 izopropanolu i wody i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dietyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolinę (0,98 g, 50%), temp. topn. 154-156°C;

Widmo mas: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,0; H, 5,7; N, 13,2; C21H24CIFN4O2 wymaga C, 60,2; H, 5,8; N, 13,4%.

Przykład 8

Mieszaninę 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-me-toksychinazoliny (1,36 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,82 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (50 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczna przemyto wodią wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z mieszanina heksanu i octanu etylu. Otrzymano 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazoliny (0,56 g, 32%), temp. topn. 131-134°C;

Widmo NMR: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,9; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 0,3H/0 wymaga C, 61,0; H, 5,7; N, 14,2%.

Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:

Mieszaninę chlorowodorku 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksyehinazoliny (5,4 g), 2,4-difluoroaniliny (2,5 ml) i izopropanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto acetonem i eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(2',4'-chfluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (3,9 g, 53%), temp. topn. 207-210°C.

Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (szeroki s, 1H).

Mieszaninę części wytworzonego materiału (3,7 g), stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./obj., 2 ml) i metanolu (140 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono i przemyto eterem dietylowym. Otrzymano 4-(2',4'-diiluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (1,3 g, 40%).

189 182

Widmo NMR: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (szeroki s, 1H).

Przykład 9

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoksy-propoksy)-7-metoksychinazoliny (2 g), morfoliny (0,5 ml) i izopropanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-7-metoksy-chinazolinę (1,4 g, 57%), temp. topn. 206-207°C;

Widmo NMR: 2,5 (szeroki m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (szeroki m, 3H), 5,0 (szeroki m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,0; H,5,2; N,11,9; C22H24CIFN4O4 wymaga C, 57,1; H, 5,2; N, 12,1%.

Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoksypro-poksy)-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-iluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinaz.oliny (5 g), bromku 2,3-epoksypropylu (1,6 ml), węglanu potasu (5 g) i DMSO (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przelano do mieszaniny lodu i wody. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano żądany materiał wyjściowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania i scharakteryzowano następującymi danymi:

temp. topn. 125-126°C (rozkład);

Widmo NMR: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 4m. 1H), 4,5 (m,liH, 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (^£,, 1H).

Przykład 10

Mieszaninę morfoliny (13,75 ml), 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (2,94 g) i DMF (67 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (0,78 g, 27%)·,

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 tt, 2H), 7,2 (s, 11), 7,4 (L H), 7,8 (m, 2H), 8,l(m, 11), 8,5(s, 1 H), 9,5 (s, 1 1).

Stosowaną jako materiał wyjściowy 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2 g), 1,3dibromopropanu (6,36 ml), węglanu potasu (4 g) i DMF (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent octan etylu. Otrzymano 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę z wydajnością ilościową, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.

Widmo NMR: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (L H), 7,8 (m, 21) 8,1 (m, D), 8,5 ((s D^), 9,5 U U)

Przykład 11

Mieszaninę morfoliny (0,17 ml), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (0,4 g) i etanolu (12 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 27 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (0,14 g, 35%);

Widmo NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H5, 4,3 (t, 2H,, 7,2 (s, 1H), 7,4 45( 1 H), 7,8 (m, 221), 8,1 (m, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,5 (s, 1 H).

189 182

Przykład 12

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,1 g), chlorowodorku chlorku 3-dietyloaminopropylu (0,7 g), węglanu potasu (3 g) i dMf (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 4:1. Tak otrzymany materiał roztarto z mieszaniną metanolu i wody, 5:1. Uzyskaną substancję stałą wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-nuoroanilmo)-6-(3-dietyloamiriopropoksy)-7-metoksychinazolinę (1,03 g, 70%);

Widmo NMR: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Analiza elementarna: Znaleziono C, 59,4; H, 6,2; N, 12,5; C22H26C1FN4O2 0,7H20 wymaga C, 59,4; H, 6,2; N, 12,6%.

Przykład 13

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,28 g), chlorowodorku chlorku 3-(pirolidyn-1-ylo)propylu (Chem. Abs., 82, 57736; 1,5 g), węglanu potasu (2,8 g) i DMF (20 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 20:3. Tak uzyskany materiał (1,1 g) roztarto z octanem etylu i otrzymano 4-(3'-chloro-4'-ffuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (0,094 g). Rozpuszczalnik organiczny odparowano, a pozostałą substancję stałą rekrystalizowano z acetomtrylu. W ten sposób otrzymano drugi rzut (0,85 g) tego samego produktu. Materiał scharakteryzowano następującymi danymi: temp. topn. 159-161°C;

Widmo NMR: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,72 (s, 11H, 7,,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (szeroki s, IH);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,0; H, 5,7; N, 13,1; C22H24CIFN4O2 wymaga C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.

Przykład 14

Mieszaninę 4-(2',4'-difluoroanilio)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2,5 g), chlorowodorku chlorku 3-morfolinopropylu (1,6 g), węglanu potasu (6 g) i DMF (100 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. W ten sposób otrzymano 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (1,05 g, 30%), temp. topn. 151-153°C;

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,4; H, 5,5; N, 12,8; C22H24F2N4O3 wymaga C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.

Przykład 15

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroamlmo)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,24 g), chlorku 2-(imidazol-l-ilo)etylu (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0421210; 2,51 g), węglanu potasu (1,5 g) i DMf (31 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90 °C przez 4 godziny, po czym utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przelano do mieszaniny wody i lodu. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak wytworzoną substancję stałą roztarto z metanolem. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-6-(2-imidazol-1-iloetoksy)-7-metoksychinazolinę (0,55 g, 34%); temp. topn. 239-241°C;

Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H),

7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

189 182

Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,4,3; N, 16,7; C20H17C1FN5O2 wymaga C, 58,0; H, 4.1 ;N, 16,9%.

Przykład 16

Mieszaninę imidazolu (0,128 g), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (0,4 g) i etanolu (12 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 66 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto woda, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-1-iloetylo)-7-metoksychinazolinę (0,13 g, 33%);

Widmo NMR: 4^,0 (^ss, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (tt· 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 C^is, 1H), 7,3 (s, 1H),

7.4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 s, , 1H).

Przykład 17

Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,99 g), węglanu potasu (5 g) i DMF (100 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono i rekrystalizowano z toluenu. Wytworzoną stałą substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent wzrastająco polarną mieszaninę chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dimetyloamino-propoksy)-7-metok(ychinazolinę (0,97 g);

Widmo NMR: 1,95 (m, 2H) , 2,2 & 6H) , 2,45 (t, 2H) , 3^5 ss, 3ED, 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 77,4 (t, ll·^), 7,8(m, 2H), 8,12 (m,l HH 8 ,^(s, 1 HH 9,5 (s, 1 HH;

Analiza elementarna: Znaleziono C, 59,1; H, 5,3; N, 13,6; C20H22CIFN4O2 wymaga C, 59,3; H, 5^ N, 13,8%.

Przykład 18

Mieszaninę 4-(3’,4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,8 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,94 g), węglanu potasu (4,5 g) i DMF (90 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Wytworzony osad oddzielono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 4:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolinę (0,93 g);

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H),

7.4 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,54 (szeroki s, 1H); Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,6; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 wymaga C, 61,8; H, 5,7; N, 14,4%.

Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-mttoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:

Mieszaninę chlorowodorku 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksy-chinazoliny [wytworzonego z 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (6 g) i chlorku tionylu (87 ml)], 3,4-difluoroaniliny (2,9 ml) i izopropanolu (170 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Osad oddzielono, przemyto izopropanolem i wysuszono. W ten sposób otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (7,5 g);

Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (szeroki s, 1H).

Mieszaninę wytworzonego materiału, stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./obj., 3,9 ml) i metanolu (280 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Osad oddzielono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę g).

Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9, 6 (s, 1H).

Przykład 19

Mieszaninę 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,2 g), chlorku 3-morfolinopropylu (0,72 g), węglanu potasu (2 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do

189 182 temperatury 80°C przez 2 godziny. Dodano następną porcję (0,3 g) chlorku 3-morfolino-propylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 octanu etylu i metanolu. Otrzymano 4-(3',4'-difiuoroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksyjchinazolinę (0,84 g).

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).

Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,1; H, 5,4; N, 12,8; C22H24F2N4O2 wymaga C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.

Przykład 20

Mieszaninę 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,2 g), chlorowodorku chlorku 3-dietyloaminopropylu (0,81 g ), węglanu potasu (3,5 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 6-(3-diety4oaminopropoksy')-4-(3',4'-diΠuoroanihno))7-metoksy'chmazolinę (1,14 g);

Widmo NMR: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 63,4; H, 6,3; N, 13,6; C22H26F2N4O? wymaga C, 63,4; H, 6,3; N, 13,5%.

Przykład 21

Mieszaninę T-^-chloro-T-fluoroanilmojró-hydroksy^-metoksychinazolmy (1,2 g), chlorowodorku chlorku 3-piperydynopropylu (0,82 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym. Uzyskano w ten sposób 4)(3'-chloro-4'-fluoroanilinoj^-metoksyró/j-piperydynopropoksyjchinazolmę (0,94 g);

Widmo NMR: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,8; H, 5,8; N, 12,6; C23H26CIFN4O2 wymaga C, 62,1; H, 5,9; N. 12,6%.

Przykład 22

Mieszaninę 4)(3'-chk)rO)4'-fluoroanilino)-6-hydroksy)7-metoksychinazoliny (1,5 g), chlorowodorku chlorku 2-piperydynoetylu (0,86 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino^-metoksyró-^-piperydynoetoksyj-chinazolinę (0,11 g);

Widmo NMR: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,0; H, 5,7; N, 13,0; C22H24CIFN4O2 wymaga C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.

Przykład 23

Mieszaninę 4-(3'-^(^hi:^c^i^o-4'-^f^i^c^i^c^aniln^o)-i^-^łi)^^]^ok^sy.-7⁷-^etoksychinazoliny (1,5 g), chlorku 3-(imidazol-1-ilo)propylu (0,67 g), węglanu potasu (3 g) i dMf (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Dodano drugą porcję (0,12 g) chlorku propylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroamiino)-6-(3-imidazol-1-ilopropoksy)-7-metoksychinazolinę (0,66 g).

189 182

Widmo NMR: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,2; H, 4,6; N, 16,6; C21H1ÓCIFN5O2 0,2 H2O wymaga C, 58,5; H, 4,5; N, 16,2%.

Stosowany jako materiał wyjściowy chlorek 3-(imidazol-1-ilo)propylu wytworzono w następujący sposób:

Do mieszaniny wodorku sodu [60% dyspersja w oleju mineralnym, 3,3 g, którą przemyto eterem naftowym (temperaturą wrzenia: 40-60°C)] w DMF (10 ml) wkroplono roztwór imidazolu (5,4 g) w DMF (20 ml). Wytworzony roztwór dodano do roztworu 3-bromochloropropanu (13 g) w DMF (70 ml), uprzednio oziębionego w łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Wytworzony roztwór przesączono, a przesącz ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano chlorek 3-(imidazol-1-ilo)propylu (8,3 g);

Widmo NMR: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).

Przykład 24

Do roztworu 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (30,1 g) w eterze dietylowym (545 ml) i dMf (250 ml) dodano IM roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (65 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Osąd oddzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 4-(3'-chlor^c^^41-^l^^i^c^r^c^a^r^i^^i^r^o)^7^^n^(tt<^lisy--6-(^-n^(^]^^c^^:^r^c^p^]^c^p^c^l^:^3))(^łi^r^az^c^liny (32,1 g), temp. topn. 251-255°C;

Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (szeroki s, 4H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H),

7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 54,5; H, 5,3; N, 11,7; C22H24CIFN4O3 1HC1 0,08 H2O wymaga C, 54,5; H, 5,2; N, 11,6%.

Przykład 25

Do roztworu 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)ehinazoliny (2,2 g) w DMF (20 ml) dodano IM roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano w ten sposób di -chlorowodorek 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (2,3 g);

Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (ζ 2H), Ί,4 (s, 1H^,^,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H) , 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 50,7; H, 5,0; N, 10,5; Cl, 13,1; C22H24C1FN4O3 2HC1 wymaga C, 50,8; H, 5,0; N, 10,8; Cl, 13,6%.

Przykład 26

Do roztworu 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolmopropoksy)ehinazoliny (1,53 g) w THF (100 ml) dodano roztwór kwasu L-(2R,3R)-(+)-winowego (1,03 g) w THF (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono, przemyto THF i wysuszono. W ten sposób otrzymano sól kwasu di-L-winowego 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (2 g), temp. topn. 136-140°C (zmianą fazy przy 111°C);

Widmo NMR: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t. 4H), 3,-95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H) , 4,3 (s, 4H), 1,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 48,8; H, 5,2; N, 7,6; C22H24CIFN4O3 2 kwas winowy wymaga C, 48,8; H, 4,6; N, 7,5%.

Przykład 27

Do roztworu 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (1,5 g) w mieszaninie chlorku metylenu (50 ml) i wystarczającej do całkowitego rozpuszczenia ilości DMF dodano roztwór kwasu fumarowego (0,8 g) w mieszaninie chlorku metylenu i DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono. Otrzymano sól kwasu difumarowego

189 182

4-(3^Lchloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-moriblinopropoksy)chinazoliny (2,12 g), temp. topn. 192-201°C;

Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 51,8; H, 4,7; N, 8,3; C₂₂H₂4C1FN4O3 1 H₂O 2 kwas fumarowy wymaga C, 51,5; H, 5,2; N, 8,0%.

Przykład 28

Do roztworu kwasu cytrynowego (1,5 g) w THF (30 ml) dodano roztwór 4-(3'-chlorO-4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chmazoliny (1,4 g) w minimalnej objętości THF. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osąd oddzielono i roztarto z acetonem. Otrzymano 4-(3’-chloro-4'-ikioroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę zawierającą 1,8 równoważnika kwasu cytrynowego (1,3 g), temp. topn. 160-163°C;

Widmo NMR: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 50,0; H, 5,2; N, 7,2; C₂₂H₂4C1FN4O₂ 1,8 kwas cytrynowy wymaga C, 49,7; H, 4,9; N, 7,1%o.

Przykład 29

Do roztworu kwasu metanosulfonowego (2,4 g) w THF (100 ml) dodano podczas mieszania roztwór 4-(3'-chloro-4'-fliior()anilm())-7-metoksy-6-(3-moriblm()propoksy)chinazoliny (5 g) w THF (250 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Osad oddzielono, zawieszono w acetonie i ponownie oddzielono. W ten sposób otrzymano sól kwasu di-metanosulfonowego 4-(3'-chloro-4'-flu^oroanilino)-7⁷-metoksy-6-(3-morfolinbpropoksy)chinazolmy (6,5 g), temp. topn.242-245°C;

Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 44,1; H, 5,2; N, 8,6; C₂₂H₂4C1FN4O₂ 1,13 H₂O 2CH3SO3H wymaga C, 43,7; H, 5,2; N, 8,5%.

Przykład 30

Do mieszaniny stężonego kwasu siarkowego (1,5 ml) i chlorku metylenu (20 ml) dodano roztwór 4-(3'-chk(ro-4'-flu((roanili.no)-7-metdksy-6-('3-morfblinoprdpoksy)chinaz.oliny (1,5 g) w mieszaninie DMA (10 ml) i chlorku metylenu (50 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad oddzielono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób sól kwasu di-siarkowego 4-(3'-chlbro-4'-flubrbamlino)-7-metoksy-6--3-morfo(mopropoksy)chinazolmy (2,7 g), temp. topn. > 250°C;

Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 39,0; H, 4,2; N, 8,2; C22H24CIFN4O3 2 H2O 2H2SO4 wymaga C, 38,9; H, 4,75; N, 8,3%.

Przykład 31

Do roztworu 4-(3 '-chlbro-4'-fluoroanilmo)-7-metoksy-6-(3 -morfolmbprbpbksy)chinazoliny (1,3 g) w THF (60 ml) dodano roztwór monohydratu kwasu 4-tcbuen.osulfonowego (1,12 g) w THF (20 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Osad oddzielono, przemyto po kolei THF i acetonem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób sól kwasu diM-toluenosulfonowego 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)^7m^etoksy^-^-morfolinopropoksyjchinazoliny (1,54 g), temp. topn. 169-173°C;

Widmo NMR: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s. 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (szeroki s, 1H);

Analiza elementarna: Znaleziono C, 52,8; H, 4,9; N, 6,8; C22H24CIFN4O3 1,5H₂O 2CH3C6H4SO3H wymaga C, 52,8; H, 5,3; N, 6,85%.

Przykład 32

W następuj ących przykładach zilustrowano reprezentatywne postaci użytkowe kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól (tutaj związek X), do stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:

189 182 (a) Tabletka I

Związek X

Laktoza Ph.Eur.

Kroskarmeloza sodowa

Skrobia kukurydziana w postaci pasty (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu (b) Tabletka II

Związek X

Laktoza Ph.Eur.

Kroskarmeloza sodowa

Skrobia kukurydziana

Poliwinylopirolidon

Stearynian magnezu (c) Tabletka III

Związek X

Laktoza Ph.Eur.

kroskarmeloza sodowa

Skrobia kukurydziana w postaci pasty (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu (d) Kapsułka

Związek X

Laktoza Ph.Eur.

Stearynian magnezu (e) Preparat do wstrzyknięć

Związek X

1M roztwór wodorotlenku sodu

0,1M kwas solny (dla regulacji pH do wartości 7,6) Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% (i) Preparat do iniekcji II

Związek X

Fosforan sodu BP

IM roztwór wodorotlenku sodu

Woda do iniekcji III (g) Preparat do iniekcji III

Związek X

Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% mg/tabletkę

100

182.75 12,0 2.25 3.0 mg/tabletkę

223.75 6.0 15.0

2.25 3.0 mg/tabletkę

1.0

93.25 4.0 0,75 1.0 mg/kapsułkę

488,5

1,5 (50 mg/ml) 5,0% wag./obj. 15,0% wag./obj.

4,5% wag./obj.

(100 mg/ml) 1,0% wag./obj. 3,6% wag./obj. 15,0% wag./obj.

(1 mg/ml, buforowane do pH6)

0,1% wag./obj. 2,26% wag./obj. 3,5% wag./obj. 3,5% wag./obj.

Uwaga

Powyższe preparaty wytworzyć można konwencjonalnymi metodami, dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Tabletki (a)-(c) można pokryć powłoką rozpuszczającą się w jelitach konwencjonalnymi sposobami, na przykład stosując powłokę z octanu fialanu celulozy.

189 182

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:

(R²)n oznacza grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;

R² oznacza grupę metoksy; a

R¹ oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopro poksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(piroli-dyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-pipery dynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolino-propoksy, 2-(4-metylopipe razyn-1-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imidazol-1-ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksy -etylo)amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze 1, w którym:

(R2)n oznacza grupę 2',4-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;

R³ oznacza grupę metoksy; a

R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopro poksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(piroli-dyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2 morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-etoksy, 2-(imidazol-1 -ilo)etoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)-amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
3. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze 1, w którym:

(R2)n oznacza grupę 2', 4-difluoro, 3', 4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;

R3 oznacza grupę metoksy; a

R¹ oznacza grupę 3-dimetyloaminopropoksy. 3-dietyloamino-propoksy, 3-(pirolidyn-1 -ylo)propoksy, 3-morfolinopropoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
4. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
5. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
6. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-6-(3-dietylo-aminopropoksy)-7-metoksychinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
7. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3 -pirolidyn-1 -ylopropoksy)chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
8. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-6-(3-dimetylo-aminopropoksy)-7-metoksychinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
9. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3',4' -difluoroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazohna;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
10. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-piperydynopropoksy)chinazohna;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
11. Pochodną chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro -4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolmopropoksy)chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

189 182
12. Chlorowodorek pochodnej chinazoliny o wzorze 1, jak zastrzeżona w zastrz. 11.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodna chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono w zastrz. 1.
14. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu łuszczycy i/lub raka.
15. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu raka sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.