UA75597C2 - A synthetic process for producing ecteinachidine compound - Google Patents

Description

Мін ом о 11. Спосіб за п. 10, що включає додаткову стадію е . Н - . оси но о. д., но Те заміщення нітрильної групи в положенні С-21 спо-

Ме М Н

АсО і со і е луки ЕІ770 гідроксигрупою з одержанням сполуки

Ме 9 ие (в) ЕІ(743: і м---Ме й | м--Ї ме но тр

М о й Н о а й : Мео с но Те Ммео7 с но Те хо і хо т о- у Ме о- І Ме

СМ СМ дсо 5 Асо 5 (35) (36) й ме 9 - м 89 8. Спосіб за п. 7, що включає додаткову стадію Ук Му Ме С | Му ме стереоспецифічного утворення спіротетрагідроізо- с Н с т хінолінової сполуки Еї770 з Є -кетолактону фор- о см о он мули (36) за реакцією Пікте-Шпенглера: (670) (Е743) й о но 12. Проміжна сполука формули (35) для синтезу о-/ но Те ю мео Мо оме ектеїнасцидинової сполуки:

М що

АсО | Й Ст о Ме МН ме о МмеО Асо й З оМе м---ме Ме Ге) я но

М---Ме хе М Ї ук | Ме (о) В о в - А о со см й Н с 5 (36) см Ме (Ф) (Еї770) й дщеко М Ме 9. Спосіб за п. 8, що включає додаткову стадію | М заміщення нітрильної групи в положенні С-21 спо- о з. Е луки Еї770 гідроксигрупою з одержанням сполуки со см

ЕІ743: (35) но. т но .

І Ж мн оме мо Мн оме 13. Проміжна сполука формули (36) для синтезу ме пу ме 7оо-и ме ектеїнасцидинової сполуки:

Асо 5 Ф Асо з Ф (в) о -- о ОоМе ме. к-т М е ме - М Ме о ря но

Є М М І Ме о ї о Н Асо 5 хо см хо он М (в) Ф (Еі770) (ЕЇ743) . ше М Ме 10. Спосіб одержання ектеїнасцидинової сполуки щ М стереоспецифічним утворенням спіротетрагідрої- Ко : зохінолінової сполуки ЕїЇ770О з 9: -кетолактону фо- о см рмули (36) за реакцією Пікте-Шпенглера: (36) ; но о х оМе і но ме мож ето но Ме

АсО 8 Мн, о І Ме ме о мМмео Асо Б Ф о і м----Ме ме З

М. Ме 977 й Н сс, М ї- см м : (36) см (ЕІ770) .

Даний винахід відноситься до синтетичних Ос способів, а зокрема, до синтетичних способів оде- й сн ржання сполук ектеїнасцидинів. ососнь,, Фе

Європейський патент 309477 відноситься до Ск т й ектеїнасцидинів 729, 743, 745, 759А, 7598 і 770. Фе шк

Описані сполуки ектеїнасцидинів, що володіють У Ве антибактеріальними та іншими корисними власти- зе ше востями. У цей час проводяться клінічні випробу- ь у. вання ектеїнасцидину 743 як протипухлинного пса агента. гКЯ

Ектеїнасцидин 743 має складну трис(тетрагідроізохінолінфенольну) структуру на- на ступної формули (1): о

У наш час, ектетнасцидини одержують шляхом виділення з екстрактів морських покривників (туни- катів) Есіеіпазсідіп їигріпаїа. Цей спосіб дає низь- кий вихід, і були зроблені пошуки альтернативних способів їх одержання.

Синтетичний спосіб одержання сполук ектеї- осн, насцидину описаний в патенті США 5721362, див. 7 КО й СН також УУО 9812198, який у всій своїй повноті вво- осось С) диться в даний опис за допомогою посилання. є гу о.

Заявлений спосіб є трудомістким і складним, і як Ше Ве ше сн. ілюстрація приводяться 38 прикладів, в кожному з Фо "щу яких описана одна або декілька стадій послідовно- з я сті реакцій синтезу, що приводить до ектеїнасци- ї-о Бк дину 743. ,

У відомому способі синтезу, 1,4-місток утво- маше веяечй рюють з використанням (1-лабільний)-10-гідрокси- ух (18-захищений гідрокси)-ді-6,8-єн-5-он- Ф конденсованої циклічної сполуки. Як показано в се вчи 33, сполуку (13) перетворюють в сполуку У ектеїнасцидинах 743 і 770, 1,4-місток має структуру формули (ІМ): лох , о жа сов ма зро ню ЩЕ

Кв врева ; і

СБ он ві . й Я; за ках ін ер чи |. ІА СВ с ще а а и Мн

Відповідно до відомого способу синтезу, на подальших стадіях, описаних в Прикладах 34-36, в 1,4-містку утворюється спірохінолін, і захисну гру- Іншими відомими ектеїнасцидинами є сполуки пу 18-МОМ видаляють з одержанням ектеїнасци- з іншою містковою циклічною кільцевою системою дину 770, який потім перетворюють в ектеїнасци- такою, як зустрічається в ектеїнасцидинах 722 і дин 743. 736, де вказаний місток має структуру формули

Пункт 25 формули винаходу патенту США (М): 5721362 відноситься до проміжної фенольної спо- луки вказаної формули (11), яку автори даної зая- 4 вки також називають проміжною сполукою 11 або

Іпі-11. Ця сполука має наступну : біс(тетрагідроізохінолінфенольну) структуру (1): / осн,

Тв (І ор реве їж з за йо ї рах І См в ектеїнасцидинах 583 і 597, де вказаний міс-

СтВОве ток має структуру формули (МІ): де МОМ представляє метоксиметильний замі- Не сник, а ТвОРБ5 представляє трет- бутилдифенілсиліловий замісник.

З проміжної сполуки 11 можна синтезувати ін- у ший протипухлинний агент, який представляє ін- ( терес, фталасцидин, (див. Ргос. Маї). Асай. збі., Ге

ОБА, 96, 3496-3501, 1999). Флатасцидин являє собою біс(тетрагідроізохінолінфенольне) похідне є формули (І): "мн. в ектеїнасцидинах 594 і 596, де вказаний міс- ток має структуру формули (МІ):

1 Спет., 1989, "Бупіпевів ої Заїгатусіпв. Ргерагайоп ої а Кеу іпісусіїс І асіат Іпієгптедіайге Юю Заїгатусіп . А", моІ.54, 5391; 9, єї аї., У. Ога. Спет., 1978, "Варій Спготаїодгарніс Тесппідце ог Ргерагаїме ( Зерагайопе м/п Модегаїє Резоїішіоп", мо1.43, р.2923; Койоп, МУ.с35.; Васіамуекі, І.М., 9. Огау. 7 Спет., 1976, моіІ.41, 1879; Сцап еї аї., уУ. Віотоїес.

Зігис. 5 бупат., моі.10, рр.793-817 (1993); Знатта еї аі., "Сагбоп-13 ММА 5пій Аввідптепів ої Атіпе5 апа АїКаїсійє", р.206 (1979); Іомп еї ааї.,

Повна структура цих і споріднених сполук при- Віоспетівігу, 21, 419-428 (1982); 2 ті)емуекі еї аї., водиться в М. Ат. Спет. бЗос.(1996) 118, 9017- Спет. Віої!. Іпіегасіоп5, 52, 361-375 (1985); ІЮюЮ, 9023). Ця стаття вводиться в даний опис за допо- САС Сп ВАеу. Апаі. Спет., 17, 65-143 (1996); могою посилання. Віпенаг еї а!., "Торісв іп Рнаптасешіса! бсієпсе5

Інша література, що відноситься до сполук ек- 1989", рр.613-626, О.О.Вгєїтег", 0. У. А. Стотмеїїп, теїнасцидинів, приводиться нижче: К. К. міана, Еаз., Атвівегаат Меаісаї! Ргев5 В. М.,

ІСогеу, Е.уУ., У. Ат. Спет. бос, 1996, 118 Моогамі)К, Те МеїШПепапавх (1989); Віпепаг еї аї., рр.9202-9203; Віпепай, еї аї., Уошта! ої Машгаї "Віоюдіса! Маз5 Зресіготейу, 233-258 едв.

Ргодисів, 1990, "Віоасіме Сотроипав їот Адиаїйс Випіпдате еї аї., ЕІземіег Атвіегдат (1990); Смап апа Теїтевзіпа! Зоцгсев", моі!.53, рр.771-792; Віпепай ек а. дог. Віотоіес. Зіписї 8 Оупат., моі.10 ек а. Риге апа Аррі. Спет., 1990, "Віоіодісайну рр.793-817 (1993); Макадама еї а. У. Ат. Спет. асіїме пашккаї! ргодисів", МмОІ.62, рр.1277-1280; бос, 111: 2721-2722 (1989); Пепег еї аї., "Босва апа

Віпепанг, еї а!., У. Огу. Спет., 1990, "Есівїпавсідіпе Огад5 Пот Ше Зеа Ргосеедіпов" (1972) / Магіпе 729, 743, 745, 759А, 7598, апа 770: роїепі Тесппоіюду босієїу, УМавзпіпдіюп, О.С. 1973, 117-

Апійитоцг Адепіз йот Ше Сапрреап Типісаїє 127; Закаї еї а!., У. Ат. Спет. Зос, 1996, 118, 9017;

Есієїпавзсідіа штпіпайа", моі.55, рр.4512-4515; М/пдЧНІ Сагсіа-Косна еї а1., Вії. У. Сапсеїгт 1996, 73: 875- его ак, у. Огд. Спет., 1990, "Апіштоиг 883; апа Роттіег еї аї., Віоспетівігу, 1996, 35:

Текапуагоізодиіпоїїпе АїКкаїоїй5 йот Ше Соіопіа! 13303-13309|.... авсідіап Есієїпавсідіа Шібіпага", мо/.55, рр.4508- Відомі й інші сполуки, у яких відсутня циклічна 4512; Закаї еї аї., Ргос. Май. Асад. сі. ОБА 1992, кільцева система з містками. Такими сполуками є "Аадійопа! апіштог есієїпазсідіпв пот а Сапрреап протипухлинні-протимікробні

Шпісаїе: Сгувіа! вігисіштев апа асіїміев іп мімо", біс(тетрагідроізохінолінхінон)-вмісні антибіотики моІ.89, 11456-11460; Зсієпсе 1994, "СНетісаї сафрацини і сафраміцини, і природні морські про-

Рговресіогє Зсоцг Ше Зеав їюг Рготівіпд Опов", дукти ренієраміцини і ксестоміцини, виділені з ку- моІ.266, рр.1324; Коепід, К.Е., "Авуттейіс льтивованих мікробів або губок. Всі вони мають

Зупіпевів", ей. Могтізоп, Асадетіс Р'гезв, Іпс., спілЬНИй димерний тетрагідроіїзОохІНОЛЬНнИиИ вугле-

Опапао, РЇ,, моІ.5, 1985, р.71; Ваїї, єї а!., у. Спет цевий каркас Ці сполуки можуть бути розділені на

Зос. Реїкіп Тгапе., 1, 1982, "Зуп(Шевів апа чотири типи, типи І-М, відповідно до характеру

Ргорепіе5 ої а бепйе5 ої (епсапу Ніпдегей окислення ароматичних кілець.

Спапідїпе разев", рр.2085; Рикиуата єеї аї!., у). Ат. Димерні ізохінолінхінони типу | являють собою

Снет. бос.г 1982, "ЗіегеосопігоїІей Тоїа! бупіпевів систему формули (МІЇї), що найчастіше зустріча- ої (4)-заматусіп В", моіІ.104, рр.4957; Рикиоуата еї ється в сполуках цього класу, див. нижченаведену аІ., У. Ат. Снпет. ос, 1990, "Тоїа! Зупіпевів ої (-)- таблицю І.

Заїгатусіп А", моІ.112, р.3712; Зайю, еї аї!., 9. Ога.

Таблиця

Структура сафраміцинових антибіотиків типу І осн пф

Тон С сьо й ї 4 і вик сафрамцинА.//-/ ЇЇ НН ЇЇ нН Ї см | 0 | 0 | ст сафрамцинВ./////Ї НОЇ но Її но Її 0 | 0 1 ст сафрамцинс./// ЇЇ но | осн | но | 0 | 0 | сн сафрамцинсї///-/-/ | НН | он | с | 0 | 0 | сз сафрамцин5.ї//-:/ | нН ЇЇ н ЇЇ он | 0 | 0 | ст сафрамцинАй!.// | нН ЇЇ нн | см | 0 | о | ся сафраміцину?ьї/// | Но | см | мне | н | с сафраміцин Уго | НН / | 0 | см | мне | нН | Св сафрамцинАВа./// | Но ЇЇ но ЇЇ но 177 но | он | снз а вказані значення є взаємозамінними ь де група О представляє групу формули (ЇХ): також були продуковані в культуральному середо- осн, вищі 5З.Іамепаціає, в яке були введені добавки.

ОО аю ОВ Сафраміцин АК:(-АнНг), продукт мікробного відно- о н ІФ влення сафраміцину А у 0-25, продукований сп Й в иа КПподососсиз атідорпйй5, був також одержаний : ! ; шляхом нестереоселективного хімічного віднов- , 996: лення сафраміцину А боргідридом натрію у вигля- ній КЕ. " ді суміші (1:1) епімерів, з подальшим хроматогра- о у би фічним розділенням Ідругий ізомер АНі є менш

АХ полярним|. Інший продукт відновлення сафрамі- о цин АКз, 21-деціано-25-дигідросафраміцин А (-525- св, дигідросафраміцин В) був одержаний за допомо- гою того ж самого мікробного перетворення. Мік-

Ароматичні кільця типу | спостерігаються в робне перетворення іншого типу сафраміцину А з сафраміцинах А, В, і С; С і Н; і 5, виділених з використанням Мосагаїа приводило до продуку-

Зігеріотусев Іамепашає, у вигляді мінорних (дру- вання сафраміцину В, а подальше Мусорасіегіит- горядних) компонентів. Ціанопохідне сафраміцину відновлення приводило до продукування сафрамі-

А, назване ціанохінонаміном, описане в Юарапезе цину АН'Ас. 25-О-ацетати сафраміцину Ан? і АН:

Кокаї УР-А2 59/225189 і 60/084288|. Сафраміцини були одержані також хімічним способом для біоло-

Уз, Хаї, Аді і уд» були продуковані 5.Іахепашає гічних досліджень. шляхом прямого біосинтезу при внесенні в культу- Сполуки типу Т формули (Х) були також виді- ральні середовища відповідних добавок. Димери лені з морських губок, див. таблицю ЇЇ. сафраміцину Мгь і Мгь-я, утворені шляхом скріплен- ня азоту у 0-25 однієї ланки з С-14 іншої ланки,

Таблиця ЇЇ

Структури сполук типу І з морських губок осн,

Ще м же «а» - Ки, б

З ху з «а

ШЗШ0- 25102081 вт я 071778 ренієрамцинС////// | ОН 777717777171о117171717 71717111 1711111 -с(снусноснІЇ

ІренієрамцинО | ОС | (ОО 2 2ЮБ 5 | що | сс(снуснснІЇ ренієраміцин Е -"«С(СНЗеСН-СНз -С(СНІеСН-СНз

Ренієраміцини А-О, поряд з біогенетично спо- висновок, що спочатку певна стереохімія ренієра- рідненими мономерними |ізохінолінами, ренієро- міцинів А-О повинна бути такою ж, як і у сафрамі- ном і спорідненими сполуками, були виділені з цинів. антимікробного екстракту губок виду Кепіега, зіб- Ксестоміцин був виявлений в губках, виду раних в Мексиці. Структура ренієраміцину А була Хевіозропдіа, зібраних у водах, що омивають Шрі- спочатку віднесена до зверненої стереохімії при С- Ланку. 3, 0-11 ії 0-13. Однак, ретельна оцінка даних "Н Сполуки типу ІЇ формули (ХІ) з відновленим гі-

ЯМР для нових споріднених сполук ренієраміцинів дрохіноновим кільцем являють собою сафраміци-

Е і Е, виділених з тих же самих губок, зібраних в ни О ії Е, виділені з 5. Іамепадшіає, і сафраміцини

Палау, виявила, що місце конденсації кілець ре- Мх-1 ії Мх-2, виділені з Мухососсиз хапіпи5. Див. нієраміцинів ідентичне місцю конденсації кілець таблицю ІП. сафраміцинів. Цей результат дозволив зробити

Таблиця ПІ

Сполуки типу ЇЇ

ОС, 6 іх !

В НІ С) 000. ї : ; репера соте ВИШ Я вал

ДМ) де обежнх ще кв сафрамцинОї | 0 2 1 0 | нн | 0 | 0 | снз сафраміцинЕ./ | 0 | 0 | см | 0 | 0 | сн сафраміцин Мх-1 сафраміцин Мх-2

Структура типу ІІЇ була виявлена в антибіоти- складається з гідрохінонового кільця з бічним глі- ках сафрацинах А і В, виділених з Рзепдотопа5 колевим складноефірним ланцюгом у одного з

Ппогезсеп5. Ці антибіотики формули (ХІЇ) склада- атомів кисню фенолу, може служити проліками ються з тетрагідроізохінолін-хінонової субодиниці і сафраміцину А через його помірну токсичність. тетрагідроізохінолінфенольної субодиниці. осн,

СО у я Ки ій Н 7 : Е 8: ; се . ни Би ле

Е. р Ге осв у й;

В ши Всі ці відомі сполуки мають конденсовану сис- де К" представляє -Н в сафрацині А і «ОН в тему з п'яти кілець (А)-(Е), як показано на предста- сафрацині В. вленій нижче структурі формули (ХІМ):

Сафраміцин К - єдина сполука, класифікована як сполука структури типу ІМ, була також виділена з 5З.Іалепацшає. Ця сполука формули (ХІЇЇ), що т; ме вив Ко Геї Ме в коп 5 ма і вий З и г і Не|-ме вісти но зі А І: о гЗ а ж В 13 х-йа ся : че ті Мне

У ектеїнасцидинах і в деяких інших сполуках, рах кільця А і Е є фенольними, тоді як в інших сполу- ках, а зокрема, в сафраміцинах, вказані кільця А І Проміжна сполука 21 має 5-алілоксигрупу, де

Е є хінольними. У відомих сполуках, кілоуця Ві алільна група служить для захисту 5- являють собою тетрагідро, а кільце С являє собою гідроксигрупи. Потрібно зазначити, що можуть бу- пергідро. | ти також легко використані і інші захисні групи, і

Необхідність в розробці альтернативних спо- що даний винахід, в загальних рисах, відноситься собів синтезу сполук ектеїнасцидину і споріднених до використання інших таких 5-захищених гідрок- сполук залишається актуальною. Такі синтетичні сисполук. шляхи одержання дадуть можливість розробити Одержання ектеїнасцидину 743 і споріднених більш економічні способи одержання відомих про- сполук типухлинних агентів, а також дозволять одержати У загальних рисах, перетворення проміжної нові активні сполуки. сполуки 21 або спорідненої сполуки в ектеїнасци-

Даний винахід відноситься до синтетичних диновий продукт включає нижченаведені ключові способів одержання проміжних сполук, похідних і стадії перетворень: споріднених структур ектеїнасцидину або інших (а) перетворення МНае в ОН за допомогою реа- тетрагідроізохінолінфенольних сполук. ши кції, наприклад, з нітритом натрію в оцтовій кисло-

У одному з своїх аспектів, даний винахід від- ті; носиться до способу одержання ектеїнасцидино- (р) захисту Е-кільцевого фенолу; вого продукту зі спіроаміно-1,4-містком. Цей спосіб (с) етерифікації шляхом захисту первинної передбачає утворення 1,4 містка з використанням функціональної 1-гідроксигрупи захищеним бічним (1-лабільний)-10-гідрокси-(18-захищений гідрокси)- ланцюгом цистеїну; ді-6,8-єн-5-он-конденсованої циклічної сполуки, де (й) зняття захисту у алільної групи і окислення; конденсоване кільце має формулу (ХІМ). У даному (є) утворення кільця з містком за допомогою винаході, захист в положенні С-18 видаляють пе- реакції циклізації; ред введенням спіроаміну. (у) зняття захисту у Е-кільцевого фенолу і у ци-

Придатними вихідними речовинами для нових стеїнової групи; синтетичних способів є сполуки, споріднені приро- (9) введення хіноліну за допомогою транс- дним біс(тетрагідроізохінолін)лалкалоїдам. Такі амінування і реакції Піксе-Шпенглера. вихідні речовини можуть бути одержані з сафрамі- Велике число функціональних груп проміжних цинових або сафрацинових антибіотиків різних сполук вимагає використання захисних груп для Е- класів, доступних з різних культуральних бульйо- кільцевого фенолу і для цистеїнового бічного лан- нів, як детально описано у УУО 0069862, або інши- цюга з метою попередження небажаних побічних ми синтетичними або біохімічними способами. У реакцій. зв'язку з цим, М/О 0069862 у всій своїй повноті Число самих альтернативних проміжних спо- вводиться в дании опис за допомогою посилання. лук, яке може бути утворене, залежить від конкре-

У даний заявці РСТ запитується пріоритет з дати тного вибору захисних груп. подачі заявки РСТ/ЗВОО/01852, яка була опублі- Для комбінування вказаних перетворень мож- кована як УМО 0069862. Автори даної заявки вклю- на використати інші можливі послідовності реакцій чають цей текст за допомогою посилання на ту в залежності, головним чином, від захисних груп, частину опису винаходу, яка не присутня в описі вибраних для фенольного кільця і для аміну цис- даної заявки. | Й шо теїнового бічного ланцюга.

У одному з своїх аспектів, даний винахід від- Загальне число синтетичних перетворень та- носиться до використання проміжної сполуки 21 в кож залежить від вибору захисних груп. ряді нових синтетичних способів для одержання Як ілюстрація нижче описане використання рі- ектеїнасцидину 743 і споріднених сполук зних комбінацій захисних груп для шести типових шляхів одержання ЕТ-743 з проміжної сполуки 21, також названої тут ЗЕ21.

послідовності стадій, а також одержані при цьому нол теїн дій Крім того, інші стратегії з використанням захи- сних груп, які детально тут не описуються, також є частиною даного винаходу.

Докладний опис шести типових синтетичних шляхів

Повні реакційні схеми для кожного шляху син- мом о | Сб); | 1556 З тезу представлені в нижченаведених схемах 1-6. в МОМ Со 5 Схема 1 - ЕТ-743: Напівсинтетичний альтер-

Як очевидно кожному фахівцеві, описані тут нативний шлях 1 реакційні схеми можуть бути модифіковані і/або комбіновані різними способами, і альтернативні си ди ШЕ ШИ и ШИ ах, г З ї

Її щи У, 7 з-и чо вх ше й Уа Ї лий о я є чу скі З 3

І в щ х- і й ї і й

Ух а чо да

І; ваг ї

ДА і і іа у а гу А «ве

Я в, Ол,

Й «4 щ у З у і пав т: ї

ЕК, ' м и Є І; і Су ОС я йо то б, з | о ти Кг | са г/ї і Му: за сі й п "

Ж реє ,.

Схема 3 - ЕТ-743: Напівсинтетичний альтернативний шлях З я

Ух - нях | | «В ; 1, о Я ді а М З і в ; Ї З я ві Ч 3 де Є

Я, Ко сн й са, ве. е її

- склав нанснтеттчннй альтернативний шлях 4 Ї | гуве І не 5-8 : ци ше еще» я. аа ад,

А і Ге сор ці КОД, ; Бл кю . "ЖИ к 5. і

Є

23 ативний шлях 5 У етичний альтерн й а 5 - ЕТ-743: Напівсинт ; і

ГО ? Е , Я З, Е

Ї з Ч ; о

Ще ! Щи. ' В їй ве ; НА Ф ( ву й ? НА й пл; з; ) з в я

ЩІ -дь,ї В, ї й Фу. ї о з и ЦІ

Е ! 7 й, ї ї, с 5 ті во і А о в |: зії

Схема 6 - ЕТ-743: Напівсинтетичний альтернативний шлях б

З

- 6; з СК

Тл ДУ ний є у мо ох А ; і чо ; с. в г а. ще и У й і! бля - В

У '. ро Ко п туї ває «|і

У шляху синтезу 1, захист Е-кільцевого фено- Тгоб. лу досягається в три стадії що включають за- В шляхах синтезу 1 і 2, захист цистеїнового бі- хист/зняття захисту аміну 5Е21 з використанням чного ланцюга групою Вос дозволяє знімати за-

хист у фенольних і цистеїнових груп в одну стадію, собу, Ргої! видаляють на тій же самій стадії, що і а не в дві окремі стадії. У інших шляхах синтезу б-18-захист. потрібна додаткова стадія зняття захисту. 1-лабільна група може бути генерована із 1-

Шлях синтезу 2 дозволяє уникнути утворення замісника формули: проміжної сполуки 25 завдяки використанню мето- -Сно-0-СО-СМНРго! СНе-5-Ргог. дики прямої етерифікації і подальшого захисту У цій формулі Ргої" звичайно означає Ет, 9- фенолу групою МЕМ. флуоренілметил.

В шляхах синтезу 2 і 3, захист Е-кільцевого 1-Замісник формули: фенолу здійснюють лише після стадій діазотуван- -бн»-0-СО-СМНР го -СН|-5-Ргог ня і етерифікації, що, тим самим, дозволяє забез- може бути утворений за допомогою етерифі- печити захист фенолу в одну стадію, а не в три кації замісника СН»-О-Н. стадії, як в шляху реакцій 1. Така етерифікація може бути здійснена до або

В шляхах синтезу 1, 2 і 3, пряма етерифікація після утворення 10-гідрокси-ді-6,8-єн-5-он- первинного спирту з використанням цистеїнового структури. похідного дозволяє уникнути непродуктивних ста- У одному з варіантів заявленого способу вихі- дій захисту/зняття захисту у первинного спирту з дною сполукою є 1-амінометилен-(5-захищений використанням силільної групи (шляхи 4 і 5), що гідрокси)-7,8-діоксиметилен-18-гідрокси-21- тим самим укорочує цю послідовність реакцій на ціаноконденсована циклічна сполука. дві стадії. 1-амінометиленова група може бути тимчасо-

Шлях б розглядається тут тільки як останні во захищена для можливості захисту 18- стадії одержання із сполуки 161, яка може бути гідроксигрупи, а потім цей тимчасовий захист зні- легко одержана з проміжної сполуки 21. мають.

У шляхах 4 і 5, первинний спирт, що одержу- Альтернативно, С-18 гідроксигрупа може бути ється на початковій стадії діазотування, захища- захищена після утворення 1-складноефірної фун- ють кремнієм, що дозволяє забезпечити селектив- кціональної групи. ний захист Е-кільцевого фенолу і уникнути У іншому варіанті 1-амінометиленову групу утворення проміжної сполуки 25. Після модифіка- перетворюють в 1-гідроксиметиленову групу і вка- ції А-кільця (зняття захисту/окислення), кремнієву зану 1-гідроксиметиленову групу тимчасово захи- групу видаляють і первинний спирт етерифікують щають для можливості захисту 18-гідроксигрупи, а цистеїновим похідним. потім цей тимчасовий захист знімають.

Ці зміни безпосередньо пов'язані з проблема- Відповідна конденсована кільцева структура ми, які в більш широкому масштабі виникали при має формулу: проведенні послідовності реакцій, описаних в МО 0069862. Внаслідок цих змін весь шлях реакцій 2 є осн. коротшим на три стадії, а тому, він потенційно є зв більш придатним і/або таким, що менш дорого а ше! коштує для рутинного промислового виробництва. ро в Ф

Таким чином, відповідно до шляхів синтезу 1- Ї - б, даний винахід відноситься до способу одержан- Не а ! » ся дів ня ектеїнасцидинового продукту зі спіроаміно-1,4- І й "М---с містком, причому, вказаний спосіб включає одер- іх, жання 1,4-містка з використанням (1-лабільний)- оф ; 10-гідрокси-(18-захищений гідрокси)-ді-6,8-єн-5-он- г, ; конденсованої циклічної сполуки, де захист в по- Мч В! ди ложенні С-18 видаляють перед введенням спіроа- шк пише . особливо, де КЕ? представляє Н. Один або де- одному з варіантів вказаного способу, ектеї кілька або всі інші замісники можуть бути такими, насцидиновий продукт має 21-гідроксигрупу, і цей й 743 спосіб передбачає перетворення 21-ціаногрупи в як вино ! 21-гідроксигрупу. апівсинтез | й

З й . . о, Даний винахід дозволяє використати відому вичайно спіроаміном Є ки а зокре- сполуку, сафрацин В, також названий хінонаміном, ма, У переваж способі та. й 1 в напівсинтетичному способі. бі Пн Си і, "захищену групу ( Щ У більш загальних рисах, даний винахід відно- вв леми -"тідрокси-( о-захищений гідрокси) -ді- ситься до напівсинтетичного способу одержання "'ЄН- пою МОМ Ме циклічної ом Або. МЕМ. проміжних сполук, похідних і споріднених структур щають групою " метоксиметилом асо ' ектеїнасцидину або інших тетрагідроізохінолінфе-

Метоксістоксиметильною групою. М нольНиХ сполук з природних ідповідною сласільною групою є Й біс(тетрагідроізохінолін)алкалоїдів. Відповідними захищена цистеїнілоксиметиленова група форму- вихідними речовинами для напівсинтетичного спо- ли Снь-О-СО-СМРІОЇ!-СНе-8-Н. собу Го антибіотики класу сафраміцинів | сафраци-

У цій формулі Ргой звичайно представляє: нів, доступні з різних культуральних бульйонів, і й сполуки класу рейнераміцинів і ксестоміцинів, дос-

Вос, трет-бутоксикарбоніл; Тгос, 2,2,2-

На тупних з морських губок. трихлоретилоксикарбоніл; Сря, бензил оксикарбо- Загальна формула (ХМ) для вихідних сполук ніл; або АНос, алілоксикарбоніл. , й не являє собою:

У деяких варіантах здійснення вказаного спо-

осн, рень з одержанням потрібного продукту. Кожна ві ст стадія, сама по собі, являє собою процес, здійс-

І і нюваний відповідно до даного винаходу. Даний ї- н Ге) винахід не обмежується вказаними прикладами сь Н Де ги шляхів синтезу, і, при необхідності, можуть бути о | Й лк й використані альтернативні шляхи синтезу, що пе- и: редбачають, наприклад, зміну порядку проведення сно | : стадій перетворень, якщо це необхідне, або заміну

Вовк захисних груп, що використовуються.

Зокрема, даний винахід включає одержання де: вихідної 21-ціаноречовини загальної формули

В' представляє амідометиленову групу, таку (ХМ): як -СН»-МН-СО-Свогзадезодезс, де роза | везь утво- рюють кетогрупу, або один з них представляє -ОН, осн -МНг або -ОСОСНзЗ, а інший представляє св,

СНСОсСН», -Н, -ОН або -ОСОСН», за умови, що якщо К25за представляє -ОН або -МН», то 255 не є - їй Н

ОН, а вес представляє -Н, -СНз або -СНоСН», або Сн ча ді

В' представляє ацилоксиметиленову групу, таку і й ст як -СН»-0О-СО-К, де К представляє -С(СНз)-СН- "

СНз або -СНз; :

ВАЗ ії 8 незалежно вибрані з -Н, -ОН або - См

ОСОСНеОН, або, обидва 5 і 28 представляють кето, а кільце А представляє п-бензохінонове кіль- де К", А», АВ, да, ДІЄ, ДИ | КІВ визначені ви- е; ще. й да | вхо обидва представляють -Н, або один Можливими вихідними речовинами можуть бу- з них представляє -Н, а інший представляє -ОН, - ти також інші сполуки формули (ХМІ) з різними оОСНз або -ОСНоСН», або ва і В«5, взяті разом, замісниками в 21-положенні. У загальних рисах, утворюють кетогрупу; кандидатом є будь-яке похідне, яке може бути

В: ї ВЗ незалежно вибрані з -Н або -ОН, або одержане нуклеофільним заміщенням /21-

ВЗ і ВЗ обидва представляють кето, а кільце А гідроксигрупи в сполуках формули (ХМ), де К"! представляє п-бензохінонове кільце; і представляє гідроксигрупу. Прикладами відповід-

В! представляє -ОН або -СМ. них 21-замісників є, але не обмежуються ними:

Більш загальна формули для сполук цього меркаптогрупа; класу представлена нижче: алкілтіогрупа (алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю); до арилтіогрупа (арильна група має від б до 10 атомів вуглецю і є незаміщеною або заміщеною 1- я; ; 5 замісниками, вибраними, наприклад, з алкільної сел й групи, що має 1-6 атомів вуглецю; алкоксигруп, що

Вт НО) мають 1-6 атомів вуглецю; атомів галогену; мерка- дідо ней но птогруп і нітрогруп); вх а Ве «з пе аміногрупа; ще і моно- або діалкіламіногрупи (кожна з алкіль- ; і : й них груп має від 1 до 6 атомів вуглецю); й в а. моно- або діариламіногрупи (кожна з арильних груп є такою, як вона була визначена вище для в ' - арилтіогруп);

Ех о-карбонілалкільна група формули -С(В2)(А2)-

С(-О) Не, де: де: кожна із замісних груп, визначених Кі, Р», Ва їі РЕ? вибрані з атомів водню, алкільних груп,

Аз, Ва», Н5, Не, В, Нв, Ве, Аіо незалежно вибрана з що мають від 1 до 20 атомів вуглецю, арильних групи, що складається з Н, ОН, ОСНз, СМ, -0, груп (визначених вище у відношенні арилтіогруп) і

Сн»; аралкільних груп (в яких алкільна група, що має

Х представляє інші амідні або складноефірні від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщена арильною функціональні групи, що містяться у вищезазначе- групою, визначеною вище у відношенні арилтіог- них природних продуктах; і де кожне пунктирне руп), за умови, що один з Кз і Е? представляє атом кільце представляє один, два або три необов'яз- водню; кових подвійних зв'язки. А: вибраний з атомів водню, алкільної групи,

Таким чином, авторами даного винаходу були що має від 1 до 20 атомів вуглецю, арильних груп розроблені напівсинтетичні способи одержання (визначених вище у відношенні арилтіогруп) і ара- проміжних сполук, включаючи проміжні сполуки 11 лкільних груп (в яких алкільна група, що має від 1 або 21, і способи одержання ектеїнасцидинових до 4 атомів вуглецю, заміщена арильною групою, сполук, а також фталасцидинових і інших сполук. визначеною вище у відношенні арилтіогруп); алко-

Кожний з напівсинтетичних способів даного вина- ксигруп, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, амі- ходу включає проведення ряду стадій перетво- ногруп або моно- або діалкіламіногруп, визначених вище. тичного способу, де стадії перетворення застосо-

Таким чином, в своєму більш загальному ас- вують по відношенню до сафрацину В: пекті, даний винахід відноситься до способів, де першу стадію проводять для утворення 21- ме похідного з використанням нуклеофільного реаге- нту. Автори даної заявки назвали такі сполуки 21- но. ; ме

Мис-сполуками. "ей

Для деяких кінцевих продуктів, а зокрема, ек- б я ї теїнасцидину 770 і фталасцидину необхідна при- - . ; сутність 21-ціаногрупи, тоді як в інших кінцевих Ман во Р. Ен те продуктах вона діє як захисна група, яка може бу- Ї і М нення Ма ти легко перетворена в інший замісник, такий як З 21-гідроксигрупа ектеїнасцидину 743 або 21- жо че но пи гідроксифталасцидину. Вибір 21-ціаносполуки як ; вихідної речовини дозволяє ефективно стабілізу- т : вати дану молекулу в процесі подальших стадій дн синтезу доти, поки вона, але необов'язково, не не 7 видалиться. Ці і інші переваги можна досягнути з тк використанням інших 21-Мис-сполук. Мне

У одному з важливих аспектів свого здійснен- Сафрацин В ня, даний винахід відноситься до використання 21- ціаносполуки загальної формули (ХМІ) для одер- Сафрацин В являє собою кільцеву систему, жання біс- або близькоспоріднену ектеїнасцидинам. Ця сполука трис(тетрагідроізохінолінфенольних) сполук. Про- має ту ж саму пентациклічну структуру і той же тип дуктами, які можуть бути одержані таким чином, є заміщення в правому ароматичному кільці, кільці проміжні сполуки, такі як проміжна сполука 11 або Е. Крім того, сафрацин В має дуже велику схожість 21, і ектеїнасцидини, а також нові і відомі сполуки з деякими синтетичними проміжними сполуками в зі спорідненою структурою. загальному синтезі ЕТ-743, а зокрема, з проміж-

Переважними вихідними речовинами є сполу- ними сполуками 11 або 21. Така проміжна, сполука ки формули (ХМ) або (ХМІ), де Кк" ї Ко обидва може бути перетворена в ЕЇ-743 з використанням представляють водень. Переважними вихідними добре відомого способу. Тому, синтетичне перет- речовинами також є сполуки формули (ХМ) або ворення сафрацину В у проміжні сполуки 11 або (ХМІ), де ВЗ представляє водень. Крім того, пере- 21 дозволяє запропонувати напівсинтетичний спо- важними вихідними речовинами є сполуки форму- сіб одержання ЕТ-743. ли (ХМ) або (ХМІ), де Е представляє фенольне Таким чином, з вказаної сполуки сафрацину В, кільце. Переважними вихідними речовинами також автори даного винаходу одержували проміжні є сполуки формули (ХУ) або (ХМІ), де, принаймні, сполуки 11 або 21, а з цих проміжних сполук 11 один, а краще два або три з РУ, ВВ, ВЗ ії В!» не є або 21 одержували конкретні сполуки, зокрема, воднем. ектеїнасцидини. Крім того, авторами даного вина-

Прикладами відповідних вихідних речовин да- ходу був одержаний фталасцидин з сафрацину В. ного винаходу є сафраміцин А, сафраміцин В, са- Даний винахід також відноситься до використання фраміцин С, сафраміцин С, сафраміцин Н, саф- сафрацину В для одержання проміжних сполук 11 раміцин 5, сафраміцин Уз, сафраміцин Ма, або 21, сполук ектеїнасцидину і інших проміжних сафраміцин Ад;, сафраміцин Ха», сафраміцин АН», сполук даного винаходу. Даний винахід також від- сафраміцин АНгАс, сафраміцин АНІ, сафраміцин носиться до описаних тут сполук, одержаних з

АНІАс, сафраміцин АКз, ренієраміцин А, ренієра- інших вихідних речовин, що пропонуються, і до їх міцин В, ренієраміцин С, ренієраміцин 0, ренієра- використання для одержання вказаних сполук. міцин Е, ренієраміцин Р, ксестоміцин, сафраміцин Більш переважні вихідні речовини даного ви-

О, сафраміцин Р, сафраміцин Мх-1, сафраміцин находу мають 21-ціаногрупу. Найбільш переваж-

Мх-2, сафрацин А, сафрацин В і сафраміцин МК. ною сполукою даного винаходу є сполука формули

Переважні вихідні речовини мають ціаногрупу в 2. Цю сполуку одержують безпосередньо з сафра- положенні 21, для групи К?!. цину В і розглядають як ключову проміжну сполуку

У особливо переважному аспекті свого здійс- в даному напівсинтетичному способі. нення, даний винахід відноситься до напівсинте-

ож із М й «й | в » «з є. С ер У ; ці

ТИСК ОО 00 и а й В В? представляє -Н або -ОН;

Ї й ї В' ї 8, взяті разом, утворюють групу -О-СНе- з й о-; 2, і діла і Вб, обидва представляють -Н, або один " Й че з них представляє -Н, а інший представляє -ОН, - й ОСН»з або -ОСНеСН», або, вла | в"5, взяті разом, сполука 2 утворюють кетогрупу;

В?" представляє -Н або -ОН;

У відповідному аспекті даного винаходу, авто- В?! представляє -Н, -ОН або -СМ; рами одержаний ціаносафрацин В шляхом фер- і похідні, включаючи їх ацильні похідні, а особ- ментації штаму Рзхендотопах Ппогезсеп5, що про- ливо, де КЗ представляє ацетилокси або іншу дукує сафрацин В, і обробки культивованого ацилоксигрупу, що має аж до 4 атомів вуглецю. бульйону з використанням іонів ціаніду. Переваж- У формулі (ХМІІБ), група В", звичайно разом з ним штамом Рзеидотопав Пиогезсеп5 є штам А2- ВУ, утворює групу (ІМ) або (М). Група ВЗ звичайно 2, ЕЕКМ ВР-14, який використали в процедурі, є захищеною. В"! звичайно представляє ціано. описаній в ЕРО55299. Відповідним джерелом іонів діла і в'єє переважно представляють водень. ціаніду є ціанід калію. У типовій процедурі оброб- В? переважно представляє водень. Відповідними ки, вказаний бульйон фільтрують і додають над- О-ацильними похідними є алифатичні О-ацильні лишок іонів ціаніду. Після перемішування протягом похідні, а зокрема, ацильні похідні з 1-4 атомами відповідного періоду часу, такого як 1 година, рн вуглецю, а звичайно О-ацетильна група, напри- роблять лужним, тобто, рН 9,5, а після екстракції клад, в 5-положенні. органічних речовин одержують неочищений екст- Відповідними захисними групами для фенолів ракт, який може бути потім очищений з одержан- і гідроксигруп є простий і складний ефір, такий як ням ціаносафрацину В. алкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкоксіалкоксі-

Щоб виключити всякі сумніви, потрібно зазна- алкіл, алкілсилілалкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, арил- чити, що стереохімічні структури, вказані в описі тіоалкіл, азидоалкіл, ціаноалкіл, хлоралкіл, гете- даної патентної заявки засновані на авторському роцикліл, арилацил, галогенарилацил, представленні про точну стереохімію природних циклоалкілалкіл, алкеніл, циклоалкіл, алкіларила- продуктів. Якщо брати до уваги той факт, що якщо лкіл, алкоксіарилалкіл, нітроарилалкіл, галогена- виявлена помилка у відношенні стереохімії, то рилалкіл, алкіламінокарбоніларилалкіл, алкілсу- необхідно внести відповідну поправку в формули, льфініларилалкіл, алкілсиліл і інший простий ефір, представлені в описі даної заявки. Крім того, якщо і арилацил, арилалкілкарбонат, аліфатичний кар- врахувати, що вказані способи синтезу можуть бонат, алкілсульфініларилалкілкарбонат, алкілка- бути модифіковані, то даний винахід розповсю- рбонат, арилгалогеналкілкарбонат, арилалкеніл- джується і на стереоізомери. карбонат, арилкарбамат, алкілфосфініл,

Продукти даного винаходу звичайно являють алкілфосфінотіоїл, арилфосфінотіоїл, арилалкіл- собою сполуки формули (ХМІІБ): сульфонат і інший складний ефір. Такі групи мо- жуть бути, але необов'язково, заміщені групами,

ОС, згаданими раніше у визначенні В.

Відповідними захисними групами для амінів є он че. і СН, карбамати, аміди або інші захисні групи, такі як де шт Ф алкіл, арилалкіл, сульфо- або галогенарилалкіл, ї дес й галогеналкіл, алкілсилілалкіл, арилалкіл, циклоал-

НС ши : Її : і: кілалкіл, алкіларилалкіл, гетероциклілалкіл, нітро- щи Сн, арилалкіл, ациламіноалкіл, нітроарилдитіоарилал- сх В. их І; кіл, дициклоалкілкарбоксамідоалкіл, циклоалкіл, г: Ж і і де алкеніл, арилалкеніл, нітроарилалкеніл, гетероци- м І їх клілалкеніл, гетероцикліл, гідроксигетероцикліл,

І алкілдитіо, алкокси- або галоген- або алкілсульфі-

І І ніларилалкіл, гетероциклілацил і інші карбамати, і де Р і Р", взяті разом, утворюють групу фор- алканоїл, галогеналканоїл, арилалканоїл, алкено- мул (ІМ), (М), (МІ) або (МІ): їл, гетероциклілацил, ароїл, арилароїл, галогена- роїл, нітроароїл і інші аміди, а також алкіл, алкеніл, алкілсилілалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, алкоксіарилалкіл, циклоалкіл, нітро- арил, арилалкіл, алкокси- або гідроксіарилалкіл і багато які інші групи. Такі групи можуть бути, але необов'язково, заміщені групами, згаданими рані- арил-2-формілбензолсульфонат ше у визначенні В. захист для групи -МН2

Приклади таких захисних груп представлені в карбамати позначення нижченаведених таблицях. метил захист для групи - ОН етил 9-флуоренілметил Етос простий ефір позначення 9-(2-сульфо)флуоренілметил метил 9-(2,7-дибром)флуоренілметил метоксиметил МОМ 17- бензилоксиметил вом тетрабензо(а,с,9,|флуоренілметил./ Трітос метоксіетоксиметил МЕМ 2г-хлор-3-інденілметіл Сіїтос 2-«триметилсиліл)уетоксиметил ЗЕМ бензІЦінден-З-метил Вітос метилтіометил МТМ 2,7-ді-трет-бутилІ9-(10,10- фенілтіометил РТМ діоксо-10,10,10,10- азидометил тетрагідротіоксантил)|метил рво-Ттас ціанометил 2,2.2-трихлоретил Тс 2,2-дихлор-1,1-дифторетил 2-триметилсилілетил Теос 2-хпоретил 2-фенілетил пи 2-брометил 1-(1-адамантил)-1-метилетил Адрос тетрагідропіраніл ТНР 2г-хлоретил 1-етоксіетил ЕЕ 1,1-диметил-2-хлоретил фенацил 1,1-диметил-2-брометил 4-бромфенацил 1,1 -диметил-2,2-диброметил рв--вос циклопропілметил 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил товос аліл 1-метил-1-(4-біфеніл)етил Врос пропаргіл 1-(3,5-ді-трет-бутилфеніл)- І-Виттеос ізопропіл 1,1-метилетил циклогексил 2-(2'- і 4-піридил)етил Руос трет-бутил 2,2-біс(4-нітрофеніл)етил Впреос бензил М-(2-півалоїламіно)- 2,6-диметилбензил 1,1-диметилетил 4-метоксибензил МРМ або 2-М(2-нітрофеніл)дитіо |-

РМ 1-фенілетил МрозРеос о-нітробензил 2-(М,М- 2,6-дихлорбензил дициклогексилкарбоксамідо)етил 3,4-дихлорбензил трет-бутил вос 4-(диметиламіно)карбонілбензил 1-адамантил 1-Адос 4-метилсульфінілбензил Мв5ір 2-адамантил 2-Ааос 9-антрилметил вініл Мос 4-піколіл аліл Ае або гептафтор-п-толіл АйПос тетрафтор-4-піридил 1-ізопропілаліл Іраос триметилсиліл тМ5 цинаміл Сос трет-бутилдиметилсиліл твомМм5 4-нітроцинаміл Мосс трет-бутилдифенілсиліл ТВОРБ 3-(3'-піридил)проп-2-єніл Раїос триізопропілсиліл ТІР5 8-хіноліл складний ефір М-гідроксипіперидиніл арилформіат алкілдитіо арилацетат бензил Ср; або 7 ариллевулінат п-метоксибензил Мо арилпівалоат АгОРУ п-нітробензил РМ арилбензоат п-бромбензил арил-9-фторкарбоксилат п-хлорбензил арилметилкарбонат 2,А4-дихлорбензил 1-адамантилкарбонат 4-метилсульфінілбензил М52 трет-бутилкарбонат ВОС-ОАг 9-антрилметил 4-метилсульфінілбензилкарбонат /М52-Оаг дифенілметил 2,4-диметилпент-3-ілкарбонат росб-Оаг фенотіазиніл-(10)-карбоніл арил-2,2,2-трихлоретилкарбонат М'-п-толуолсульфоніламінокарбоніл арилвінілкарбонат М'-феніламінотіокарбоніл арилбензилкарбонат аміди арилкарбамат формамід диметилфосфініл Ютр-ОАг ацетамід диметилфосфінотіоїл Мрі-ОАг хплорацетамід дифенілфосфінотіоїл Орі-Оаг трифторацетамід ТЕА арилметансульфонат фенілацетамід арилтолуолсульфонат З-фенілпропанамід пент-4-єнамід осн піколінамід НО. ко СВ

З-піридилкарбоксамід з М з бензамід Он М С п-фенілбензамід ж янь ве св

М-фталімід Ф

М-тететрахлорфталімід ТОР ее нь» 4-нітро-М-фталімід 1 в дод

М-дитіасукцинімід рів

М-г,З-дифенілмалеїмід де ЕР" і В", взяті разом, утворюють групу фор- пров иметилпірол мул (ІМ), (М), (МІ) або (МІ): біс(триізопропілсилоксил)пірол ВІРБОР я продукт приєднання М-1,1,4,4- Й тетраметилдисилілазациклопентанує ТАВАЗЕ . 7 з е 1,1,3,3-тетраметил-1,3- вев і дисилаїізоіндолін с щі Ї / спеціальні -МН-захисні групи щ | Що й ь Я Ь

М-метиламін ! ре о

М-трет-бутиламін ей ва

М-аліламін М-(2- і бо х вк 9, (триметилсиліл)етокси|метиламін ЗЕМ

М-З-ацетоксипропіламін а більш конкретно групу (ІМ) або (М);

М-ціанометиламін В"! представляє -Н, -ОН або -СМ, а більш кон-

М-(1-ізопропіл-4-ніиро-2-оксо-3 кретно -ОН або -СМ; і їх ацильні похідні, а більш -піролін-3 -іл)амін конкретне 5-ацильні похідні включаючи 5-

М-2,4-диметоксибензиламін Отр ацетильне похідне. 2-азанорборнени У загальних рисах, перетворення вихідної 21-

М-2,4-динітрофеніламін ціаносполуки в ектетїнасцидиновий продукт, напри-

М-бензиламін Вп клад, формули (ХМТІЇ) передбачає:

М-4-метоксибензиламін Мем а) перетворення, якщо це необхідне, хінонової

М-2,4-диметоксибензиламін ОМРМ системи для кільця Е у фенольну систему;

М-2-гідроксибензиламін НеЬп р) перетворення, якщо це необхідне, хінонової

М-(дифенілметил)аміно ОРМ системи для кільця А у фенольну систему;

М-біс(4-метоксифеніл)метиламін с) перетворення фенольної системи для кіль-

М-5-дибензосубериламін рв ця А в метилендіоксифенольне кільце;

М-трифенілметиламіно Тг а) утворення місткової спіроциклічної системи

М-М4- формул (ІМ), (МІ) або (МІ) через 1-положення і 4- метоксифеніл)дифенілметиліамін ММТг положення в кільці В; і

М-9-фенілфлуореніламін РЕ е) дериватизацію, таку як ацилювання, якщо

М-фероцинілметиламіно Ест це необхідне.

М-2-піколіламіну М'єоксид Стадія (а), перетворення, якщо це необхідне,

М-1,1-диметилтіомеотиленамін хінонової системи для кільця Е у фенольну систе-

М-бензиліденамін му, може бути здійснена стандартними методами

М-п-метоксибензилиденамін відновлення. Відповідною системою реагентів є

М-дифенілметиленамін водень разом з каталізатором "паладій на вуглеці",

М-(5,5-диметил-3-оксо-1- хоча можуть бути використані й інші системи від- циклогексеніл)амін новлення.

М-нітроамін Стадія (б), перетворення, якщо це необхідне,

М-нітрозоамін хінонової системи для кільця А у фенольну систе- дифенілфосфінамід Орр му, аналогічна стадії (а) і не потребує більш до- диметилтіофосфінамід мМрі кладного опису. дифенілтиофосфінамід Ррі Стадія (с), перетворення фенольної системи дибензилфосфорамідат для кільця А в метилендіоксифенольне кільце мо- 2-нітробензолсульфенамід Мр же бути здійснено декількома способами, можли-

М-1-(2,2,2-трифтор-1,1- во, разом зі стадією (Б). Так, наприклад, хінонове дифеніл)етилсульфенамід ТОЕ кільце А може бути деметильоване за метоксиза-

З-нітро-2-піридинсульфенамід Мруз місником в 7-положенні, відновлене до дигідрохі- п-толуолсульфонамід Т8 нону і акцептоване відповідним електрофільньм бензолсульфонамід реагентом, таким як СНаВгг, ВГСНеСІ або аналогіч-

Конкретними ектеїнасцидиновими продуктами ним двовалентним реагентом з одержанням без- даного винаходу є сполуки формули (ХМ): посередньо метилендіокси-циклічної системи, або двовалентним реагентом, таким як тіокарбонілді- імідазол, з одержанням заміщеної метилендіокси- циклічної системи, яка може бути перетворена в потрібне кільце.

Стадію (4) звичайно здійснюють за допомогою в стовпці 8, стадія (1), і приклад 33 цього патенту відповідного заміщення в 1-положенні місткоутво- США, і аналогічні уривки тексту. рюючим реагентом, який може сприяти формуван- Дериватизація на стадії (4) може включати ню потрібного містка з утворенням ексендохінон- ацилювання, наприклад, групою КУ-СО, де група метиду в 4-положенні і сприяє взаємодії метиду із Ве може представляти різні групи, такі як алкіл, 1-замісником, що приводить до утворення містко- алкокси, алкілен, арилалкіл, арилалкілен, аміноки- вої структури. Переважні місткоутворюючі реаген- слота-ацил або гетероцикліл, кожний з яких не- ти мають формулу (ХІХ) обов'язково заміщений галогеном, ціано, нітро, карбоксіалкілом, алкокси, арилом, арилокси, гете- он. о роциклілом, гетероциклілокси, алкілом, аміно або заміщеним аміно. Іншими ацдцилюючими агентами є 8 й ізотіоціанати, такі як арилізотіоціанати, а зокрема, ве ня ви фенілізоціанат. Алкільна, алкокси або алкіленова групи Кг звичайно мають від 1 до 6 або 12 атомів де Би означає захищену функціональну групу, вуглецю і можуть бути прямими, розгалуженими таку як група -МНРгойа, Ріо представляє захисну або циклічними. Арильними групами звичайно є групу, а пунктирна лінія означає необов'язковий феніл, біфеніл або нафтил. Гетероциклічні групи подвійний зв'язок. можуть бути ароматичними, або частково або пов-

Звичайно, метид утворюється при першому ністю ненасиченими, і звичайно мають від 4 до 8 введенні гідроксигрупи в 10-положенні в місці кон- атомів в кільці, а більш переважно, 5 або 6 атомів денсації кілець А і В, внаслідок чого утворюється в кільці, з одним або декількома гетероатомами, неповна структура формули (ХХ): вибраними з азоту, сірки і кисню.

Не претендуючи на вичерпне визначення, мо- о жна указати, що типовими групами Ка є алкіл, га- логеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, ари- ; лалкілен, галогеналкіларилалкілен, ацил, 4 В галогенацил, арилалкіл, алкеніл і амінокислота.

М Так, наприклад, КУ2-СО може представляти ацетил, трифторацетил, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, ізо- й валерилкарбоніл, транс-3-

А (трифторметил)цинамоїлкарбоніл, гептафторбути- о ке рилкарбоніл; деканоїлкарбоніл, транс- цинамоїлкарбоніл, бутирилкарбоніл, 3- або більш переважно, неповна структура фо- хпорпропіонілкарбоніл, гідроцинамоїлкарбоніл або рмули (ХХІ): транс-гексеноїлкарбоніл, або аланіл, аргініл, аспа- ртил, аспарагіл, цистил, глутаміл, глутамініл, глі- о цил, гістидил, гідроксипропіл, ізолейцил, лейцил, й оон лізил, метіоніл, фенілаланін, проліл, серил, трео- яки ніл, тіроніл, триптофіл, тирозил, валіл, а також інші

Се В менш відомі амінокислотні ацильні групи, а також ок М фталімідо і інші циклічні аміди. Інші приклади мож- й ї на знайти серед вищеперелічених захисних груп. -3 Сполуки, де -СО-На походить від амінокислоти і

Ж включає аміногрупу, можуть самі утворювати аци- те льні похідні. Відповідними М-ацильними сполуками о є дипептиди, які, в свою чергу, можуть утворювати й о М-ацильні похідні. де групу К вибирають для потрібної групи фо- Як приклад, можна зазначити, що ціаносафра- рмул (ІМ), (М), (МІ) або (МІ). Для перших двох таких цин В формули 2 доцільно перетворювати в ЕТ- груп, Група ВК" звичайно має форму -СНЕШ-СНг- 743 більш коротким і більш прямим шляхом, ніж в

ЗРГОЇ . Потім ці захисні групи можуть бути видале- раніше описаних методах. ні ї модифіковані, якщо це необхідне, з одержан- Ретросинтетичний аналіз для одержання ЕТ- ням потрібної сполуки. . , 743 з використанням сполуки 29 проілюстрований

Типова процедура стадії (4) описана в патенті на схемі І.

США 5721362, який вводиться в даний опис за допомогою посилання. Більш конкретно, див. текст

Схема но с я З вн зе о Дол -ва а соціа! Ї3 й ї і ло іо ЩІ ді ч Ше и р В КЕ й де с Ві м ря Я ме. Й о І, ПІ ть о ель й се ї-о їй Ї Я Й о чі обу ка ов

Мне -К. ї

ЕТлая Щі Проміжна

Проміжна сполука 25 сполука 27 т оме

Наче

Ве. ЧЕ ль й веб па обр

САФРАЦИН-В

Відповідно до вищезгаданої схеми | можна селективного видалення метоксигрупи з хіно- одержати ЕТ-743 за 21 послідовну стадію. У цьому нової системи в сполуці 15 за допомогою взаємодії способі ціаносафрацин В перетворюють в проміж- з метанольним розчином гідроксиду натрію з оде- ну сполуку 25 відповідно до послідовності реакцій, ржанням сполуки формули 16; яка, по суті, включає (1) видалення метоксигрупи, перетворення сполуки 16 в метилендіоксиспо- присутньої в кільці А, (2) відновлення кільця А і луку формули 18 відповідно до нижченаведеної утворення метилендіоксигрупи в одній посудині, переважної послідовності реакцій: (1) відновлення (3) гідроліз амідної функціональної групи, присут- хінонової групи сполуки 16 в присутності 1095 Ра/С ньої у вуглеці 1, (4) перетворення одержаної амі- в атмосфері водню; (2) перетворення гідрохіноно- нової групи в гідроксильну групу. Крім того, цей вої проміжної сполуки в метилендіоксисполуку спосіб дозволяє уникнути захисту і зняття захисту формули 17 за допомогою взаємодії з бромхлор- у первинної спиртової функціональної групи в по- метаном і карбонатом цезію в атмосфері водню; ложенні 1 кільця В сполуки 25, при використанні (3) перетворення сполуки 17 в сполуку формули безпосередньо цистеїнового залишку 29 для утво- 18 за допомогою захисту вільної гідроксильної рення проміжної сполуки 27. Цистеїнове похідне групи як група ОСНЬК. Цю реакцію взаємодії здій- 29 захищають за аміногрупою р.р.Д- снюють з використанням ВІгСНоК і карбонату це- трихлоретоксикарбонільною захисною групою для зію, де К може представляти арил, СНА-СН», ОК і того, щоб зробити її сумісною з присутньою аліль- т.п.; ною групою і групою МОМ. Проміжну сполуку 27 видалення трет-бутоксикарбонільних і меток- піддають прямому окисленню і циклізації. Ці підхо- симетильних захисних груп сполуки 18 за допомо- ди, разом з іншою стратегією зняття захисту в гою її взаємодії з розчином НС в діоксані з одер- останніх стадіях синтезу, роблять цей шлях реак- жанням сполуки формули 19. Вказану реакцію цій новими і більш прийнятним для промислового взаємодії також здійснюють за допомогою змішу- застосування, ніж спосіб, описаний в патенті США вання сполуки 18 з розчином трифтороцтової кис- 5721362. лоти в дихлорметані;

Перетворення 2-ціаносполуки в проміжну спо- утворення тіосечовинної сполуки формули 20 луку 25 звичайно включає нижченаведені стадії за допомогою взаємодії сполуки 19 з фенілізотіо- (див. схему Ії): ціанатом; утворення захищеної сполуки формули 14 за перетворення сполуки формули 20 в амінову допомогою взаємодії сполуки 2 з трет- сполуку формули 21 за допомогою реакції з роз- бутоксикарбонільним ангідридом; чином хлористого водню в діоксані; перетворення сполуки 14 в дизахищену сполу- перетворення сполуки формули 21 в М-Тгос- ку формули 15 за допомогою її взаємодії з бро- похідне 22 за допомогою реакції з трихлоретил- мметилметиловим ефіром і дізопропілетиламіном хлорформіатом і піридином; в ацетонітрилі; утворення захищеної гідроксисполуки форму- ли 23 за допомогою взаємодії сполуки 22 з бро-

мметилметиловим ефіром і дізопропілетиламіном; вої кислоти і ацетонітрилу з подальшою обробкою перетворення сполуки формули 23 в М-Н- гідроксидом натрію. Крім того, може бути викорис- похідне 24 за допомогою реакції з оцтовою кисло- таний нітрит натрію в суміші оцтового ангідриду- тою і цинком; оцтової кислоти з подальшою обробкою гідрокси- перетворення сполуки формули 24 в гідрокси- дом натрію. сполуку формули 25 за допомогою реакції з нітри- том натрію в оцтовій кислоті. Альтернативно, може Схема Ії бути використаний тетроксид азоту в суміші оцто- ; | й , ! Я ! ї і я. нн з ; ОО ог Х й Уа їх уні 8. р 4 гін 6 У Ре ав. ге й у Я а ж й, й ії чий , й ке о сна ех Ж. чн ї т я З щ 5 51 5

З ; Е

І: з ї 7 ї Я я: ; -е ; й -ї ді ЯКУ яд ) ів, 5-4 3 З - З з сі сан ї є Я у і іш я: з ї Е ; з Ж й 5 а ї а і у іє 5 ат - 4 і

Ї у ОС: г. й З х я о

Яни ву нУ,

Аг Ал» доза ах , за їн Ге Й пк не, є Ше х раці 2 р.

: х їди "Бе 3. х й о | ,

Койтле ' я ж с й з і-ї і ! гУя ї-о х а 7 з -4 4 7 : !

П 5

Ж по «В С : «ВЕ 3-9 А ж я о а а : що

Перетворення проміжної сполуки 25 в сполуку ЕТ-743 з використанням цистеїнової сполуки 29, звичайно включає нижченаведені стадії (див. схему ІІІ):

Перетворення проміжної сполуки 25 в сполуку ЕТ-743 з використанням цистеїнової сполуки 29, звичайно включає нижченаведені стадії (див. схему ІІІ):

49 й я 4 і в а! -о : кі х

Схем ке і і» ; / с у в, од і ву «е вах у а в. а ! | З, я З ! чо ГА і у ї ІЙ З - Ух Ух - ) в | | й лок М бю

З | У 2 З ря, ме у; ха і і -й Гл ву Ех /

3 Е-

Е

2 7 «Б З р пуд ; 5 тої ГИ а іо ї -й 7 З .

Ї 2 й зу 1 й і

З "Б о о 5 Ж хе Як й щі о 2 : 68 ї 7 3 ? "В о ро ті о щі Її ! аз

В а г В г: «а ї 3 г. чі гг.

З и Ше о

Ж о те ву о 2 вх у іні о і -й

Е а в перетворення сполуки формули 24 в похідне ілметил)цистеїном 29; шляхом захисту первинної гідроксильної функ- перетворення захищеної сполуки формули 30 ціональної групи (5)-М-2,2,2- в фенольне похідне 31 шляхом відщеплення трихлоретоксикарбоніл-8-"9Н-флуорен-9- алільної групи з використанням гідриду трибути-

лолова і дихлорпаліадій-бісстрифенілфосфіну); групи сполуки формули 34 в сполуку 35 за допомо- перетворення фенольної сполуки формули 31 гою реакції з 7п/АсоОн; в сполуку формули 32 шляхом окислення ангідри- перетворення амінової сполуки 35 у відповідну дом бензолселенінової кислоти при низькій темпе- о-кетолактонову сполуку 36 за допомогою реакції ратурі; взаємодії З карбоксальдегідхлоридом М- перетворення гідроксисполуки формули 32 в метилпіридинію, а потім з ОВО; лактон 33 відповідно до наступної послідовності утворення ЕТ-770 за допомогою реакції взає- реакцій: (1) взаємодії сполуки формули 32 з 2екв. модії сполуки формули 36 з З-гідрокси-4- ангідриду трифторметансульфонової кислоти і 5 метоксифенілетил аміном; екв. ДМСО, (2) подальшої взаємодії з векв. діїзоп- перетворення ЕТ-770 в ЕТ-743 за допомогою ропілетиламіну, (3) подальшої взаємодії з 4екв. реакції взаємодії з нітратом срібла в суміші трет-бутилового спирту, (4) подальшої взаємодії з АсмМ/Нао.

Ттекв. 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанідину, (5) Одержання проміжної сполуки 11 і споріднених подальшої взаємодії з 10екв. оцтового ангідриду; проміжних сполук перетворення лактонової сполуки 33 в гідрок- Ретросинтетичний аналіз проілюстрований на сильну сполуку 34 шляхом видалення захисної нижченаведеній реакційній схемі. групи МОМ з використанням ТМ5І; відщеплення М-трихлоретоксикарбонільної ; Я че й і | « Ф «ліс Да «бу ши че | ї щ 4 паро школа й ще - чи Проміж. спол. 11 САФРАЦИН ВН

У даному винаході, ключовий клас проміжних для фенольної групи, і, в цьому випадку, яких- сполук включає проміжну сполуку 11 і має загаль- небудь конкретних коментарів не потрібно. Відпо- ну формулу (ХХІ): відні умови вибирають в залежності від природи захисної групи. Інші стадії аналогічні іншим реакці- осн. ям.

РюгО й сн На стадії (с), утворення групи -СН2о-ОРГгоє в 1-

ОО положенні кільця В звичайно здійснюють за допо- он В с) могою утворення групи -СН»МНг в 1-положенні з

Вч бони, Я подальшим перетворенням функціональної аміно-

Фг з групи в функціональну гідроксигрупу і захистом. шле і и Таким чином, якщо вихідна речовина має групу В, / й яка являє собою -СНо-МН-СО-СВ2Задезодевс, то

М потрібно видалити М-ацильну групу. Якщо вихідна прог речовина має групу Е", яка являє собою -СН2-О-

І І І СО-Е, то для одержання ектеїнасцидинового про- де Ргої" і Ргої" представляють гідроксизахисні дукту, в якому В має те ж саме значення, яких- групи, переважно, різні. Для самої проміжної спо- небудь змін не потрібно. Для одержання інших луки 11, група Ргої" представляє метоксиметильну продуктів потрібно видалити О-ацильну групу. Для групу, а Роб представляє трет- здійснення таких реакцій деацилювання існують бутилдифенілсилільну групу. | різні способи. У одному варіанті, деацювання і

Перетворення 21-ціаносполуки в проміжну перетворення у функціональну гідроксигрупу здій- сполуку 11 або споріднену проміжну сполуку фор- снюють в одну стадію. Потім, гідроксигрупа може мули (ХХІ) звичайно включає наступні стадії: бути ацильована або яким-небудь іншим способом а) перетворення, якщо це необхідне, хінонової перетворена у відповідну групу В. системи для кільця Е у фенольну систему; с. У патенті США Ме5721362 описані синтетичні

Б) утворення групи -ОРгої! у 18-положенні кі- способи одержання ЕТ-743 за допомогою тривало- льця Е; | го багатостадійного синтезу. Однією з проміжних є) утворення групи -«СНа.ОРГгОР у 1-положенні сполук цього синтезу є проміжна сполука 11. Оде- кільця В; | | Й ржання проміжної сполуки 11 може бути досягнуте 4) перетворення, якщо це необхідне, хінонової з використанням ціаносафрацину В як вихідної системи для кільця А у фенольну систему; речовини, що дає більш короткий спосіб одержан- ов) перетворення вказаної фенольної системи ня такої проміжної сполуки, а тому дозволяє удо- кільця А в метилендіоксифенольне кільце. сконалити спосіб одержання ЕТ-743.

На стадії (Б), утворення групи "ОРгог в 18- Ціаносафрацин В може бути перетворений в положенні кільця Е є типовою реакцією захисту проміжну сполуку 25 описаними вище способами.

З проміжної сполуки 25 можна одержати проміжну бутилдифенілсилілхлоридом в присутності основи; сполуку 11 з використанням нижченаведених ста- кінцевого відщеплення алільної групи під дією дій, див. схему МІЇ: гідриду трибутилолова і дихлорпаладій- утворення захищеної гідроксисполуки форму- біс(трифенілфосфіну) в сполуці 26 з утворенням ли 26 за допомогою взаємодії сполуки 25 з трет- проміжної сполуки 11.

Схема МІ й | ФІ маних я кр чу я ни Й чик ота но г я щ ма е Фі 8 Діна

Бе і й ї-2в Я й

ЖЕК

Проміжна сполука 11

Один з варіантів синтетичного способу даного діоксисполуку формули 9 відповідно до наступної винаходу для перетворення сафрацину В у про- переважної послідовності реакцій: (1) відновлення міжну сполуку 11 передбачає модифікацію і роз- хінонової групи сполуки 8 з використанням 1095 ширення схеми МІ і включає послідовні стадії: Ра/С в атмосфері водню; (2) перетворення гідрохі- стереоспецифічного перетворення сполуки нонової проміжної сполуки у метилендіоксисполуку сафрацину В у сполуку формули 2 шляхом селек- формули 9 за допомогою взаємодії з бромхлорме- тивної заміни ОН на СМ за допомогою взаємодії з таном і карбонатом цезію в атмосфері водню; (3)

КСМ в кислому середовищі; перетворення сполуки формули 9 в сполуку фор- утворення сполуки тіосечовини формули 3 мули 10 шляхом захисту вільної гідроксильної гру- внаслідок взаємодії сполуки формули 2 з фенілі- пи як групи ОСНоаК за допомогою взаємодії з зотіоціанатом; ВІСНоЕ і карбонатом цезію, де Е може представ- перетворення сполуки тіосечовини формули З ляти арил, СНе:СН», ОК і т.п.; в ацетамід формули 5 шляхом гідролізу в кислому перетворення ацетамідної групи сполуки фор- середовищі з подальшим додаванням оцтового мули 10 у відповідну гідроксильну групу формули ангідриду; причому, проміжна амінова сполука 25 за допомогою взаємодії з тетроксидом азоту в формули 4 може бути виділена шляхом гасіння суміші оцтової кислоти і ацетату оцтової кислоти, з гідролізу в кислому середовищі бікарбонатом на- подальшою обробкою гідроксидом натрію; альтер- трію, але ця проміжна сполука є дуже нестабіль- нативно, може бути використаний нітрит натрію в ною і швидко перетворюється в п'ятичленний цик- суміші оцтового ангідриду і оцтової кислоти, з по- лічний імін, названий сполукою 6; дальшою обробкою гідроксидом натрію; альтерна- утворення захищеної сполуки формули 7 за тивно, ацетамідна група сполуки формули 10 мо- допомогою взаємодії з бромметилметиловим ефі- же бути перетворена в первинну амінову групу за ром і дізопропілетиламіном в дихлорметані; допомогою взаємодії з гідразином або з Восго, селективного деметилювання метоксигрупи ОМАР, а потім з гідразином; причому, такий пер- хінонової системи сполуки формули 7 за допомо- винний амін може бути перетворений у відповідну гою реакції з метанольним розчином гідроксиду гідроксильну групу (сполука формули 25) шляхом натрію з одержанням сполуки формули 8; окислювального перетворення первинного аміну у перетворення сполуки формули 8 в метилен- відповідний альдегід з використанням бензолсу-

льфонату 4-форміл-1-метилпіридинію або іншого дином в дихлорметані (схема МІ); іона піридинію, а потім з використанням ОВИ, або перетворення силілованої сполуки формули обробки іншою основою з подальшим гідролізом і 26 в проміжну сполуку 11 шляхом видалення захи- відновленням альдегіду до відповідної гідроксиль- сної групи ОСНЬК і реакції в умовах відновлення ної групи з використанням алюмогідриду літію або або в кислих умовах. Звичайно, ці процедури здій- іншого відновника; снюють з використанням паладієвої черні в атмо- утворення захищеної сполуки формули 26 сфері водню або водній ТРА або гідриду трибути- внаслідок взаємодії З трет- лолова і дихлорбіс(трифенілфосфінпаладію). бутилдифенілсилілхлоридом і диметиламінопіри-

Схема МІ і ах з -ї у4 Не а. Ук : рі дн ІМ я

ЩЕ ско г

Те і ве

В а ! що

З і ра і "о

Ех са Я Її з 1 ! і 3 ше а нак : ШИ

С неон - -4 В хх - ев З і ще - "ть У 2 жк ау у Шо т В а «і «о Ех ей А в зві о уно ; о ; о 5 я з і вх ШЕ

В і хо "р с. 5 ї й; А що щш Ак У

З Ві зе Я у "й ії з ж ті х сен 4

ШЕ а 8 ді

Я дів що ї ЕВ. У і ку; ; , | |в й х й ї 9

Р чі г І чай А Б ї і! ; ; У Уж ії 9 : ях щи ба ау ' де по й та й а й - і; 4 ; ву н я

В :

І і

Не і ї 9 ; «в. й ж й ; - сл БО і

ВАЗ представляє -ОН, або захищений або де-

Ще в одному переважному варіанті даного ви- риватизований варіант вказаної групи; находу, ціаносполука формули 2 може бути пере- да і в, обидва представляють -Н, або один творена в проміжну сполуку 11 з використанням з них представляє -Н, а інший представляє -ОН розширення схеми ЇЇ, що включає додаткові стадії: або захищений або дериватизований варіант вка- утворення захищеної гідроксисполуки форму- заної групи, -«ОСНз або -ОСНеСН», або, ла і ві, ли 26 за допомогою взаємодії сполуки 25 з трет- взяті разом, утворюють кетогрупу; бутилдифенілсилілхлоридом в присутності основи; В!2 представляє -Н, -СНз або -СНеСНз; кінцевого відщеплення алільної групи під дією В!5 представляє -Н, -ОН, або захищений або гідриду трибутилолова і дихлорпаладій- дериватизований варіант вказаної групи; і біс(трифенілфосфіну) в сполуці 26 з утворенням В!? представляє -ОН, або захищений або де- проміжної сполуки 11. риватизований варіант вказаної групи.

Таким чином, ціаносафрацин В може бути пе- В одному з варіантів здійснення даного вина- ретворений в ряд проміжних сполук і похідних з ходу, принаймні, В", В, Ва, Дю, дз або !8 пе- потенційною протипухлинною терапевтичною ак- реважно представляють захищену або деривати- тивністю цими та іншими способами. Ці проміжні зовану групу. сполуки можуть бути одержані з вже описаних У одному з варіантів даного винаходу, група сполук або з використанням альтернативних спо- В! не є трет-бутилдифенілсилільним замісником собів. і/або група В!З не є метоксиметильною групою.

Нові проміжні сполуки В' переважно представляє -СНаМНг або -

Виходячи з вищенаведених пояснень очевид- СНгОН, або захищений або дериватизований ва- но, що даний винахід відноситься до нових промі- ріант вказаної групи, а 2" представляє -Н; жних сполук. В залежності від кільця А, цими спо- або луками є сполуки формули (ХХІЇа): В!з і РУ, взяті разом, утворюють групу

ОС 14 яМ сна

ОО /

Ка її. т ца яні : чі 5 о Кк но ; або формули ФОХТЬ); Переважно обидва ва і в! представляють - е Ї Один з переважних класів проміжних сполук к де сна включає сполуку, яка була ідентифікована як спо-

В Ф лука 25, що має формулу: гз сн, не. і Щ. 4 я А це

ОС М зе

У ; | т Об оби МЕ

В представляє -СНаМНг або -СН2ОН, або за- І ї м--ма хищений або дериватизований варіант такої групи, Ко о М а В" представляє -Н; 5 і або М-в вний

В!: і ВУ, взяті разом, утворюють групу формул (ІМ), (М), (МІ) або (МІ): ї5 в 25 з, Щі ' М 16 Переважний клас сполук має загальну форму- ( ь : 1, лу, де група МОМ замінена будь-якою іншою захи- : й і Ї сною групою.

Би и Ка Інші переважні проміжні сполуки включають с ; Ш ну сполуки, які автори винаходу ідентифікували як ну , і Єв : сполуки 45 і 43 (схема ІХ):

В

1 важ я І ї Е З 2 1 Е Е 5 9 тб х не 5 2 5 ї ? па т - .

А з о

З і ) о КЗ о7 . (З о ї с! ! й 5 я 5.

ОО

З 55 ї е ву / З 2 5 ї 7-4 2 . в) по З 7 зи ); хх ях Ж 3-0 о ч і і З (З о (З о 2 2 8 : кі о. 1 з х о "і и

АК

3-0 Ге! рооши

Інші М-ацильні похідні можуть бути легко оде- Нові активні сполуки ржані зі сполуки 45 і є важливою частиною даного Крім того, авторами даного винаходу було ви- винаходу. Відповідними ацильними групами є гру- явлено, що деякі сполуки даного винаходу, які пи, згадані раніше. Також можуть бути використані спочатку були одержані як проміжні сполуки, во- відповідні 21-гідроксисполуки і сполуки з числа лодіють винятковою активністю при лікуванні ра- активних сполук, виявлених авторами даного ви- кових захворювань, таких як лейкоз, рак легень, находу. рак товстої кишки, рак нирок і меланома.

Таким чином, даний винахід відноситься до фторурацил, цитарабін, гемцитабін, аналоги пури- способу лікування ссавця, а зокрема, людини, з ну (такі як пентостатин, метотрексат); раковим захворюванням, який включає введення с) алкілуючі агенти, такі як азотні аналоги гір- індивідууму, який потребує цього, терапевтично чичного газу (такі як циклофосфамід або іфосфа- ефективної кількості сполуки даного винаходу або мід); її фармацевтичної композиції. а) лікарські засоби, мішенню яких є ДНК, такі

Даний винахід також відноситься до фармаце- як антрациклінові лікарські засоби, адріаміцин, втичних композицій, які містять як активний інгре- доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; дієнт сполуку (або сполуки) даного винаходу, а е) лікарські засоби, мішенню яких є топоізоме- також до способів їх одержання. рази, такі як етопозид;

Прикладами фармацевтичних композицій є У) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, будь-які тверді (таблетки, пілюлі, капсули, гранули такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і і т.п.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) споріднені сполуки) і андрогени, флутамід, лей- композиції, що мають відповідний склад, або приз- прорелін, гозерелін, ципротрон або октреотид; начені для перорального, місцевого або паренте- 9) лікарські засоби, мішенню яких є передача рального введення, і ці композиції можуть містити сигналу в пухлинних клітинах, включаючи похідні чисту сполуку або сполуки в комбінації з будь-яким антитіл, такі як герцептин; носієм або з іншими фармакологічно активними п) алкілуючі лікарські засоби, такі як платинові сполуками. При парентеральному введенні, ці лікарські засоби (цис-платин, карбоплатин, оксалі- композиції потрібно стерилізувати. платин, параплатин) або нітрозосечовини;

Введення сполук або композицій даного вина- ї) лікарські засоби, що потенційно впливають ходу може бути здійснене будь-яким відповідним на метастази пухлин, такі як інгібітори металопро- способом, таким як внутрішньовенне вливання, теїнази матрикса; пероральне, внутрішньоочеревинне і тривалість )) агенти для генної терапії і антисмислові аге- вливання складала аж до 24 годин, більш перева- нти; жно 2-12 годин, а найбільш переважно 2-6 годин. К) терапевтичні антитіла;

Нетривалий час вливання, який дозволяє провес- І) інші біологічно активні сполуки морського ти лікування пацієнта, не залишаючи його в лікарні походження, а особливо, дидемніни, такі як аплі- на ніч, є особливо переважним. Однак, вливання дин; може проводитись протягом 12-24 годин або на- т) аналоги стероїдів, а зокрема, дексамета- віть більше, якщо це необхідне. Вливання можна зон; проводити з інтервалами приблизно в 2-4 тижні. п) протизапальні лікарські засоби, а зокрема,

Фармацевтичні композиції, що містять сполуки дексаметазон; даного винаходу, можуть бути доставлені шляхом о) протиблювотні лікарські засоби, а зокрема, їх інкапсулювання в ліпосомах або в наносферах у дексаметазон. вигляді препаратів уповільненого вивільнення або Даний винахід також відноситься до сполук за допомогою інших стандартних засобів доставки. даного винаходу, призначених для використання в

Точна доза вказаних сполук може варіюватися способі лікування, і до використання цих сполук з в залежності від конкретної композиції, способу метою виготовлення композиції для лікування ра- введення і від ділянки, що конкретно обробляєть- ка. ся, пацієнта і пухлини. Повинні також враховува- Цитотоксична активність тися і інші фактори, такі як вік, маса тіла, стать, Клітинні культури. Клітини підтримували в ло- режим харчування, час введення, швидкість екск- гарифмічній фазі зростання в мінімальному підт- реції, стан пацієнта, комбінація лікарських засобів, римуючому середовищі Ігла, яке містило збалан- реакційна сприйнятливість і важкість захворюван- совані солі Ерла, 2,0мММ І-глутаміну і замінимі ня. Введення може бути здійснене безперервно амінокислоти, але не містило бікарбонату натрію або періодично в межах максимально допустимої (ЕМЕМ/пеаа), і в яке були додані 1095 фетальна дози. теляча сироватка (ЕС5), 102М бікарбонат натрію і

Сполуки і композиції даного винаходу можуть О 1г/л пеніциліну С ж сульфат стрептоміцину. бути використані разом з іншими лікарськими за- Здійснювали просту процедуру скринінгу для собами для проведення комбінованої терапії. Такі визначення і порівняння протипухлинної активнос- інші лікарські засоби можуть становити частину ті вказаних сполук з використанням адаптованого тієї ж самої композиції, або вони можуть бути ви- варіанту способу, описаного (Вегдепоп еї аї. користані у вигляді окремої композиції для одно- (1984)). Як пухлинні клітинні лінії використали Р- часного введення або для введення в різний час. 388 (суспензійну культуру лімфоїдної пухлини ми-

Тип вказаного іншого лікарського засобу не має ші ОВА/2), А-549 (моношарову культуру карциноми конкретних обмежень, і відповідними кандидатами легень людини), НТ-29 (моношарову культуру кар-

Є: циноми товстої кишки людини) і МЕС-28 (моноша- а) лікарські засоби з антимітотичною дією, а рову культуру меланоми людини). особливо лікарські засоби, які націлені на елемен- Клітини Р-388 висівали в їбмм-ямки при щіль- ти цитоскелету, включаючи модулятори мікрока- ності 1х107 клітин на ямку в 1мл аліквотах МЕМ з нальців, такі як таксанові лікарські засоби (такі як БЕС5, що містять лікарський засіб у вказаній кон- таксол, паклітаксел, таксотер, доцетаксел), подо- центрації. Окрему серію культур без лікарського філотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, засобу висівали як контроль зростання для забез- вінбластин); печення експонентної фази зростання клітин. Всі р) антиметаболічні лікарські засоби, такі як 5- визначення здійснювали в дублікатах. Після інку-

бування протягом трьох днів при 37"С, в атмосфе- фіолетовим. Потім визначали приблизно ІСзо шля- рі з 1095 СО» і 98956-ною вологістю, визначали при- хом порівняння зростання в ямках з лікарським близно ІСво шляхом порівняння зростання в ямках засобом із зростанням в контрольних ямках. з лікарським засобом із зростанням в контрольних ГП. Ваутопа у. Вегдегоп, Раці Р. Самапацчонй, ямках. Уг., Зіемеп у). Кіїпе. Кореп сх. Нидпез, чг., Сагу Т.

Клітини А-549, НТ-29 і МЕЇ-28 висівали в ЕШої апа Са МУ. Ропег. Апііпеоріавзійс апа 16мм-ямки при щільності 2х107 клітин на ямку в апііпегреїйс асіїміу ої зрегтідте сасгеспоїатіае ігоп 1Тмл аліквотах МЕМ з ТОЕС5, що містять лікарсь- спеїіаюгв. Воспет, Віорп. Не5. Сотт. 19841213), кий засіб у вказаній концентрації. Окрему серію 848-854. культур без лікарського засобу висівали як конт- 2. АІап С. Зспгоедег, Кореп б. Нидпев, г. апа роль зростання для забезпечення експонентної АІехапдег Віоси. ЕМПесів ої Асусіїс Ругітідіпе фази зростання клітин. Всі визначення здійснюва- Мисіеозіде Апаіодев. 9). Мей. Спет. 1981,241078- ли в дублікатах. Після інкубування протягом трьох 1083). днів при 37"С, в атмосфері з 1095 СО» і 9895-ною Цитотоксична активність вологістю, ямки забарвлювали 0,195 кристалічним

Сполука | ІСво (ик) | 1

Р-ЗВЯ 1 А-549 НІ-оВ 0 МЕБАТВ | СУ-Іі 000-145)

ОКУ" 1 0,009) 0,018 0,018 | 0,018 3 0,023 й че ох (0,15 | 20,15 | 0,15 20,15 ай м , У 1,44 1,44 р ,йй 1,44 15. | ! й 21,5 жм1,5 | м, | 1,5 во ше

Ав шк 17 й щи | ШИ фичя 0,01 0,01.) 0,035 | 0,03 ев

Шива | і. ів | ши ши нн

Я 0,09 | 0,16 | 0,01 1 0,16 | : "в | жи ши нн ишш "в г й 0,01 0, 0,91 0,

Од, оз ру | п,019 5 0,019 1 0,019 0,019 ров'я

І І ; пред 0,034 | 0,014 0,014 0,014 | 0,014 0,014. рез | ше сина | : " жа що - ж: ше 0,13 | 0,13 | 0,13 0,213 5 0,13 1 0,13 прое жи в: и в | . сш В !

Ь в шо

Її м ще і ух 0,2 0,292 | 0,2 ва

Н ! і 25 ! муж 0,008 | 0,008 | 0,008 | був ре ай й Кі ,

з, | | ШИ пф 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,01 і 0 6 | ! «ЖК | бубої | 0,001. 0,001) 0,001 1 0,005) 0,001 ре. чук ж | | і школи: их І ШІ

А

А АМ 0100013 | биз | 9,13 1 0,13 | 0,13 й вена г | ! - " С 0,008 | 0,016 0,008 0,008 0,016

БЕЗ ШИ ше зе вед 0,001) 0,001) 0,0011 0,001 | 0,005

СО і - шк виш ни ше виш ду 0,01 | 0,01.) 0,01. 0,01 0,01 т -Г в шк ше шк НЕ

КОМ 8 | сит лить залі | 2, ; вафниши ; г | !

а Її. у ай 0.05 0,005 0,005 | 0,005 ж я " х ноя 0,22) 0,22) 0,22 | 0,22 | 0,29 око -арв у ШЕ Н вин нин п о п

ШЕ у за | 18,1 | 18,1) 518,1 | 218,1 воль ус з ЕЕ

ДИ ОО з1,77 | зі,77 1 51,77 1 1,77 т1677 ож в й шо

АЙ »1,55 | 51,65 | х1,55 | 21,65 51,65 вза

ЕК я- в

ЖИ 0,016 її б,016 1 0,016 0,016 Її 0,016

ОА я- «6 шо ред 0,003 | 0,091 1 0,001 0,001 0,001 а | ше ше ЕН ; ав: 0,00б08 і 0,003 0,0008 0,0008 0,001 сою ав ' - касет -нх й сні ут дтію нта пл. потслчкооюжр - 3 : В нич вот ооо вот о- "Кі 0,007 1 0,007 1 0,007 0,007, у 0,007 ! |! б г ре | Е Ї; от ду 0, 0001 0,001 | 0, 0003 м 0,0001

Фі

Б ши юю ше

ЩЕ р 0,0901 (0,ооої 0,000 | 0,0003 Го,0003 бу с д ві | НІ к ж їв 0,001 | 0,001) 0,001. 0,001 0,003 пу соду а ЖК 1 0,0001 | 0,0001 | 0,0001) 0,0001 Їо,оосз дисео ши

К ДА 0,001 | 0,003 | 0,001 | 0,001 0к0от а

Яну у І

ЩЕ Що! ї жо. з що . од пи 0.0 ї 0,0 0,01 Ї З п,01 "

Ї Й ве пінні с | - -- "Шеч я 0,158 | 0,9 0,18. 0,8 0,9

У і і ТИ !

ВД) би | 0биє б 0,14 рев: пет, | і. а» ни нн ся дпітініь н я ж КИМ | 0,001, ) 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001

Фо: ше ей (5 ! ет яв ; ра; 0,001 1 0,003 0 0,00051 0,001 о,0005 віев і во - ШИ Щі 0,001 0,001.) 0,001 0,001 0,001 с

Я в я Н бан в ; о | | І

ШК 0000.001 0,001 /0,0005. 0,0005 Ї 0,001 еф і КА Е

МЕ ее в І 0,0001 | 0,0001 щ 0,0001. 0,0о01 ад пе ШИ

А 0,001 0,001 0,003 | 0,001 о, бої а с Ї і бю ! ж ще 0,0001 0,000510,00011 0,000 о, 0005

КА в ! й 0,0001 0 0,00010,0001| 0,0001 0,000 в КК. босу ї Зв: ! | І і

ОВ ди 0,0001 | 0,000110,0003 1 0,0001 ї0,0001 пт

Ше зі хі 1 й Е у ну і. | 142 жо: з КГ Уї "ії йо м як ! 144 т рен 0,19 | 0,19 | 0,19 0,19

Олюроюх сій шк пиши пиши -8-- щ з ру о, 0055 | 0,0055 роди ше ча

С. я я 148 шшшшшни се Щ ш і Що ву | 0,011 0,01 рр ез Щі к ! и ши го нед 0,051.) 0,051 м зво 1 в Кк й | 0,012 1 0,012

М ї сі І і о з м !

МИ ! с... | ! ви Ії 0,11 б, аа зх гі "ши І ав. Ш пн нн пн ин пртннтттретрн дос ши ще (С 154 ши ши зов

УНН ав | -- виш ше С 0,53 | 0,59

Ів фл ак а 11 ІНН МИНнН МАН нє зако ; кокж ту і 0,0013 0,0013 158 одній пет нфрстенкннть шин: «ух Х ; о,0001510,00015 "СЯ" і се і

М їва пу НИ пиши " од | м ім опякове

Що 83 13597. 84 ря бр | з1 з ше ав ше НИ бе ц ду" | м 51 | ї да 21 21 169 и м в 0,012 | 0,012

У

Кінні нетрі кіт се ще геетнінтіннтн -- же КІ ! і зі безе ШИ а 172

НИ в 0,062 | 0,062

І З

173 і

Таким чином, активні сполуки даного винахо- лабільною групою. Важливий спосіб даного вина- ду включають сполуки з 10-гідроксигрупою і 1- ходу включає реакцію: сим ОоМме

В шо Ме В ж. Ма ; с ї ст» веб» воли ну но ак: о я ом пипнанананниленн о я см

Інший важливий спосіб даного винаходу включає реакцію: зе. й

ВА уден я Ме ЕС да. о в сн пет о я б

Інший важливий спосіб даного винаходу ан включає реакцію, де групу Е!, що являє собою ва сн, амінометилен, перетворюють в гідроксиметиле- я нову групу. я В й

Інший важливий спосіб даного винаходу сн. ан с с ще включає реакцію, де сполуку з групою В", яка і ик являє собою гідроксиметилен, піддають взаємодії сно Мк диїй інв з реагентом формули (ХІХ): з | : оо он о ; де В! В? Ве діла, дв рд': і рв!8 визначені вище, а В"! представляє гідроксигрупу, з джере- шу -й лом іонів ціаніду з одержанням потрібної 21-

Риб Ре ціаносполуки.

І Крім того, також розглядаються способи з ви- де ГРи означає захищену функціональну гру- користанням інших нуклеофілвмісних сполук для пу, Ргої представляє захисну групу, а пунктирна одержання аналогічних сполук формули (ХМІ), де лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок. 21-положення захищене іншою нуклеофільною

Інший важливий спосіб даного винаходу групою, групою 21-Мис. Так, наприклад, 21-Мис- включає реакцію для одержання 21-ціаносполуки сполука формули (ХМІ) з алкіламінозамісником в формули (ХМІ), яка включає взаємодію сполуки 21-положенні може бути одержана за допомогою формули (ХМ): взаємодії сполуки формули (ХМ), де В"! предста- вляє гідроксигрупу, з відповідним алкіламіном. 21-Мис-сполука формули (ХМІ) з алкілтіозамісни- ком в 21-положенні може бути одержана за до-

помогою взаємодії сполуки формули (ХМ), де В?! Інша важлива реакція даного винаходу вклю- представляє гідроксигрупу, з відповідним алкан- чає обробку 21-ціанопродукту даного винаходу тіолом. Альтернативно, 21-Мис-сполука формули для одержання 21-гідроксисполуки. Такі сполуки (ХМІ) з а-карбонілалкільним замісником в 21- представляють інтерес з точки зору їх властивос- положенні може бути одержана за допомогою тей іп мімо. взаємодії сполуки формули (ХМ), де ВЕ?! предста- Приклади вляє гідроксигрупу, з відповідною карбонільною Даний винахід проілюстрований нижченаве- сполукою, звичайно в присутності основи. Для деними прикладами. одержання інших 21-Мис-сполук існують інші спо- Приклад 1 соби синтезу. ом Ома є ЯДИч зав СХ ж м МО о Ф са во тиЄнме 00 бою ве ги» оо Її: ! мли СН, год. 239Є ве п ЕЗ

Я см оч сн

Ми Ми оби, ве

Ме Ме 0 а їй

До розчину сполуки 2 (21,53г, 39,17ммоль) в (шир.д, У-7,2Гц, 1Н), 3,18-3,00 (м, 5Н), 2,44 (д, етанолі (200мл) додають трет- У-18,93ГЦ, 1), 2,29 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,82 (с, бутоксикарбонілангідрид (7,7г, 35,25ммоль), і ЗН), 1,80-1,65 (м, 71), 1,48 (с, 9Н), 0,86 (д, суміш перемішують протягом 7год. при 2370. По- 925,7ГцЦ, ЗН); тім реакційну суміш концентрують у вакуумі і за- 30 ЯМР (75 МГц, СОСІз): 6 185,5, 180,8, лишок очищають колонковою флеш- 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, хроматографією (51іО», гексан'етилацетат, 6:4) з 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, одержанням сполуки 14 (20,6бг, 8190) у вигляді 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, жовтої твердої речовини. 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6) 8,5.

КЕ 0,52 (етилацетат:СНеІ», 5:2). Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СзаНазМ5Ов:

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): б 6,49 (с, 1Н), 6,32 649,7- Знайдено (Ма-Н)": 650,3. (шир.с, 1Н), 5,26 (шир,с, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), Приклад 2 4,14 (д, У9-2,4ГЦ, 1Н), 4,05 (д, 9-2,4Гц, 1НУ, 3,94 (с, ЗН), 3,81 (д, 9У-4,8ГЦ, 1Н), 3,7 (с, ЗН), Зг34 -9 оме ще З рег веб моб ни МОМЕБТНРЕА моб зу и о 4 бм пн о см чи ЗК я лот ох . ТМАР (кат), СНОМ | ; об унн-рооі. зу обаннрое

Ме 6 24 год, 2 Ме б м 75

До розчину сполуки 14 (20,6г, 31,75ммоль), етилацетат, 4:1-»гексан'етилацетат, 3:2) з одер- що перемішується, в СНзСМ (159мл) додають жанням сполуки 15 (17,6бг, 8395) у вигляді жовтої дііззопропілетиламін (82,96бмл, 476,2ммоль), ме- твердої речовини. токсиметиленбромід (25,9мл, 317,5ммоль) і ди- ЕГ. 0,38 (гексан:етилацетат, 3:7). метиламінопіридин (155мг, 1,27ммоль) при 0"с. ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,73 (с, 1Н),, 5,35

Суміш перемішують при 23"С протягом 24год. (шир.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,25 (д,

Реакцію гасять при 0"С водним 0,Тн НСІ (750мл) у2,7Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 3,97 (с, ЗН), (рн-5) і екстрагують СНесСіг (2х400мл). Органічну 3,84 (шир.с, 1Н) , 3,82-3,65 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), фазу сушать (сульфатом натрію) і концентрують 3,56 (с, ЗН), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,20-3,00 (м, 5Н), у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш- 2,46 (д, У9-18Гу, 1), 2,33 (с, ЗН),, 2,23 (с, ЗН), хроматографією (5102, градієнт суміші гексан: 1,85 (с, ЗН), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,29 (С, 9Н), 0,93

(д, 9-51 Гц, ЗН); 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

Зб ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 185,4, 180,9, Е5ЗІ-МС от/2: Обчислено для СзеНа7М5О»в: 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 1351, 693,8. Знайдено (МаиН)": 694,3. 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, Приклад З 607, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 0 ; --о с» КИ Че б тив щу Я у ме, АК. рах Мак ов іесва 1 Н Й мо у 0 ютмнювмоон, ноу чи о чннЕй ФС, т. шия свв ши висунуті

Ме. Ма о - КЕ)

У колбу, що містить сполуку 15 (8г, 1,5ммоль) 1Н), 3,80-3,64 (м, 1), 3,58 (с, ЗН), 3,41-3,39 (м, в метанолі (1,бл) додають водний розчин 1М гід- 1Н), 3,22-3,06 (м, 5Н), 2,49 (д, У-18,6Гц, 1Н), 2,35 роксиду натрію (3,2л) при 0"С. Реакційну суміш (с, ЗН), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН), перемішують протягом 2год. при тій же темпера- 1,45-1,33 (м, 7), 1,19 (с, 9Н), 1,00 (шир.д, турі, а потім реакцію гасять 6М НСІ до рнН-5. Су- У-6,6Гц, ЗН); міш екстрагують етилацетатом (Зх1л) і об'єднані 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 184,9, 180,9, органічні шари сушать над сульфатом натрію і 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, концентрують у вакуумі. Залишок очищають ко- 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, лонковою флеш-хроматографією (51О», градієнт 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, суміші СНСЇіз - СНСІз'етилацетат, 2:1) з одержан- 40,1, 28,0, 25,3, 24,4. 18,1, 15,7, 8,0. ням сполуки 16 (5,3мг, 6895). ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз5На5М5Оов: в 0,48 (СНЗСМ:НеО, 7:3, АБЕ-С18). 679,7. Знайдено (МН): 680,3.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,73 (с, 1Н), 5,43 Приклад 4 (шир.с, 1Н), 5,16 (с, 2Н)У, 4,54 (шир.с, 1Н), 4,26 (д, у-1,6ГЦ, 1), 4,04 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 3,84 (шир.с, о сив З ОМе

МОМ ие Ор чии Ме

Ме 8 пе їма БУРЕ СТвоДМе, 23 0 Ме є чи в-їМме ! | пи І» що. ЧК хе нй ша поесввязсолоє ої ж п Я ї- - що БМ отуичняое обу еь р. ме Ме 0 48 ту

До дегазованого розчину сполуки 16 (1,8г, ЕГ 0,36 (гексан:етилацетат, 1:5, 5іОх»). 2,64ммМмоль) в ДМФ (221мл) додають 1095 РО/С ІН ЯМР (300МГЦ, СОСІз): б 6,68 (с, 1Н), 6,05 (З3бОмг) і перемішують в атмосфері Нг (при атмо- (шир.с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,40 (шир.с, сферному тиску) протягом 45 хвилин. Реакційну 1Н), 5,31-5,24 (м, 2Н), 4,67 (д, 9-8,1ГЦ, 1Н), 4,19 суміш фільтрують через целіт в атмосфері аргону (д, 9У-2,7Гц, 1Н) , 4,07 (шир.с, 1Н), 4,01 (шир.с, в колбу, що містить безводний С52С0Оз (2,58Г, 1НУ, 3,70 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,64-2,96 (м, 5Н), 7,92ммоль). Потім додають бромхлорметан 2,65 (д, 9У-18,3Гц, 1), 2,33 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), (3,40мл, 52,6ммоль), пробірку герметично закри- 2,04 (с, ЗН), 2,01-1,95 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 0,87 (д, вають і перемішують при 1007"С протягом 2год. 9-6,3Гц, ЗН);

Реакційну суміш охолоджують, фільтрують через Іс ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 172,1, 162,6, шар целіту і промивають СНеСі». Органічний шар 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 1251, концентрують і сушать (над сульфатом натрію), 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, внаслідок чого одержують сполуку 17 у вигляді 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, коричневого масла, яке використовують на на- 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 141, ступній стадії без додаткового очищення. 8,8.

ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз5На?М5Оо: Приклад 5 693,34. Знайдено (Ма-Н)": 694,3. а іа "у ОМме о. ОМе

Очки В і Сорт» МО он Фф о і

ІФ То уме АлянавиСесоЇ ОС Ф ик ма сх - п й й Дощ леї м.

М дмеріч с ми обро, с і ше . Ме 0 ме 0 47 ЕЕ

У колбу, що містить сполуку 17 (1,83г, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 4,08 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 4,00 265ммоль) в ДМФ (1Змл), додають при 0"С (шир.с, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 3,56-3,35

С82бОз (2,6г, 7,97ммоль) і алілбромід (1,15мл, (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,05-2,96 (дд, уУ1-81ГЦц, 13,28ммоль). Одержану суміш перемішують при Уге18Гу, 1), 2,63 (д, 9У-18Гц, 1), 2,30 (с, ЗН), 23"С протягом 1год. Реакційну суміш фільтрують 2,21 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,24 (с, через шар целіту і промивають СНесі». Органіч- 9Н), 0,94 (д, У-6,6Гц, ЗН); ний шар сушать і концентрують (сульфатом на- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 172,0, 154,8, трію). Залишок очищають флеш-хроматографією 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, (5102, СНСіІз:етилацетат, 1:4) з одержанням спо- 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, луки 18 (1,08мг, 5695) у вигляді білої твердої ре- 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, човини. 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6,

КГ 0,36 (СНСІз:етилацетат, 1:3). 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.

ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІЗз): 6 6,70 (с, 1Н), 6,27- ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзеНеіМ5Оо: 6,02 (м, 1), 5,94 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,37 (дд, 733,4. Знайдено (Ма-Н)": 734 4.

У121,01ГЦ, Уг2-16,8ГцЦ, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 5,25 Приклад 6 (дд, 9У1-1,0Гц, 9У2-10,5Гц, 1), 5,10 (с, 2Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,21 (д, у9524ГЦц,

Осо ие Ома Ма

Мен ний юки мій Майн еВ ф ле 48 М НСіідноксай її Поу ме

ЖК ж -- Ж ЮК о 5 о; о Ї Е -о 5 м кажи к.о с их

Мн М обране. обимн

Ме о це

КЕ че

До розчину сполуки 18 (0,1г, 0,137ммоль) в 910,2, 1), 4,18-3,76 (м, 5Н), 3,74 (с, ЗН), 3,71- діоксані (2мл) додають 4,2М НеСі/діоксан (1,46бмл) 3,59 (м, 1Н), 3,36-3,20 (м, 4Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), і суміш перемішують протягом 1,2год. при 2376. 2,60 (д, 9У-18,0ГцЦ, 1), 2,29 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН),

Потім реакцію гасять при 0"С насиченим водним 2,11 (с, ЗН), 1,97-1,86 (м, 1Н), 0,93 (д, 9У-8,7 Гц, бікарбонатом натрію (бОмл) і екстрагують етила- ЗН); цетатом (2х7Омл). Органічні шари сушать (суль- ЗО ЯМР (75МГц, СОСІв): 6 175,5, 148,4, 146,7, фатом натрію) і концентрують у вакуумі з одер- 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, жанням сполуки 19 (267мг, 9590) у вигляді білої 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 5911, твердої речовини, яку використовують в наступ- 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, них реакціях без додаткового очищення. 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.

КЕ 0,17 (етилацетат:метанол, 10:11, БІО»). Е5І-МС т/7: Обчилено для Сз2НзеМ»5Ов: 589.

ІН ЯМЕ (З00МГЦц, СОСІз): б 6,49 (с, 1Н), 6,12- Знайдено (МаН)»: 590 6,00 (м, 1), 5,94 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,34 (дд, Приклад 7 у1,0ГЦ, 917,4Гц, 1), 525 (дд, 9-1,0ГуЦ,

Не и тома фепинізоттецнаках ме є чу ве ме чи ну пад ннини ШНИ, ку о ще 1286 о хх ч-о Я сю че -о0 См чи Ми обчрннь дтхумнсвкия»

Ме ме ча 2

До розчину сполуки 19 (250мг, 0,42ммоль) в 4,03 (м, 5Н), 3,71 (с, ЗН), 3,68-3,17 (м, 4Н), 2,90

СНоСі» (1,5ммоль) додають фенілізотіоціанат (дд, 9-7, Гц, 9У-18,3ГцЦ, 1Н), 2,57 (д, У-18,3ГцЦ, 1), (О0,Змл, 2,51ммоль), і суміш перемішують при 2,25 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,90 (дд, 23"С протягом год. Реакційну суміш концентру- у-12,3Гу, У-16,5ГцЦ, 1), 0,81 (д, У-6,9Гц, ЗН); ють у вакуумі і залишок очищають колонковою 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 178,4, 171,6, флеш-хроматографією (502, градієнт гек- 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, сан-»гексан'етилацетат, 5:1) з одержанням спо- 130,7, 129,8, 126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, луки 20 (270мг, 8790) у вигляді білої твердої ре- 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, човини. 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3,

КГ 0,56 (СНСІз:етилацетат, 1:4). 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІз): 5 8,00 (шир.с, 1Н), ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзеНа«МеОво: 7,45-6,97 (м, 4Н), 6,10 (с, 1Н), 6,08-6,00 (м, 1), 724,8, Знайдено (МаеН)": 725,3 5,92 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,40 (дд, Приклад 8 у1,5Гц, 917,1, 1), 3,38 (шир.с, 1Н), 5,23 (дд, у1,5Гц, 9У-10,5ГЦ, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,19-

Кі ОМме ! НО х Ме Оме -3 й ба й м-зме 421 НС в діоксані о

Бей в піти т» МВ : щем каш це зо хв. 2С фе М - й Ще тхумнсвнняя не

Ме

Кз

До розчину сполуки 20 (270мг, 0,37ммоль) в У121,2ГЦ, 9гж171Гц, 71), 5,24 (дд, 9У1-1,2ГЦ, діоксані (1мл) додають 4,2н НСі/діоксан (3,5мл) і 9щ2-10,5ГцЦ, 1Н), 4,23-4,09 (м, 4Н), 3,98 (д, 9-2.1ГЦц, реакційну суміш перемішують протягом 30 хви- 1НУ, 3,90 (шир.с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,36-3,02 (м, лин при 23"С. Потім додають етилацетат (20мл) і 5Н), 2,72-2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, 9У-18,0Гц, 1), 2,33

НгО (20мл), і органічний шар декантують. Водну (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,85 (дд, фазу підлуговують насиченим водним бікарбона- У12:11,7 ГЦ, 9Уа215,6 Гц, 1); том натрію (бОмл) (рН-8) при 0"С, а потім екстра- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 148,4, 146,7, гують СНесСі» (2х50мл). Об'єднані органічні екст- 144,4, 142,8, 138,68, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, ракти сушать (сульфатом натрію) і концентрують 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 1011, у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш- 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44.2, 41,8, хроматографією (5іО», етилацетат:метанол, 5:1) 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4. з одержанням сполуки 21 (158мг, 8290) у вигляді Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СгоНзаМаОв: білої твердої речовини. 518,3, Знайдено (МаеН)": 519,2.

КГ. 0,3 (етилацетат:метанол, 1:1). Приклад 9

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз): 6 6,45 (с, 1Н), 6,12- 6,03 (м, 1), 5,91 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,38 (дд,

се ОМе з - ме я НО, дечьои Ма ме. в Тесс, піридин СЯСЬ у | «є

Фу по ТИ "німе щи но -Т02С, 1 год. ; іш А ні че ще ши Я ЕМ мн. Мипоє 2 но 72 у1,5ГЦ, 1), 5,73 (шир.с, 1Н), 5,37 (дкв, 9У1-1,5

До розчину сполуки 21 (0,64г, 1,22ммоль) в ГЦ, 9У2ге17,1ГЦ, 1), 5,26 (дкв, У1-1,8Гц, 9Уг-10,2ГЦ,

СНосСІ» (6,1З3мл) додають піридин (0,104мл, 1Н), 4,60 (д, 9У-12Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 4Н), 4,19 1,28ммоль) і 2,2,2-трихлоретилхлорформіат (д, 9-12ГцЦ, 1), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,37- (0,177мл, 1,28ммоль) при -10"С. Суміш перемі- 3,18 (м, 5Н) , 3,04 (дд, 4У1-:8,1Гц, 9да-18Гц, 1), шують при цій температурі протягом 1год., а по- 2,63 (д, У-18ГЦ, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,11 тім реакцію гасять додаванням 0,1н НСІ (1Омл) і (с, ЗН), 1,85 (дд, 9У1-12,3Гц, 9да2-15,9ГцЦ, 1Н); екстрагують СНеСіг (2х1О0мл). Органічний шар 30 ЯМР (75МГц, СОС): б 154,3, 148,5, сушать над сульфатом натрію і концентрують у 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш- 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, хроматографією (5іО», гексан'етилацетат, 1:2) з 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, одержанням сполуки 22 (0,84г, 9895) у вигляді 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4. білої пінистої твердої речовини. Е5І-МС т/7: Обчислено для Сз2Нз5СіІзМаО»;:

КГ 0,57 (етилацетат.-метанол, 5:1). 694,17. Знайдено (М-а-Н)": 695,2.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,50 (с, 1Н), 6,10- Приклад 10 6,00 (м, 1Н), 6,94 (д, 9-1,5ГЦ, 1), 5,87 (д,

ОоМме ОоМе о й с вемОоМм, СВисМ, ТРА. о КІ ме | сш щ--ме ри В й гостру Ме. /Фф Мем

Под шк пи РМАР,ЗИСЬ ТО гол. Жир но чі Кн 48 би

МНН Мило я2 23

До розчину сполуки 22 (0,32г, 0,46бммоль) в 1Н), 5,39 (дкв, У1-1,5Гц, 9Уг:17,1ГуЦ, 1Н), 5,26 (дкв,

СнзСМ (2,3З3мл) додають діїзопропілетиламін У -1,8Гц, 9» -10,2Гц, 1), 5,12 (с, 2Н), 4,61 (д, (1,62мл, 9,34ммоль), бромметилметиловий ефір 9У-12Гц, 1Н), 4,55 (т, У-6,6Гц, 1Н), 4,25 (д, 9-12ГЦ, (0,57мл, 7,О0ммоль) і диметиламінопіридин (бмг, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4Н), 4,03 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 0,046ммоль) при 02С. Суміш нагрівають при 30" 3,58 (с, ЗН), 3,38-3,21 (м, 5Н), 3,05 (дд, У1-8.1Гц, протягом 10год. Потім реакційну суміш розбав- Уге18Гу, 1), 2,65 (д, 9У-18Гц, 1), 2,32 (с, ЗН), ляють дихлорметаном (ЗОомл) і виливають у вод- 2,23 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,79 (дд, уУ1-12,3ГЦ, ний розчин НСІ при рН-5 (10мл). Органічний шар уЩд2т15,9ГЦ, 1); сушать над сульфатом натрію і розчинник вида- 30 ЯМР (75МГц, СОС): б 154,3, 148,6, ляють при зниженому тиску, внаслідок чого оде- 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, ржують залишок, який очищають колонковою 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, флеш-хроматографією (5102, гексан:етилацетат, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 21) з одержанням сполуки 23 (0,304г, 88905) у ви- АЗ,2, 41,5, 26,4, 25,2, 15,9, 9,3. гляді білої пінистої твердої речовини. ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзаНзеСізМаОв:

ЕТ. 0,62 (гексан:етилацетат, 1:3). 738,20. Знайдено (МН): 739,0.

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОС): 6 6,73 (с, 1Н), 6,10 Приклад 11 (м, 1Н), 5,94 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 5,88 (д, 9У-1,5ГЦ,

Ома

МОЯ «Ме МОМО Ма

АСОН водно жа г 9 ки ХІІ ме: ма » й: а Я ме пи С п

Ек 7тодо, С 8! Б

Митоє м о ги

До суспензії сполуки 23 (0,304г, 0,41ммоль) у ЗН), 3,98 (д, У-2,4Гуц, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,69 (с, 90905 водній оцтовій кислоті (4мл) додають цинко- ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,37-3,17 (м, ЗН), 3,07 (дд, вий порошок (0,2г, 6,17ммоль) і реакційну суміш У1-8,1ГЦц, 92 -18Гу, 1), 2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, перемішують 7год. при 23"С. Суміш фільтрують У-18Гц, 1), 2,33 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), через шар целіту, який промивають СНесСі». Ор- 1,80 (дд, 9У1-:12,3ГцЦ, 9У2-15,9ГцЦ, 1Н); ганічний шар промивають водним насиченим 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 148,5, 148,2, розчином бікарбонату натрію (рнН-9) (15мл) і су- 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, шать над сульфатом натрію. Розчинник видаля- 121,5, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, ють при зниженому тиску з одержанням сполуки 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 24 (0,191г, 8395) у вигляді білої твердої речовини. 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.

ЕГ. 0,3 (егилацетат:метанол, 5:1). Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Сз1НзеМаОв:

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 6,68 (с, 1Н), 6,09 562,66 Знайдено (МН): 563,1 (м, 1Н), 5,90 (д, 9-1,5ГуЦ, 1Н), 5,83 (д, 9-1,5ГЦ, Приклад 12 1Н), 5,39 (дкв, 9У1-1,5Гц, 9У2-17,1ГцЦ, 1Н), 5,25 (дкв,

У12-:1,5ГЦ, 9Уг-10,2ГцЦ, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,22-4,09 (м, ма Ома

М оби Ме МОМО, - Ма (; А В В. ме ї. є Н.О, Те, АСОН, Мамо; щі ве де : : нн НИ 4 і МеуМе Зтод. 0 є му Ме

З їм чо ! би

Мн, он "У Кс

У1:1,5ГЦ, 9У2-10,2ГЦ, 1), 5,12 (с, 2Н), 4,26-4,09

До розчину сполуки 24 (20мг, 0,035ммоль) в (т, ЗН), 4,05 (д, У-2,4Гц, 1), 3,97 (т, 9-3,0Гц,

НгО (0,7ммоль) і ТГФ (0,7ммоль) додають Мамо» 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,67-3,32 (м, 4Н), 3,58 (с, ЗН), (12мг, 0,17ммоль) і 9095 водний АСОН (0,0бмл) 3,24 (дд, 9У1-2,7ГЦ, 92-15,9ГЦ, 1), 3,12 (дд, при 0"С ії суміш перемішують при 0"С протягом У128,1ГЦ, 9Уа-18,0Гуц, 1Н), 2,51 (д, 9У-18Гц, 1),

Згод. Після розбавлення СНесі» (5мл), органічний 2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,83 (дд, шар промивають водою (1мл), сушать над суль- У12:12,3ГЦ, 9Уае215,9ГЦ, 1); фатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок 30 ЯМР (75МГц, СОС): б 148,7, 148,4, очищають колонковою флеш-хроматографією 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, (5іО», гексангетилацетат, 2:11) з одержанням спо- 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, луки 25 (9,8мг, 5095) у вигляді білої твердої речо- 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, вини. 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.

КЕ 0,34 (гексан'етилацетат, 1:1). Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Сз1іНз37МзО;:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 6 6,71 (с, 1Н), 6,11 563,64 Знайдено (МН): 564,1 (м, 1Н), 5,92 (д, 9-1,5ГЦ, 1Н), 5,87 (д, 9у9-1,5ГЦ, Приклад 13 1Н), 5,42 (дкв, У1-1,5Гц, 9У2-17,1 Гц, 1Н), 5,28 (дкв, я ще і ючи» « 2,2.2-трихлоретиихлорформіат Н оч

Мн птн уд ннтннсптнтттняттеттннестдр мно

Май, ТгФ,жил. їз звор. холод; ; : а

Вихідну речовину (2,0г, 5,90ммоль) додають відфільтровують і сушать з одержанням сполуки до суспензії гідриду натрію (354мг, 8,8бммоль) в 29 (1,80г, 6590) у вигляді білої твердої речовини.

ТГФ (40мл) при 23"С, а потім суспензію обробля- ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): 6 7,74 (д, 927,5Гц, ють алілхлорформіатом (1,135мл, 8,25ммоль) 2Н), 7,62 (д, 9У-6,9ГцЦ, 2Н), 7,33 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), при 23"С, і кип'ятять із зворотним холодильником 7,30 (т, 9-6,3Гц, 2Н), 5,71 (д, 9-7,8ГцЦ, 1Н), 4,73 (д,

Згод. Суспензію охолоджують, відфільтровують, у7,8Гц, 2Н), 4,59 (м, 1), 4,11 (т, У-6,0Гц, 1), тверду речовину промивають етилацетатом 3,17 (дд, 9-6,0Гц, У-2,7ГЦ, 2Н), 3,20 (дд, У9-5,4ГЦ, (1О0О0мл) і фільтрат концентрують. Неочищене у-21Гу,2Н); масло розтирають з гексаном (100Омл) і витриму- "ЗС-ЯМР (75МГц, СОС): 6 173,6, 152,7, ють протягом ночі при 47С. Потім розчинник де- 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, кантують, і світло-жовту суспензію обробляють 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.

СНеСіІ» (20мл), після чого осаджують гексаном ЕВІ-МС т/:: Обчислено для СгоНізСіІзМО495: (100мл). Через 10 хвилин, розчинник знов декан- 474,8. Знайдено (Ма-Ма)": 497,8. тують. Цю операцію повторюють до утворення Приклад 14 білої твердої речовини. Цю білу тверду речовину

Ма о айв ше Суддя б добу о у г поло е Й Зоя с и

Мене т фі м. ле КРОС, НС СНОСЬ, С, З год. д ' би Ф чок бегр з в с

Суміш сполуки 25 (585мг, 1,03ммоль) і сполу- 9У-1,5Гу, 1), 5,39 (м, 1), 5,29 (дкв, 9У-10,3Гц, ки 29 (1,47мг, 3,11ммоль) піддають азеотропній 9-1,5ГЦ, 1), 5,10 (с, 2Н), 4,73 (д, 9-11,9Гц, 1), перегонці з безводним толуолом (З3х1Омл). До 4,66 (д, 9У-11,9ГЦ, 1), 4,53 (м, 1Н), 4,36-3,96 (м, розчину сполуки 25 і 29 в безводному СНосСі» ОН), 3,89 (т, У-6,4 Гц, 1), 3,71 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), (40мл) додають ОМАР (63Змг, 5,18ммоль) і 3,33 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,94 (м, ЗН), 2,59 (м,

ЕОС-НСЇІ (994мг, 5,18ммоль) при 23"С. Реакційну 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,83 суміш перемішують при 237С протягом 3 годин. (дд, У-16,0Гц, 9У-11,9Гу, 1);

Суміш розподіляють насиченим водним розчином ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІв): б 169,7, 154,0, бікарбонату натрію (5Омл) і шари розділяють. 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7,

Водний шар промивають СНесіг (50Омл). Об'єдна- 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 1241, ні органічні шари сушать над сульфатом натрію, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 1121, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, очищають колонковою флеш-хроматографією 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, (етилацетат/гексан, 1:3) з одержанням сполуки 30 22,6, 15,7, 14,0, 91. (1,00г, 9595) у вигляді світлої кремово-жовтої Е5І-МС т/2: Обчислено для С51Н5з3СІзМаО49: твердої речовини. 10204. Знайдено (МаеН)": 1021,2.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): 6 7,72 (м, 2Н), 7,52 Приклад 15 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,03 (м, 1), 5,92 (д, 9-1,5ГЦ, 1), 5,79 (д, ма вав

СО ом С ен я Ме 2. 4 м їх Є інн ен нн здрвв діл; кни еться і і; н де Учня Є деЗН;СЬ з --а Ше: . я й з . тк Бо 7 за з

До розчину сполуки 30 (845мг, 0,82мМмоль), ІН-ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІзв): 6 7,72 (м, 2Н), 7,56 оцтової кислоти (500мг, 8,28ммоль) і (РРПз)2Расіг (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), (29мг, 0,04ммоль) в безводному СНесСі» (20мл) 5,89 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,36 (д, при 23"С краплями додають Виз5пН (650мг, 9у5,9ГЦ, 1Н), 5,32 (д, 9-5,9ГцЦ, 1Н), 5,20 (д, 959,0, 2,23ммоль). Реакційну суміш перемішують при 1Н), 4,75 (д, 9-12,0ГЦ, 1), 4,73 (м, 1Н), 4,48 (д, цій температурі протягом 15 хвилин, і при цьому у-11,9Гу, 1), 4,08 (м, 4Н), 3,89 (м, 1Н), 3,86 (т, спостерігається виділення пухирців. Неочищену 9-6,2ГЦ, 1), 3,70 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,38 (м, речовину гасять водою (50мл) і екстрагують 1Н), 3,25 (м, 1), 3,02-2,89 (м, 4Н), 2,67 (С, 1Н),

Снесіг (Зх5Омл). Органічні шари сушать над су- 2,61 (с, 1Н),, 2,51 (дд, 9У-14,3Гц, 9У-4,5Гц, 1), 2,29 льфатом натрію, фільтрують і концентрують. Не- (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,83 (м, 1Н); очищену речовину очищають колонковою флеш- ІЗС-ЯМР (75МГц, СОС): 6 168,2, 152,5, хроматографією (етилацетат/гексан в градієнті 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, від 1:5 до 1:3) з одержанням сполуки 31 (7ЗОмг, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 9095) у вигляді світлої кремово-жовтої твердої 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, речовини. 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9,

51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3. 980,3. Знайдено (МН) 981,2.

Е5І-МС т/7: Обчислено для СавНазСіІзМаОч1о09: Приклад 16

Я 5

Ома тро оме

Ме. у : ме йон ре

Мсі-Ме (РабЗебсьо і ОМ ме " Сени "а ай «М я й ї Із

Б ще -е сф : о си ше

Мнттоє с мита с

ЧО, чо, 3 з2

До розчину сполуки 31 (310мг, 0,32ммоль) в 9-6,0Гу, 1Н), 4,80-4,63 (м, 6Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 безводному СНесі» (15мл) при -107С через каню- (м, 1Н), 4,38 (д, 9-12,68Гц, 9-7,5ГЦ, 1), 4,27 (дд, лю додають розчин 70905 ангідриду бензолселені- у-12,8Гу, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 4,16-3,90 (м, ТОН), 3,84 (с, нової кислоти (165мг, 0,32ммоль) в безводному ЗН), 3,62 (с, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 3,33-

СНесі» (7мл), підтримуючи при цьому температу- 2,83 (м, 14Н), 2,45-2,18 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,17 ру при -107С. Реакційну суміш перемішують при - (с, 6Н), 1,77 (с, 6Н), 1,67 (м, 2Н); 1072 протягом 5 хвилин. Потім, при цій темпера- І30-ЯМР (75МГц, СОСІзв): 6 (суміш ізомерів) турі додають насичений розчин бікарбонату на- 168,6, 159,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, трію (ЗОмл). Водний шар промивають додатковою 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 1371, кількістю СНеосСі» (40мл). Органічний шар сушать 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, над сульфатом натрію, фільтрують і концентру- 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, ють. Неочищену речовину очищають колонковою 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, флеш-хроматографією (етилацетат/гексан в гра- 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, дієнті від 1:5 до 1:1) з одержанням сполуки 32 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, (287мг, 91956, ВЕРХ: 91,390) у вигляді світлого 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, кремово-жовтої твердої речовини і у вигляді су- 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 241, 21,2, 14,5, міші двох ізомерів (65:35), яка була використана 14,4, 12,7, 6,0, 5,7. на наступній стадії. Е5І-МС т/2: Обчислено для СавНаеСіІзМаОч119:

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 (суміш ізомерів) 996,3. Знайдено (Ма-Н)": 997,2. 7,16 (м, 4Н), 7,65 (м, 4Н), 7,39 (м, 4Н), 7,29 (м, Приклад 17

АН), 6,62 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,79-5,63 (м, 6Н), 5,09 (с, 1), 5, 02 (д, 9У-6,0ГЦ, 1Н), 4,99 (д,

Ме ме 0 тем дО

З ре ; вдиСОо,тЬОо | "в ме е Орач Ме ВОРЕА ої ме зх он вий з веон меч

Я А - - "ОО 0» з м ве . В я о би -о З ї Е г Ф у Мей скме щі й рату бладснсь ннтешє з: 33

Реакційну колбу двічі пропікають полум'ям, при -78"С. Реакційну суміш перемішують при - декілька разів продувають аргоном у вакуумі і 7870 протягом 20 хвилин, а потім через канюлю витримують в атмосфері аргону для проходження додають розчин сполуки 32 (110мг, 0,11ммоль, реакції. До розчину ДМСО (39,1мл, 0,55ммоль, 5 ВЕРХ: 91,395) в безводному СНеосСі» (1мл для ос- еквівалентів) в безводному СНеосСіг (4,5мл) крап- новного додавання і 0,5мл для промивання) при - лями додають ангідрид трифторметансульфоно- 7876. В процесі додавання температуру підтри- вої кислоти (37,З3мкл, 0,22ммоль, 2 еквіваленти) мують при -78"С в обох колбах і колір змінюється з жовтого на коричневий. Реакційну суміш пере- флеш-хроматографією (елюент: градієнт етила- мішують при -40"С протягом 35 хвилин. За цей цетат/гексан, 1:3-51:2) з одержанням сполуки 33 час колір розчину змінюється з жовтого на темно- (54мг, 5895) у вигляді світло-жовтої твердої речо- зелений. Після цього краплями додають "Ріг2МЕЇ вини. (153мл, 0,88ммоль, 8 еквівалентів), і реакційну ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,85 (с, 1Н), 6,09 суміш витримують при 0"С протягом 45 хвилин, (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20 (д, У-5,8ГЦ, 1), 5,14 (д, при цьому колір розчину змінюється на коричне- 9-5,3Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,82 (д, 9-12,2, 1Н), вий. Потім краплями додають трет-бутанол 4,63 (д, 9-12,0ГЦ, 1), 4,52 (м, 1Н), 4,35-4,17 (м, (41 бмкл, 0,44ммоль, 4екв.) і 2-трет-бутил-1,1,3,3- АН), 3,76 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 2,91 (м, тетраметилгуанідин (132,вмл, 0,77ммоль, 7 екві- 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,12 (м, валентів) і реакційну суміш перемішують при 2Н), 2,03 (с, ЗН); 23"С протягом 40 хвилин. Після закінчення цього ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІв): 5 168,5, 167,2, часу краплями додають оцтовий ангідрид 152,7, 148,1, 147,2, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, (104 Змл, 1,1О0ммоль, 10 еквівалентів), і реакційну 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 1121, суміш витримують при 23"7С протягом ще 1 годи- 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, ни. Потім реакційну суміш розбавляють СНесСіг» 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22.2, 18,9, 144, (20мл) і промивають водним насиченим розчином 81.

МНАСІ (50мл), бікарбонатом натрію (50мл) і хло- ЕВ8І-МС т/2: Обчислено для СзвНзеСіІзМаО1195: ридом натрію (5Омл). Об'єднані органічні шари 842,1. Знайдено (Ма-Н)": 843,1. сушать над сульфатом натрію, фільтрують і кон- Приклад 18 центрують. Залишок очищають колонковою

ТПоснм ці птеснНМ зе о Ме оо НО». обои Ме

Аео 8 тМ5сї, Ма! АсО1ї1 8 Ф пакт істинності жо фі. Я

Ме М--мМа Сн. СснІсМ Ме Ї У "мні-Ме х ї Її

М-во См чо Се 3 34

До розчину сполуки 33 (12мг, 0,014ммоль) в щення. сухому дихлорметані (1,2мл) і ацетонітрилі ІН-НМР (З00МГЦц, СОСІз): б 6,85 (с, 1Н), 6,09

ВЕРХ-чистоти (1,2мл) при 23"С додають йодид (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,27 (д, 9У-5,8ГЦ, 1Н), 5,14 (д, натрію (21мг, 0,14ммоль) і свіжоперегнаний (над 9у5,3ГЦ, 1), 5,03 (д, 9У-11,9ГЦ, 1), 4,82 (д, гідридом кальцію при атмосферному тиску) три- уЕ12,2, 1Н), 4,63 (д, 9У-13,0ГЦ, 1), 4,52 (м, 1Н), метилсилілхлорид (15,4мг, 0,14ммоль). Колір 4,34 (м, 1Н), 4,27 (шир.с, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,76 реакційної суміші стає оранжевим. Через 15 хви- (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 3,44 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,91 лин, розчин розбавляють дихлорметаном (1Омл) і (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,03 промивають свіжим водним насиченим розчином (с, ЗН).

Маг52О4 (Зх1Омл). Органічний шар сушать над Е5І-МС т/2: Обчислено для СзаНз5МаОч1о095: сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. У 798,1. Знайдено (Ма-Н)": 7991. результаті одержують сполуку 34 (1Змг, кількіс- Приклад 19 ний вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речо- вини, яку використовують без додаткового очи- т

Тени ме у ме у руно /Ме по Ме де 8 є АСОН, воді дей

Ме ; Ве Уинкмюмнняює ВА ще по.

Ман сив Моя че Як ча Си 34 35

До розчину сполуки 34 (1Змг, 0,016бммоль) в бгод. Потім суміш охолоджують до 23"С, розбав- суміші оцтової кислоти/НгО (90:10, Тмл) додають ляють СНесСі» (20мл) і промивають водним наси- цинковий порошок (5,3мг, 0,081ммоль) при 2370. ченим розчином бікарбонату натрію (15мл) і вод-

Реакційну суміш нагрівають при 707С протягом ним розчином ЕїзМ (15мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і кон- 88 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,28 (с, центрують. Залишок очищають колонковою ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН). флеш-хроматографією на двоокисі кремнію-МНг2 ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): б 1741, 168,4, (елюент: градієнт етилацетату/гексану, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 0:100-50:50) з одержанням сполуки 35 (6,8мг, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 7795 для двох стадій) у вигляді світло-жовтої 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, твердої речовини. 41,5, 34,1, 23,6, 20,3, 15,5, 9,4.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 5 6,51 (с, 1Н),, 6,03 Е5БІ-МС т/2: Обчислено для СзіНзаМлаОзво: (дд, 9-1,3Гц, У-26,5Гц, 2Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,02 622,7 Знайдено (МН): 623,2 (д, 9-11,6Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,18 Приклад 20 (д, 9У22,5Гц, 1), 4,12 (дд, У-1,9Гуц, 9У-11,5Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,40 (м, 2Н), 3,26 (т, У-6,4ГцЦ, 1Н), 2, но й най скме З с Ооме с й І от и Ме ї Ос "НО Ме со м СІ Ме г ле? Чі

Меса М ДАМЕ сн м-і-ме чу с; гово, дме, сне о м хв м знсову -а гм

КЗ , 8

Розчин йодиду М-метилпіридин-4- ник видаляють при зниженому тиску. Неочище- карбоксальдегіду (378мг, 1,5ммоль) в безводному ний продукт очищають колонковою флеш-

ДМФ (5,8мл) обробляють безводним толуолом хроматографією (АСОБЕугексан, від 1/3 до 1/1) з (2х1О0мл) для видалення певної кількості води одержанням сполуки 36 (77мг, 5790) у вигляді шляхом азеотропного видалення з толуолом. блідо-жовтої твердої речовини.

Потім до цього оранжевого розчину через каню- ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,48 (с, 1Н), 6,11 лю при 23"С додають розчин сполуки 35 (134мг, (д, 9-1,3Гу, 1Н), 6,02 (д, 9-1,3Гц, 1), 5,70 (шир.с, 0,21ммоль), заздалегідь обробленої безводним 1Н), 5,09 (д, 9У-11,3Гцу, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,39 толуолом (2х10мл) в безводному СНесі» (перег- (м, 1Н), 4,27 (д, 9-5,6ГцЦ, 1Н), 4,21 (д, 9-10,5Гу, наним над Сан», 7,2мл). Реакційну суміш пере- 1Н), 4,16 (д, 9У-2,6Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,54 (д, мішують при 23"С протягом 4 годин. Потім крап- 95,1ГЦ, 1), 3,42 (д, У-8,5ГЦ, 1Н), 2,88-2,54 (м, лями при 23"С додають ОВО (32,2мкл, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,04 (с, 0,21ммоль) і перемішують протягом 15 хвилин ЗН); при 23"С. До реакційної суміші додають свіжий ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 186,7, 168,5, водний насичений розчин щавлевої кислоти 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, (5,вмл) і суміш перемішують протягом 30 хвилин 129,8, 121,7 (20), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 1022, при 23"С. Після цього реакційну суміш охоло- 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, джують до 0"С, порціями додають Мансо»з, а 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6. потім додають водний насичений розчин ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз1Нз1МзО95:

МансСоОз. Суміш екстрагують ЕбО. До водного 621,7. Знайдено (МН)": 622,2. шару додають К»СОз і екстрагують ЕСО. Об'єд- Приклад 21 нані органічні шари сушать над Мдзо»а, і розчин- ; ! в Ом рова нор ен у в , А і Фф

Ма М ін Ме жде У" ие силікагель з КОН ди й а

Зб вто

До розчину сполуки 36 (49мг, 0,08ммоль) і 2- чого одержують сполуку ЕСЇ-770 (55мг, 9090) у ви-

ІЗ-гідрокси-4-метоксифеніл|єетиламіну (46 2мг, гляді світло-жовтої твердої речовини. 0,27ммоль) в етанолі (2,5мл) додають силікагель ІН-ЯМР (З300МГЦц, СНСІз): 6 6,60 (с, 1Н), 6,47 (105мг) при 23"С. Реакційну суміш перемішують (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,02 при 23"С протягом 14год. Суміш розбавляють (д, 9-11,4Гу, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 4,32 (шир.с, гексаном і виливають на хроматографічну колон- 1Н), 4,28 (д, 9-5,3Гц, 1Н), 4,18 (д, 9-2,5Гц, 1Н), ку (етилацетат/гексан, від 1/3 до 1/1), внаслідок

4,12 (дд, 9-2,1Гу, У-11,5Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,62 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН). (с, ЗН), 3,50 (д, 9-5,0Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,10 ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СалоНаг2МаОч1о9: (ддд, У1-4,0Гц, 9Уг-10,0Гц, 9Уз-11,0Гцу, 1), 2,94 (м, 770,7, Знайдено (МН): 771,2. 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,35 Приклад 22 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,20 (С, ЗН), 2,09 ві " не Крит ння МВ

У Ов МА г й г. ї є Фталевий ангідонх Шо с | й ще й і с: У ач о си ч й І їм 17год. ЗО віжо чн. з й да

До розчину сполуки 21 (22мг, 0,042ммоль) в (д, 9У-1,5ГЦ, 1), 5,37 (дд, 41-1,8Гц, 92:17 4Гц),

СНаСІі» (0,8мл) додають Ффталевий ангідрид 5,23 (дд, 91-1,8ГцЦ, 92-10,5ГЦ, 1Н), 5,12 (д, (6,44мг, 0,042ммоль), і реакційну суміш перемі- 9-1,5Гу, 1), 4,22-4,15 (м, ЗН), 4,08 (д, 9-1,8Гцу, шують протягом 2год. при 23"С. Потім додають 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,59-3,55 (м, 2Н), 3,35 (д, карбонілдіімідазол (1мг, 0,00бммоль) і суміш пе- ув 1ГЦ, 1Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,05 (дд, У1-81ГЦ, ремішують при 23"С протягом 7год. Потім знов 9Щд2-18,3Гц, 1Н), 2,64 (д, 9-18,0Гц, 1), 2,30 (с, ЗН), додають карбонілдіімідазол (5,86бмг, 0,0З5мл) і 2,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,80 (дд, 91-11,4Гу, реакційну суміш перемішують при 237"С протягом УгЕ15Гц, 1); ще 17год. Розчин розбавляють СНосСі» (15мл) і 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 167,7, 148,9, промивають 0,їн НСІ (15мл). Органічний шар 146,4, 144,2, 142,6, 139,5, 134,0, 133,5, 132,0, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 131,0, 128,3, 123,0, 121,3, 120,9, 118,1, 117,5, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 116,8, 113,6, 112,4, 100,8, 74,5, 60,6, 60,5, 57,7, очищають колонковою флеш-хроматографією 56,6, 55,6, 55,5, 42,3, 41,7, 26,6, 25,5, 15,9, 9,46. (5іО», гексан:етилацетат, 2:1) з одержанням спо- ЕБІ-МС о т/7: Обчислено для Сз7Нз5МаО»;: луки 27 426/4 мг, 9695) у вигляді білої твердої ре- 648,79. Знайдено (МН): 649,3. човини. Приклад 23

КГ. 0,58 (етилацетат).

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,73-7,64 (м, 4Н), 6,40 (с, 1Н), 6,12-6,01 (м, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,58

Ме ; я щій др

Ше СС» " -- СВ ри ий чі т АНІС ч. чай к о. о.

До розчину сполуки 27 (26мг, 0,041ммоль) в 3,26-3,20 (м, 1), 3,14-3,08 (м, 1Н), 3,98 (д,

СНосСіІ» (1їмл) додають оцтову кислоту (11мл), 9-14 АГ, 1Н), 2,61 (д, У-18,3Гц, 1), 2,30 (с, ЗН), (РРИз)2Расі» (2,36мг) і Виз5пН (26бмл, 0,1О0ммоль) 2,23 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,85 (дд, -12ГЦ, при 23"С. Після перемішування при цій темпера- Угх15,3Гу); турі протягом 2год., реакційну суміш виливають 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 167,8, 146,4, на шар флеш-колонки (5іО2, градієнт гексан - 145,1, 143,9, 142,7, 137,1, 133,5, 131,9, 130,8, гексан'етилацетат, 2:1) з одержанням сполуки 28 128,4, 122,9, 120,8, 118,0, 116,8, 114,0, 113,4, (24,7мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини. 106,4, 100,4, 60,6, 60,5, 57,8, 56,6, 55,5, 55,2, 42,6,

КГ 0,33 (гексан'етилацетат, 2:1). 41,5, 25,6, 25,5, 15,8, 8,9.

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІз): 6 7,75-7,70 (м, 2Н), ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзаНз2МаО»;: 7,69-7,65 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 5,82 (шир.с, 1Н), 608,6. Знайдено (М.-Н)": 609,2. 5,50 (д, 9У-1,5Гц, 1), 5,0 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 4,45 Приклад 24 (шир.с, 1Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 4,10-4,09 (м, 1), 3,73 (с, ЗН), 3,60-3,48 (м, 2Н), 3,36-3,33 (м, 1),

гума як

НО дня Ме вд М га . ; пОДСВ 8 лад й тірняни ; | я:

Ме з чинна СВТСОСЬСЬМОЯ УСЬСЬ ше тре дин ву с 1тод Ша ав ши ма у см че я ом к о о ок о 28 фтапаєвидик

До розчину сполуки 28 (357мг, 0,058ммоль) в 4,21 (м, 2Н), 4,02 (д, 9-2,1Гу, 1Н), 3,64-3,62 (м,

СНосСіІ» (Змл) додають ацетилхлорид (41,58мл, 5Н), 3,33 (д, 9У-8,4ГцЦ, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,02

О,5дммоль) і піридин (47,3мл, 0,58ммоль) при (дд, 41-8,1Гц, 9Уа-18Гц, 1), 2,76 (дд, У-1,8Гц,

ОС. Реакційну суміш перемішують протягом Уге15,6ГЦ, 1), 2,63 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1год., а потім розчин розбавляють СНесіг» (15мл) і 2,298 (с, З3Н), 2,21 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН), 1,73 (дд, промивають 0,їн НСІ (15мл). Органічний шар У1-12,0Гу, да -15,3ГЦ, 1); сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 168,5, 167,6, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, очищають колонковою флеш-хроматографією 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, (АР-18, СНазСМ:НгО, 60:40) з одержанням фта- 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, ласцидину (354мг, 94905) у вигляді білої твердої 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4. речовини. Е5І-МС т/2: Обчислено для СзвіНзаМаОв: 650.

АГ 0,37 (СНЗСМ:НеО, 7:3, АР-18). Знайдено (МН): 651,2.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,72-7,68 (м, 2Н), Приклад 25 7,67-7,63 (м, 2Н), 6,38 (с, 1), 5,69 (д, У9-1,2Гц, 1Н), 5,64 (д, 9-1,2ГцЦ, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,25- і о бу Оме пром.

Ма я Ме м м

Ме. рема аєсьліридин СНСЬ Ме є " ля" би ви шо ак -

Зв о ЄМ ОС, 2 тої: о Я є"

ГК ки з і МУ обчину. ур

Ме 0 Ше о 4 42

До розчину сполуки 17 (З0Омг, 0,432ммоль) в 9-5,7ГЦ, 7), 4,16 (д, 9У-1,8ГЦ, 1Н), 4,11 (д,

СНоСі» (2мл) додають ацетилхлорид (30,7мл, 9-2,7Гу, 1), 3,98 (шир.с, 1Н), 3,73-3,61 (м, 2Н), 0,432ммоль) і піридин (34,9мл, 0,432ммоль) при 3,64 (с, ЗН), 3,52-3,48 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,33 (д,

ОС. Реакційну суміш перемішують протягом 9-9,6Гу, 1), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2год. при цій температурі, а потім розчин розбав- 2,75-2,710 (д, 9У-16,8Гц, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 2,16 (с, ляють СНоСі» (15мл) і промивають Он НС ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,70 (дд, У1-11,7Гуц, ЧУе215,6Гц, (15мл). Органічний шар сушать над сульфатом 1Н), 1,33 (с, 9Н), 0,59 (д, У-6,0Гц, ЗН). натрію, фільтрують і розчинник видаляють при 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 172,0, 168,3, зниженому тиску з одержанням сполуки 42 162,3, 148,2, 144,4, 140,4, 140,2, 130,9, 130,5, (318мг, 10095) у вигляді білої твердої речовини, 125,3, 123,4, 120,8, 117,6, 112,7, 111,7, 101 ,4г яку використовують в наступних реакціях без 99,1, 79,2, 59,5, 58,8, 57,5, 57,4, 56,4, 55,5, 55,0, додаткового очищення. А1,3, 39,0, 28,2, 26,4, 24,6, 19,9, 18,4, 15,4, 941.

ВГ0,5 (етилацетат:метанол, 5:1). Е5Б1І-МС т/7: Обчислено для СзвНазМ5О10:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз): 6, 66 (с, 1Н), 5,93 (д, 735,82. Знайдено (МН): 736,3 уЕ1,2Гц, 1), 5,83 (д, 9У-1,2ГЦ, 1), 5,42 (т, Приклад 26 у-6,6ГЦ, 1), 5,07 (д, 9У-5,7ГЦ, 1Н), 4,98 (д,

І о. оме оме о. Ма но, Ма

Мей -ї ме -

Ки" ТРА СНась Т ле и и ї

З 3:5 год. 7320 8 Е ж-О се 35 год, 23 щ-о бк й ; Ми обвнн о, об увнн, ме 0 ще 2 «4

До розчину сполуки 42 (318мг, 0,432ммоль) в ЗН), 3,49 (д, 9У-3,6Гц, 1Н), 3,33 (д, 9-8,1Гц, 1Н),

СНесі» (2,16ммоль) додають трифтороцтову кис- 3,26-3,22 (м, 1Н), 2,95 (дд, 9У1-8,1Гц, 9уУ2-18ГцЦ, 1), лоту (1,3Змл, 17,30ммоль) і реакційну суміш пе- 2,80-2,76 (м, 2Н), 2,58 (д, У-18Гцу, 1), 2,29 (с, ремішують протягом З3,5год. при 23"С. Реакцію ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,77 гасять при 0"С насиченим водним бікарбонатом (дд, 91-12,3ГЦц, 9У2-15,6Гц, 1), 0,90 (д, У-6,9Гц, натрію (бОмл) і екстрагують СНеосСіг» (2х7Омл). Об6'- зн). єднані органічні шари сушать (сульфатом натрію) 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 174,8, 169,0, і концентрують у вакуумі. Залишок очищають 146,8, 144,4, 142,8, 140,5, 140,2, 131,1, 128,8, колонковою флеш-хроматографією (5іО», етила- 120,8, 120,5, 117,1, 112,9, 111,6, 101,5, 60,3, 595), цетат:метанол, 20:11) з одержанням сполуки 43 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 50,2, 41,6, 39,5, 26,8, 26,3, (154мг, 6095) у вигляді білої твердої речовини. 24,9, 20,2, 15,4, 9,2.

КГО,22 (етилацетат:метанол, 5:1). ЕБІ-МС о т/7: Обчислено для Сз1Нз7М5О»;:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,47 (с, 1Н), 6,22 591,65. Знайдено (Ман): 592,3. (шир.с, 1Н), 5,95 (д, 9-1,2ГцЦ, 1Н), 5,88 (д, 9-1,2ГцЦ, Приклад 27 1Н), 4,08-4,06 (м, 2Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,69 (с, аоме ОМме

НО ян МО н ме ж ож й у ; в-еї-Ма тис сн 4 Ме «Ме. в! га А-ОВ СН ом г ле ж-0 З годо 23С чй кін М ож, от чумновкивя

Ме ме ща ре

До розчину сполуки 43 (154мг, 0,2бммоль) в 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,40 (шир.с, 1Н), 3,32 (д,

СНесі» (1,Змл) додають фенілізотіоціанат (186мл, 9-7,8Гу, 1), 3,16 (д, 9-11,7ГцЦ, 1Н), 2,82-2,61 (м, 1,5бммоль) і суміш перемішують при 23"С протя- ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,99 (с, гом 2год. Реакційну суміш концентрують у ваку- ЗН), 1,80 (дд, 9У1-12,0Гц, 9Уг-15,9Гуц, 1), 0,62 (д, умі, і залишок очищають колонковою флеш- У-6,0Гу, ЗН); хроматографією (5іО», градієнт гек- 30 ЯМР (75МГц, СОСІв); 6 178,5, 171,9, сан-»гексан:етилацетат, 1:1) з одержанням спо- 168,7, ,146,7, 144,5, 142,6, 140,6, 140,3, 136,3, луки 44 (120мг, 6395) у вигляді білої твердої ре- 131,0, 129,9, 128,9, 126,7, 124,4, 120,9, 120,6, човини. 117,7, 116,6, 112,7, 111,9, 101,4, 60,4, 58,7, 57,5,

КГ 0,41 (етилацетат:метанол, 5:1). 56,1, 55,7, 55,1, 53,3, 41,4, 38,8, 26,3, 24,4, 20,2,

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 8,17 (с, 1Н), 7,49- 18,1, 15,3, 9,2. 7,44 (м, ЗН), 7,31-7,24 (м, ЗН), 7,05 (д, 9-6,9ГЦ, ЕБІ-МС т/27: Обчислено для СзвНаг2МеО75: 1Н), 5,98 (д, 9-1,2Гц, 1Н), 5,87 (д, 9-1,2Гц, 1Н), 726,-3. Знайдено (Ман): 727,3. 5,52 (шир.с, 1Н), 4,54 (т, 9-6,6Гц, 1), 4,15 (д, Приклад 28 у2,1ГЦ, 1Н), 4,03 (д, 9-2,7Гц, 2Н), 3,80 (шир.с,

(ЛВ

Не і ве

Ок о 0 Но, аби Ме

Ф М ши 53 ж НС в іокоані че фі зе рема св ! Ям 2,5 год, 232 сф пи

НЯ Те Е Сн ст чувмнсеннев Нам

Ме 44 45

До розчину сполуки 44 (120мг, 0,165ммоль) в 9-2,1Гу, 1Н), 3,98 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 3,91 (шир.с, діоксані (0О0,9мл) додають 5,Зн НСі/діоксан (1 мл), 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,34-3,25 (м, 2Н), 3,05 (дд, і реакційну суміш перемішують при 23"С протя- У121,68Гу, 9Уг8,1Гц, 1), 2,80-2,73 (м, ЗН), 2,46 (д, гом 2,5год. Потім до цієї реакційної суміші дода- У18гГц, 1), 2,30 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), ють СНесі» (1Омл) і НгО (5мл), і органічний шар 1,98 (с, ЗН), 1,79 (дд, У1-12,6Гц, дУг-16,2Гц, 1); декантують. Водну фазу підлуговують насиченим 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 168,7, 146,7, водним бікарбонатом натрію (20мл) (рН-8) при 144,4, 142,9, 140,4, 130,4, 128,9, 121,1, 120,8,

ОС, а потім екстрагують СНеосСі» (2х15мл). Об'єд- 117,8, 116,8, 113,6, 111,5, 101,4, 67,6, 60,5, 59,8, нані органічні екстракти сушать (сульфатом на- 58,4, 56,6, 55,8, 55,3, 43,6, 41,8, 31,5, 25,6, 20,2, трію) і концентрують у вакуумі з одержанням спо- 15,6, 9,2. луки 45 (75мг, 8795) у вигляді білої твердої Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СгвНз2МаОв: речовини, яку використовують в наступних реак- 520,58. Знайдено (МН): 521,3. ціях без додаткового очищення. Приклад 29

ЕКГ. 0,23 (етилацетат:метанол, 5:1).

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 6,43 (с, 1Н), 5,94 (д, 9У-1,2ГЦ, 1), 5,87 (д, 9У-1,2ГЦ, 1Н), 4,10 (д,

Ома НО ди М ; що их Фталевий зигідрид - Я і

Ме ве ДЕД со -- СН о. м ко К Ем 17 год, 23С о Мкшко 7 й як Фувласцижии

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 7,72-7,68 (м, 2Н),

До розчину сполуки 45 (10мг, 0,02ммоль) в 7,67-7,63 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,69 (д, у9-1,2Гц,

СНоСі» (04мл) додають фталевий ангідрид 1Н), 5,64 (д, 9-1,2Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,25- (2,84мг, 0,02ммоль), і реакційну суміш перемішу- 4,21 (м, 2Н), 4,02 (д, 9У-2,1Гц, 1), 3,64-3,62 (м, ють протягом 2год. при 23"С. Потім додають кар- 5Н), 3,33 (д, У-8,4Гц, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,02 бонілдіїімідазол (0,5мг, 0,00Зммоль), і суміш пе- (дд, 91-:8,1Гц, 9У2-18Гуц, 1), 2,76 (дд, 9У1-1,8Гцг ремішують при 237"С протягом 7год. Потім знов Уг 15,6 ГЦ, 1), 2,63 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), додають карбонілдіїмідазол (2,61мг, 0,016ммоль) 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН), 1,73 (дд, і реакційну суміш перемішують при 23"С протя- У12:12,0ГЦ, 9Уг-15,3ГЦ, 1Н); гом ще 17год. Розчин розбавляють СНесіг (10мл) Іс ЯМР (75МГц, СОСІз): б 168,5, 167,6, і промивають 0,їн НСІ (5мл). Органічний шар 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, очищають колонковою флеш-хроматографією 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4. (АР-18, СНІСН:ІНгО, 60:40) з одержанням фта- Е8І-МС т/;: Обчислено ласцидину (11,7мг, 9395) у вигляді білої твердої речовини.

АГ 0,37 (СНЗСМ:НеО, 7:3, АР-18). для СзвіНзаМаОв: 650. Знайдено (МН): 651,2.

Приклад 30 й Сов ; сума

У жменя У сш Ла зла з "и ррнідеа ЖВБРЕЕ йімідазол, ДМАР Ме. де че Ме с п МФ, 6 год, 239С 8 ну о Ку" аа ш 2

До розчину сполуки 25 (18мг, 0,032ммоль) в 92-10,2ГцЦ, 1), 5,13 (с, 2Н), 4,45 (д, 9-2,4ГцЦ, 1),

ДМФ (005мл) додають кат. ОМАР (0,5мг, 4,24 (д, 9521Гц, 1), 4,17-4,06 (м, ЗН), 3,75 (с, 0,004ммоль), імідазол (5мг, 0, 08ммоль) і трет- ЗН), 3,64 (дд, 9У1-2,4Гц, 9У2-9,9ГцЦ, 1Н), 3,59 (с, ЗН), бутилдифенілсилілхлорид (12,5мл, 0,048ммоль) 3,42-3,21 (м, 4Н), 3,10 (дд, У1-28,1Гц, 9г-17,7Гц, при 0"С, і реакційну суміш перемішують протягом 1Н), 2,70 (д, 9-17,7Гуц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,26 (с, бгод. при 23"С. Потім додають воду (1Омл) при ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,08-1,89 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н); 0"С, і водну фазу екстрагують сумішшю гексан- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 148,5, 148,3, хтилецетат, 1:10 (2х10мл). Органічний шар су- 148,1, 144,0, 139,0, 135,6, 135,4, 133,8, 133,1, шать (сульфатом натрію), фільтрують і розчинник 132,6, 130,5, 130,3, 129,6, 129,4, 127,5, 127,4, видаляють при зниженому тиску. Неочищений 125,1, 124,3, 121,6, 118,5, 117,5, 112,9, 111,7, продукт очищають колонковою флеш- 100,8, 99,2, 74,0, 67,7, 61,5, 59,6, 59,0, 57,7, 57,1, хроматографією (5іО»2, гексан'етилацетат, 3:1) з 55,4, 41,6, 29,6, 26,6, 25,5, 18,8, 15,8, 9,2. одержанням сполуки 26 (27мг, 8895) у вигляді Е5БІ-МС т/27: Обчислено для Са47Нь5МзО7951і: білої твердої речовини. 801,3. Знайдено (Ма-Н)": 802,3.

КГ. 0,29 (гексан'етилацетат, 3:1). Приклад 31

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,42-7,28 (м, 8Н), 6,71 (с, 1Н), 6,19-6,02 (м, 1Н), 5,78 (д, 9У-1,2Гц, 1Н), 5,64 (д, 9-1,2Гуц, 1Н), 5,40 їдд, У1-1,2ГЦ, 9г 17 1ГЦ, 1), 5,27 (дд, У1-1,2ГЦ,

У Оме

Її Я зак Вт Ме МО 1 ве ? є он

Мекодйн а Ваза, (Різ кРОСЬ ме й і

Ффб піноницанн нм

Мох асо, СНІСЬИ годе 2576 ра вм ги І: З | Б 28 шт-11

До розчину сполуки 26 (7мг, 0,0087ммоль) в 9-2,9ГЦ, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,72 (с,

СНесі» (0,15мл) додають оцтову кислоту (2,5МЛл, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,68 (дд, 9У1252,1Гц, 9у2-10,4Гц, 0, 044ммоль), (РРІИз)2РаСІ» (0,5мг, 6,96х10: 1Н), 3,38-3,26 (м, ЗН), 3,11 (дд, х91-52,5ГЦ, ммоль) і ВизЗпН (3,5мл, 0,01З3ммоль) при 2326. УЩд2-15,7 ГЦ, 1Н), 3,01 (дд, 91-8,9Гц, 9Уг2-17,9Гц, 1Н),

Реакційну суміш перемішують при цій температу- 2,70 (д, 9У-17,9Гц, 1), 2,31 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), рі протягом 1год. Розчин розбавляють сумішшю 2,06 (с, ЗН), 1,89 (дд, У1-12,1Гуц, 9Уге:15,7Гц, 1Н), гексан'етилацетат, 5:1 (0,5мл) і виливають на 0,9 (с, 9Н); шар флеш-колонки (5іО», градієнт - гек- 30 ЯМР (75МГц, СОС): б 149,0, 147,4, сан:етилацетат, 5:1 - 11) з одержанням сполуки 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9,

ЕТ-11 (5мг, 7595) у вигляді білої твердої речови- 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, ни. 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8,

КГ 0,36 (гексан:'етилацетат, 1:5, двоокис кре- 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, мнію). 15,8, 14,2, 8,7.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 7,56 (м, 2Н), 7,41- ЕБІ-МС т/л: Обчислено для Сл4НвіМзО75Іі: 7,25 (м, 8Н), 6,67 (с, 1Н), 5,72 (д, 9-1,0Гц, 1), 761. Знайдено (МН): 762. 5,58 (д, 1-1,0ГЦ, 71Н), 5,51 (с, 71Н), 5,38 (д, Приклад 32 95,75ГЦ, 1), 5,16 (д, 9-5,7ГЦ, 1Н), 4,57 (д,

ке о й НО ня Ме ти . І й я ме ; ч " чан

Ор нер слусвстсь І Горе мор ни Нм шк пи щ А ЬЗ тод, 33 | ЩЕ ві 2 тод. 0 ся вн нн шк вним сину чо 2 З

Розчин сполуки 2 (3,0г, 5,46бммоль) і фенілі- 3,87-3,65 (м, 6Н), 3,77 (с, ЗН), 3,37-2,98 (м, 8Н), зотіоціанату (3,92мл, 32,7бммоль) в СНесі» 2,50 (д, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,96 (д, 1Н), (27мл) перемішують при 237"С протягом 1,5год. 1,87 (с, ЗН), 1,81-1,75 (м, 1Н), 0,96 (д, ЗН);

Реакційну суміш розподіляють між СНеСі» (10мл) і 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 185,7, 180,9,

НгО (5мл). Органічний шар сушать над сульфа- 178,9, 172,0, 155,7, 147,1, 143,2, 142,4, 136,0, том натрію, фільтрують і концентрують. Залишок 135,1, 130,5, 129,9, 129,3, 128,5, 126,9, 1244, очищають колонковою флеш-хроматографією 120,2, 117,4, 116,3, 77,1, 60,9, 58,6, 56,2, 55,8, (5іО», градієнт гексан - гексан'етилацетат, 2:3) з 55,0, 54,6, 53,5, 41,7, 40,3, 25,1, 24,5, 18,4, 15,8, одержанням сполуки З (3,29г, 8895) у вигляді жов- 8,7. тої твердої речовини. Е5БІ-МС т/2: Обчислено для СзеНаоМеОво:

АГ 0,27 (АСМ:Н2гО/ 3:2, АР-С18). 684,8. Знайдено (МН): 685,2.

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІз): 5 7,77 (шир.с, 1Н), Приклад 33 7,42-7,11 (м, 5Н), 6,65 (д, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,6-5,5 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 4,08 (д, 1Н), 3,92 (с, ЗН),

З | Ф НО нн «Ме

Ме. С ? М-і-Ме ех Мм НСїв, піоксані ІФ

ТИ зумесози шо и у ) дн п"ннеснно чо зн 2 р

Розчин сполуки З (0,143г, 0,208ммоль) в 6,5М кремнію).

НсСі/діоксан (150мл) перемішують при 23"С про- ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІв): б 6,45 (с, 1Н), 4,16 тягом бгод. Потім до цієї реакційної суміші дода- (м, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,79 (м, 2Н), 3,75 ють толуол (Змл) і органічний шар декантують. (с, ЗН), 3,35 (м, 1Н), 3,20-3,00 (м, ЗН), 2,87 (д, 1Н),

Залишок розподіляють між насиченим водним 2,75 (д, 1Н), 2,43 (д, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), бікарбонатом натрію (Змл) і СНСіІз (ЗхЗмл). Орга- 1,93 (с, ЗН), 1,72-1,5 (м, ЗН). нічні шари сушать і концентрують з одержанням Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СовНзоМаОбв: потрібної сполуки у вигляді суміші сполук 4 і 6 478,5. Знайдено (МН): 479,2. (4:6, 90:10), яка після відстоювання повільно цик- Приклад 34 лізується в сполуку 6.

КГ 0,4 (етилацетат:метанол, 5:11, двоокис пО ме й Ома що. «Ме

Ме ема мис в ше о дюксані х ни 45 хв., 2370 мес І:

М см нн о в з тягом год. Після випаровування розчинника

Розчин сполуки З (0,143г, 0,208мл) в 6,5М одержують залишок, який очищають колонковою

НсСі/діоксан (150мл) перемішують при 23"С про- флеш-хроматографією (етилаце-

тат/метанол/триетиламін, 100:25:0,1) з одержан- 2,3 (с, ЗН), 2, 28 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН); ням сполуки 6 (8Омг, 8395) у вигляді жовтої твер- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 186,2, 1621, дої речовини. 154,9, 146,9, 145,3, 143,0, 130,1, 129,4, 128,1,

АГ 0,26 (АСМ:Н2О, 3:2, АР-С18). 125,0, 121,4, 116,4, 116,2, 66,6, 60,7, 60,7, 601,

ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз): 6 6,46 (с, 1Н), 5,9 59,6, 58,8, 55,6, 54,9, 41,9, 25,3, 24,7, 15,7, 8,9. (шир.с, 1Н), 4,67 (дд, У9-18,3Гц, 9-7,9ГцЦ, 1Н), 4,24 ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Со2вбНавМаОхл: (д, 1Н), 4,16 (с, ЗН), 3,93 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 3,8 (м, 460,5, Знайдено (МН): 461,1. 2Н), 3,77 (с, ЗН,, 3,45 (м, 2Н), 3,08 (дд, уУ9-17,9Гц, Приклад 35 уЕЗ,6ГЦ, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,55 (д, 1Н), 2,3 (м, 1Н),

ОМ а г Но ек, /Ме і ві: в о

МАК ий 53 МНС Ф і и в діоксані Ме в й те у т СЯ в Ен асбагог,ес Ме у х щи о Ен ечннвснн. о Я щ 5

До розчину сполуки З (2,38г, 3,47ммоль) в ді- (шир.с, 1Н), 4,84 (дд, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,00 (д, оксані (5мл) додають 5,3М НСІ в діоксані (З4мл) і 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,85 (шир.с, 1Н), 3,81 (м, 1), реакційну суміш перемішують при 237"С протягом 3,74 (с, ЗН), 3,70 (д, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,11 (дд, хвилин. Потім додають АсСгО (51мл, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,44 (д, 1Н), 3,67 (с, 539,5ммоль) і суміш перемішують протягом 4год. ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,60-1,50 (м, 2Н),

Реакційну суміш охолоджують до 0"С і розподі- 1,29 (с, ЗН); ляють між водним насиченим МагСОз (ЗоО0мл) і 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 185,9, 180,8, етилацетатом (З0Омл) при цій же температурі. 169,9, 160,2, 156,2, 147,0, 143,1, 140,4, 1361,

Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, 130,6, 129,6, 127,9, 120,4, 117,2, 61,0, 60,7, 58,6, фільтрують і концентрують. Залишок очищають 56,1, 55,7, 55,1, 54,3, 41,8, 41,1, 25,7, 23,9, 22.2, колонковою флеш-хроматографією (5іО», граді- 15,7, 8,7. єнт СН2СіІ»-СНеСі»:етилацетат, 1:2) з одержанням ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сг8Нз2МаОбв: сполуки 5 (1,75г, 9795) у вигляді жовтої твердої 520,6. Знайдено (МН): 521,1. речовини. Приклад 36

АГ 0,53 (АСМ:НгО, 3:2, ВР-С18).

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): б 6,51 (с, 1Н), 5,98

Ома т ом

Ї Ес 5. ен Ме момагсньсь б а и шо З ГЯРЕА, ОМАР ме М о См я 5

Х о ін їм о о , 2

До розчину сполуки 5 (1,75г, З,3бммоль) в ІН ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІз): 6 6,74 (с, 1Н), 5,14

СНоСі» (17мл) додають діїзопропілетиламін (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,0 (11,71мл, 67, 23ммоль), ОМАР (20мг, 0,17ммоль) і (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,58 (С, ЗН), 3,4 бромметилметиловий ефір (4,11мл, 50,42ммоль) (м, 1), 3,2-2,95 (м, 6Н), 2,43 (д, 1Н), 2,37 (с, ЗН), при 0"С. Після витримування протягом бгод. при 2,22 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,5-1,4 (м, 2Н), 1,91 (с, 23"С, реакційну суміш розподіляють між СНеосСіг ЗНУ; (5Омл) і насиченим водним бікарбонатом натрію 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 185,9, 180,7, (25мл). Органічний шар сушать над сульфатом 169,6, 156,2, 148,9, 148,5, 140,3, 136,2, 131,3, натрію, і розчинник видаляють при зниженому 130,1, 127,7, 124,6, 123,7, 117,3, 99,5, 99,2, 60,9, тиску. Неочищений продукт очищають колонко- 59,7, 58,8, 57,7, 56,4, 55,7, 55,0, 54,2, 51,0, 41,6, вою флеш-хроматографією (КР-18, СНзСМ:НгО, 41,0, 40,5, 25,5, 23,9, 22,3, 19,3, 15,6, 14,6, 8,6. 111) з одержанням сполуки 7 (1,32г, 70905) у вигля- ЕБІ-МС т/2: Обчислено для СзоНзєМаО»;: ді жовтої твердої речовини. 564,6. Знайдено (МН): 565,3.

А 0,34 (АСМ:Н2О, 2:3, АР-С18). Приклад 37 а

Га! г й Ме аа ОоМме "п в! нс й ме во ве мо у р; и я во

Ей с ОС, 15 хв. МО ту шк І

Кн кі -о гео ' 7

До розчину сполуки 7 (0,37г, 0,65ммоль) в 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 3,39 (м, метанолі (/4мл) при 0"С додають 1М гідроксид 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 3,18-3,08 (м, 2Н), 3,03-2,97 натрію (130мл). Реакційну суміш перемішують (м, 1Н), 2,47 (д, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,90 протягом 15 хвилин, а потім гасять при 0"С 6М (с, ЗН), 1,57-1,46 (м, 2Н), 1,33 (с, ЗН);

НСІ до рН-5. Суміш екстрагують етилацетатом 30 ЯМР (75МГц, СОСІз); 6 185,3, 180,6, (Зх5Омл) і об'єднані органічні шари сушать над 175,9, 170,1, 151,5, 148,9, 148,6, 143,3, 133,7, сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. За- 131,5, 129,9, 124,7, 123,5, 117,1, 117,0, 99,2, 59,8, лишок очищають колонковою флеш- 58,7, 57,8, 56,3, 55,3, 54,9, 54,3, 41,5, 40,7, 29,6, хроматографією (КР-18, СНзСМ:НегО, 1:1) з одер- 25,5, 24,4, 22,2, 20,7, 15,7, 8,0. жанням сполуки 8 (232г, 65965) у вигляді жовтого, ЕБІ-МС о т/7: Обчислено для СгоНзаМаО»;: масла. 550,6. Знайдено (МН): 551,2.

АГ 0,5 (АСМ:Н2О, 3:2, АР-С18). Приклад 38

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 6,75 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,86 (м, 1), 4,26 (д, 1Н), 4,01 (д, 1нН),

Сме силе

Воля Ме Банан й н пости Я а. і . яй : хе сте ДИ

К. ! "пирій іпотек фр. КЕ є Я ; ГУ " п наб ся дме ша -

КИ ан М -В і см а ян ря «Зо г а

До дегазованого розчину сполуки 8 (240мгГ, ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІв): б 6,71 (с, ЗН), 5,89 0,435ммоль) в ДМФ (ЗОмл) додають 1095 Р/С (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 5,33 (д, 1Н), (48мг) і реакційну суміш перемішують в атмосфе- 5,17 (д, 1Н), 4,97 (м, ЗН), 4,20 (д, 1Н), 4,09 (м, 1Н), рі Нг (при атмосферному тиску) протягом год. 3,99 (м, 1НІ) 3,68 (м, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,59-3,47

Реакційну суміш у вигляді безбарвного розчину (м, 4Н), 3,37-3,27 (м, 2Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,62 фільтрують через шар целіту в атмосфері аргону (д, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,72 в пробірку Шленка, що містить безводний С52СО3 (м, 1Н), 1,36 (с, ЗН); (240мг, 0,739ммоль). Потім додають бромхлор- Іс ЯМР (75МГц, СОСІз): б 169,8, 1491, метан (0,56бмл, 8,71ммоль). Пробірку герметич- 147,4, 145,5, 136,2, 130,9, 130,8, 125,0, 122,9, но закривають і перемішують при 9072 протягом 117,7, 112,6, 111,8, 106,4, 100,8, 99,8, 59,8, 58,9;

Згод. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують 57,7, 56,6, 56,4, 55,5, 55,2, А1,6, 40,1, 29,6, 25,9, через целіт і промивають СНесСі». Органічний шар 25,0, 22,6, 15,6, 8,8. концентрують і сушать (над сульфатом натрію), ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзоНзв5іМаО;: внаслідок чого одержують сполуку 9 у вигляді 564,6, Знайдено (МН): 565,3. коричневого масла, яке використовують на на- Приклад 39 ступній стадії без додаткового очищення.

АГ 0,36 (51О», гексан'етилацетат, 1:5). оаще Га нь ме ме пи дв нои Ме

Ф 27 АЙ тез Ше и Алілвї .СьС ме Я у нм ха Ем дмау чо ої м ща ро А 8 КЕ

У колбу, що містить сполуку 9 (245мг, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,17- 0,435ммоль) в ДМФ (4мл), додають при 0"С кар- 4,01 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,69 бонат цезію (425мг, 1,30ммоль) і алілбромід (с, ЗН), 3,62-3,51 (м, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 3,39-3,37 (37бмл, 4,35ммоль), і суміш перемішують при (м, 1Н), 3,31-3,26 (м, ЗН), 3,09 (дд, 1Н), 2,56 (д, 23"С протягом 1год. Реакційну суміш фільтрують 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,24- через целіт і розподіляють між СНоСі» (25мл) і 2,10 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,24 (шир.с, ЗН).

НгО (1Омл). Органічну фазу сушать (сульфатом 30 ЯМР (75МГц, СОС): б 169,4, 148,8, натрію) і концентрують при зниженому тиску з 148,3, 139,1, 133,7, 130,9, 130,3, 125,2, 120,2, одержанням залишку, який очищають колонко- 117,7, 113,1, 112,6, 101,3, 99,3, 74,1, 59,7, 59,3, вою флеш-хроматографією (5іО», 57,8, 57,0, 56,1, 56,1, 55,2, 41,6, 41,0, 40,9, 29,7,

СНеіІз:етилацетат, 1:2) з одержанням сполуки 10 26,3, 22,5, 15,6, 9,3. у вигляді жовтого масла (113Змг, 4395). ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СззНаоМаО»;:

ЕГ. 0,36 (гексан:етилацетат, 1:5). 604,7, Знайдено (Ма-Н)": 605,3.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): 5 6,74 (с, 1Н), 6,3- Приклад 40 6,0 (м, 1Н), 5,94 (д, 1Н), 5,87 (д, 1Н), 5,43-5,36 (м,

ка СО "її чи вн: ме лесСь: піридии шеф "ще--Ме

Ї Ей «Я. і: ук 7 Ж Я хх че ей С ОС, 1 код ч4 і й" об ох з 48

До розчину сполуки 9 (22мг, 0,039ммоль) в 925,7Гуц, 2Н), 5,04 (д, 9У-5,7 ГЦ, 1Н), 4,90 (т, 9-6Гц,

СНеСІ (0,2мл) додають ацетилхлорид (2,79мл, 1Н), 4,17 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 4,05 (д, 9У-2,7Гц, 1Н), 0,039ммоль) і піридин (3,2мл, 0,039ммоль) при 4,01 (шир.с, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,50-

ОС. Реакційну суміш перемішують протягом 3,44 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 3,30-3,26 (м, 1), 1год., а потім розчин розбавляють СНесіг» (10мл) і 3,00 (дд, 91-7,8ГцЦ, 92-18,0ГЦ, 1Н), 2,79 (д, промивають 0,Тн НСІ (5мл). Органічний шар су- у-12,9ГЦ, 1), 2,60 (д, У-18,0ГцЦ, 1), 2,35 (с, ЗН), шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 2,32 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,68 (дд, чинник видаляють при зниженому тиску з одер- У12:11,7 ГЦ, 9Уа215,6 ГЦ, 1Н). жанням сполуки 46 (22мг, 9395) у вигляді білої Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Сз2НзеМаОв: твердої речовини. 606,67. Знайдено (МАН): 607,3.

КГО,4 (гексан:'етилацетат, 1:5). Приклад 41

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): б 6,74 (с, 1Н), 5,97 (д, 9У-0,9Гц, 1Н), 5,91 (д, 9У-0,9Гц, 1Н), 5,12 (д, (й З ОомМе

Пр ор яки Мас ий зе я

Ме. фі Не 53 МНС вдіоксані Ф Ї г ме

А ГОЩІ нн В НА ав - ж. З . х

Чо Єв рт Чо їм ми Мн ок об г «

До розчину сполуки 46 (8мг, 0,013ммоль) в 1Н), 4,11 (шир.с, 1Н), 4,04-4,02 (м, 2Н), 3,75 (с, діоксані (0,1мл) додають 5,Зн НСі/діоксан (0,5мл), ЗН), 3,65 (д, 9У-2,1ГцЦ, 2Н), 3,56-3,30 (м, 2Н), 3,04 і реакційну суміш перемішують при 23"С протя- (дд, У12:7,5Гц, 9У2-18Гц, 1), 2,80 (д, У-14,4Гц, 1), гом 1год. Потім розчин розбавляють СНеосСі» (5мл) 2,59 (д, У-18,3ГЦ, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), і промивають 0,їн НСІ (Змл). Органічний шар 2,00 (с, ЗН), 1,76 (дд, У1-12,0Гуц, 9да2-15,9ГцЦ, 1Н), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 1,33 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН). чинник видаляють при зниженому тиску з одер- Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СзоНзаМаО;: жанням сполуки 47 (5мг, 7095) у вигляді білої 562,61. Знайдено (Ма-Н)": 563,3. твердої речовини. Приклад 42

КГ. 0,4 (гексан:етилацетат, 1:5).

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,51 (с, 1Н), 5,97 (д, 9-1,2ГЦ, 1Н), 5,91 (д, 9У-1,2Гц, 1Н), 4,97 (шир.с,

ГА: ОомМе

Ще З пд й у ме ОАс

Ме ль а иа Ізовалернлхлорид, піридни сне Важ ї й В ч в Сн ч 6 гу СБС ОС. 1 год, нен чн ш КК г» Ви «В зе

До розчину сполуки 45 (10мг, 0,0192ммоль) в СНа2Сі2 (0Змл) додають ізовалерилхлорид

(2,34мл, 0,0192ммоль) і піридин (1,55мл, 5,02 (т, У-5,4ГЦ, 1Н), 4,10 (д, 9У-1,5Гу, 1Н), 4,06 (д, 0,0192ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемі- 9-2,7ГЦ, 1), 4,02 (д, 9У-2,7Гуц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), шують протягом 1год., а потім розчин розбавля- 3,76-3,71 (м, 7Н), 3,86-3,28 (м, ЗН), 3,04 (дд, ють СНеосСі» (5мл) і промивають 0,1н НС (Змл). У -8,1Гц, 9У2-18,3Гц, 1Н), 2,78 (д, 9У-15,9ГцЦ, 1Н),

Органічний шар сушать над сульфатом натрію, 2,55 (д, У-18ГЦ, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,26 (с, ЗН), 1,98 фільтрують і розчинник видаляють при знижено- (с, ЗН), 1,84-1,68 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-7,2Гц, 2Н), му тиску. Залишок очищають колонковою флеш- 0,69 (д, У-6,6Гц, ЗН), 0,62 (д, У-6,6Гц, ЗН). хроматографією (5іО», гексан'етилацетат, 1:2) з Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СззНаоМаО;: одержанням сполуки 48 (11мг, 95905) у вигляді 604,69. Знайдено (Ма-Н)": 605,3. білої твердої речовини. Приклад 43

КГ. 0,12 (гексан'етилацетат, 1:2).

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 9-1,5ГЦ, 1Н), 5,91 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н),

Гукія Ома

Од В з»

Май й 8 Деканоїтхлорил, прндин Ме Ф ще мама в ри" в поля

Ше: свилнс то Я с а 5 би ча. ще р о (нав аа

До розчину сполуки 45 (10мг, 0,0192ммоль) в (д, 9-1,5ГЦ, 1Н), 5,91 (д, 9-1,5ГцЦ, 1), 5,73 (с, 1Н),

СНоСі» (0Змл) додають ізовалерилхлорид 5,08 (т, 9-5,4ГуЦ, 1), 4,10 (д, 9У-1,5Гу, 1Н), 4,05 (39дмл, 0,0192ммоль) і опіридин (1,55мл, (м, 1Н), 4,01 (м, 1), 3,76 (с, ЗН), 3,65-3,61 (м, 0,0192ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемі- 1Н), 3,40-3,27 (м, ЗН), 3,03 (дд, 1-8,1ГЦ, шують протягом 1год., а потім розчин розбавля- 9щд2-18,6ГЦ, 1), 2,78 (д, 9-13,2ГЦ, 1Н), 2,57 (д, ють СНесСі» (мл) і промивають 0,1н НСІ (Змл). уЕ18,3ГЦ, 1), 2,32 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,25 (с,

Органічний шар сушать над сульфатом натрію, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,79 (дд, 41-12,0Гуц, ЧУе216,5Гц, фільтрують і розчинник видаляють при знижено- 1Н), 1,73-1,42 (м, 4Н), 1,33-1,18 (м, 1ОН), 1,03 (м, му тиску. Залишок очищають колонковою флеш- 2Н), 0,87 (т, У-6,6 Гц, ЗН). хроматографією (5іО», гексанхетилацетат, 1:2) з Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СзвіНюоМаО?: одержанням сполуки 49 (12,4мг, 96905) у вигляді 674,83. Знайдено (Ма-Н)": 675,5. білої твердої речовини. Приклад 44

ЕКГ. 0,7 (етилацетат:метанол, 10:1).

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 6,50 (с, 1Н), 5,98 й Ома

Я но. ме й з є ме

Ме є ме тр піридян Я | і ї 'ш «ТК 007 спенесіна 0-6 А

Оу он ня

Ми, сь, о «в ва

До розчину сполуки 45 (14,5мг, 0,0278ммоль) човини. в Снесіь (0,Змл) додають транс-3- ЕТ. 0,64 (етилацетат:метанол, 5:1). трифторметилцинамоїлхлорид (4,7бмл, ІН ЯМР (З00МГЦц, СНЗзОбБ): 6 7,74-7,55 (м, 4Н), 0,0278ммоль) і піридин (2,25мл, 0,0278ммоль) 7,23 (д, 9Уе16,0ГЦц, 1), 6,34 (с, 1Н), 6,12 (д, при 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом у16,0Гц, 1), 6,07 (д, 9У-09Гц, 1), 5,96 (д, 1год., а потім розчин розбавляють СНесі» (5мл) і 90,9ГЦ, 1), 4,39 (д, 9У-52,4Гу, 1Н), 4,07-4,05 (м, промивають 0,1н НСІ (Змл). Органічний шар су- 1Н), 3,81 (шир.с, 1Н), 3,46-3,51 (м, ЗН), 3,42 (с, шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- ЗН), 3,09 (шир.д, У-12,0ГЦ, 1Н), 2,94-2,85 (м, 2Н), чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 2,74 (д, 9У-18,3Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), очищають колонковою флеш-хроматографією 2,02 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН), 1,84-1,75 (м, 1Н); (5іО», гексан:етилацетат, 1:1) з одержанням спо- Іс ЯМР (75МГц, СОСІз): б 168,7, 165,3, луки 50 (18,7мг, 94905) у вигляді білої твердої ре- 146,5, 144,7, 142,6, 140,6, 138,0, 135,9, 131,0,

130,9, 129,1, 128,6, 125,8, 125,7, 124,5, 124,4, ЕБІ-МС т/27: Обчислено для СзвНз7ЕзМаО;: 122,7, 121,2, 117,8, 116,5, 113,0, 112,0, 101,7, 718,72. Знайдено (МН): 719,3. 60,4, 59,1, 56,5, 56,4, 55,6, 55,3, 41,8, 40,3, 26,6, Приклад 45 25,1, 20,3, 15,4, 9,3. ме це но Ме

НО. Ме ОА

У Є де ТІ м. г

Ма. оо М--Ма Зовалерилхлорид, піридино о, Ти" й 8 й воля і І Й ) ї В СНІ, ОО, гай, о М ч-о См ле ї чн

МН ме от чн вич що ши

До розчину сполуки 43 (ЗЗмг, 0,0557ммоль) в ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІз): б 6,46 с, 1Н), 6,10

СНоСі» (04мл) додають ізовалерилхлорид (шир.с, 1Н), 5,99 (д, У-0,9ГцЦ, 1), 5,90 (д, У-0,9Гц, (6б,79мл, 0,0557ммоль) і піридин (4,5мл, 1Н), 5,30 (т, У-6,0Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, ЗН), 3,81 0,0557ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемі- (шир.с, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,54 (шир,с, 1Н), 3,38- шують протягом 1год., а потім розчин розбавля- 3,36 (м, 1Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 3,00 (дд, У1-8,0Гц, ють СНоСіг (5мл) і промивають 0,1н НОСІ (Змл). УгЕ18,0ГЦ, 1), 2,25 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,00 (с,

Органічний шар сушать над сульфатом натрію, ЗН), 1,95-1,90 (м, ЗН), 0,87 (д, У-6,6Гц, 6Н), 0,76 фільтрують і розчинник видаляють при знижено- (д, --6,0Гц, ЗН). му тиску. Залишок очищають колонковою флеш- ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзеНа5М5Ов: хроматографією (5іО», гексан'етилацетат, 1:2) з 675,77. Знайдено (МН): 676,3. одержанням сполуки 51 (34мг, 9190) у вигляді Приклад 46 білої твердої речовини.

КГ. 0,09 (гексан'етилацетат, 1:2).

Ома но, окисно бе ме , травослен о СІО, ! ; м-- Ме у С чи! мо пи ИН сф , У ге. " г пило ня У ет.

З -О бе СС. ОС, 1 год, ве "ер дбчаме обу че нн ру 43 52

До розчину сполуки 43 (ЗЗмг, 0,0557ммоль) в 1Н), 4,12-4,09 (м, ЗН), 3,93 (шир.с, 1Н), 3,71 (с,

СНегсі» (0, 4мл) додають транс-3- ЗН), 3,59-3,58 (м, 1Н), 3,38 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 3,29 трифторметилцинамоїлхлорид (9,52мл, (д, У-12,0Гц, 1), 3,00 (дд, У128,1Гц, 9У2-18,3ГЦ, 0,0557ммоль) і піридин (4,5мл, 0,0557ммоль) при 1НУ, 2,79-2,78 (м, 1Н), 2,65 (д, У-18,3Гц, 1Н), 2,29

ОС. Реакційну суміш перемішують протягом (с, 6Н), 2,28 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,84-1,80 (м, 1Н), 1год., а потім розчин розбавляють СНесі» (5мл) і 0,85-0,84 (м, ЗН); промивають 0,їн НСІ (Змл). Органічний шар су- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 171,9, 168,8, шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 164,4, 146,9, 144,6, 143,0, 140,5, 140,5, 139,3, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 135,7, 131,1, 131,0, 129,4, 129,1, 126,0, 1241, очищають колонковою флеш-хроматографією 124,0, 122,4, 121,1, 120,7, 120,6, 117,7, 116,9, (5іО», гексан:етилацетат, 1:2) з одержанням спо- 112,8, 112,0, 101,6, 60,6, 59,3, 57,1, 56,3, 55,9, луки 52 (40мг, 9295) у вигляді білої твердої речо- 55,2, 49,0, 41,7, 49,9, 26,5, 25,1, 20,2, 18,4, 15,7, вини. 9,3.

РЕ. 0,21 (гексан:етилацетат, 1:2). ЕБІ-МС т/27: Обчислено для СаіНа2ЕзМ5Ов:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОз00): б 7,74-7,47 (м, АН), 789,8. Знайдено (МН): 790,3. 6,49 (с, 1), 6,40 (д, 9У-15,6Гц, 1), 6,00 (д, Приклад 47 у1,5ГЦ, 1Н), 5,90 (д, 9-1,5Гц, 1), 5,47 (т, У9-6Гц,

ОомМе Ома но. ем Ме Трифторецтовий НО ей я Ме

Одес Фф ангідрид ов ма КІ 7 км ввів я ще Ше ще ме дк: нодів СНЬСІ», 5 год, 33 че ній - Ж й - Ем м іх1ві от уаннь отбвнн. ста

Ме ме 0 ча ва

До розчину сполуки 43 (10мг, 0,0169ммоль) в 3,40 (д, 9-8,1ГуЦ, 1), 3,25 (д, У-9,3Гц, 1Н), 3,00

СНесі» (0,2мл) додають трифтороцтовий ангідрид (дд, 41-8,4Гц, 9Уг-18,0Гц, 1Н), 2,77 (дд, У1-21ГцЦ, (2,3в8мкл, 0,0169ммоль) при 23"С. Реакційну су- 9Щд2-15,9ГЦ, 1), 2,68 (д, 9У-18,6Гц, 1), 2,30 (С, міш перемішують протягом 5год., а потім розчин ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,75 розбавляють СНесі» (5мл) і промивають 0,Мн НОСІ (дд, 91-11,4ГЦц, 9Уг-15,9Гц, 1), 0,69 (д, У-6,3Гц, (Змл). Органічний шар сушать над сульфатом зн). натрію, фільтрують і розчинник видаляють при 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 170,1, 168,6, зниженому тиску. Залишок очищають колонковою 156,0, 147,0, 144,6, 143,0, 140,6, 140,4, 131,0, флеш-хроматографією (510», гексан'етилацетат, 129,4, 120,9, 120,7, 117,6, 116,8, 112,4, 1121, 32) з одержанням сполуки 53 (10,7мг, 9395). у 101,6, 60,5, 59,0, 57,1, 56,3, 55,6, 55,2, 48,7, 41,6, вигляді білої твердої речовини. 39,4, 26,5, 24,9, 20,2, 17,8, 15,4, 9,2.

РЕ 0,57 (етилацетат:метанол, 5:1). ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СззНзвЕзМ5Ов:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 6,45 (с, 1Н), 6,00 687,63. Знайдено (М'-Н)": 688,66. (д, 9-1,2Гц, 1), 5,90 (д, 9У-1,2Гц, 1Н), 5,87 (шир.с, Приклад 48 1Н), 5,32 (шир.с, 1Н), 4,12 (д, 9-2,1Гц, 1Н), 4,08 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 3,78-3,56 (м, ЗН), 3,72 (с, ЗН), ме : суле з но. АК ме т но, ме о і Трифтороцтовий Го! !

Ме ель ств ангідрид й Мас ма

Осн ШВИ 5 Ж ОС о о ч-в й Як СсНЬсІ1», З год, азс а ! | ги

Ми ік! отчанн, обунн. уст

Ме Ме 0 ча 5

До розчину сполуки 19 (11мг, 0,0169ммоль) в (м, 1Н), 3,37 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,03

СНесі» (0,2мл) додають трифтороцтовий ангідрид (дд, 1Н, 91-8,1ГЦц, 92-18,3ГЦ, 1Н), 2,60 (д, (2,3д8мкл, 0,0169ммоль) при 23"С. Реакційну су- уЕ18,3ГЦ, 1), 2,29 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,08 (с, міш перемішують протягом 5год., а потім розчин ЗН), 1,86 (дд, 91-12Гц, 9У2-16,2Гц, 1), 0,82 (д, розбавляють СНесі» (5мл) і промивають 0,Тн НСІ у7,2ГЦ, ЗН). (Змл). Органічний шар сушать над сульфатом 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,0, 156,0, натрію, фільтрують і розчинник видаляють при 148,4, 147,1, 144,3, 143,0, 138,7, 133,8, 130,5, зниженому тиску. Залишок очищають колонковою 129,4, 120,6, 120,4, 117,6, 117,5, 117,0, 113,5, флеш-хроматографією (510», гексан'етилацетат, 112,5, 112,4, 101,1, 74,1, 66,8, 60,4, 59,3, 56,9, 3:22) з одержанням сполуки 54 (10,7мг, 9390). у 56,6, 56,3, 55,4, 48,7, 41,6, 40,1, 26,2, 25,0, 17,6, вигляді білої твердої речовини. 15,4, 91.

ЕКГ. 0,6 (етилацетат:метанол, 5:1). Е5БІ-МС т/2: Обчислено для Сз5НзоЕзМ5О?:

ІН ЯМР (300МГЦц, СОСІз): б 7,33 (д, 9У-6,3Гц, 685,69. Знайдено (М-Н)": 686,3. 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,04 (м, 1), 5,95 (д, 9-1,5Гц, Приклад 49 1Н), 5,84 (д, 951,5ГцЦ, 1), 5,32 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 3,64 (м, 2Н), 3,51

Ома Ома і но ме но Ме он і

Ме м-Їдль ЛИС тин Ме. й м-їма ; ви нн я во «й ге АСОНІСНСТЬ З гом; І шо

МН Ми

МН. ас ойчунн. уся свлня

Ме 0 Ме 0 ве 55

До розчину сполуки 54 (100мг, 0,415ммоль) у 3,66-3,53 (м, 2Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,19-3,15 (д,

СНоСі» (4мл) додають оцтову кислоту (40мл), у-11,7 Гу, 1Н), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,56 (д, 9У-18,3Гц, (РРИз)2Расі» (8,4мг, 0,012ммоль) і ВизбпнН 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,91 (157мл, 0,5бммоль) при 23"С. Після перемішу- (дд, 91-12,0ГЦ, 9У2г-15,6Гуц, 1), 0,84 (д, У-6,9Гц, вання при цій температурі протягом 2год., реак- зн). ційну суміш виливають на шар флеш-колонки 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,1, 156,3, (5іО», градієнт гексан -гексан'етилацетат, 2:1) з 147,3, 144,9, 144,4, 143,3, 136,7, 130,7, 129,3, одержанням сполуки 55 (9Омг, 96905) у вигляді 120,6, 117,6, 117,4, 1144, 112,1, 107,7, 101,0, білої твердої речовини. 85,8, 60,5, 59,3, 56,5, 56,4, 56,2, 55,2, 48,9, 41,6,

ЕГ. 0,6 (гексан:етилацетат, 1:2). 40,9, 25,7, 25,3, 18,0, 15,6, 8,7.

ІН ЯМР (З0О0МГЦц, СОСІз): б 7,55 (д, 9-7,2Гц, Е5БІ-МС т/2: Обчислено для Сз2Нз5ЕзМ5О»: 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,90 (д, 9-1,2ГЦ, 1Н), 5,82 (д, 645,63. Знайдено (МН)": 646,2. уЕ1,2Гц, 1), 5,37, (т, У-6,0ГЦц, 1), 4,15 (д, Приклад 50 у2,1ГЦ, 1Н), 4,04 (д, 9-1,8Гуц, 1), 3,70 (с, ЗН),

І

В! м Оме й а СЗ но. Ме ; и он й ц У ТРА,СНІСЬ | и о худ 4 год. 23С м. шо

МН обу ше оби

Ме о ме її за

До розчину сполуки 17 (200мг, 0,288ммоль) в у2,АГЦ, 1Н), 4,15 (д, 9-1,8ГцЦ, 1Н), 3,99-3,98 (м,

СНесі» (1,44мл) додають трифтороцтову кислоту 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,52-2,96 (м, 7Н), 2,68 (д, (888мл, 11,53ммоль) і реакційну суміш перемі- уУ18,3ГЦ, 1), 2,24 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,06 (с, шують протягом 4год. при 23"С. Реакцію гасять ЗН), 1,85 (дд, 9У1-11,7Гц, 9Уг-15,6Гуц, 1Н), 0,91 (д, при 0"С насиченим водним бікарбонатом натрію у-6,6Гцу, ЗН); (бомл) і екстрагують СНоСі» (2х7Омл). Об'єднані 30 ЯМР (75МГц, СО300): 6 173,2, 14941, органічні шари сушать (сульфатом натрію) і кон- 145,6, 144,9, 138,0, 132,2, 130,6, 121,4, 119,6, центрують у вакуумі з одержанням сполуки 56 117,4, 114,3, 109,2, 102,5, 82,3, 60,4, 58,4, 58,3, (147мг, 9395) у вигляді білої твердої речовини, яку 57,8, 56,6, 50,1, 42,3, 41,6, 27,8, 26,2, 19,5, 15,5, використовують в наступних реакціях без додат- 9,8. кового очищення. ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СгоНз5М5Ов:

КГО,19 (етилацетат: метанол, 5:1). 549,62. Знайдено (МН): 550,3.

ІН ЯМР (З00МГц, СОзО0б): 6 6,48 (с, 1Н), 5,88 Приклад 51 (д, 9-0,9ГЦ, 1), 5,81 (д, У-0,9ГЦ, 1Н), 4,35 (д,

оме но Те це

НО. НК. Ма ви | С он ! бий

Ме дент до СенунСв, СНІ " ля» є Ви пп тт ннннобря с а шин М а із ще Е о Ж 1,5 год, 237С М-о Ж см м-б її б МН чн .АННСеМНРВ

М нн, оч жнновннь о Ма

Ме Що - І

До розчину сполуки 56 (10мг, 0,018ммоль) в 9у-2,АГЦ, 1), 3,79 (с, ЗН), 3,75-3,71 (м, 1Н), 3,35

СнНесі» (0,4мл) додають фенілізотіоціанат (1Змл, (д, 9-7,8ГЦ, 1), 3,28-3,19 (м, 2Н), 3,12-2,97 (м, 0О,109ммоль) і реакційну суміш перемішують при 2Н), 2,50 (д, 9У-18,3ГцЦ, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,21 (с, 237С протягом 1,5год. Суміш концентрують у ва- ЗН), 2,15-2,09 (дд, 9У1-11,4Гуц, 9а2-15,9Гц, 1Н), 1,95 куумі, і залишок очищають колонковою флеш- (с, ЗН), 0,88 (д, У-6,9Гц, ЗН); хроматографією (5102, градієнт гексан - гек- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 178,5, 171,7, сан:етилацетат, 1:11) з одержанням сполуки 57 147,2, 145,0, 144,3, 143,3, 137,0, 135,7, 130,6, (вмг, 6595) у вигляді білої твердої речовини. 130,4, 129,6, 127,5, 124,3, 120,6, 117,7, 117,2,

КГ 0,57 (етилацетат:метанол, 10:1). 115,3, 112,1, 108,3, 100,9, 60,9, 59,5, 56,7, 56,5,

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,88 (шир.с, 1Н), 56,2, 55,2, 54,1, .41,7, А1,1, 26,3, 25,4, 18,5, 15,8, 7, 41-7,36 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,02-7,00 (д, 9,0. 9-7,8Гу, 2Н), 6,71 (д, 9-7,2Гуц, 1Н), 6,31 (с, 1), Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СзеНаоМеОво5: 6,17 (шир.с, 1Н), 5,93 (д, 9У-1,2Гц, 1), 5,83 (д, 684,81. Знайдено (М-Н)": 685,3. у1,2ГЦ, 1), 5,55 (шир.с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), Приклад 52 4,16 (д, У-1,8Гц, 1Н), 4,05 (шир.с, 1Н), 4,02 (д, оме ОМе

НО ди Ме , НО. Ме он ШО. й деС1, тридин, СНІСІ. ; у й г

АЖ й осн Коні а ШЕ: З голи С Гі хе їн х-о Сн вн Ми 2 рнновннь Я данновмАСВ

І. 9

Ме ме

ЕВ

До розчину сполуки 57 (45мг, 0,065ммоль) в 4,23 (шир.с, 1Н), 4,07 (шир.с, 2Н), 3,85-3,75 (м,

СНосСіІ» (0,5мл) додають ацетилхлорид (4,67мл, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,46-3,41 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 0,0б5ммоль) і піридин (5,3мл, 0,0б65ммоль) при 1Н), 3,00-2,95 (м, 1), 2,87-2,75 (м, 1Н), 2,31 (с,

ОС. Реакційну суміш перемішують протягом ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,85

Згод., а потім розчин розбавляють СНесі» (10мл) і (дд, 4У1-11,4Гц, 9Уа2-15,6Гц, 1Н), 1,66 (с, ЗН), 0,82 промивають 0,Тн НСІ (5мл). Органічний шар су- (д, 5-60 Гц, ЗН). шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 182,6, 174,3, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 171,0, 146,6, 144,6, 142,7, 142,3, 140,7, 140,2, очищають колонковою флеш-хроматографією 131,3, 129,8, 129,3, 128,9, 128,8, 121,5, 120,4, (АР-18, СНІСМ:НгО, 40:60) з одержанням сполуки 117,3, 116,6, 112,8, 112,0, 111,3, 101,5, 60,5, 59,0, 58 (14мг, 28905) у вигляді білої твердої речовини. 57,6, 56,2, 55,9, 55,3, 55,1, 41,6, 39,4, 27,8, 26,5, вгО,34 (СНЗСМ:НгО, 7:15). 24,8, 20,2, 17,1, 15,5, 9,3.

ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІЗз): 6 11,90 (д, 9У-6,6Гц, ЕБІ-МС т/2: Обчислено для СлоНа«МеОзво: 1Н), 7,4 5-7,40 (м, ЗН), 7,18-7,15 (м, 2Н), 6,58 (с, 768,88. Знайдено (Ма-Н)": 769,2. 1Н), 6,00 (д, 9-1,2ГуЦ, 1Н), 5,89 (д, 9У-1,2Гцу, 1Н), Приклад 53 5,70 (с, 1Н), 5,37 (т, 9У-4,8Гц, 1Н), 4,48 (м, 1),

ОоМе ОоМе

НО чия Ма Не об «Ме

Ме. ой я о 5.3 НС в'діоксані ме Ви

СО -- ру» и й а тод, 232о Рв: ши ч- її св - 4

Ми МН, о чрчневкнРя

Ме 8 5

До розчину сполуки 57 (13Омг, 0,189ммоль) в ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІв): б 6,67 (с, 1Н), 5,99 діоксані (1мл) додають 5,Зн НСі/діоксан (1,87мл), (д, У-0,9ГЦ, 1Н), 5,91 (д, 9-1,2Гц, 1Н), 5,10 (шир.с, і реакційну суміш перемішують при 237С протя- 1Н), 4,32 (д, 9-7,2Гц, 1), 4,25 (дд, уУ1-3,6Гу, гом 4год. Потім до цієї реакційній суміші додають 9Щд2-9,3ГЦ, 1), 3,7 (с, ЗН), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,50

СНесі» (15мл) і НгО (1Омл), і органічний шар де- (дд, 91-2,4ГЦ, 9Уг-15,9ГЦ, 1), 3,42-3,37 (м, 2Н), кантують. Водну фазу підлуговують насиченим 3,16 (дд, 9У1-3,6ГцЦ, 9У2-12,9ГЦ, 1), 2,57 (дд, водним бікарбонатом натрію (бОмл) (рН-8) при У1-9,3ГЦ, 9Уг-12,9ГЦ, 1), 2,27 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН),

ОС, а потім екстрагують етилацетатом (2х50мл). 1,91 (дд, У1-:12,0Гц, 9У2-15,9ГцЦ, 1Н).

Об'єднані органічні екстракти сушать (сульфатом Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СовНзоМаОбв: натрію) і концентрують у вакуумі з одержанням 478,5. Знайдено (М.Н): 479,3. сполуки 59 (бЗмг, 7090) у вигляді білої твердої Приклад 54 речовини.

АГ 0,15 (етилацетат:метанол, 5:1).

ОВ Ома

МО обои МЕ Кс мА - ДА ог

Ме є : Ду» Транс СЮ ИН ме з ср неї ме

Я Ше СНІСТЬ; І код. С па Сл в її ч-о Я би

Мн вн обр вв,

Ме ма 0

Ше ва

До розчину сполуки 43 (20мг, 0,0338ммоль) в 4,07 (м, ЗН), 3,96-3,95 (м, 1Н), 3,73 (шир.с, ЗН),

СНесі» (0,Змл) додають цинамоїлхлорид (5,63мг, 3,58 (шир.с, 2Н), 3,39 (д, 9У-8,7Гуц, 1), 3,25 (д, 0,0338ммоль) і піридин (2,73мл, 0,0338ммоль) 9-11,7Гу, 1Н), 3,0 (дд, 9У1-7,5Гц, 9а2-17,7Гц, 1Н), при 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом 2,78 (д, 9У-15,9ГЦ, 1Н), 2,67 (д, 9-16,5Гц, 1Н), 2,29 1год., а потім розчин розбавляють СНесіг» (10мл) і (с, 6Н), 2,23 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,82 (дд, промивають 0,1н НСІ (5мл). Органічний шар су- У1211,4Гу, да -215,6Гц, 1), 0,83 (д, У-6,0Гц, ЗН). шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 30 ЯМР (75МГц, СОС): 6 172,0, 165,0, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 146,9, 144,6, 143,1, 141,0, 140,5, 134,8, 131,0, очищають колонковою флеш-хроматографією 129,7, 129,1, 128,8, 127,8, 125,5, 123,8, 123,0, (510, ЕЮАс:Меон, 20:1) з одержанням сполуки 121,1, 120,5, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,9, 60 (22мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. 60,6, 59,2, 57,1, 56,4, 55,9, 55,3, 48,8, 41,7, 40,0,

КГ 0,56 (ЕЮАсС:Меон, 5:1). 26,5, 25,1, 20,3, 18,5, 15,7, 9,3.

ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз): 6 7,51 (с, 1Н), 7,50- ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СлоНазМ5Ов: 7,47 (м, 2Н), 7,36-7,35 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,36 721,8. Знайдено (Ма-Н)": 722,3. (шир.д, 9У-15,9Гц, 2Н), 6,01 (д, 9-1,5Гц, 1), 5,90 Приклад 55 (шир.д, 9-1,5ГцЦ, 2Н), 5,42 (т, 9-6,0ГцЦ, 1Н), 4,12-

ОМе Се н Ме | но ме це СК ОСЇ,

Ме. М-іМе і првлнк ме І . ск мл тя н./й і 2 СПСІ1» і тод. я їх - сь Чо Ск нн, МН ос, в

До розчину сполуки 45 (19мг, 0,0364ммоль) в ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІз): б 6,46 (с, 1Н), 6,12

СНесі» (0,Змл) додають гептафторбутирилхлорид (шир.С, 1), 5,98 (д, 9У-1,2Гц, 1), 5,93 (д, (544мл, 0,036б4ммоль) і піридин (2,95мл, у1,2ГЦ, 1), 5,72 (шир.с, 1Н), 5,13-4,11 (м, 2Н), 0,0364ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемі- 4,0 (д, 9-52,А4ГЦ, 1Н), 3,98-3,96 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), шують протягом 1год., а потім розчин розбавля- 3,39 (д, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 3,39-3,28 (м, 2Н), 3,09 (дд, ють СНесСі» (1Омл) і промивають 0,Тн НОСІ (5мл). У1-8,1ГЦ, 9Чее18,0ГЦц, 1), 2,80 (д, 9У-16,2ГцЦ, 1),

Органічний шар сушать над сульфатом натрію, 2,46 (д, 9У-18,3Гц, 1), 2,32 (с, 6Н), 2,21 (с, ЗН), фільтрують і розчинник видаляють при знижено- 1,99 (с, ЗН), 1,80 (дд, У1-12,0ГуЦ, 9Уг-:16,2ГцЦ, 1Н). му тиску. Залишок очищають колонковою флеш- ЕБІ-МС т/2: Обчислено для Сз2НзіЕ7МаО;: хроматографією (5102, ЕІОАс:Меон, 20:1) з оде- 716,6. Знайдено (МН): 717,2. ржанням сполуки 61 (11,7мг, 45905) у вигляді білої Приклад 56 твердої речовини.

ЕГ 0,76 (!ЕЮАсС:МеОН, 51).

Ома Ома

НО. оч Ма на ме

Ас Ф де пет пттеті тот тет ік на пок еттч котка ге Ь ку СН, Її год, 0 ; ни ш-0 5 ск М-й їн

Мн Ми

Ме Ма 9 « 82

До розчину сполуки 43 (24мг, 0,04ммоль) в 9-1,5Гу, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 5,31 (д, У-6,9Гц,

СНеосі: (0,Змл) додають бутирилхлорид (4,15мл, 1Н), 4,11-4,06 (м, ЗН), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,75 (с,

О,04ммоль) і піридин (3,28мл, 0,04ммоль) при ЗН), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,38 (д, 9-7,5ГцЦ, 1), 3,27- 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом 3,22 (м, 1Н), 3,0 (дц, 9У1-:7,8Гц, 92-17 4Гц, 1Н), 2,79 1год., а потім розчин розбавляють СНесіг» (10мл) і (д, 9-15,3Гу, 1Ну, 2,63 (д, У-17,7Гц, 1Н), 2,31 (с, промивають 0,1н НСІ (5мл). Органічний шар су- ЗН), 2,0 (с, ЗН), 1,80 (дд, У1-12,0Гц, 9д2-15,9ГцЦ, шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 1Н), 1,58 (кв, У-7,2Гц, 2Н), 0,89 (т, 9-7,2Гц, ЗН), чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 0,76 (д, У-6,6Гц, ЗН). очищають колонковою флеш-хроматографією ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз5НазМ5Ов: (502, ЕЮАс:Меон, 20:1) з одержанням сполуки 661,64. Знайдено (Ма-Н)": 662,3. 62 (24мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. Приклад 57

АР: 0,35 (ЕЮАсС:Меон, 5:1).

ІН ЯМР (300МГЦц, СОСІз): б 6,47 (с, 1Н), 6,10 (д, 9-6,5Гц, 1Н), 6,0 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 5,91 (д,

Оме я Ме ж "А «А

Май ке сло. піридин дае

С Ме С мо їх пи СНСІ», ОС, 1 тод, в Як о с Мн

М і

М; стр - шк

До розчину сполуки 43 (19мг, 0,0364ммоль) в ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,39-7,29 (м, 5Н),

СНесі» (0,Змл) додають цинамоїлхлорид (6,06бмг, 6,42 (с, 1Н), 6,01 (д, 9-1,5ГЦ, 1), 5,92 (д, 9У-1,5ГЦ, 0,0364ммоль) і піридин (2,95мл, 0,0364ммоль) 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 5,24 (т, У-6,6Гц, 1Н), 4,12- при 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом 4,08 (м, ЗН), 3,66-3,64 (м, 2Н), 3,58 (шир.с, ЗН), 1год., а потім розчин розбавляють СНеосСі» (10мл) і 3,36 (д, 9У-8,7ГЦ, 1), 3,29 (д, 9-12,0Гц, 1), 2,98 промивають 0,Тн НСІ (5мл). Органічний шар су- (дд, 41-28,1Гц, 9У2-18ГцЦ, 1), 2,33 (с, 6Н), 2,29 (с, шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,84 (дд, 9У1-12,0Гц, 9У2-15,9Гц, чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 1Нн). очищають колонковою флеш-хроматографією ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз7НзаМаО;: (510, ЕЮАс:Меон, 20:1) з одержанням сполуки 650,72. Знайдено (М.Н): 651,2. 63 (20, 1мг, 8595) у вигляді білої твердої речовини. Приклад 58

АГ 0,65 (ЕЮАсС:Меон, 5:11).

Ома я ме ХІІ З-клориропіовіяхлорид ОАе сі див мой Піридин, СОС» Г тод Я й 4 » ну ї 5 - м-н -0 1 б ми г шкі обоить Жди

Ма Ме 9 що ва

До розчину сполуки 43 (20мг, 0,0338ммоль) в ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІз): б 6,48 (с, ЗН), 6,28

СНеСІ» (0,Змл) додають З-хлорпропіонілхлорид (м, 1Н), 5,99 (д, 9У-1,2Гц, 1Н), 5,91 (д, 9-1,2Гц, (322мл, 0,0338ммоль) і опіридин (2,7Змл, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,08-4,07 (м, 0,03З38ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемі- ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,72-3,53 (м, 5Н), 3,39 (д, шують протягом 1год., а потім розчин розбавля- 9у8,1ГгЦ, 71), 3,24 (д, 9У-12,0Гц, 1), 3,00 (дд, ють СНесСі» (1Омл) і промивають 0,Тн НОСІ (5мл). У18,1ГЦ, 9Уге18,0ГЦ, 1), 2,79 (д, 9У-13,5ГцЦ, 1Н),

Органічний шар сушать над сульфатом натрію, 2,50 (т, 9-6,3ГцЦ, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), фільтрують і розчинник видаляють при знижено- 2,25 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН), 1,79 (дд, У-12,3ГЦ, му тиску. Залишок вважають колонковою флеш- уЩ2Е14,8 ГЦ, 1), 0,81 (д, 9У-6,3Гц, ЗН). хроматографією (5іО2, ЕЮАсС:Меон, 201) з оде- Приклад 59 ржанням сполуки 64 (20,5мг, 89905) у вигляді білої твердої речовини.

КГ 0,32 (ЕЮОАсС:гексан, 5:1).

Ома Ома

Ма НО ек У Ме ме М бутирилююрих Ме. Кон й си Й Й лег оту х-0 Би піриднн,СНІСТ», ітд, о че і ся

Мн, МН дб «5 б

До розчину сполуки 43 (19мг, 0,0364ммоль) в 5,01 (т, У-6,4Гц, 1Н), 4,10-4,03 (м, 1Н), 4,06 (д,

СНеосі: (0,Змл) додають бутирилхлорид (3,78мл, у-2,1Гу, 1), 4,03-4,02 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,67- 0,036б4ммоль) і піридин (2,95мл, 0,0364ммоль) 3,60 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,29 (д, У-12,0ГцЦ, при 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом 1Н), 3,02 (дд, 9У1-7,8Гуц, 9Уа2-17,7Гуц, 1), 2,79 (д, 1год., а потім розчин розбавляють СНесі» (10мл) і 9-14 1Гу, 1Н), 2,56 (д, У-18,3ГцЦ, 1), 2,32 (с, ЗН), промивають 0,їн НСІ (5мл). Органічний шар су- 2,31 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,78 (дд, уУ1-12,0ГЦ, шать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- У2-15,9ГЦц, 1), 1,63 (С, ЗН), 1,53-1,46 (м, 2Н), чинник видаляють при зниженому тиску. Залишок 1,28-1,16 (м, 2Н), 0,68 (т, 9-7,2Гц, ЗН). очищають колонковою флеш-хроматографією Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Сз2НзеМаО;: (5102, ЕЮАс:Меон, 20:1) з одержанням сполуки 590,67. Знайдено (Ма-Н)": 591,2. 64 (19мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини. Приклад 60

ЕЕГ: 0,60 (ЕЮАС:МеоНн, 5:1).

ІН ЯМЕ (З300МГЦ, СОСІЗз): 6 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 9-1,5ГцЦ, 1Н), 5,91 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н),

Ооме ;

НО. об ий пр ці

Я АЕМО, СВЖСЧНІЮ й нема

Ч. Н їн 17 год. 23С Як а о в ще 59

Й се не ,; се ее о о ве 8

До розчину сполуки 50 (31,7мг, 0,044ммоль) в 7,20 (шир.с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,97 (шир., У9-1,2Гц,

СНІСМ/НгО (1,5мл/0О,5мл) додають АдМоО: (225мг, 1Н), 5,90 (д, У-1,2Гуц, 1Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 5,28 1,32ммоль) і реакційну суміш перемішують при (шир.с, 1Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,43 (шир.с, 1), 23"С протягом 17год. Потім додають насичений 4,00 (шир.с, 71Н), 3,68-3,57 (м, 4Н), 347 (д, розчин солі (1Омл) і водну насичену Мансоз 9-3,3ГЦ, 1), 3,40 (д, 9-11,7ГуЦ, 1Н), 3,17 (д, (1Омл) і суміш перемішують протягом 15 хвилин, 9-6,9ГЦ, 1), 2,92 (дд, 9У1-8,1ГуЦ, 9Уа2217,7ГЦ, 1Н), фільтрують через шар целіту і промивають 2,74 (д, 9У9-17,1ГцЦ, 1Н), 2,48 (д, 9У-18,6Гц, 1Н), 2,32

СНеосСіІ» (20мл). Розчин декантують і органічний (с, 6Н), 2,28 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,76 (дд, шар сушать і концентрують у вакуумі. Залишок У12:12,0ГЦ, дае216,2 ГЦ, 1Н). очищають колонковою флеш-хроматографією Е5БІ-МС т/2: Обчислено для Сз7НзвЕзМзОв: (5ІОг2, ЕЮАСс: Меон, 5:1) з одержанням сполуки 709, Знайдено (М"-17): 692,3. 66 (16бмг, 5195) у вигляді білої твердої речовини. Приклад 61 вгО26 (ЕЮ6АсС:Меон, 5:1).

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,66-7,42 (м, 4Н), слав ОМе

НО ючи а но Ме ще Фе

Ме Ф М-їме о Аомокснюмню че и ува оно ОК «4 | Ян 24 тод. 23 хе Бн

М Мн обрив об чиннусь

Ме 0 Ме 0 57

До розчину сполуки 53 (57мг, 0, 0828ммоль) в шок очищають колонковою флеш-

СНІСМ/НгО (1,5мл/0О,5мл) додають АдМО: (65О0мг, хроматографією (5іО2, ЕЮАс:Меон, 51) з одер- 3,81їммоль) і реакційну суміш перемішують при жанням сполуки 67 (28мг, 5090) у вигляді білої 23"С протягом 24год. Потім додають насичений твердої речовини. розчин солі (1Омл) і водну насичену Мансоз АГО, 28 (ЕЮАс:Меон, 10:1). (1Омл) при 0"С і суміш перемішують протягом 15 ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІв): 6 6,47 (с, 1Н), 5,97 хвилин, фільтрують через шар целіту і промива- (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,35 (шир.с, 1Н), 4,51 (шир.с, ють СНесСі» (20мл). Розчин декантують і органіч- 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 4,00 (д, ний шар сушать і концентрують у вакуумі. Зали- у2,7ГЦ, 1), 3,77 (с, ЗН), 3,64 (шир.с, 1Н), 3,46

(д, 9-3,3ГЦ, 1), 3,34 (д, 9У-11,4ГцЦ, 1Н), 3,18 (д, (дд, У1-12Гц, 9д2-15,6Гцу, 1Н), 0,86 (д, 9У-6,3Гц, ЗН). 9-7,5ГЦ, 1Н), 2,95 (дд, 9уУ1-8,4Гц, 9Уа2-18,3ГцЦ, 1Н), ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз2Нз7ЕзМаОо: 2,70 (д, 9-15,6ГцЦ, 1Н), 2,48 (д, 9У-17,7Гц, 1Н), 2,28 678,66. Знайдено (М"-17): 661,2. (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН),, 1,68 Приклад 62

Оме ОМе но. зби МВ НО дну МО о КД м АЙ у: ДЕ Ме. со З

Ме. І г отш--ме АВМО», СНІ, фі Мема вай с ; ло " " у, «Ж пл до х 24 год. 23 З. Е - о см се; 5 он м) в) «в 5

До розчину сполуки 48 (32мг, 0,0529ммоль) в АГО,40 (ЕЮАс:Меон, 5:1).

СНіІСМ/НгО (1,5мл/0,5мл) додають АЯМО: (27Омг, ІН ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІз): 6 6,50 (с, 1Н), 5,95 1,58ммоль) і реакційну суміш перемішують при (д, 9У-1,2Гц, 1), 5,88 (д, 9У-1,2ГЦ, 1Н), 5,23 (д, 23"С протягом 24год. Потім додають насичений 9-6,9ГЦ, 1Н), 4,45 (д, 9-3,3ГуЦ, 1), 4,38 (с, 1Н), розчин солі (1Омл) і водну насичену МансСоз 4,01 (д, 9-2,АГЦ, 1), 3,78 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), (ТОмл) при 0"С і суміш перемішують протягом 15 3,41-3,37 (м, 1), 3,17-3,15 (м, 1Н), 2,96 (дд, хвилин, фільтрують через шар целіту і промива- У1-7,8ГЦ, 9Уг2-18,0ГЦ, 1), 2,70 (д, У-15,3ГЦц, 1Н), ють СНесСі» (20мл). Розчин декантують і органіч- 2,40 (д, 9У-18,0ГцЦ, 1), 2,30 (с, 6Н), 2,27 (с, ЗН), ний шар сушать і концентрують у вакуумі. Зали- 1,76-1,65 (м, 1Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 0,89-0,82 (м, шок очищають колонковою флеш- 1Н), 0,69 (д, У-6,6Гц, ЗН), 0,58 (д, У-6,6Гц, ЗН). хроматографією (5іО2, ЕЮАсС:Меон, 51) з одер- Приклад 63 жанням сполуки 68 (18мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини. оме ОМе но ме но Ме бже ме ОАЕ

Ме. Меіме жи б Мои АОС МНОЮ о - - 4 м 24 гол., 23Є - би ми МН

Ме обме оте

АД Ж. щ ї Ге) 1 а

До розчину сполуки 51 (27мг, 0,04ммоль) в АГО,38 (ЕЮАс:Меон, 5:1).

СНіІСМ/НгО (1,5мл/0,5мл) додають АЯМО: (204мг, ІН ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІз): 6 6,42 (с, 1Н), 6,16 1,19ммоль) і реакційну суміш перемішують при (шир. с, 71Н), 5,98 (д, 9-1,5ГЦ, 1Н), 5,89 (д, 23"С протягом 24год. Потім додають насичений у1,5ГЦ, 1), 5,33 (т, У-6,0Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), розчин солі (1Омл) і водну насичену Мансоз 4,40 (м, 1Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 4,00 (д, 9У-2,6Гц, (1Омл) при 0"С, і суміш перемішують протягом 15 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,41-3,32 (м, ЗН), 3,18 (д, хвилин, фільтрують через шар целіту і промива- 98,АГЦ, 1Н), 2,94 (дд, 9У1-8,4Гуц, 9У2-18,3ГЦ, 1Н), ють СНесСі» (20мл). Розчин декантують і органіч- 2,70 (д, 9-14,А4ГЦ, 1Н), 4,45 (д, 9-18,3Гц, 1Н), 2,31 ний шар сушать і концентрують у вакуумі. Зали- (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,00- шок очищають колонковою флеш- 1,86 (м, ЗН), 1,73 (м, 1Н), 0,87 (д, 9У-6,3Гц, 6Н). хроматографією (5іО2, ЕЮАсС:Меон, 51) з одер- Приклад 64 жанням сполуки 69 (10мг, 3895) у вигляді білої твердої речовини.

соме

НО. Ме Ме

ОАє І Оде " ме : - - Ж. люусннною | ДК х-й с 24 год. 2390 6 Он щи Мн то стр то

До розчину сполуки 63 (15мг, 0,023ммоль) в АГО,43 (ЕЮАс:Меон, 5:1).

СНІСМ/НгО (1,5мл/0О,5мл) додають АдМО: (118мг, ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,38-7,28 (м, 5Н), 0,691ммоль) і реакційну суміш перемішують при 6,48 (с, 1Ну, 5,98 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 5,91 (д, 237С протягом 24год. Потім додають насичений у1,5ГЦ, 1Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,38 (шир.д, 1Н), розчин солі (1Омл) і водний насичений МансСоз 5,30 (шир.с, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,02 (д, (1Омл) при 0"С і суміш перемішують протягом 15 у2,7ГЦ, 1Н), 3,78-3,65 (м, 5Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), хвилин, фільтрують через шар целіту і промива- 3,17 (д, 9-7,6ГЦ, 1), 2,94 (дд, 591-7,8Гц, ють СНесСі» (20мл). Розчин декантують і органіч- У2е17,7ГЦ, 1Н), 2,73 (д, 9У-16,8ГцЦ, 1), 2,45 (д, ний шар сушать і концентрують у вакуумі. Зали- уЕ18,ОГЦ, 1), 2,31 (с, 6Н), 2,28 (с, ЗН), 1,97 (с, шок очищають колонковою флеш- ЗН), 1,77 (дд, 91-12,0Гц, 9У2-15,3Гц, 1Н). хроматографією (510», ЕІЮАс: Меон, 51) з оде- Приклад 65 ржанням сполуки 70 (20,1мг, 85905) у вигляді білої твердої речовини.

Меси нм пе ев ни Атом снюмНнюЮ ря кн чо Си 0 багод, 23 мог Я . мно. 7 І Мн ве т

До розчину сполуки 65 (25мг, 0,042ммоль) в Приклад А

СНзСМ/НгО /(1,5мл/О0,5мл) додають Ад9МО»з Посівне середовище ММРЗ, що містить 195 (215,56мг, 1,269ммоль) і реакційну суміш перемі- глюкози; 0,2590 м'ясного екстракту; 0,590 бакто- шують при 23"С протягом 24год. Потім додають пептона; 0,2595 Масі; 0,895 СасСоО»з, інокулювали насичений розчин солі (1Омл) і водну насичену 0,196 замороженим вегетативним штамом мікро-

МансСОз (1Омл) при 0"С і суміш перемішують організму, штамом Аг2-2 Рзейдотопавз протягом 15 хвилин, фільтрують через шар целі- Ппогезсеп5, і інкубували на роторному шейкері ту і промивають СНесСі2 (20мл). Розчин деканту- (250о6./хв.). при 27"С. Після 30-годинного інкубу- ють і органічний шар сушать і концентрують у вання, посівну культуру переносили у фермен- вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш- тер, що перемішується, що містить продукуюче хроматографією (5іО2, ЕЮАсС:Меон, 5:2) з одер- середовище, що складається з 295 декстрози; 490 жанням сполуки 71 (1бмг, 6595) у вигляді білої маніту, 295 сухих пивних дріжджів (Міаіемого твердої речовини. Віоїшх, ВеІдіит); 195 (МНа)2504; 0,0495 КаНРО»; 0,8

АГО,05 (ЕЮ6АсС:Меон, 5:2). КОСІ; 0,00195 РесСіз; 0,195 І-Туб 0,895 СОзСа;

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІзв): 5 6,50 (с, 1Н), 5,95 0,0595 ППГ-2000; 0,295 протиспінюючого силікону (д, 9-1,5ГЦ, 1Н), 5,78 (с, ІН); 5,19 (шир.с, 1Н), 4,45 (АББЗАБЕ-100, ЕНОВІА ШК). Стерилізацію здійсню- (д, 9-3,3Гуц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,11 (шир.д, вали протягом 30 хвилин при 12270. Інокульова- у-4,8ГЦ, 1), 4,01 (д, 9У-2,1ГцЦ, 1), 3,76 (с, 1Н), ний об'єм складав 295 (об./06.) Температура 3,71-3,69 (м, 71), 3,49-3,35 (м, 7), 3,24 (д, складала 27"С (0-16год.), а після 16бгод. і до за-

У-13,5ГЦ, 1), 3,15 (д, У-9,3ГЦ, 1Н), 2,95 (дд, вершення процесу (41год.) вона складала 242с.

У18,1ГЦ, 9д2е17,7Гц, 1Н), 2,70 (д, У-15,6Гц, 1), Тиск розчиненого кисню складав понад 2595. Че- 2,40 (д, У-18,0Гц, 1), 2,31 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), рез 28 годин і до завершення процесу, рН регу- 2,26 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,52- лювали, підтримуючи при 6,0, додаванням роз- 1,17 (м, 2Н), 0,66 (т, 9У-7,2Гц, ЗН). бавленої сірчаної кислоти. Надмірний тиск

Процедури ферментації становив 0,5бар. Через 16год. і до завершення процесу додавали 195 маніту або сорбіту (протя- (с), 117,4 (кв), 116,5 (кв), 60,8 (т), 60,4 (с), 58,7 (т), гом 2 днів) і 2950 - протягом трьох днів процесу 56,2 (с), 55,7 (с), 54,8 (с), 54,8 (с), 54,4 (с), 50,0 ферментації. (с), 41,6 (т), 39,8 (д), 25,2 (д), 24,4 (д), 21,2 (1),

Через 41 або 64 години, ферментаційний бу- 15,5 (т), 8,4 (т). льйон повинен бути екстрагований для виділення ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СгоНз5М5Ов: сафрацину В або КСМ-обробки освітленого буль- 549,6. Знайдено (МаМа)": 572,3. йону для виділення сафрацину В-ціано. Приклад О

Приклад В Середовище (50л), що складається з дек-

Одержання сафрацину В-ціано з неочищено- стрози (295), маніту (495), сухих пивних дріжджів го екстракту (295), сульфату амонію (195), вторинного фосфа-

Після освітлення або фільтрації фермента- ту калію (0,04905), хлориду калію (0,895), б-гідрату ційного бульйону при рН 6, тверді речовини ви- хлориду заліза (ІІ) (0,001905), І-тирозину (0,195), далялися. Освітлений бульйон доводили до рн карбонату кальцію (0,895), поліпропіленгліколю 9,5 розбавленим гідроксидом натрію і двічі екст- 2000 (0,0595) і протиспінювача АББЗАЕ 1000 рагували сумішшю етилацетату і метиленхлори- (0,295) виливали в чан ферментера загальною ду або бутилацетату, 2:11 (об./06.). Екстракцію місткістю 75л, і, після стерилізації, інокулювали здійснювали в посудині, що перемішується, про- посівною культурою (295) штаму А2-2 (РЕВМ ВР- тягом 20 хвилин, при цьому, температуру суміші 14) і здійснювали культивування з аерацією і по- підтримували при 8-10"С. Дві фази розділяли на мішуванням при 277"0-247"С протягом 64 годин центрифузі, призначеній для розділення двох (аерація - 75л в хвилину, і перемішування - від рідких фаз. Органічну фазу сушили безводним 350 до 500об./хв.). РН регулювали шляхом авто- сульфатом натрію або заморожували, а потім матичної подачі розбавленої сірчаної кислоти фільтрували для видалення льоду. Цю органічну після 27 годин і до закінчення процесу. Після 16 фазу (етилацетатний шар) випаровували до оде- годин і до закінчення процесу додавали 2595 маніт. ржання неочищеного масляного екстракту. Одержане таким чином культуральне середови-

Приклад С ще (45л), після видалення клітин центрифугуван-

Одержання сафрацину В-ціано з освітленого ням, доводили до рН 9,5 розбавленим гідрокси- бульйону дом натрію і двічі екстрагували 25 літрами

Після освітлення або фільтрації фермента- етилацетату. Суміш вміщували в посудину на 20 ційного бульйону при рН 6, тверді речовини від- хвилин з перемішуванням при 8"С. Дві фази роз- далялися. Освітлений бульйон доводили до рн діляли на центрифузі, призначеній для розділен- 3,9 концентрованою оцтовою кислотою. До освіт- ня двох рідких фаз. Органічні фази заморожува- леного бульйону додавали 0,5 грами на літр КСМ ли при -20"С і фільтрували для видалення льоду, і інкубували при 20"7С протягом 1 години при по- лід випаровували, і фази упарювали до одержан- мішуванні. Потім, температуру знижували до ня 40г темного неочищеного масляного екстрак- 15"С, і рН доводили до 9,5 розбавленим гідрок- ту. Після введення ціанідної групи і очищення сидом натрію і двічі екстрагували етилацетатом одержували 3,0 грамів сафрацину В-ціано. 2:1,5 (06./06.). Екстракцію здійснювали в посуди- Приклад Е ні, що перемішується, протягом 20 хвилин, при Середовище (50л), що складається з дек- цьому, температуру суміші підтримували при 8- стрози (295), маніту (495), сухих пивних дріжджів 10"С. Дві фази розділяли на центрифузі, призна- (295), сульфату амонію (195), вторинного фосфа- ченій для розділення двох рідких фаз. Органічну ту калію (0,02905), хлориду калію (0,295), б-гідрату фазу сушили безводним сульфатом натрію. Цю хлориду заліза (І!) (0,001905), І-тирозину (0,195), органічну фазу (етилацетатний шар) випарову- карбонату кальцію (0,895), поліпропіленгліколю вали з одержанням неочищеного масляного екс- 2000 (0,0595) і протиспінювача АББЗАЕ 1000 тракту. Одержаний екстракт очищали колонковою (0,295), виливали в чан ферментера загальною флеш-хроматографією (5іО»2, градієнт етилаце- місткістю 75л, і інокулювали, після стерилізації, тат:метанол, 20:1-10:1-5:1) і одержували сполуку посівною культурою (295) штаму А2-2 (РЕКМ ВР- 2 з кількісним виходом у вигляді світло-жовтої 14) і здійснювали культивування з аерацією і пе- твердої речовини. ремішуванням при 2770-247С протягом 41 години

КГО,55 (етилацетат:метанол, 5:1); ї8-19,9хв. (аерація 75л в хвилину і перемішування - від 350

ІВЕРХ, Оейа Раск С4, 5мкм, ЗО0О0А, 150хЗ3мм, до 500об./хв.). РН регулювали шляхом автомати-

Х-15нм, швидкість потоку - 0,7мл/хв., те- чної подачі розбавленої сірчаної кислоти після 28 мп.-502С, град.: СНЗСМ-вод.МаоОдАс (10мММ) 85965- годин і до закінчення процесу. Після 16 годин і до 7096 (203); закінчення процесу додавали 195 маніт. Одержа-

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 6,54 (дд, 41-4,А4ГЦ, не таким чином культуральне середовище (457),

Уа т8,АГгЦ, 1), 6,44 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-2,4ГЦ, 1Н), після видалення клітин центрифугуванням, дово- 4,04 (д, 9-2,АГЦц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,87 (шир.с, дили до рН 3,9 додаванням 200мл конц. оцтової 1Н), 3,65 (ддд, 41::1,5Гц, 9У228,7ГЦ, 9329, 9Гц, 1Н), кислоти. Потім додавали 25 грамів 97905 ціаніду 3,35 (шир.д, У-8,4ГЦ, 1Н), 3,15-2,96 (м, 4Н), 2,92 калію і, після перемішування протягом 1 години (кв, 9-7,2ГЦ, 1Н), 2,47 (д, 9-18,3ГЦ, 1Н), 2,29 (с, при 20"С, рН доводили до 9,5 додаванням

ЗН), 2,18 (с, ЗН) 1,83 (с, ЗН), 1,64 «ддд, 41-2,7 ГЦ, 1500мл 1095 розчину гідроксиду натрію. Після

Чат 11,1 Гц, .зе14,1 Гц, 1Н), 0,79, (д, У-7,2Гц, ЗН); цього, суміш екстрагували 35 літрами етилацета- зб ЯМР /75МГц, СОСІз): 5 186,0 (кв), 175,9 ту. Суміш вміщували в посудину на 20 хвилин з (кв), 156,2 (кв), 146,8 (кв), 142,8 (кв), 140,7 (кв), перемішуванням при 87. Дві фази розділяли на 136,6 (кв), 130,5 (кв), 128,8 (кв), 127,0 (кв), 120,5 центрифузі, призначеній для розділення двох рідких фаз. Органічну фазу сушили безводним Після хроматографії одержували 4,9 грами сульфатом натрію і випаровували з одержанням сафрацину В-ціано. бог темного неочищеного масляного екстракту. Приклад 66

З о. Оме ще Ома 0 Ме ОС о Ме ж ре ве Тор Ме 0 восноомАР шо зу "м ме а Шо 9 і зичу -а і рн о т пд. ШИ км о ; гу нот ув пи

МиВоє є КЗ мно «й х 142

До розчину, що перемішується, сполуки 25 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,08-5,99 (7,83г, 0,0139моль) і комерційно доступного похі- (м, 1Н), 5,91 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 5,80 (д, 9-1,5Гц, дного Вос-Суз (Ет) (Васпега) (8,33г, 35,04ммоль) 1Н), 5,39 (дд, 91-17,3, 9д2а-1,7ГцЦ 1), 5,24 (дд, в дихлорметані (535мл) в атмосфері аргону при У1-10,5, Ча-1,7ГЦ, 1), 5,09 (АВ, 9У-4,48Гц, 2Н), 23"С додають диметиламінопіридин (4,28Гг, 5,07 (т, У-7,8Гуц, 1Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 4,17 (д, 35,04ммоль) і гідрохлорид 1-І8- уУ-1,9ГЦ, 1), 4,16-4,04 (м, 4Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), (диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (6,66г, 3,93 (т, 9У-5,3Гц, 1), 3,70 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 35,04ммоль). Потім суміш перемішують при 23" 3,32 (д, 9-8,0, 1Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 3,0-2,89 (м, протягом 2,5 години. Реакцію гасять додаванням ЗН), 2,65-2,57 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), насиченого водного розчину бікарбонату натрію 2,03 (с, ЗН), 1,76 (дд, 91-16,3, 9д2-12,7ГЦ, 1Н), (500мл), органічну фазу відділяють і водний шар 1,45, 1,44 (с, 9Н); піддають зворотній екстракції дихлорметаном ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,9, 155,3, (250мл). Об'єднані органічні екстракти сушать 148,9, 148,6, 146,1, 146,0, 144,7, 141,2, 141,1, над сульфатом натрію, фільтрують і випаровують 139,4, 134,0, 131,0, 130,1, 127,8, 127,2, 125,2, досуха при зниженому тиску. Неочищений про- 125,0, 124,3, 121,3, 121,2, 120,1, 118,1, 117,6, дукт очищають колонковою флеш- 112,9, 101,4, 99,5, 80,3, 74,2, 65,6, 60,4, 60,1, 57,9, хроматографією, елююючи сумішами етилацета- 57,4, 57,2, 57,1, 56,9, 55,6, 53,2, 47,0, 41,8, 41,7, ту і гексану в градієнті від 1:4 до 2:1, з одержан- 36,7, 35,3, 28,5, 26,6, 25,3, 15,9, 9,4. ням сполуки 142 (12,21г, 9395) у вигляді світло- ЕБІ-МС т/7: Обчислено для С5зНвоМаО1о095: жовтої твердої речовини. 945,13. Знайдено (Ма-1)": 946,3.

МК0О,35, гексан:ЕТОАс, 1:1. Приклад 67

ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІз): 6 7,72 (д, 97,3, 2,7Гц 2Н), 7,55 (дд, у1-14,6, д2-7,6, 2Н), 7,40-7,34

Ме

Ме і бо б оме ть р я же і ще й у «Ме а фу Нашщеп, лоОН ше ї я ме , де ь ппатоовчть т что тра т КТ тіні іні ще с » М ма і А М щ РкддаРось, ве Мі г де "У зму . 4 Я | свя ь с бе дн То ке би ї т і) "5 В в гу мив іа» ч83

До розчину, що перемішується, сполуки, 142 (10,27мл, 0,037моль). Суміш перемішують при (12,01г, 0,0127моль) в дихлорметані (318мл) в 23"С протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш атмосфері аргону при 23"С додають дихлор- фільтрують через колонку з силікагелем, компак- біс(трифенілфосфін)паладій(І!) (0,71г, тно упаковану гексаном. Після елюювання сумі- 1,015ммоль) і оцтову кислоту (3,бмл, 0,17бмоль). шами етилацетату і гексану в градієнті від 1:4, 11

Потім краплями додають гідрид трибутилолова до 7:3, одержують сполуку 143 (10,89г, 9595) у вигляді жовтої твердої речовини. 9Н); 0,25 гексан: ЕІЮАсС, 2:1. 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 175,3, 170,5,

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІ»з): 6 7,72 (д, 9-7 6Гц, 154,9, 149,1, 147,6, 145,9, 145,8, 145,7, 144,5, 1Н), 7,61 (д, У-6,6Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-7,3ГцЦ, 1Н), 140,9, 140,8, 136,1, 130,9, 127,4, 126,9, 1243, 7,37 (т, уУ-7,8Гц, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 124,7, 12259, 119,7, 117,6, 112,3, 111,4, 106,6, 5,87 (д, 9-1,5ГЦ, 1), 5,76 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 5,58 100,7, 99,7, 80,0, 64,2, 60,3, 59,8, 57,6, 57,0, 56,5, (шир.с, 1Н), 5,31 (д, 9-5,8Гц, 1Н), 5,17 (д, У-5,6ГЦц, 56,4, 55,2, 52,7, 46,7, 46,5, 41,4, 41,3, 36,9, 36,6, 1Н), 4,91 (д, 9-8,3ГЦ, 1Н), 4,17-4,06 (м, 4-6Н), 3,85 34,9, 28,2, 26,0, 24,9, 20,9, 20,7, 15,7, 14,1, 8,5. (т, 925,7ГЦ, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,34 ЕБІ-МС т/72: Обчислено для СзоНьєМаОчо9: (шир.д, У-6,6Гц, 1Н), 3,23 (шир.д, 9У-11,2ГцЦ, 1), 905,5. Знайдено (М'н1)": 906,3. 3,06 (шир.д, У -12,9Гц, 1Н), 3,04-2,86 (м, ЗН), Приклад 68 2,65-2,54 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,94 (с,

ЗН), 1,80 (дд, 91-11,5Гц, 9Уа-15,8Гуц, 1Н), 1,45 (с, ме Ме

С аа Ме ща ме Гай Ф (внБеОрО ше ; ф пе Ме пс тестя неті ве ме чі іч їх з -о є ЛИ н

Ач і АКА 145 за

До розчину сполуки 143 (10г, 0,011моль) в ІН ЯМР (300МГц, СОСІіз) (суміш ізомерів) 6 безводному дихлорметані (185мл) при -102С (те- 7,73-7,61 (м, 4Н), 7,37-7,30 (м, 4Н), 6,62 (с, 1Н), мпература бані -157С) додають розчин бензолсе- 6,59 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), ленінового ангідриду (5,7г, 0,011моль) в безвод- 5,61 (с, 1Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 5,34 (м, 2Н), 5,08 ному дихлорметані (185мл), відкидаючи при (АВ осист., дав-6,7Гц, 1Н), 5,0 (АВ сист., цьому будь-яку білу тверду речовину, присутню в Удв-5,9ГЦ, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,38 (дд, розчині. Суміш перемішують протягом 10 хвилин У1-4,9ГЦ, 9у2-12,9Гц, 1), 4,21 (дд, 9У-6,3ГцЦ, при тій же температурі. Реакційну суміш розбав- 9щ2-12,9ГЦ, 1), 4,11 (т, 9У-5,9ГЦ, 1Н), 4,02 (м, ЗН), ляють дихлорметаном (200мл) і додають, при - 3,87 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,72 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 10"С, насичений водний розчин бікарбонату на- 3,49 (с, ЗН), 3,27 (м, 1Н), 3,15 (дд, уУ1-1,8Гц, трію (500мл). Органічну фазу відділяють, сушать уЩ26,2ГЦ, 2Н), 3,07 (д, 9-6,3ГцЦ, 1), 2,94 (м, 4Н), над сульфатом натрію, фільтрують і концентру- 2,86 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,20 (С, ють досуха при зниженому тиску. Залишок очи- ЗН), 2,15 (С, ЗН), 2,08 (дд, у12:2,4ГЦц, 9Уа213,9Гц, щають колонковою флеш-хроматографією, елю- 1Н), 1,77 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н); юючи сумішами етилацетату і гексану в градієнті 136 ЯМР (75МГц, СОСІіз) (суміш ізомерів) 6 від 1:1, 3:22, 7:3 до 41, з одержанням сполуки 144 200,6, 171,2, 160,4, 155,6, 148,9, 148,8, 148,3, (9,34г, 92905) у вигляді жовтої твердої речовини. 145,9, 145,8, 141,3, 141,2, 138,7, 130,9, 127,9,

Очищену хроматографією тверду речовину роз- 127,4, 127,3, 127,3, 125,3, 125,1, 1242, 1201, чиняють в дихлорметані (250мл), додають вугіл- 117,1, 111,9, 108,5, 105,0, 104,7, 101,7, 101,3, ля (3,3г) і суспензію перемішують при 237С протя- 99,5, 99,4, 80,5, 72,5, 70,8, 60,5, 60,1, 58,4, 58,0, гом 1 години. Суміш фільтрують через целіт і цей 57,9, 56,9, 56,8, 56,3, 55,9, 55,5, 55,4, 53,8, 53,7, целіт промивають дихлорметаном (8Омл). Роз- 47,1, 42,0, 41,8, 41,5, 37,4, 37,3, 35,6, 35,5, 28,5, чинник випаровують при зниженому тиску, підт- 25,8, 25,7,16,1, 16,0, 7,7, 7,3. римуючи температуру 25-30"С, внаслідок чого ЕВІ-МС т/2: Обчислено для СвоНвеМаОн9: одержують сполуку 144 (8,96г, 8890) у вигляді 921,3. Знайдено (Ман1)": 922,3. жовтої твердої речовини. Приклад 69

КР 0,30 і 0,25 (суміш ізомерів) гексан: ЕІЮАс,

бу ом і, дМсо, те вд я й із о о Ф ме з. БІРЖА нвоє ) Ома й ї о й Ук зів Шо 2 Кі Ме й і н щ-еМе нн ле 5 Гі ди 4. Мама ви Ма о і

Ч й б. кою, СНась ГА му ме

Ка. і. Фф гу с в - О -. ч84

До розчину ДМСО (3,44мл) в безводному ди- ратуру при 25-30"С. Неочищену тверду речовину хлорметані (39бмл) в атмосфері аргону при -787С очищають колонковою флеш-хроматографією, додають ангідрид трифторметансульфонової елююючи сумішами етилацетату і гексану в гра- кислоти (3,27мл, 19,45ммоль) і суміш перемішу- дієнті від 1:4 до 2:3, з одержанням сполуки 145 ють при цій температурі протягом 20 хвилин. По- (4,99г, 6895) у вигляді жовтої твердої речовини. тім додають розчин сполуки 144 (8,92г, 9,бммоль) КО 44, гексан: ЕЮАС, 32. в безводному дихлорметані (124мл) при -78"С і ІН ЯМР (З300МГЦц, СОсСІз) (суміш ізомерів) 6 суміш перемішують в атмосфері аргону при -407С 6,79 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,20 (д, протягом 35 хвилин. Потім додають діїзопропіле- 95,4ГЦ, 1), 5,14 (д, 9У-56ГЦ, 1Н), 5,02 (д, тиламін (13,5мл, 73,4З3ммоль) і суміш перемішу- 9-11,7ГЦ, 1Н), 4,63 (д, 9-9,0ГцЦ, 1Н), 4,50 (м, 1Н), ють в атмосфері аргону протягом 45 хвилин при 4,33 (д, У-5,4Гц, 1), 4,30 (м, 1Н), 4,25 (шир.с, 0"С. Після цього додають трет-бутанол (3,65мл, 1Н), 4,18 (д, 9-2,4ГЦ, 1), 4,17 (дд, 91-1,3Гц, 38,бммоль) і трет-бутилтетраметилгуанідин 9У2-11,7ГцЦ, 1), 3,78 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,42 (м, (11,бмл, 67, 46ммоль), і суміш перемішують в ат- 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,29 (с, мосфері аргону протягом 40 хвилин при 23"С. ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,09 (м, 1Н), 2,05 (с, ЗН), 1,45 (с,

Потім додають оцтовий ангідрид (9,15мл, 96,78 он); ммоль) і реакційну суміш перемішують ще 1 го- ІЗ3С ЯМР (75МГц, СОсСІзв): б 207,3, 170,9, дину при 23"С. Реакційну суміш розбавляють 168,8, 155,4, 149,8, 14866, 146,0, 141,1, 140,7, дихлорметаном (250мл) і насиченим водним роз- 131,7, 130,6, 1251, 120,6, 118,3, 11367, 102,2, чином хлориду амонію (500мл). Органічний шар 99,4, 80,0, 61,6, 60,4, 59,8, 59,4, 59,2, 57,7, 5560, відділяють і послідовно промивають насиченим 54,7, 54,0, 41,9, 41,6, 33,1, 31,8, 28,7, 23,9, 20,6, водним розчином бікарбонату натрію (500мл) і 1661, 14,3, 9,8. насиченим водним розчином хлориду натрію ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзвНаєМаО1195: (500мл). Органічний шар відділяють, сушать над 766,86. Знайдено (Ма-1)7: 767,3. сульфатом натрію, фільтрують і концентрують Приклад 70 досуха при зниженому тиску, підтримуючи темпе- в

МН З І

/ оме ій оме : й! Од и МВ : у! но. с. я Ма я 5 Фе до 5 є

Ма Кк А ме АК -Ї-ме Ма, АКА, поси м Ме опатнтінесепоттостотттттктно-вбррн ,,

М Ж М. 2 г ї і Ся -9 См 145 з

До розчину сполуки 145 (1,0г, 1,3ммоль) в рагують дихлорметаном (2х75мл). До водної ацетонітрилі (ЗХОмл) і дихлорметані (25мл) при фази додають насичений водний розчин бікарбо- 23"С додають йодид натрію (1,52г, 10,01ммоль). нату натрію (50мл), після чого її екстрагують дих-

Потім суміш охолоджують до 0"С і порціями до- лорметаном (2х50мл). Об'єднані органічні екст- дають трихлорид алюмінію (1,33г, 10,01ммоль), ракти сушать над сульфатом натрію, фільтрують підтримуючи температуру при 0"С. Потім, суміш і випаровують досуха при зниженому тиску, підт- перемішують протягом 2,5 години при 0"С. Реак- римуючи температуру нижче 25"С. Потім неочи- ційну суміш розбавляють дихлорметаном (25мл) і щену тверду речовину очищають колонковою додають насичений водний розчин тартрату на- хроматографією на аміносилікагелі і елююють в трію-калію (100мл). Водну фазу відділяють і екст- градієнті сумішей етилацетату і гексану. У ре-

зультаті одержують сполуку 35 (487мг, 6090) у повідно до процедур, описаних раніше в вигляді жовтої твердої речовини. Експеримента- РСТ/а8О00/01852. льні дані сполуки 35 описані раніше в Шлях 2

РСТ/авО0/01852. Приклад 71

Сполуки 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 одержують від- се Ома : ОоМе ї з КІ

Ме і ї ов

Е "ема нале Ме фі - м-Їсме кечокетечнккйоетоюостовіфих І. сі ва У АСОН,МаМО о од чий 0 : -о мні" оон

Ку! 146

Розчин сполуки 21 (9,84г, 18,97ммоль) в ТГФ сполуки 146 (4,55г, 4690) у вигляді білої твердої (5бомл) і НгО (285мл) охолоджують при 0"С в речовини. крижаній бані. Потім додають Мамо» (1,96г, м-0,33 (гексан: ЕОАС, 1.1). 28,45ммоль) і 9095 водн. АсОН (18,97мл, ІН ЯМР (300 МГу, СОСІз): 6 6,48 (с, 1Н), 6,15- 0О,ЗЗмоль) при 0"С і суміш перемішують при 237 6,02 (м, 1), 5,92 (дб 9У-1,5ГЦц, 1), 5,86 (д, протягом 18год. Після охолоджування реакційної 9У-1,5ГЦ, 1), 5,77 (с, 1Н), 5,39 (дд, 491-1,5Гц, суміші до 0"С додають насичений водний розчин Уг17,1ГЦ, 1), 5,26 (дд, 9У1-1,5Гц, 9У2-10,5ГЦ, 1Н), бікарбонату натрію (З00мл, основний рН) і дих- 4,24-4,15 (м, ЗН), 4,04 (д, У-2,4ГцЦ, 1Н), 3,97 (т, лорметан (500мл). Після екстракції, водну фазу 9У-3,3ГЦ, 1), 3,74 (с, ЗН), 3,64 (дт, 91-3,3Гу, знов екстрагують дихлорметаном (2х30Омл). Об6'- Угх11,1Гу, 1), 3,43 (дд, У1-3,3Гц, 9У2-10,5ГцЦ, 1), єднані органічні екстракти сушать над сульфатом 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,31 (т, У-2,7Гц, 1Н), 3,22 (дд, натрію і випаровують досуха при зниженому тис- У1тх2,АГЦ, 9уге15,6ГЦ, 1), 3,10 (дд, 91-8,1ГЦ, ку. Неочищену тверду речовину розчиняють в Уге18,3ГЦ, 1), 2,49 (д, 9У-18,3ГЦ, 1Н), 2,34 (с, ЗН), мМеон (379мл) і 1М Маон (З8мл) при 0"С. Суміш 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,88 (дд, 41-12Гу, перемішують при 23"С протягом 4год. Після роз- уЩд2т15,9ГЦ, 1); бавлення ЕІЮАс (б0Омл) при 0"С, органічний шар 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 148,6, 146,7, промивають сумішшю води (400мл) і насиченого 144,4, 143,0, 138,9, 133,9, 130,2, 1291, 1211, водного розчину бікарбонату натрію (100мл, ос- 120,9, 117,7, 117,4, 116,8, 113,3, 112,3, 1011, новний рН). Після екстракції, водну фазу знов 74,3, 63,7, 60,6, 60,1, 58,1, 56,9, 56,7, 55,4, 41,7, екстрагують ЕІАс (З3хЗ30Омл). Об'єднані органічні 26,2, 25,7, 15,7, 9,3. екстракти сушать над Ма»5О», фільтрують і кон- Е5БІ-МС т/7: Обчислено для СгоНззМзОбв: центрують у вакуумі. Залишок очищають колон- 519,59. Знайдено (Ма1)": 520,5. ковою флеш-хроматографією (5іО», гек- Приклад 72 сан:"Е(оАс, градієнт від 3:1 до 2:11) з одержанням

Ома Ока то о, р Ка «ве а о ре пр а мм І хи А м-Г-ме си Мо? пні ані коти кдоетктнн т етеентоаклоді ай І й : і ! -й ко 5 С й ' й

Я : с нут ЩО Фф 146 за? Я

До розчину, що перемішується, сполуки 146 бонату натрію (Тл) і органічну фазу відділяють. (47,35г, 0,091моль) і комерційно доступного похі- Водний шар піддають зворотній екстракції дихло- дного Вос-Суз (Рт) (54,6г, 0,137моль) в дихлор- рметаном (2х500мл). Об'єднані органічні екстрак- метані (2,8л) в атмосфері аргону при 23"С крап- ти сушать над сульфатом натрію і випаровують лями протягом 1,5год. додають досуха при зниженому тиску. Неочищений про- диметиламінопіридин (5,6г, 0,046бмоль) і гідро- дукт очищають колонковою флеш- хлорид 1-(ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-3- хроматографією, елююючи сумішами етилацета- етилкарбодіїміду (43,6г, 0,227моль). Потім суміш ту і гексану в градієнті від 1:4 до 3:1, з одержан- перемішують при 237С ще 1год. Реакцію гасять ням сполуки 147 (74,3г, 9395) у вигляді білої додаванням насиченого водного розчину бікар- твердої речовини.

К-О,5, гексан: ЕІЮАсС, 1:1. 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,9, 155,4,

ІН ЯМР (300МГЦц, СОСІз): 6 7,73 (д, 9У-7,8Гц, 149,0, 147,1, 146,2, 146,0, 144,7, 143,0, 1411, 2Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,29-7,25 139,4, 134,1, 131,5, 129,1, 127,8, 127,2, 125,0,

Їм, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,07-5,97 (м, 1Н), 5,92 (д, 121,3, 120,95 120,1, 118,2, 117,6, 117,2, 112,9, у-1,2ГЦ, 1), 5,80 (д, 9-1,2Гц, 1), 5,67 (с, 1Н), 112,4, 101,4, 80,3, 76,6, 74,4, 65,3, 61,0, 60,4, 57,4, 5,34 (дд, 91-1,8ГЦ, 92-17,4ГЦ, 1), 5,23 (дд, 56,9, 56,7, 55,6, 53,0, 46,9, 41,8, 36,7, 35,3, 31,8,

У1-:1,68ГЦ, 9У2-10,5Гц, 1Н), 5,04 (д, 9У-9,3Гц, 1), 28,5, 26,6, 25,2, 22,9, 16,0, 14,4, 9,5. 4,32-4,29 (м, 1Н), 4,13-3,91 (м, 9Н), 3,72 (с, ЗН), Е5БІ-МС т/2: Обчислено для С5іНьєМаОв9: 3,31 (д, 9-7,2Гц, 1Н), 3,26-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,87 900,3. Знайдено (М'н1)7: 901,3, (м, ЗН), 2,68-2,54 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), Приклад 73 2,05 (с, ЗН), 1,83 (дд, У1-12,6Гц, уЧе-15,9Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н); оме ; спа т ме т МЕМО. ме

Ге) о м м-ї-Ме мемеснюм 00 Мр о н-Ї: Ме о : че ДЛ й шив пот а обу обу р сг пд р; 147 чав

До розчину сполуки 147 (0,562г, 0,624моль) в 9-6,3ГЦ, 1Н), 5,21 (шир.с, 1Н), 5,13 (д, 9У-6,3Гц,

СНнзСМ (3,12мл) додають при 0"С МЕМС!1 1Н), 5,04 (шир.д, У-9Гц, 1Н), 4,33-4,29 (м, 2Н), (1,07мл, 9,36бммоль), ОІРЕА (2,17мл, 12,48ммоль) 4,16-3,90 (м, 8Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), і ОМАР (0,0076г, 0,0бммоль). Реакційну суміш 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,31 (шир.д, перемішують протягом 5,5год. при 23"С. Реакцій- у8,1Гу, 1), 3,21-3,17 (м, 2Н), 2,98-2,88 /м, ЗН), ну суміш розбавляють СНеосСі» (5Омл) і екстрагу- 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ють 0,М1Тн НСЇІ (5О0мл). Водну фазу знов екстрагу- ЗН), 1,75 (дд, 9У1-11,7Гц, 9Уге15,6ГцЦ, 1Н), 1,47 (с, ють СНеСі» (50Омл). Об'єднані органічні фази 9Н); сушать над Маг5Ом, фільтрують і концентрують у 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,5, 155,0, вакуумі з одержанням залишку, який очищають 148,6, 148,5, 148,2, 145,77, 145,6, 144,4, 140,8, колонковою флеш-хроматографією 140,7, 139,0, 133,6, 130,7, 130,5, 127,4, 126,9, (СН2СІ2:ЕАс, 10:1, 5:11) з одержанням сполуки 124,8, 124,6, 123,8, 120,8, 119,7, 117,8, 117,2, 148 (539мг, 8790) у вигляді білої твердої речови- 122,5, 111,9, 101,0, 98,1, 80,0, 77,4, 77,0, 76,6, ни. 73,8, 71,6, 69,2, 65,0, 60,2, 60,0, 59,8, 59,0, 56,8,

К-0,50 (СНе2СіІ2:АсСОЕЇ, 6:1). 56,7, 56,6, 55,2, 52,7, 46,6, 41,3, 36,2, 34,9, 29,6,

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,73-7,71 (м, 2Н), 28,2, 26,3, 24,9, 15,6, 14.1, 9,0. 7,57 (дд, У1-7,2ГцЦ, 9Уа-15,3Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Св55НваМаО119: 2Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,08-5,99 (м, 988,4. Знайдено (М'н1)": 989,3. 1Н), 5,91 (д, У9-1,2Гц, 1), 5,79 (д, 9-1,2Гц, 1Н), Приклад 74 5,35 (дд, 91-1,2ГЦ, 9217 1Гц, 1), 523 (д,

Оме Ома т ЕМО ние МЕМО ме о ф он і ме ; Ме. су

ТЯ в--Ме Вихван. СБЬСь мМ - М. і птн вості кто ко ий 2 ше "А 4715 зе г вн «3 обу з, обу , Ф ср су;

Я у, ії ч45 448

До розчину, що перемішується, сполуки 148 0,195моль). Потім краплями додають гідрид три- (38,32г, 0,039моль) в дихлорметані (1л) в атмос- бутилолова (36,5мл, 0,013бмоль). Суміш перемі- фері аргону при 23"С додають дихлор- шують при 23"С протягом 15 хвилин. Потім реак- біс(трифенілфосфін)паладій(І!) (2,17тг, ційну суміш фільтрують через колонку з 0,003 моль) і оцтову кислоту (11,1мл, силікагелем, компактно упаковану гексаном. Піс-

ля елюювання сумішами етилацетату і гексану в (дд, 4У1-12,9Гц, 9Уг-15, 6, ЗГЦ, 1Н), 1,41 (с, 9Н); градієнті від 0:100, 1:4, 1:3, 2:5, 2:3, 1:11, 21, 311 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,8, 155,2, до 100:0, одержують сполуку 149 (35,07г, 95905) у 149,0, 148,0, 146,2, 146,0, 144,8, 141,1, 136,4, вигляді білої твердої речовини. 131,3, 131,2, 127,8, 127,2, 125,1, 125,0, 123,2,

Е-0,25 гексан'ЄЮАс, 271. 120,0, 118,1, 112,6, 111,6, 107,2, 101,0, 98,9, 98,8,

ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІ»з): 6 7,74 (д, 9-7. 2Гц, 80,3, 71,8, 69,8, 64,9, 60,6, 60,2, 59,2, 57,1, 56,9, 2Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,30-7,27 55,5, 53,6, 47,0, 46,9, 41,8, 37,0, 35,3, 28,5, 26,2,

Ім, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,69 25,2, 21,9, 21,3, 16,1, 14,4, 9,0. (шир.с, 1Н), 5,37 (д, У-6Гц, 1Н), 5,23 (д, 955,7ГЦ, ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Св52НвоМаОч1195: 1Н), 4,96 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 4,44 (шир.д, 9У-8,7 Гц, 948,4. Знайдено (Ма-1)": 949,3. 1Н), 4,18-3,70 (м, 11Н), 3,69 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), Приклад 75 3,34-3,18 (м, ЗН), 2,99-2,88 (м, ЗН), 2,63-2,58 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,78 ча се

КЕ й чн МВ ЕМО. Ме ха пре де іх 7 їк где. я дея

Ї я Мер Ма 00 зРНВеОДО СНИ, І Ума - «р з Ск Ф (З г ; З в рик й 5. й ЩЕ з4а 756

До розчину сполуки 149 (15г, 0,0158моль) в 7,73 (т, у-6,7Гц, 4Н), 7,63 (м, 2Н), 7,54 (д, безводному дихлорметані (265мл) при -102С (те- 9-7,6Гу, 2Н), 7,40-7,34 (м, 4Н), 7,31-7,27 (м, 4Н), мпература бані -157С) краплями протягом ЗОхв. 6,62 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), додають розчин бензолселенінового ангідриду 5,72 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,35 (д, 9У-5,9ГцЦ, 1Н), (7,4г, 0,0143моль) в безводному дихлорметані 5,30 (д, 9У-8,4АГЦ, 1), 5,23 (д, У-5,9Гц, 1Н), 5,22 (265мл) при цьому, відкидаючи будь-яку білу тве- (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 5,13 (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 4,97 (д, рду речовину, присутню в розчині. Суміш пере- 9у8,8ГЦ, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 4,20-4,01 (м, 8Н), 3,97- мішують ще 10 хвилин при тій же температурі. 3,86 (м, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,69 (с,

Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном ЗН), 3,66-3,64 (м, АН), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), (200мл) і додають насичений водний розчин біка- 3,35 (с, ЗН), 3,34-2,90 (м, 8Н), 2,60-2,31 (м, 4Н), рбонату натрію (500мл) при -107С. Органічну фа- 2,27 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), зу відділяють, сушать над сульфатом натрію, 1,94-1,81 (м, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,41 (с, фільтрують і концентрують досуха при знижено- 9Н); му тиску. Залишок очищають колонковою флеш- 136 ЯМР (75МГц, СОСсІіз) (суміш ізомерів): 6 хроматографією, елююючи сумішами етилацета- 200,2, 198,3, 170,7, 170,5, 160,0, 155,2, 154,9, ту і гексану в градієнті від 1:22 до 100:0, з одер- 148,5, 148,4, 145,5, 142,1, 140,9, 138,3, 130,9, жанням сполуки 150 (14,20г, 8995) у вигляді жов- 130,5, 130,0, 129,8, 127,5, 126,9, 125,0, 124,9, тої твердої речовини. Очищену хроматографією 124,7, 123,8, 122,5, 119,8, 117,2, 116,7, 111,5, тверду речовину розчиняють в дихлорметані 108,1, 104,6, 104,3, 101,3, 100,9, 98,0, 80,1, 721, (250мл) і додають вугілля (4,95г). Суспензію пе- 71,5, 70,5, 69,2, 69,0, 66,4, 63,5, 60,7, 60,1, 59,6, ремішують при 237"С протягом 1 години. Суміш 58,9, 58,8, 58,0, 56,7, 56,4, 56,2, 55,9, 55,5, 55,0, фільтрують через шар целіту, і цей целіт проми- 53,5, 46,7, 41,7, 41,3, 41,1, 36,9, 35,2, 35,1, 31,4, вають дихлорметаном (8Омл). Розчинник випаро- 28,1, 25,4, 25,3, 22,5, 15,7, 15,6, 14,0, 7,2. вують при зниженому тиску з одержанням сполу- Е5БІ-МС т/2: Обчислено для Св2НеоМаО129: ки 150 (13,72г, 8695) у вигляді білої твердої 964,4- Знайдено: 965,3 (М--1)7, 987,3 (Ма23)7. речовини. Приклад 76

КТ. -0,37 гексан:ЕТОАс, 1:2.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) (суміш ізомерів): 6 і.

МЕМОс Я ме: ме пре | /

Маси ; 1удмсО,те МнНВос

ФІ ну ме З ЯРА и й ання зуваеся ор Ме

Тв с-н у

Фф 4. умови Ме "АТ: ме дм с І В.А снсь Ї Я й

З -

Мною (7 -в їм 150 151

Реакційну колбу двічі пропікають полум'ям, МНАСІ (5Омл), Мансоз (50мл) і Масі (5Омл). Об'є- декілька разів продувають аргоном у вакуумі і днані органічні шари сушать над Маг5О4, фільт- витримують в атмосфері аргону для проходження рують і концентрують. Залишок очищають колон- реакції. До розчину ДМСО (385,0мкл) в безвод- ковою флеш-хроматографією (внутрішній ному СНесСі2 (42мл) краплями додають ангідрид діаметр: 2,0см, висота двоокису кремнію: см; трифторметансульфонової кислоти (366,5мкл, елюент: етилацетат/гексан, в градієнті від 20:80, 2,16ммоль) при -78"С. Реакційну суміш перемі- 30:70 до 40:60) з одержанням сполуки 151 шують при -78"С протягом 20 хвилин. Потім че- (832,бмг, 9990) у вигляді білої твердої речовини. рез канюлю додають сполуку 150 (1г, 1,03ммоль) МК0,48 гексан:ЕОАс, 3:2. в безводному СНесСіг (10мл для основного дода- ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 6,78 (с, 1Н), 6,09 вання і 5мл для промивання) (час додавання 5 (д, 9-1,2Гц, 1), 5,99 (д, 9У-1,2Гуц, 1Н), 5,32 (д, хвилин) при -78"С. Під час додавання температу- 9у5,8ГЦ, 1), 5,19 ід, 9У-56ГЦ, 1), 5,01 (д, ру в обох колбах підтримують при -78"С, при 9у11,7ГЦ, 1), 4,62 (д, 9У-9,8Гц, 1Н), 4,50 (шир.с, цьому колір змінюється з жовтого на коричневий. 1Н), 4,34 (д, 9-5,1Гц, їн), 4,28 (дд, У1-2,4ГЦ,

Реакційну суміш перемішують при -40"С протягом У226,8ГЦ, 1), 4,24 (с, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,90 (м, хвилин. За цей час колір розчину змінюється з 2Н), 3,76 с, ЗН), 3,58 (т, 9У-4,68Гц, 2Н), 3,42-3,37 жовтого на темно-зелений. Після цього краплями (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,91 (м, 2Н), 2,36-2,08 (м, додають "Рг2МЕЇ (1,51мл, 9,55ммоль), і реакційну 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, суміш витримують при 0"С протягом 45 хвилин, ЗН), 1,44 (с, 9Н); при цьому колір розчину змінюється на коричне- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,9, 168,9, вий. Потім краплями додають трет-ВиОнН 168,0, 155,4, 149,8, 148,6, 146,0, 141,1, 140,6, (409,5мКл, 4,33мМмМоль) і трет- 131,6, 131,1, 130,6, 129,0, 125,1, 120,6, 118,3, бутилтетраметилгуанідин (1,3їмл, 7,б1ммоль) і 102,2, 98,4, 79,9, 71,9, 69,4, 61,6, 60,4, 59,8, 59,4, реакційну суміш перемішують при 237С протягом 59,2, 54,9, 54,7, 54,0, 41,6, 30,6, 291, 28,7, 23,9, хвилин. Після закінчення цього часу краплями 23,2, 20,6, 16,1, 14,2, 11,2, 9,8. додають оцтовий ангідрид (1,0Змл, 10,89ммоль), і ЕБІ-МС т/72: Обчислено для СлоНвоМаОч129: реакційну суміш витримують при 23"С ще год. 810,91, Знайдено (Ма-1)": 811,3.

Потім реакційну суміш розбавляють СНесСі» Приклад 77 (25мл) і промивають водним насиченим розчином (С

МНВос 0 уче

Л Оме Ой но Ме т о ле ке ТІ де м 4 мМеБозн ма фе : зе, Е «Те тя МО"

ФК снсь пока

З І я їм б йн їв з

До розчину сполуки 151 (2,9г, 3,57ммоль) у нтрують досуха при зниженому тиску. Залишок

СНа2СІі» (120мл) додають при 2370 Мезозн очищають колонковою флеш-хроматографією, (1,4мл, 21,4 ммоль). Після перемішування реак- елююючи сумішами етилацетату і гексану в гра- ційної суміші протягом 30 хвилин при 23"С дода- дієнті від 0:11 до 1:0 з одержанням сполуки 35 ють насичений водний розчин бікарбонату натрію (1,43г, 6495) у вигляді блідо-жовтої твердої речо- (200мл) при 0"С. Органічну фазу відділяють, су- вини. шать над сульфатом натрію, фільтрують і конце- Експериментальні дані сполуки 35 описані раніше в РСТ/5ВОО/01852. Перша стадія цього шляху синтезу (перетво-

Сполуки 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 одержують від- рення сполуки 21 в сполуку 146) описана вище в повідно до процедур, описаних раніше в прикладі 71.

РСТ/а8О00/01852. Приклад 78

Шлях З

Ї ле А Ї ле туру жсьвкоя нор

Мн . акпетон, НІ МНС (7

НО. сувіртрн.ної 152

До розчину комерційно доступного рат сушать у вакууі з одержанням сполуки 152

НО.Сув(Ет)-Н.НСЇ (Васпет) (40г, 0,119ммоль) в (50,16г, 9795) у вигляді білої твердої речовини. ацетоні (500мл) і воді (500мл) при 0"С додають ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІз): 6 10,66 (шир.с, 1Н), 1М розчин МажСбОз (238мл) і ВпПСО»2сіІ (18,7мл, 7,74 (ід, 9-7,5Гц, 2Н), 7,69-7,64 (м, 2Н), 7,62-7,29 0,131моль). Після перемішування реакційної су- (м, 9Н), 5,67 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 5,14 (шир.с, 2Н), міші при 60"С протягом 30 хвилин, суміш гасять 4,70-4,64 (м, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1), 3,12-3,09 (м, 1Тн НС (рН 0,1) і екстрагують ефіром (3х400мл). 2Н);

Органічну фазу відділяють, сушать над сульфа- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 175,2, 155,9, том магнію, фільтрують і концентрують досуха 145,5, 141,0, 135,8, 128,5, 128,2, 128,1, 127,5, при зниженому тиску. Неочищений твердий про- 127,0, 124,7, 119,8, 84,8, 67,3, 46,8, 37,0. дукт розчиняють в) суміші ЕОАс/СНесі», 1:1, оса- Е5БІ-МС т/2: Обчислено для С25Нг2зМО495: джують гексаном і витримують при 4"С протягом 433,52, Знайдено (М'-1)7: 434 4. ночі. Потім суспензію відфільтровують, тверду Приклад 79 речовину промивають гексаном (200мл) і фільт- зах ОМме з ОМе ке А. ме . Ше а шк

Ф

: Мак о рії. оон ЕОС.НСЇ, ОМАР, ТІРЕА й , докт товтнтабокаттюв пвойютеткновкнк ня в ни ше ооо у з З с те у отв с к/ ном й 152 - о, 146 13

До розчину, що перемішується, сполуки 146 6,09-5,96 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,78 (с, (10г, 19,2ммоль) і сполуки 152 (12,5г, 28, дМммМоОль) 1Н), 5,34 (дд, 9У1-1,5ГЦ, 9У2-17,4Гц, 1), 5,32 в дихлорметані (800мл) в атмосфері аргону при (шир.с, 1Н), 5,24 (дд, уУ151,5Гц, 9У2-10,2Гц, 1), 0"С протягом 1год. краплями додають диметила- 5,17-5,07 (м, 2Н), 4,40 (дд, у1-3,6Гц, 9У2-10,8Гу, мінопіридин (705мг, 5,77ммоль), гідрохлориді-|З- 1Н), 4,30 (м, 1), 4,18-4,01 (м, 6Н), 3,92 (шир.т, (диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (9,2г, 9-6,3ГЦ, 1), 3,71 (с, ЗН), 3,30-3,19 (м, ЗН), 2,99- 48,1ммоль) і дізопропілетиламін (7 4мл, 2,85 (м, ЗН), 2,65 (дд, 91-4,5Гц, 9У2-:14,4ГцЦ, 1), 42,3ммоль). Суміш перемішують при 2370 ще 2,55 (д, У-48,3ГЦ, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,5год. Реакцію гасять додаванням насиченого 2,06 (с, ЗН), 1,86 (дд, У1-11,7Гу, 9Уг-:15,9Гц, 1Н); водного розчину бікарбонату натрію (б00мл). Ор- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,2, 155,6, ганічну фазу відділяють і знов промивають наси- 148,6, 146,8, 145,7, 145,6, 144,3, 142,6, 140,7, ченим водним розчином хлориду амонію (500мл) 139,0, 133,7, 131,1, 128,8, 128,4, 128,1, 128,0, і насиченим розчином хлориду натрію (500мл). 127,4, 126,9, 124,7, 124,6, 121,0, 120,5, 119,7,

Органічний екстракт сушать над сульфатом на- 117,8, 117,3, 116,8, 112,5, 112,0,101,0, 74,1, 67,0, трію, фільтрують і випаровують досуха при зни- 64,7, 60,7, 59,9, 57,0, 56,6, 56,3, 55,2, 53,1, 46,5, женому тиску. Неочищений продукт очищають 41,4, 36,4, 34,8, 26,2, 24,8, 15,6, 9,2. колонковою флеш-хроматографією (КР-18, ЕБІ-МС т/2: Обчислено для Сза4Н»аМаОг5:

СНзСМ:НгО, 41) з одержанням сполуки 153 934,36. Знайдено (М--1)7:935,4. (13,89г, 7790) у вигляді блідо-жовтої твердої ре- Приклад 80 човини.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,37-7,24 (м, 9Н), 6,39 (с, 1Н),

. ОМе Оме т НО чи Ме т мем ме й ві Горе мемсуснсм о/з и ЮА ме

БІРЕА, ОМАР о і о би обу

Мисьг а ННсьвх 153 84

До розчину сполуки 153 (13,89г, 14,85ммоль) 4,29 (м, 2Н), 4,15-3,77 (м, 9Н), 3,68 (с, ЗН), 3,58- в СНзСМ (74,3мл) додають при 0"Сб МЕМС1 3,55 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,30-3,27 (м, 1Н), 3,21- (254мл, 223ммоль), ОІРЕА (52мл, 297ммоль) і 3,16 (м, 2Н), 2,96-2,84 (м, 4Н), 2,64-2,58 (м, 1Н),

ОМАР (0,181г, 0,15ммоль). Реакційну суміш пе- 2,55 (д, У-18Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,02 ремішують протягом 5год. при 23"С. Реакційну (с, ЗН), 1,75 (дд, У1-12,3Гц, 9да2-16,2ГцЦ, 1Н); суміш розбавляють СНесСіг (400мл) і екстрагують 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 171,9, 170,2,

О,Тн НС (з00мл) і Зн НСІ (рН-з). 155,5, 148,7, 148,6, 148,3, 145,8, 145,7, 144,5,

Водну фазу знов екстрагують СНеосСі» 142,1, 140,9, 139,1, 136,1, 133,8, 130,8, 130,5, (2х5Омл). Об'єднані органічні фази сушать над 128,5, 128,3, 128,1, 127,6, 127,0, 124,9, 124,7,

Ма»5О4, фільтрують і концентрують у вакуумі з 123,9, 122,2, 120,9, 119,8, 117,8, 117,3, 112,6, одержання залишку, який очищають колонковою 112,0,101,1, 98,2, 74,0, 71,7, 69,3, 67,1, 65,1, 601, флеш-хроматографією (5іО2, СНоСІ:ЕЮАСс, 1071, 59,8, 59,0, 56,9, 56,8, 56,7, 55,3, 53,3, 46,7, 41,4, 5:11) з одержанням сполуки 154 (13,47г, 8895) у 36,5, 35,0, 31,6, 29,7, 26,4, 25,0. 22,6, 15,7, 141, вигляді білої твердої речовини. 9,2.

В0,27, СНоСІ2:АсСОЕї,, 6:1. ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Св58вНе2МаОч15:

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,73-7,70 (м, 2Н), 1023,2. Знайдено (Ма23)": 1046,3. 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,33-7,22 (м, 9Н), 6,59 (с, 1Н), Приклад 81 6,08-5,98 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,35 (д, 9у17,1ГЦ, 1Н), 5,31-5,28 (м, 1Н), 5,23 (д, 9-6 ,9Гц, 1Н), 5,13 (д, 9-6,9ГцЦ, 1Н), 5,12-5,05 (м, 2Н), 4,37- у ме мае т МЕМО. с Ме МЕМ. я Ма вк

СС оон ро» 2 Я у да М

РЕРРЧЬСЬ СН о й от . у Ї як пд хі як зве м

До розчину, що перемішується, сполуки 154 5,74 (с, 1Н), 5,40 (д, У-6,3Гц, 1Н), 5,33 (д, 9У-5,8Гц, (20,84г, 0,02моль) в дихлорметані (530мл) в ат- 1Н), 5,18 (д, У-9Гц, 1Н), 5,09 (д, 9У-12Гц, 1Н), 4,97 мосфері аргону при 23"С додають дихлор- (д, 9-12Гц, 1), 4,56 (дд, 9У1-З3Гц, 9У2-11,1Гц, 1Н) біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (1,14г, 1,63ммоль) 4,19 (д, 9У-2,1ГЦц, 1), 4,16-3,87 (м, 9Н), 3,66 (с, і оцтову кислоту (11,64мл, 0,2моль). Потім крап- ЗН), 3,38 (с, ЗН), 3,32-3,20 (м, ЗН), 2,96-2,87 (м, лями додають гідрид трибутилолова (27,44мл, ЗН), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН),

О,Тмоль). Суміш перемішують при 237С протягом 1,97 (с, ЗН), 1,82 (дд, У1-13,2Гц, Уг-15,6Гц, 1Н); хвилин. Потім реакційну суміш фільтрують 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,0, 155,4, через колонку з силікагелем, компактно упакова- 149,0, 147,5, 145,7, 145,6, 144,4, 140,8, 135,9, ну гексаном. Після елюювання сумішами етила- 130,9, 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 126,9, 124,7, цетату і гексану в градієнті від 1:4, 1:1, 3:2 до 7:3, 124,6, 122,7, 119,7, 117,7, 112,4, 111,4, 100,6, одержують сполуку 155 (18,79г, 9490) у вигляді 98,7, 71,5, 69,4, 67,0, 64,9, 63,9, 59,7, 59,6, 58,8, світло-жовтої твердої речовини. 57,0, 56,5, 56,4, 55,1, 54,9, 53,1, 52,5, 46,5, 41,4,

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,71 (д, 9-7,2Гц, 36,8, 34,9, 25,8, 24,7, 15,7, 8,7. 2Н), 7,59 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), Приклад 82 7,41-7,23 (м, 9Н), 6,60 (с, 1Н), 5,87 (шир.с, 2Н),

се СМа

МЕМО-. от чни М МЕМО., . Ме че ж М їх ! Ї я / о я ів Ф С ; їх ; 5-2 син й Ух обу Фе чна 5 І НС с 488 156.

До розчину сполуки 155 (18,5г, 18,82ммоль) в сполуки 156 (17,62г, 8895) у вигляді блідо-жовтої безводному дихлорметані (530мл) при -102С (те- твердої речовини. мпература бані -157С) краплями додають розчин ІН ЯМР (300МГЦц, СОСІз) (суміш ізомерів): 5 бензолселенінового ангідриду (9,68г, 7,73 (д, У-7,5ГЦ, 2Н), 7,63 (д, У9-7,5Гц, 2Н), 7,40- 18,82ммоль) в безводному дихлорметані (290мл), 7,29 (м, 9Н), 6,59 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), при цьому відкидаючи будь-яку білу тверду речо- 5,66 (с, 1Н), 5,58 (с, 1), 5,56 (с, 1Н), 5,23 (д, вину, присутню в розчині. Суміш перемішують ще У-6ГЦ, 1), 5,15-5,05 (м, 4Н), 4,76-4,68 (м, 1), хвилин при тій же температурі. Реакцію гасять 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,40-4,37 (м, 1Н), 4,15-3,68 (м, насиченим водним розчином бікарбонату натрію 8Н), 3,60 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,36 (с, (б0Омл). Органічну фазу відділяють, а водну фазу ЗН), 3,25-2,78 (м, 7Н), 2,38-2,24 (м, 2Н), 2,20 (с, екстрагують СНосі» (2х30Омл). Об'єднані органіч- ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,09 (м, 1Н), 2,04 (с, ні екстракти сушать над сульфатом натрію, філь- ЗН), 1,77 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН). трують і концентрують досуха при зниженому Е5БІ-МС т/72: Обчислено для С55Н58МаОч129: тиску. Залишок очищають колонковою хроматог- 999,13. Знайдено (Ма-1)7: 1000,0. рафією, елююючи сумішами етилацетату і гекса- Приклад 83 ну в градієнті від 1:1, 3:2, 7:3 до 41 з одержанням (САД , й ії. ДМСО, ТЬ Оме

МЕМО. ечиМа 00 У ОРЕА ( ї тд, сь З. щи б

Ме. фе : ресінк в, . їй хх оме

А Моя а. м.МехВи бай Ме 1 Би ВАСІ, СТІ, ; і й Ме Ме "ж н ; ії кис См 188 5

Реакційну колбу двічі пропікають полум'ям, при цьому колір розчину змінюється на коричне- декілька разів продувають аргоном у вакуумі і вий. Потім краплями додають трет-«ВиОН витримують в атмосфері аргону для проходження (189мкл, 2ммоль) і трет-бутилтетраметилгуанідин реакції. До розчину ДМСО (178мкл) в безводному (0,бмл, 3,49ммоль), і реакційну суміш перемішу-

СНосі» (20мл) краплями додають ангідрид три- ють при 23"С протягом 40 хвилин. Після закін- фторметансульфонової кислоти (169мкл, чення цього часу краплями додають оцтову ангі- 1Тммоль) при -78"С. Реакційну суміш перемішують дрид (0,47мл, 4,97ммоль), і реакційну суміш при -78"С протягом 20 хвилин. Потім через каню- витримують при 237"С ще 1 година. Потім реак- лю додають розчин сполуки 156 (0,5г, 0,5ммоль) ційну суміш розбавляють СНесСіг (15мл) і проми- в безводному СНоСі» (4мл для основного дода- вають водним насиченим розчином МНАаСІ (25мМл), вання і 1,5мл для промивки) (час додавання 5 Мансоз (25мл) і Масі (25мл). Об'єднані органічні хвилин) при -78"С. Під час додавання температу- шари сушать над Ма5О», фільтрують і концент- ру в обох колбах підтримують при -78"С, при рують. Залишок очищають колонковою флеш- цьому колір змінюється з жовтого на коричневий. хроматографією (внутрішній діаметр: 2,0см, ви-

Реакційну суміш перемішують при -407С протягом сота двоокису кремнію: 9см; елюент: етилаце- хвилин. За цей час колір розчину змінюється з тат/гексан, в градієнті від 1:4, 1:3, 1:2 до 1:1) з жовтого на темно-зелений. Після цього краплями одержанням сполуки 157 (128мг, 3095) у вигляді додають /"Ріг2МЕЇ (0,7мл, 4,42ммоль), і реакційну світло-жовтої твердої речовини. суміш витримують при 0"С протягом 45 хвилин, 0,37 гексан:'ЕІЮАс, 3:2.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): б 7,37 (шир. с, 5Н), 2,28 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,15-2,04 (м, 2Н), 2,03 (с, 6,66 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,30 (д, ЗН), 1,99 (с, ЗН). 95,АГЦ, 1Н), 5,17 (д, У-6Гц, 1Н), 5,06 (д, 9У-7,8Гц, ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СазНавМаОч25: 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,83 (д, 9У-9,3ГЦ, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 844,93. Знайдено (Ма-1)7": 845,8. 4,34-4,17 (м, 7Н), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), Приклад 84 3,65-3,56 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,89-2,90 (м, 2Н),

І МНС і

МНС Оме й В см и Ж ме оно во ем ; ї ; ; ! ще м Асо ; Ма, ТМЯ Ме. мн ме

МО Ме 00 сте,снсм ще

Ід і х ру 88

До розчину сполуки 157 (100мг, 0,118ммоль) 1Н), 5,81 (шир.с, 1Н), 5,10-5,00 (м, ЗН), 4,82 (д, в СНесСі» (2мл) і СНІЗСМ (2мл) додають Маї (71мг, 9-9,3Гц, 1Н), 4,49 (шир.с, 1Н), 4,35-4,30 (м, 1), 0,472ммоль) і ТМ5С1 (боОмкл, 0,472ммоль) при 4,21-4,17 (м, 2Н), 4,16-4,14 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 0"С. Після перемішування реакційною суміші при 3,41-3,36 (м, 2Н), 2,88-2,35 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 23"С протягом 50 хвилин, суміш гасять водою 2,24-2,03 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,00 (с, (ЗОмл) і екстрагують СНесСі» (2х20мл). Об'єднані ЗН); органічні фази послідовно промивають насиче- 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,5, 168,8, ним розчином масі (20мл) і насиченим розчином 155,9, 148,3, 146,0, 143,1, 141,2, 140,6, 136,6, дитіоніту натрію (20мл), сушать над Маг5О4, фі- 130,6, 130,0, 128,8, 128,7, 128,5, 121,0, 120,3, льтрують і концентрують у вакуумі. Залишок 118,3, 118,2, 113,7, 113,6, 102,2, 67,2, 61,5, 60,8, очищають колонковою флеш-хроматографією 60,3, 59,6, 59,5, 54,8, 54,7, 54,1, 41,9, 41,6, 32,9, (елюент: етилацетат/гексан, градієнт від 1:4, 1:2 23,9, 258, 15,5, 9,8. до 1:1) з одержанням сполуки 158 (62мг, 7095) у Е5БІ-МС т/72: Обчислено для СзеНаоМаОчо9: вигляді білої твердої речовини. 756,82. Знайдено (М'1)7: 757,3.

КО ,21, гексан:ЕТОАс, 1:1. Приклад 85

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,36 (шир. С, 5Н), 6,44 (с, 1Н), 6,07 (д, 9-1,2ГЦ, 1Н), 5,97 (д, 9-1,2Гц,

МНСвВа а /ш Ома з Га Ге ув й - зи НО. оо Ма доб г фі ші

Авої В Іф РОС, НСОН ме. ОК дез

Ме НК и печіння Її у т-і-Ме

Ї З | Ме мен Й М в и Ще м. й о сн

До розчину сполуки 158 (100мг, 0,132ммоль) хроматографією на аміносилікагелі, елююючи в Меон (б, дмл) додають при 2376 НСС сумішами етилацетату і гексану в градієнті від (Збомкл) і 1095 Ра/С (14Омг, 0,132ммоль), і суміш 1:22, 111 до 21 з одержанням сполуки 35 (57мг, перемішують 15 хвилин. Потім до реакційної су- 7095) у вигляді жовтої твердої речовини. Експе- міші додають толуол (7мл) і розчинник випаро- риментальні дані сполуки описані раніше в вують при зниженому тиску. Азеотропну перегон- РСТ/а8О00/01852. ку з толуолом повторюють З рази. Потім залишок Сполуки 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 одержують від- розбавляють дихлорметаном (15мл) і додають повідно до процедур, описаних раніше в насичений водний розчин бікарбонату натрію РСТ/а8О00/01852. (15мл). Водну фазу відділяють і екстрагують дих- Шлях 4 лорметаном (2х10Омл). Об'єднані органічні екст- Перша стадія цього шляху синтезу (перетво- ракти сушать над сульфатом натрію, фільтрують рення сполуки 21 в сполуку 146) описана вище в і випаровують досуха при зниженому тиску. Потім прикладі 71. залишок очищають колонковою флеш- Приклад 86

Оме зх ОомМе

З вно. Ж ме НО. »Ме с і й З у. В

Ме. мим ЯБОРБСЬ, імідазоя Ме Ї Я ; М-ієМа

Ах М а я о х ОМАР,ДМФ й же мно їн 9 он ОТВОвВ 446 159

До розчину сполуки 146 (18мг, 0,032ммоль), 1Н), 5,24 (дд, 9У1-1,2Гц, 9Уг-17,1ГЦ, 1), 5,23 (дд, каталітичної кількості ОМАР і імідазолу (5мг, У121,2ГЦ, 9У2Е10,2ГЦ, 1), 4,18 (д, 9У-2,4ГЦц, 1Н),

ООд8ммоль) в ДМФ (0,05мл) додають при 0"С 4,13-4,00 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 3,63 (дд, У1-2,АГЦ, трет-бутилдифенілсилілхлорид (12,5мкл, У2-7,5ГЦ, МН), 3,39-3,19 (м, 4Н), 2,99 (дд, 0,04в8ммоль) і реакційну суміш перемішують про- У18,1ГЦ, 9Уге18,0ГЦ, 1), 2,68 (д, 9У-17,7Гц, 1Н), тягом 4 годин при 23"С. Потім додають воду 2,30 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,99 (дд, (ЗОмл) при 0"С, і суміш екстрагують сумішшю У12-12,6Гц, 9Уа-16,3Гц, 1), 0,89 (с, 9Н); гексан: ЕАсС, 1:10 (2х40мл). Об'єднані органічні 30 ЯМР (75 МГц, СОСІз): 6 148,3, 146,6, фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і 144,0, 142,5, 139,0, 135,7, 135,4, 133,9, 133,6, розчинник видаляють при зниженому тиску. За- 132,2, 131,2, 129,5, 129,4, 128,3, 127,5, 127,4, лишок очищають колонковою флеш- 121,8, 120,9, 118,7, 117,3, 117,2, 112,9, 111,7, хроматографією (51іО», гексан:ЕТОАс, 3:1) з одер- 100,8, 74,2, 68,0, 61,6, 60,6, 60,3, 59,0, 57,4, 56,7, жанням сполуки 159 (27мг, 8890) у вигляді білої 55,4, 41,7, 29,6, 26,6, 26,5, 25,5, 18,9, 15,8, 9,3. твердої речовини. ЕБІ-МС т/72: Обчислено для Са5Н5ьіМзОвбі:

К-0,29, гексан'Є(ОАсС, 3:1. 757,9. Знайдено (М'н|)": 758,4.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 7,72-7,41 (м, 2Н), Приклад 87 7,40-7,20 (м, 8Н), 6,46 (с, 1Н), 6,16-6,00 (м, 1Н), 5,77 (д, 9-1,5ГЦц, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,63 (д, У9-1,5ГЦ, ом сме о В В че сі

Ме зай чу! вв че ак НИ Й ма шо, «щі і Т Н-знме момає, снсю Гу нн» ме же а ОІРЕА, ОМАР ака отвреа Отвовв 159 зв

До розчину сполуки 159 (2,4г, 3,17ммоль) в вою флеш-хроматографією (5102, СН2Сіг:ЕОАс,

СНзІСМ (1бмл) додають при 0"С МОМВГг (2,бмл, 15:11, 51), ії одержують сполуку 26 (1,78г, 7095) у 31,75ммоль), ОПІРЕА (8,Змл, 47, бммоль) і ОМАР вигляді білої твердої речовини. Експерименталь- (1бмг, 0,127ммоль). Реакційну суміш перемішу- ні дані сполуки 26 описані раніше в ють протягом бгод. при 23"С. Реакційну суміш РСТ/а8О00/01852. розбавляють СНо2Сі» (5Омл) і екстрагують 0,Тн Експериментальні процедури одержання

НОЇ (50Омл). Водну фазу знов екстрагують СНеоСіг проміжних сполук 11, 160, 161, 162 і 163 описані (5Омл). Об'єднані органічні фази сушать над раніше в патенті США Ме5721362.

Маг5О4, фільтрують і концентрують у вакуумі з Приклад 88 одержанням залишку, який очищають колонко- це й АцосиМ діюснМ о. см і ОоМе зу й о «Ме а я НО ой и Ме ш- 15 я ДІ 7ТМ5СЇ, Мві ме 15 я Ф.

УТ у 0 снсь сном Ме їх к я Я, м- Єм хв См х 153 164

До розчину сполуки 163 (15,8г, 0,02моль) в (д, У-1,5Гуц, 1), 5,98 (д, 9У-1,5Гуц, 1Н), 5,96-5,85 безводному СН2СіІ»2 (250мл) і ацетонітрилі (м, 71), 5,76 (шир.с, 1), 5,30 (дд, 41-1,5, (З00мл) додають Маї (31,5г, 0,21моль) і СІТМ5 УЧг-17,3Гц, 1Н), 5,23 (дд, У1-1,5, 9д2-10,2Гц, 1Н), (свіжоперегнаний над Сан», 26,7мкл, 0,21моль) 5,00 (д, 9-12,1Гу, 1), 4,81 (д, 9У-9,8Гц, 1), 4,58- при 23"С в атмосфері аргону. Реакційну суміш 4,45 (м, ЗН), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,17- перемішують 40 хвилин. Реакційну суміш розпо- 4,00 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,40-3,38 (м, 2Н), 2,93- діляють між СНесСіг2 (200мл) і водою (З0Омл). Ор- 2,85 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,24-2,23 (м, ганічний шар промивають насиченим водним 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН); розчином Масі (2х300мл). Органічну фазу сушать 30 ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 170,1, 168,4, над Ма»5О4 фільтрують, і розчинник видаляють 155,2, 148,0, 145,5, 142,8, 140,7, 140,1, 132,7, при зниженому тиску. Неочищений продукт очи- 130,2, 129,6, 120,7, 119,9, 117,8, 113,3, 101,9, щають колонковою флеш-хроматографією з ви- 65,6, 61,0, 60,4, 59,9, 59,2, 59,0, 54,3, 53,6, 41,5, користанням як елюент суміші етилацетат/гексан, 41,2, 32,6, 29,5, 23,5, 20,4, 15,6, 9,4. 2:3, внаслідок чого одержують сполуку 164 ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Сз5НзаМаОч105: (10,74г, 76905) у вигляді блідо-жовтої твердої ре- 706,76. Знайдено (Ма-1)7: 707,2. човини. Приклад 89

КО ,25, гексан:ЕТОАс, 3:2.

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз); 6 6,57 (с, 1Н), 6,08

Ален схе на о сю тм сю чи кої в шу. є ща о НВП, ДОН Ме 0. Й у м- Ме алко здутті о алавввгтоветвогвав вірі і у Я» і дні Ме ще рОСІЩРРну;, СНІСі, Фі М

С

Хі йн ї-о йк 64 5

До розчину, що перемішується, сполуки 164 ють сполуку 35 (1,38г, 7895). Експериментальні (2г, 2,85ммоль) в дихлорметані (142мл) в атмос- дані сполуки 35 описані раніше в фері аргону при 23"С додають дихлор- РСТ/авО0/01852. бісстрифенілфосфін)паладійції) (0,2г, О0,28ммоль) і Сполуки 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 одержують від- оцтову кислоту (0,65мл, 11,4ммоль). Потім крап- повідно до процедур, описаних раніше в лями протягом 25 хвилин додають гідрид трибу- РСТ/авО0/01852. тилолова (4,51мл, 17,02ммоль). Після додавання Шлях 5

НоЗпВиз, суміш перемішують при 237С ще 20 хви- Перша стадія цього шляху синтезу (перетво- лин. Реакційну суміш фільтрують через колонку з рення сполуки 21 в сполуку 146) описана вище в силікагелем, компактно упаковану гексаном. Піс- прикладі 71. ля послідовного елюювання сумішами етилаце- Приклад 90 тату і гексану в градієнті від 1:22 до 15:11 одержу-

ОКе

ОМ» ? , 0 Малу Я, ма Н-і-ма імідазол, ТВВМ5СЇ фе м-і-ме

М. й го Я й 2. ше: ОМАР, ДМФ ; -- хай ге м йно й ен Отарме ча 58

До розчину сполуки 146 (8,72г, 16,78ммоль) в фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і

ДМФ (20,1мл) додають при 0"С імідазол (3,43Гг, концентрують у вакуумі. Залишок очищають ко- 50,34мМмоль), трет-бутилдиметилхлорсилан лонковою флеш-хроматографією (гексан:"ЕюАс, (7,58мл, 50,34ммоль) і ОМАР (0,2г, 1,7ммоль). 10:11, 31) з одержанням сполуки 165 (9,85г, 93905)

Після перемішування при 23"С протягом 3,5год. у вигляді білої твердої речовини. реакцію гасять водою (100 мл) і екстрагують су- 0,39, гексан:АсоОкї, 2:1. мішшю ЕОАс:гексан, 1:33 (2х75мл). Об'єднані ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 6 6,43 (с, 1Н), 6,15- органічні фази промивають 0,1М НС (5Омл), а 6,03 (м, 1Н), 5,92 (д, 9У-1,2Гц, 1), 5,84 (д, водну фазу знов екстрагують сумішшю уЕ1,2Гц, 1), 5,67 (с, 1), 5,41 (дд, 91-1,5,

ЕТОАс:гексан, 1:3 (40мл). Об'єднані органічні Уге17,1Гц, 1), 5,26 (дд, 9У1-1,5, 9а-10,5Гц, 1Н),

4,44 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 4,20-4,08 (м, ЗН), 3,97 (дд, 143,8, 142,4, 138,9, 133,8, 131,0, 128,0, 121,5,

У1-2,7, 928 1ГЦ, 1), 3,75 (с, ЗН), 3,61 (дд, 120,4, 118,4, 117,1, 112,8, 111,6, 100,7, 74,0, 68,2,

У1-2,71, 9Уге9,9Гу, 1Н), 3,18 (шир.д, У-8,7 Гц, 1Н), 61,5, 60,2, 58,6, 57,1, 56,5, 55,2, 41,3, 26,2, 25,4, 3,22-3,16 (м, 2Н), 2,99 (дд, 71-8,1, 9д2-17,4Гцу, 1), 25,2, 20,6, 17,8, 15,3, 13,8, 9,0, -3,9, -6,0. 2,65 (д, 9У-17,4Гц, 1), 2,28 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), ЕБІ-МС т/72: Обчислено для Сз5На7МзОбб5бі: 2,11 (с, ЗН), 1,89 (дд, 1-12, 9д2-15,6Гц, 1Н), 0,8 (с, 633,85. Знайдене (М-1)7: 634.2.

ОН), -0,05 (с, ЗН), -0,09 (с, ЗН); Приклад 91

Зб ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 148,2, 146,5,

Ома " ОМе з НО дб Ме і т МЕМО. ой и Ме (о р

Мак ун чу Кей Ман, мЕМСЇ ще р: ; я і Ме подниноньннсняннр її ен па ! й ій

З) - ча ший щи ш-о т Я. шк ще о см 185 155 у2,7Гц, 1Н), 4,21-4,06 (м, ЗН), 4,01-3,95 (м, 2Н),

До розчину сполуки 165 (7,62г, 12,02ммоль) в 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,64-3,57 (м, ЗН),

ТГФ (87,64мл) і води (0,24мл) при -6"С додають 3,39 (с, ЗН), 3,29 (шир.д, У-7,5Гц, 1), 3,25-3,15

МЕМСІ (2,3Змл, 20,43ммоль). Після додавання (м, 2Н), 3,00 (дд, 9У1-8,1, 9Уа-17,4Гц, 1Н), 2,65 (д, порціями протягом 45 хвилин 6095 Ман (0,72г, У18гГц, 1), 2,30 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 18,0З3ммоль), суміш перемішують протягом 1,82 (дд, 41-12, 9щг215,6Гц, 1Н), 0,79 (с, 9Н), -0,06 1,5год. при тій же температурі. Реакцію гасять (с, ЗН), -0,11 (с, ЗН); водою (150О0мл) і екстрагують СНеосСіг (2х100мл). 136 ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 148,4, 148,1, 1441,

Об'єднані органічні фази сушать над Мао», 139,2, 133,9, 130,9, 130,8, 130,2, 128,8, 125,1, фільтрують і концентрують у вакуумі з одержан- 124,2, 121,5, 118,8, 117,45, 113,0, 111,9, 101,0, ням сполуки 166 (8,69г, 10095) у вигляді білої 98,2, 74,1, 71,7, 69,3, 68,3, 61,7, 59,6, 59,0, 58,9, твердої речовини, яку використовують на наступ- 57,3, 57,1, 55,5, 41,6, 29,7, 26,4, 25,8, 25,5, 25,4, них стадіях без додаткового очищення. 15,7, 9,2, -5,6, -5,6. -0,24, гексан:"АсоЕЇї, 2:1. ЕБІ-МС т/72: Обчислено для СзоНеь5МзОвоЇ:

ІН ЯМЕ (З300МГЦ, СОСІЗз): 6 6,64 (с, 1Н), 6,16- 721,3. Знайдено (Мн): 722,3. 6,05 (м, 1), 5,92 (д, 9У-1,2ГцЦ, 1), 5,85 (д, Приклад 92

У-1,2ГЦ, 1), 5,41 (дд, 91-1,51, 92-17 1ГцЦ, 1), 5,29-5,24 (м, 2Н), 5,14 (д, 9-6ГцЦ, 1Н), 4,42 (д, і: Оме | ОМе

МЕМО. «ма МЕМО Ме ді Фе

Ме (А ме Ме НвлВиа ме. фі Ом) Ме

Ь затв тіснтетрдиттьоовкінто пак ак а п тд свв й

М.в І СносСь, АсОН х-о Бк

ОотвоМе том 166 187

До розчину сполуки 166 (10,76г, 14,90ммоль) (д, 9У-1,4Гу, 1), 5,79 (д, 9-1,4Гц, 1Н), 5,76 (м, в безводному СНоСі» (275мл) додають 1Н), 5,38 (д, 9-5,6ГуЦ, 1Н), 5,23 (д, 9У-5,9ГцЦ, 1Н),

РЯД(РизР)2Сі2 (837мг, 1,19ммоль), оцтову кислоту 4,53 (д, 9у2,7ГЦ, 1), 4,17 (дд, 1-1,95ГЦ, (42бмл, 74,5ммоль) і гідрид трибутилолова уЩ26,05ГЦ, 1), 4,11 (дд, У1-:7,0Гц, 9Уг-:12,5ГЦ, 1), (11,865мл, 44,/7ммоль) в атмосфері аргону при 4,01-3,92 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,67 (м, ЗН), 3,40 (с, 23"С. Реакційну суміш перемішують при 23"7С ЗН), 3,29 (м, 1), 3,24-3,13 (м, ЗН), 2,99 (дд, протягом 15 хвилин. (ТШХ, АсОЄмМгексан, 1:1, У1-8,0Гц 9уа-17,5Гц, 1), 2,67 (д, У-17,5Гц, 1), вказувала на відсутність вихідної речовини). Піс- 2,298 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,80 (дд, ля цього додають гексан (100мл) і суміш вилива- У1-11,2Гц, 9Уа2-14,9Гу, 1), 0,82 (с, 9Н), -0,03 (с, ють у флеш-хроматографічну колонку (51іО», ЗН), -0,07 (с, ЗН);

ЕОАс:гексан у градієнті від 0:100, 1:4, 2:3 до 1:1) ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 148,4, 147,3, з одержанням сполуки 167 (9,95г, 9895) у вигляді 145,5, 144,1, 136,2, 134,9, 134,8, 130,9, 130,2, жовтої твердої речовини. 124,8, 123,1, 118,6, 112,8, 112,1, 106,2, 100,4, 0,42 (гексан'етилацетат, 3:7). 98,4, 71,5, 69,2, 68,9, 61,7, 59,6, 58,7, 58,6, 56,9,

ІН-ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІ»з): 6 6,63 (с, 1Н), 5,89 56,6, 55,3, 41,5, 29,5, 25,7, 25,3, 17,9, 15,5, 8,7, -

5,7, -5,8. (6590), 5 хвилин, і градієнт АСМ 65-9295, 31 хвили-

ЕБІ-МС т/7: Обчислено для СзвНвіМзОвої: на, 20 бмл/хв., 124020. Час утримання: 27,89хв. 681,89. Знайдено (Мя-1)7: 682,3. ВЕРХ: Умови: ВЕРХ-чистота за площею: 89,62905.

Колонка: симетрична, С18, рухома фаза: АсМ- Приклад 93 фосфатний буфер 25мМ, рН, ізократний АсМ

Оме

МЕМО. Ме МЕ «Ме ! а он х в--ме «(рввворо : и и сис М. о си х-й с стома ОотВОМ5 87 83

До розчину сполуки 167 (9,95г, 14 бммоль) в 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,72-3,68 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), безводному СНосСі» (З0О0мл) при -157С в атмос- 3,54 (с, ЗН), 3,50 (м, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН); фері аргону краплями додають розчин бензолсе- 3,24 (м, 1Н), 3,09 (дт, 9-3, 2Гц, 9У-7,6Гц, 1), 3,02 ленінового ангідриду (7,51г, 14,6бммоль, чистота (д, У-11,2ГЦ, 1), 2,92 (м, 2Н), 2,48 (д, 9У-9,5Гц, реактиву 7095) в безводному СНесСі» (120мл) (від- 1Н), 2,43 (д, 9-9,3ГуЦ, 1), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, кидаючи білу тверду речовину, що залишилася). ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,03 (м, 2Н), 1,73 (с, ЗН), 1,71 (с,

Потім суміш перемішують при -157С протягом 15 ЗН), 0,86 (с, 9Н), 0,77 (с, 9Н), 0,04 (с, ЗН), 0,02 (с, хвилин (ТШХ, ЕТОАс/гексан, 2:3, вказувала на ЗН); відсутність вихідної речовини). До реакційної су- ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 200,5, 197,2, міші при цій температурі додають насичений во- 159,8, 157,7, 148,4, 148,2, 147,7, 140,0, 137,6, дний розчин бікарбонату натрію (500мл). Органі- 130,5, 130,2, 129,9, 129,4, 124,9, 124,7, 124,0, чну фазу відділяють, а водну фазу екстрагують 122,7, 117,1, 116,9, 113,4, 110,8, 103,9, 103,8,

СНасСІ» (500мл). Об'єднані органічні екстракти 101,0, 100,4, 97,8, 72,8, 71,3, 69,7, 68,9, 68,8, 65,4, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- 64,1, 60,2, 59,9, 59,3, 59,1, 59,0, 58,6, 58,5, 56,8, чинник видаляють при зниженому тиску. Неочи- 56,5, 56,2, 55,5, 54,9, 54,8, 42,5, А1,1, 40,9, 35,8, щений продукт реакції очищають колонковою 25,6, 25,5, 25,4, 25,3, 20,6, 17,9, 17,8, 15,5, 15,3, флеш-хроматографією (5іО2, ЕАс:гексан в гра- 13,8, 7,0, 6,7, -5,7, -6,0,-6,1. дієнті від 2:3, до 3:11) з одержанням сполуки 168 ЕВІ-МС т/2: Обчислено для СзеНьіМзОвбі: (9,86г, 9795) у вигляді жовтої твердої речовини. 697,89. Знайдено (Ма1)": 698,8. ВЕРХ: Умови:

АГ-0,33, гексан:ЕІЮАСс, 3:7. Колонка: симетрична, С18, рухома фаза: АсМ-

ІН-ЯМР (З300МГц, СОС») (співвідношення фосфатний буфер 25мМ, рнН-5, градієнт в АсМ 30- ізомерів: «3:2): 5 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,77 (с, 10095, 50 хвилин, 2-1,2мл/хв., 12-40"С, Час утри- 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,19 (д, мання: 30,70 хвилин і 30,95 хвилин (два ізомери). 9-6,0ГЦ, 1), 5,09 (д, 9У-6,0Гц, 1), 5,07 (д, ВЕРХ-чистота за площею: 60,7795 і 31,99905. 96, 1ГгЦ, 1), 5,00 (д, 9У-61ГЦ, 1), 4,40 (д, Приклад 94 у2,7ГЦ, 1Н), 4,27 (д, уУ2,44ГЦ, 1), 4,22 (д, у10,5ГЦ, 1Н), 3,95 (д, 9-1,7Гц, 1Н), 3,86-3,75 (м,

Ме ОМе

МЕМО», меня Ме МЕМО. Ме о Ф ТВАБЛЕ о ме Он сю ме н пе ф Ме снсь ще ме ке к о М

КК см о см

ОотвомМе он 68 768

До розчину сполуки 168 (16,38г, 23,47ммоль) 70:30, 90:10 до 100:0) з одержанням сполуки 169 в безводному ТГФ (727мл, 0,03М), краплями, при (12,17г, 89965) у вигляді світло-жовтої твердої ре- 23"С, додають розчин ТВАЕ в 1М ТГФ (59мл, човини. 59ммоль). Реакційну суміш перемішують 45 хви- 01, гексан"ЕЮАс, 3:7. лин при 23"С. Потім суміш розподіляють між на- ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) (співвідношення сиченим водним розчином масі (850мл) і СНоСі» ізомерів: 3:2): 6 6,63 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,79 (с, (950мл). Обидва шари відділяють, і органічний 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,23 (с, шар сушать над безводним Маг25О», фільтрують і 1Н), 5,18 (д, 9-6,1Гц, 1), 5,08 (д, 9У-6,1Гц, 1), концентрують при зниженому тиску. Залишок 5,01 (д, 9-6,1ГЦ, 1Н), 4,22 (д, У9-2,7ГЦц, 1Н), 4,09 очищають колонковою флеш-хроматографією (д, 9-2,АГЦ, 1Н), 4,00 (м, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 3,87- (5іОг, ЕОАс/гексан, в градієнті від 40:60, 50:50, 3,64 (м, 6Н), 3,55 (с, ЗН), 3,51-3,44 (м, 2Н), 3,30 (с,

ЗН), 3,29 (с, ЗН), 3,26 (м, 1Н), 3,18 (дт, у1-2,9Гц, 103,9, 101,4, 100,7, 98,1, 97,9, 71,9, 71,5, 71,4, 92 е7,ЗГЦ, 1), 2,94 (м, 4Н), 2,50 (м, 4Н), 2,22 (с, 70,1, 69,0, 69,0, 62,0, 60,1, 59,5, 58,7, 58,5, 58,1,

ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,02 (д, 57,4, 56,9, 56,8, 56,4, 55,9, 55,1, 55,0, 41,3, 41,0, у-7,3Гц, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН); 36,1, 31,3, 25,3, 25,2, 22,4, 15,6, 15,5, 13,8, 7,0,

ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз): 6 200,2, 2001, 6,8. 159,6, 158,5, 148,5, 148,4, 148,1, 147,9, 140,5, ЕБІ-МС о т/7: Обчислено для СзоНз?МзОо: 137,4, 130,9, 130,4, 130,1, 130,0, 125,1, 124,9, 583,63. Знайдено (Ма-1)": 584,2. 123,8, 122,7, 116,9, 116,6, 113,3, 110,7, 104,5, Приклад 95

ОМме ОМе менОо. Аме МЕМО. дич Ме у Оон АЛ вро, мае ме. Л он ся 5-4 В ме Ме р в Ще Ме я й 1 К- нож в 58 би ши пог Ов» же 0 еко, зва МиМос (7 17 "

До розчину сполуки 169 (11,49г, 19,69ммоль) (д, У-6,3Гцу, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,56 (м, 4Н), 4,51 (м, і АПос-Сув-(Рт) (11,32г, 29,53ммоль) |для його 2Н), 4,38 (дд, 91-4,5Гц, 9У2-12,6Гц, 1Н), 4,22 (дд, одержання див. Кгизе, С.Н.; Ноїідеп, К.О., У. Ого. .У1-6,2ГЦ, Уг-11М1ГЦ, 1), 4,14-3,88 (м, 12Н), 3,83

Спет., 1985, 50, рр.2792-2794| в безводному (с, ЗН), 3,79-3,69 (м, 4Н), 3,61 (с, ЗН), 3,56 (м, 4Н),

СНесСІ» (6в8мл), додають, при 23"С, ОМАР (2,4г, 3,39 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,23 (м, 2Н), 3,16 (д, 19,69ммоль) і ЕОС-НСІ (9,44г, 49,22ммоль). Потім У-6,0Гц, 2Н), 3,07 (д, 9У-6,1Гц, 2Н), 3,00-2,81 (м, при 0"С додають ОІРЕА (5,14мл, 29,53ммоль) і 6Н), 2,46-2,34 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), реакційну суміш перемішують при 237С протягом 2,16 (с, ЗН), 2,07 (м, 1Н), 1,83 (дд, 91-9,5ГЦ,

З годин. Суміш послідовно промивають насиче- 9Щд2-15,1Гц, 1), 1,78 (с, ЗН), 1,77 (с, ЗН); ним водним розчином МансСОз (500мл), Масі ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІв): 6 200,-3, 198,4, (400мл) і МНаСІ (2х30Омл). Органічний шар су- 170,3, 160,0, 158,1, 148,7, 148,7, 148,5, 148,2, шать над Маг5О»м, фільтрують і концентрують при 145,6, 145,6, 145,5, 142,2, 141,1, 141,0, 141,0, зниженому тиску. Залишок очищають колонковою 138,5, 132,4, 132,3, 131,1, 130,6, 130,1, 129,8, флеш-хроматографією (5102, АсОБЕСтексан, в 128,8, 127,6, 127,1, 127,1, 125,1, 125,0, 124,8, градієнті від 1:1, 6:4 до 7:3) з одержанням сполу- 124,7, 124,7, 124,0, 122,7, 119,9, 118,1, 118,0, ки 170 (14,76г, 7995) у вигляді блідо-жовтої твер- 117,2, 116,8, 111,6, 108,3, 104,8, 104,5, 101,5, дої речовини. 101,0, 98,2, 98,2, 72,3, 71,7, 71,7, 70,6, 69,3, 69,2,

К-0,31 їі 0,40, гексан:'ЕТОАс, 3:7 (суміш ізо- 66,4, 66,0, 66,0, 65,5, 63,8, 60,8, 60,2, 59,8, 59,0, мерів). 58,9, 58,1, 56,8, 56,6, 56,5, 56,3, 56,1, 55,7, 55,3,

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 7,74 (д, 9-7 6Гц, 55,2, 53,9, 46,9, 41,9, 41,4, 41,2, 37,2, 36,9, 35,4,

АН), 7,63 (дд, У-7,0Гц, 9У-15,3Гц, АН), 7,38 (т, 31,5, 29,.6, 25,6, 25,4, 22,6, 15,8, 15,7, 141, 7,3, 9У-7,3ГЦ, 4Н), 7,29 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 6,54 (с, 7,0. 1Н), 5,89 (м, 2Н); 5,73 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,69 (с, Е5БІ-МС т/72: Обчислено для С51Н5єМаОч29: 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 5,32 (д, 9-15и1Гц, 948,36. Знайдено (М--1)7: 949,3. 1Н), 5,23 (д, 9-6,1ГуЦ, 1Н), 5,22 (д, 9У-10,6Гц, 1Н), Приклад 96 5,14 (д, 9-5,9ГЦ, 1Н), 5,13 (д, 9-6,0Гц, 1Н), 5,07 оме Оме

МЕМ. едич ж МВ о і пдМсо;то ь а КОН ся ДІРКА АлоснМ І г "НА ме зво Цоме в ко р бе иМе чі бм «2 мве ш- ТОЙ с о р в а вер я Маж мме Ж А, у,

З

Мнакос Бі Асобу; СНеСЬ 5. Сн 1 14

Реакційну колбу двічі пропікають полум'ям, тримують в атмосфері аргону для проходження декілька раз продувають аргоном у вакуумі і ви- реакції. До розчину ДМСО (5,4мл) в безводному

СНесі» (554мл) краплями додають ангідрид три- 52905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. фторметансульфонової кислоти (511мл, МКЕ0,38, гексан:ЕЮАс, 1:1. 30,4ммоль) при -78"С. Реакційну суміш перемі- ІН-ЯМР (СОСІзв): 6 6,78 (с, 1Н), 6,07 (д, шують при -78"С протягом 20 хвилин. Потім че- у1,2ГЦц, 1), 5,98 (д, 9У-1,2Гц, 1), 5,92 (м, 1Н), рез канюлю додають розчин сполуки 170 (14,43г, 5,32 (д, 9уУ5,9ГЦ, 1), 5,31 (дд, 41-1,5Гц, 15,2ммоль) в безводному СНеосСіг (188мл) при - 9У2-17,1ГЦ, 1Н), 5,23 (дд, У12:1,5Гц, 9У2-10,4Гц, 1Н), 7876. Під час додавання температуру в обох кол- 5,19 (д, У-25,6Гц, 1Н), 5,01 (д, У211,5Гц, 1Н), 4,81 бах підтримують при -78"С, при цьому колір реа- (д, 4-9,8ГЦ, 1Н), 4,53-4,51 (м, ЗН), 4,35-4,27 (м, кційної суміші стає жовтим. Реакційну суміш пе- 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 3,94-3,84 (м, ремішують при -40"С протягом 35 хвилин. За цей 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,58 (т, 9У-4,7Гц, 2Н), 3,43-3,37 час колір розчину змінюється з жовтого на темно- (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,91 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,26 зелений. Після цього краплями додають /РІ-МЕЇ (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,36-2,06 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН); (21,2мл, 121,6ммоль), і реакційну суміш витри- ІЗ3С-ЯМР (СОСІз): 6 170,23, 168,49, 155,26, мують при 0"С протягом 45 хвилин. За цей час 149,62, 148,26, 145,63, 140,85, 140,24, 132,74, колір розчину змінюється на світло-коричневий. 131,60, 130,11, 124,89, 124,70, 120,14, 117,89,

Потім краплями додають трет-«ВЧОН (5,8мл, 117,84, 113,21, 101,89, 98,03, 92,67, 71,60, 69,04, 60, Зммоль) і / трет-бутилтетраметилгуанідин 65,70, 61,20, 60,35, 59,36, 59,01, 58,89, 54,71, (18,3мл, 106,4ммоль), і реакційну суміш перемі- 54,42, 53,79, 41,53, 41,19, 32,68, 29,53, 23,57, шують при 23"С протягом 40 хвилин. Після закін- 20,26, 15,62, 9,45. чення цього часу краплями додають оцтовий ан- Е5БІ-МС т/7: Обчислено для Сзе9НаєМаОч25: гідрид (14,34мл, 152ммоль), і реакційну суміш 794,87. Знайдено: 796 (Ма-1)", 817 (Ма23)". ВЕРХ: витримують при 23"С ще год. Потім реакційну Умови: Колонка: симетрична, С18, рухома фаза: суміш розбавляють СНеосіг (Здмл) і промивають АсМ-фосфатний буфер (рН) в градієнті 45-659, водним насиченим розчином МНС! (500мл), 15 хвилин, і 65-9095, 36 хвилин, 2-0,8мл/хв.,

Ммансоз (500мл) | масі (500мл). Об'єднані органі- 1323-4020. Час утримання: 19,734 хвилин. ВЕРХ- чні шари сушать над Маг50О4, фільтрують і конце- чистота за площею: 83,17965. нтрують. Залишок очищають колонковою флеш- Приклад 97 хроматографією (5іО2, ЕОАс:гексан в градієнті від 3:7 до 4:б) з одержанням сполуки 171 (6,24г, шк у где сн Ома зе О ов Ма си ро обме яаї1 8 фі ме, СсьсСь СМ З Іф о ви і би : 174 чи

До розчину сполуки 171 (2,26г, 2,85ммолЬь) в 164 (2,4г, 10095) у вигляді блідо-жовтої твердої безводному СНесіг (74мл) і ацетонітрилі (74мл) речовини, яку використовують в наступних реак- додають Маї (3,42г, 22,8ммоль) і ТМ5С1 (свіжно- ціях без додаткового очищення. Експеримента- перегнаний над Санг) (2,б6мл, 22,8ммоль) при льні дані сполуки 164 описані вище в прикладі 88.

ОС, і реакційну суміш перемішують 35 хвилин. Перетворення сполуки 164 в сполуку 35 опи-

Потім при цій температурі до реакційної суміші сане вище в прикладі 89. додають насичений водний розчин бікарбонату Проміжні сполуки 35, 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 натрію (15О0мл). Органічну фазу відділяють і вод- одержують відповідно до процедур, описаних ну фазу екстрагують СНесСі» (2х100мл). Об'єднані раніше в РСТ/58ВО0/01852. органічні екстракти сушать над сульфатом на- Шлях 6 трію, фільтрують і розчинник видаляють при зни- Приклад 98 женому тиску, внаслідок чого одержують сполуку

Ома

МОомО в і Ме - Ома

З є ОМ, нє Ме (Я :

АД 000 А дае

МНВос КЗ 144 и їв

До розчину сполуки 144 (7г, 7 бммоль) в Ме- розчинник видаляють при зниженому тиску. За-

ОН (140мл) додають 1М Маон (15, 1мл) і реакцій- лишок очищають колонковою флеш- ну суміш перемішують при 23"С протягом 10 хви- хроматографією (51іО», гексан'етилацетат, в гра- лин. Потім до реакційної суміші додають дієнті від 071, 1:3, 1:22, 1:11 до 3:1) з одержанням насичений водний розчин МНАСІ (100мл). Органі- сполуки 161 (3,76г, 8595). Експериментальні дані чну фазу відділяють і промивають 595 НСІ доти, сполуки 161 описані раніше в патенті США поки розчин не стане жовтим. Органічний екст- Ме5721362. ракт сушать над сульфатом натрію, фільтрують і Приклад 99

ОмМе

ОомМе МОМмо а Ме

МОМО. дани Ме 9 он Ф

Є Ї Її вла. Я, д ; в. аа ма ОСНО ОМАР ей М дону. ХМ -в їж є ; : ре ви не іх. й а ге о ши: гі с в ще що ух 152 ? 172 я,

До розчину сполуки 161 (200мг, 0,37ммоль) і 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,54 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 5,11-5,08 цистеїну 152 (240мг, 0,55ммоль) в безводному (м, 4Н), 4,52-4,49 (м, 1Н), 4,21-3,90 (м, 6Н), 3,83

СНоСі?2 (20мл) додають ОМАР /(110мг, (с, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 3,21 (д, У-6,6Гц, 1Н)г 3,09- 0,925ммоль) і ЕОС-НСЇІ (170мг, 0,925ммоль) при 2,90 (м, 6Н), 2,41 (д, 9У-18Гц, 1Н), 2,34-2,31 (м, 23"С, і реакційну суміш перемішують при цій тем- 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,88-1,83 (м, 1), пературі протягом 1,5год. Суміш послідовно про- 1,77 (с, ЗН); мивають насиченим водним розчином МансСоОз 136-ЯМР (СОСІз): 6 198,7, 170,5, 158,4, 155,9, (І5мл), масі (15мл) і МНАСІ (2х10мл). Органічний 148,9, 148,8, 145,8, 142,5, 141,3, 136,2, 131,4, шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концент- 130,0, 128,8, 128,6, 128,4, 127,9, 127,3, 125,3, рують при зниженому тиску. Залишок очищають 125,0, 124,9, 123,0, 120,1, 117,5, 108,5, 104,3, колонковою флеш-хроматографією (510», 10.1,7, 99,5, 70,8, 67,4, 60,5, 57,8, 57,0, 56,5, 56,0,

АсОєгстексан, в градієнті від 1:4 до 1:2) з одер- 55,5, 47,1, 41,6, 37,4, 37,1, 31,8, 25,8, 22,8, 15,9, жанням сполуки 172 (285мг, 80905) у вигляді білої 14,3, 7,6. твердої речовини. ЕБІ-МС т/7: Обчислено для Св5зН5аМаОч195:

К-О0,3, гексан:ЕЮАс, 271. 954,35. Знайдено (Ма23)": 977,8.

ІН ЯМР (СОСІз): 6 7,73 (д, 9-7,5Гц, 2Н), 7,59- Приклад 100 7,57 (м, 2Н), 7,40-7,28 (м, 9Н), 6,60 (с, 1Н), 5,69 (с, мом ме 1 ДМсо, те Мнсве Є о й З.ВІРНА | а / ме ма. ДОМ сей з.івеон о Ме

Ме до

Кок А, МіМе-Ви 0 Ме. . с г » й й ве с 0 Що я ВАШОЮ СНІСЬ їч обу : с си

МНВх Фу 473

Реакційну колбу двічі пропікають полум'ям, (7Омл) і послідовно промивають водним насиче- декілька разів продувають аргоном у вакуумі і ним розчином МНАСІ (18Омл), Мансоз (180мл) і витримують в атмосфері аргону для проходження масі (180мл). Об'єднані органічні шари сушать реакції. До розчину ДМСО (977мкл) в безводному над Ма»б5О»м, фільтрують і концентрують при зни-

СНесі» (118мл) краплями додають ангідрид три- женому тиску. Залишок очищають колонковою фторметансульфонової кислоти (930мкл, флеш-хроматографією (5іО», гексан:ЕЮАс в гра- 5,5ммоль) при -78"С. Реакційну суміш перемішу- дієнті від 41, 3:1 до 2:71) з одержанням сполуки ють при -78"С протягом 20 хвилин. Потім через 173 (1,145г, 52905) у вигляді білої твердої речови- канюлю додають розчин сполуки 172 (2,63Гг, ни. 2,75ммоль) в безводному СНесСіг (26мл, для го- К0,31, гексан"ЕЮюЮАс, 3:2. ловного додавання і 1Змл для промивання) при - ІН ЯМР (СОСІз): 5 7,37 (шир.с, 5Н), 6,67 (с, 7870. Під час додавання температуру в обох кол- 1Н), 6,08 (д, 9-1,2ГцЦ, 1), 5,99 (д, уУ-1,2ГцЦ, 1), бах підтримують при -78"С, при цьому колір реа- 5,19-5,00 (м, 4Н), 4,82 (д, 9-9,3Гц, 1Н), 4,49 кційної суміші змінюється з жовтого на коричне- (шир.с, 1Н), 4,32-4,15 (м, 5Н), 3,67 (с, ЗН), 3,55 (с, вий. Реакційну суміш перемішують при -407С ЗН), 3,44 (д, 9У-4,8ГЦ, 1), 3,39 (д, 9У-6ГцЦ, 1), протягом 35 хвилин. За цей час колір розчину 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,15- змінюється з жовтого на темно-зелений. Після 2,07 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН); цього краплями додають РІМЕЄ (3,48мл, ІЗС-ЯМР (СОСІз): 5 170,6, 168,8, 155,8, 149,9, 22ммоль), і реакційну суміш витримують при 0'С 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 136,6, 132,0, 130,4, протягом 45 хвилин, при цьому колір розчину 128,8, 128,7, 128,5, 125,2, 124,9, 120,5, 118,2, змінюється на коричневий. Потім краплями до- 113,7, 113,6, 102,2, 99,4, 67,2, 61,6, 60,7, 59,7, дають трет-ВИОН (1,04мл, 1Іммоль) і трет- 59,3, 57,6, 55,1, 54,8, 54,2, 41,9, 41,6, 33,0, 29,9, бутилтетраметилгуанідин (3,31мл, 19,25мМмоль), і 23,9, 20,6, 15,6, 9,8. реакційну суміш перемішують при 2372 протягом ЕВІ-МС т/;: Обчислено для СлНааМаОч195: хвилин. Після закінчення цього часу краплями 800,87. Знайдено (М23)7: 823,7. додають оцтовий ангідрид (2,6мл, 27,5мМмоль), і Приклад 101 реакційну суміш витримують при 237"С ще год.

Потім реакційну суміш розбавляють СНесСі» а

МнСве ) оме ін ом зи ОМ нь. Ме зу "ур но ме вої В Фф КТС од о, є

Ме зи Тема тн а. м--Ме (а М й сн СНІ Ї

В а ї ї-о см х-о см 473 58

До розчину сполуки 173 (100мг, 0,125ммоль) 2. Закаї, В., Чдаге5-Еп|тап, Е.А., Мапгапагезв. І., в СНеосСі» (2мл) і СНІЗСМ (2мл) додають Маї (75мг, ЕїІре, М.М.5., апа Віпенап, К.І.). Ат, Спет. ос.

О,5ммоль) і ТМ5С1 (бЗмкл, 0,5ммоль) при 0"С. (1996) 118,9017-9023.

Після перемішування реакційною суміші при 2370 З. Мапіпел, Е.9У., Ома, Т., ЗсПпгеіїрег, 5.Г. апа протягом 50 хвилин, суміш гасять водою (ЗОмл) і Согеу, ЕуУ. Ріоє. Майї. Асай. Осі. О5А. екстрагують СНесі» (2х20мл). Об'єднані органічні 1999,96,3496-3501. фази послідовно промивають насиченим водним 4. дарапезе Кокаії ОР-А2 59/225189. дарапевзе розчином Масі (20мл) і насиченим розчином ди- КокКкаї УР-А2г 60/084288. тіоніту натрію (20мл), сушать над Маг5О», фільт- 5. Агаї, Т.; Кибро, А. Іп Тпе АїІКаїоіїд5, Спетівігу апа рують і концентрують у вакуумі. Залишок очища- РПпаптасооду, Вгоззі, А. Ед.; Асадетіс; Мем/ Могк, ють колонковою флеш-хроматографією (51іО», 1983, МоІ.21; рр.56-110.

ЕОАс.тексан, в градієнті від 1:4, 1:2 до 1:1) з б. Аетег5, іп Те Спетізйу ої Атіштог одержанням сполуки 158 (ббмг, 7095) у вигляді Апііріоїйсв; МоЇ.2; ММієу; Мем Могіс, 1988, рр.93- білої твердої речовини. 118.

В-0,21, гексан:"ЕОАс, 1:1. 7. СшШаміна М. К.; спепцег, Оеєвіма, Е. О. АбБві Іпао-

Експериментальні дані сполуки 158 описані Опнеа 5гагез бутр. оп Віоасіїме Сотроипав їот вище в прикладі 84. Маїгіпе Огдапізтв, Сюа, Іпаіа, Бер. 23-27, 1989,

Перетворення сполуки 158 в сполуку 35 опи- р.28. сане вище в прикладі 85. 8. Агаії, Т; ТаКапавні, К; Кибро, А. 9. Апіїбіої,

Проміжні сполуки 36, ЕТ-770 і ЕТ-743 одер- 1977,30,1015-1018. жують відповідно до процедур, описаних раніше 9. Агаї Т.; Такапазпі, К.; Макапага, 5.; Кибро, А. в РСТ/5ВОО0/01852. Ехрепепііа 1980, 36, 1025-1028.

Посилання 10. Мікаті, У.; ТаКанавзні, К; Магамжа, К.; Ношг- 1. Епгореап Раїепі 309,477. 05 Раїепі 5,721,362. Моципа, С; Агаї, Т.; Зайо, М.; Киро, А. У, Апіріої.

1988, 41, 734-740. 475-481. 11. Агаї, Т.; Такапавзні, К.; Ізпідиго, К.; Магамга, К. 20. Ікеда, У.; ІЗетоїйо, Н.; Нігауата, Е.; Мататою,

У, Апіїбіої, 1980, 33, 951-960. К.; Мао, К.; Азапо, Т.; МипакКаїа, Т. 9. Апііріої. 12. Магамжа, К.; Такапазпі, К.; Мікаті, У.; Агаї, Т.; 1983, 36, 1279-1283.

Заїю, М.; Кибро, А. у). Апійбіої. 1986, 39, 1639-1650. 21. АзаоКка, Т.; Маламжа, К.; Мікаті, У. Аїаї, Т.; 13. Агаї, Т.; Магаула, К.; Такапабзнпі, К.; Маеаа, А.; ТаКапнавні, К. 9. Апіібіої. 1982, 35, 1708-1710.

Мікаті, У. Апіїтісгор. Адепі Спетоїпег. 1985, 25, 22. Гом/п, У.М.; Напзіоск, С.0.; дозпца, А.М.; Агаї, 5-11. Т; Таканавні, К. 9. Апііріої 1983, 36, 1184-1194. 14. Таканавні, К.; Магама, К.; Ківні, К.; Мікапи, У.; 23. Мипакаїа еї аїІ. Опітей біасез Раїепі 4,400,752,

Агаї, Т.; Кибро, А. 9. Апіїріої. 1982, 55, 196-201. 1984. 15. Магама, К.; АзаокКа, Т.; Такапазпі, К.; Мікаті, 24. У. ІЇкеда єї аїІ. Те уошгпаї ої Апіїбіоїс5. МОЇ.

У.; Ат, Т. У. Апіїбіої. 1982, 35, 915-917. ХХХМІ, Ме10, 1284, 1983. 16. ЕппекКе, 9.М.; РаціКпег, 0. у. У. Ат. Спет. бос. 25. В. Соорег, 5. Опдег. Тпе дошгпаї ої Апіріоїйісв. 1982, 104, 265-269. МОЇ. ХХХМІЇЇ, Ме1, 1985. 17. Не, Н. - ХУ.; РаціКкпег, 0, у. уУ. Огд. Спет. 1989, 26. Согеу еї аі. Опійей біагез Раїепі 5,721,362, 54, 5822-5824. 1998. 18. Кибо, А.; Зайо, М.; Кнапага, У.; Такапавні, К.; 27. Согеу еі а). Ат. Спет. бос. моІ.118 рр.9202-

Тагамжа, К.; Агаі, Т. Спет РНапт. ВиїЇ. 1987, 55, 92034, 1996. 440-442. 28. Ргос. Май. Асай. сі. ОБА. Мої.96, рр.3496- 19. Ттоулі25сп-Кієпаві, МУ.; Іхвспік, Н.; НеКпепраск, 3501, 1999.

Н.; Ммгау, М.; Нойе, сх. Перідв5 Апп, Спет. 1988,

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601