UA79774C2 - Process for preparation of chiral 1,4-disubstituted piperazines, intermediate (variants) - Google Patents

Process for preparation of chiral 1,4-disubstituted piperazines, intermediate (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA79774C2
UA79774C2 UA20041008215A UA20041008215A UA79774C2 UA 79774 C2 UA79774 C2 UA 79774C2 UA 20041008215 A UA20041008215 A UA 20041008215A UA 20041008215 A UA20041008215 A UA 20041008215A UA 79774 C2 UA79774 C2 UA 79774C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
benzodioxin
dihydro
group
Prior art date
Application number
UA20041008215A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivo Jirkovsky
Joseph Zeldis
Gregg Brian Feigelson
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA79774C2 publication Critical patent/UA79774C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способів отримання хіральних 1,4-дизаміщених піперазинів і проміжних сполук, 2 придатних для цих способів. Піперазини формули А вс а С лі уче 0 Ак-кхь хо уитянтенитк, м це)
А. д де К являє собою нижчий алкіл, Аг являє собою незаміщений або заміщений арил або гетероарил, С являє 75 собою водень, СО-(нижчий)алкіл, СО-циклоалкіл або СО-арил, є високоефективними засобами, зв'язуючими 5НТ.д-рецептор. У патенті США Моб127357 описуються такі похідні піперазину, які придатні для лікування розладів центральної нервової системи (СМ5). Похідні піперазину формули Л містять асиметричний атом вуглецю, тому вони можуть знаходитися в двох оптично активних формах. У цей час добре відомо, що енантіомери зв'язуються з рецепторами з різною ефективністю і селективністю, вони можуть мати різний метаболічний шлях і викликати різні побічні ефекти. У заявці (МО 9703982) вказується, що переважні енантіомери піперазинів формули А виявляють поліпшену спорідненість до зв'язування 5НТ д-рецепторів і біологічну доступність. Тому існує потреба в ефективному, простому, дешевому і безпечному способі отримання оптично переважних піперазинів.
У Ізаявці УУО 9533725) описується спосіб синтезу деяких хіральних піперазинів формули А алкілуванням се відповідного 1-арилпіперазину енантіомерно чистим 2-(5-метил-2,2-діоксидо-1,2,3-оксатіазолідин-З-іл)піридин. о
Одним з традиційних підходів до отримання 1,4-дизаміщених піперазинів є біс-алкілування первинних амінів біс(2-хлоретил)амінами, так званими азотистими іпритами. Декілька оптично активних піперазинів, структурно відмінних від сполук формули А, були отримані конденсацією М-заміщеного біс(2-хлоретил)аміну з вибраним хіральним аміном відповідно до методик |(МаїзиКа еї аї.. У. Мед. Спет. 1987, 1779 і МО 9424115), а також з « природною амінокислотою відповідно до методик |Асіа РоЇ. Рпагт. 1999, 56. р. 41; СА 131:157745). Однак їч- зберігається потреба в способі отримання синтетично корисних молекул азотистих іпритів. У публікації (ІСпет.5РНагт.ВиПекйп дарап 1954. 275)| описується перетворення біс(2-хлоретил)аміну в -
М-біс(2-хлоретил)аміноацетонітрил. в публікації (Спет.РНагт. Виїесіп дарап 1957, 487| описується безуспішна Фу спроба розділити відповідний рацемічний М-біс(2-хлоретил)аланін, і складне розділення 2-ІМ-біс(2-хлоретил)аміно|пропанаміду. -
Поліфункціональні хіральні аміни можуть бути отримані декількома багатостадійними способами, але пряме заміщення реакційноспроможпої функціональної групи звичайно приводить до отримання рацемічних амінів.
У публікації ЕПепрегдег еї аіІ., Апдем. Спет. 1983. 95 |1), 50 повідомлялося. що трифлати реагують з « простими вторинними амінами в умовах інверсії Вальдена (У/аідеп). Даний спосіб застосовний до синтезу складного ефіру як (К)-, так і (5)-о амінокислот. Він дозволяє отримувати асиметричний С(а), М-зв'язок з ші с високою мірою стереоселективності за допомогою єдиної реакції, і іноді використовувався з дуже незначними ч видозмінами (Оцаайгі еї аї., Віога.Меа.Спет.І ецеге 2. 1661. 1992; Тауог еї аї., Тейгапедгоп І ецеге 37, 1297, я 1996). У (публікації Ниїйтап апа Нужа-ОКк Кіт, Теїгапедгоп І ейегз 31, 2953, 1990| описана заміна трифлатів складними (4-нітробензол)сульфонілоксіефірами в реакції з гідразинами.
Даний винахід включає спосіб отримання сполуки формули ЇЇ -І ит 54 се) -к жишни Ж -і А н-К -1 20 сов ї» . НІ де К і К' кожний незалежно являє собою С 4-Сз алкільну групу; Аг являє собою дигідробензодіоксиніл або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного 25 вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу; причому вказаний спосіб
ГФ) включає взаємодію сполуки формули Іа і сполуки формули 6 з отриманням сполуки формули ІІ ко й с Т к-о - Щі Г шк во Її. м вит Кк «буд сте НІЙ а
Ів Ї» ЧЕ і подальшу взаємодію сполуки формули ІІ з ариламіном Аг-МН», де Аг приймає значення, визначені вище, з отриманням сполуки формули І. Переважно, дані стадії здійснюються каскадним методом з отриманням б5 сполуки ЇЇ без виділення проміжної сполуки ІІ.
У переважній формі виконання винаходу сполука формули Іа являє собою єдиний (5)- або (К)-енантіомер,
який приводить до отримання єдиного енантіомеру сполуки формули ІЇ, що має зворотну конфігурацію, тобто (Кк) або (5). Гідридне відновлення сполуки формули І далі протікає із збереженням конфігурації з отриманням проміжної сполуки формули ІМ.
Винахід включає також взаємодію сполуки формули ІМ з отриманням проміжних продуктів формули М: вок в, в ка утов о Шк м пагурилие - Кк ві і уВІЛИСе нн У й щі ) с 3-(
КО М" М що
А
А АГ й ш у У де Х являє собою групу, що видаляється, таку як галоген (зокрема хлор або бром), метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси або п-бромфенілсульфонілокси.
Винахід включає також нові сполуки, представлені формулами ЇЇ, ПІ, ІМ і М, іїх оптичні ізомери.
Винахід також включає наступні стадії способу, в яких сполука М використовується для отримання сполук
МИ, МІХ: обробка сполуки формули М сполукою формули МІ в апротонному розчиннику
Ї Да по. к-о-й 2 . Й
Кі й. АД нн н я й (й -н А 9-0 пут сч м т и - о 7 Ї ч їй де М являє собою лужний метал (наприклад, Ма, Її, К), і М являє собою фрагмент, вибраний з групи, що включає С.-Св-алкокси, Сі-Св-алкіл. Са-С7--цдиклоалкіл і С3-С-циклоалкокси; «І обробка сполуки формули МІ! протонною кислотою з отриманням сполуки формули МІЇ м с о і
Н м.
Тк
С « | - с Аг а МІ и? обробка сполуки формули МІ! ароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду і ароїлангідриду,
В присутності основи з отриманням сполуки формули ІХ о со А ж - ле -0 М А
З Агу с»
М
!
Аг юю Шк де Аг являє собою С 5-С42-ароматичну групу, необов'язково замішену до трикратно замісниками, незалежно бо один від одного вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро. аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю.
Даний винахід розкриває спосіб отримання специфічних енантіомерних сполук як проміжних сполук для отримання 1,4-дизаміщених піперазинів, які придатні як засіб, зв'язуючий серотоніновий ТА рецептор. Як 65 основні реагенти служать хіральні похідні азотистих іпритів. Даний спосіб забезпечує більш просту послідовність реакцій, ніж послідовність, відома з рівня техніки. Новий синтез хіральних 1,4-дизаміщених піперазинів приводить до отримання стабільних при зберіганні проміжних продуктів синтезу сполук формули ІХ, яка описана више.
Різні аспекти переважного здійснення даного винаходу представлені на схемі 1:
САМА
Ол 4 пила я С т -іор-я сиві й нати щи и
Ів ІВ Ії 70 д-т
Ї х у --й СЕ! вк: ше й Й М пкоапілич я
С 1 пілрннх у Г у спін Й З
М плиеплай тк к -
Со С о о к
ЦІ їн У (5)-2-Кметилсульфоніл)окси|пропіонат, представлений на схемі 1, є комерційно доступним, або такі сєМ лактаттрифлати легко можуть бути отримані з відповідних алкіллактатів, наприклад, відповідно до методик, о описаних в (публікаціях Ргазай еї аІ., У. Спет. Зос. Регкіп Тгапз І, 1991, 3331, і М/апд апа Хи. Теїггапедгоп 54, 12597, 19981. Біс(2-хлоретил)амін виділяється у вигляді вільної основи з його гідрохлоридної солі.
Реакція першої стадії, показана на схемі 1. проводиться в інертному органічному розчиннику, в якому розчинні вихідні речсгвини, такі як тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксіетан, діетиловий ефір, трет-бутилметиловий «І ефір, метиленхлорид, хлорбензол, трифторметилбензол або толуол. Температура не є визначальним чинником, і придатною може бути температура в інтервалі від 09С до приблизно 502С, переважно в інтервалі від - температури крижаної бані до кімнатної температури. Більш високі температури прискорюють небажаний процес її відщеплення. Реакція звичайно проводиться протягом 4-6 годин, хоча може використовуватися і більш тривале ФУ перемішування протягом 18-24 годин. Виходи відповідної сполуки формули ІЇ можуть високими. наприклад, 8390, але, як правило, виходи знаходяться в інтервалі 50-6595. Тетрагідрофуран є оптимальним розчинником, однак - він дуже чутливий до присутності слідів трифторметансульфокислоти або ангідриду трифторметансульфокислоти, які можуть ініціювати часткову полімеризацію тетрагідрофурану і приводити до отримання гелеподібної речовини, що ускладнює виділення продукту. «
Переважне здійснення даного винаходу включає одностадійний процес, в якому сполука ІІ, отримана в хлорбензолі у вигляді кристалічної солі трифторметансульфокислоти, використовується для алкілування - с 2,3-дигідро-1.4-бензодіоксин-5--аміну в хлорбензолі для отримання сполуки НІ. Сполука формули І може и зазнавати взаємодії з 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-аміном в киплячому хлорбензолі протягом від приблизно 8 -» до приблизно 18 годин. Таким чином, отримання сполуки формули ІІЇ може здійснюватися у вигляді послідовного процесу з використанням хлорбензольного розчинника без необхідності проміжного виділення сполуки формули |. -і Складний аміноефір сполуки формули ІІЇ може виділятися у вигляді вільної основи або перетворюватися в с стабільну сгідрохлоридну сіль. Альтернативно, сполуку формули ШШ отримують конденсацією 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5--аміну з вільною основою сполуки формули ІІ в аналогічних умовах, і обидві -і проміжні сполуки ІІ і ЇЇ без додаткового очищення використовуються на подальших стадіях. -1 50 Переважне здійснення отримання сполуки формули Ш із сполуки формули І включає взаємодію амінобензодіоксину, як показано на схемі І. В іншому варіанті даного винаходу амінофеніл використовується їз» замість амінобензодіоксану, де феніл може бути заміщеним до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу.
Проміжні сполуки формули І можуть зазнавати відновлення до спирту формули ІМ за допомогою відновників. Реакція проводиться стандартними методами, відомими фахівцеві, наприклад, застосуванням о комплексного гідриду металу або борвмісного відновника в умовах, що забезпечують відсутність епімерності.
У переважному здійсненні способу даного винаходу відновлення проводиться при кип'ятінні із зворотним ко холодильником в простому ефірі або в тетрагідрофурані при 20-40 з використанням алюмогідриду літію.
Енатіомерна чистота спирту ІМ, що виділяється, становить 9895 або більше, як визначено на хіральній колонці з 60 використанням зразка рацемічного ІМ як еталону.
У ще одному аспекті даного винаходу спирт сполуки формули М може оброблятися метансульфонілхлоридом в присутності органічної основи в метиленхлориді для отримання проміжної сполуки формули М. В альтернативному варіанті спирт формули М або його гідрохлоридна сіль нагрівається з тіонілхлоридом в киплячому хлороформі з отриманням гідрохлоридної солі сполуки формули М. б5 ва ил х с Е Фо Е с С нн рони
М пиши ІМ то Со Со о б | У
У залежності від природи групи Х, що видаляється, кислотності середовища, концентрації або полярності розчинника вказані піперазини можуть знаходитися в рівновазі з б-аза-3-азоніаспіро(2,5|)октановими похідними.
Даний винахід включає також нові сполуки формули ІЇ, ПІ ії ІМ. Переважні сполуки включають наступні: метиловий ефір К,М-біс(2-хлоретил)-(К)-аланіну, трифторметансульфонат; етиловий ефір М,Мо-біс(2-хлоретил)-(ІІ)-аланіну, трифторметансульфонат; етиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-у-метил-1 - піперазиноцтової кислоти; етиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл )-д-етил-1 -піперазиноцтової кислоти; метиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1.4-бензодіоксин-5-іл)-у-метил-1- піперазиноцтової кислоти; Га метиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-у-етил-1-піперазиноцтової кислоти; ' і | ! і (8) (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- Д-метил-1 -піперазинетанол, і (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- дД-етил-1-піперазинетанол. Сполука М може зазнавати взаємодії із сполукою формули МІ для отримання сполуки формули МІІ. М являє собою фрагмент, вибраний з групи, що включає С.-Св-алкокси, С4-Св-алкіл, Са-С-циклоалкіл і С3-С.-циклоалкокси. « 7 к ж в мо а , р Ф м К. ж ро к й З м М -Ущ М.
М А. ша й З Ко і-й шк С е : з сх Х ч г ро що о У с з у | М
Е птттн піп й " ді
У Ч д-ви) МИ Ох Опов х -І ма ї- -7 Уа у--35 (г) чв ун СН, чив те сн, - Амінопіридильний фрагмент вводиться шляхом заміщення. З попереднього рівня техніки не ясно, наскільки -І 20 серйозно побічні реакції, описані вище, можуть впливати на проведення такого заміщення. Багато що залежить від конкретного алкілуючого агента. Відповідно до (заявки М/097039821, амінопіридин Міа в конкретних умовах
Т» може зазнавати обробки сполуками формули Ма, де Х являє собою групу, що видаляється, з отриманням сполуки Мііа. У ході роботи над даним винаходом авторами було встановлено, що аніон М-алканоїльних сполук (тобто МІБ) взаємодіє із сполукою М (Х-СІ) зі значним (-2095) небажаним алкілуванням по азоту піридильного 22 кільця, результатом якого є сполука Х. В переважному варіанті даного винаходу У являє собою алкоксигрупу.
ГФ! більш переважно С.-Свалкокси.
Даний винахід забезпечує практичне здійснення синтезу М-арилпіперазинів. о де хіральність вводиться на стадії утворення піперазинового кільця, а 2-амінопіридильне заміщення здійснюється реакцією заміщення. 60 Застосування (Вос-2-амінопіридину, МІ, як описано в даному винаході. приводить до значного зниження кількості («795) побічного продукту, що утворюється, підвищуючи частку бажаної сполуки МІІ. Як указано вище, захисна ІЕ-Вос-група легко видаляється, і після цього вільний амін може зазнавати ацилювання.
У даному описі і в прикладеній формулі винаходу, якщо не вказане інше, термін "галоген" відноситься до КЕ,
СІ ї Вг. терміни "алкіл", "алкан'; "алканол" і "алкоксиї включають алкільні групи з прямим і розгалуженим бо ланцюгом.
Приведені далі приклади представлені для ілюстрації деяких форм здійснення даного винаходу, але не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм домагань даного винаходу.
Приклад 1
Етиловий ефір М, М-біс(2-хлоретил)-(К)-аланіну, трифторметансульфонат
Суспензію біс(2-хлоретил)аміну гідрохлориду (0,392г; 2,1 ммоль) в 5М водному розчині гідроксиду натрію (З мл) екстрагують ефіром (2Хх10 мл) і об'єднані екстракти промивають мінімальною кількістю води і насиченим розчином солі. Ефірний розчин швидко сушать над сульфатом магнію і фільтрують. До фільтрату додають тетрагідрофуран (2мл) і ефір обережно видаляють при зниженому тиску на роторному випарнику без нагрівання.
Залишок змішують з розчином етилового ефіру (8)-2-(метилсульфоніл)окси|пропіонової кислоти (0,5г; 2ммоль) в 7/0 тетрагідрофурані (1мл). Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, при цьому не спостерігається випадання осаду. Леткі розчинники видаляють при зниженому тиску, в'язку олію. що залишилася, розчиняють в ефірі (мл) і після закінчення 60 хвилин злегка помутнілий розчин фільтрують.
Фільтрат обробляють н-гептаном. який додають по краплях для індукування кристалізації; кінцеве співвідношення н-гептан/ефір становить 1:3. Кристалічну сіль збирають фільтруванням і швидко промивають /5 невеликою кількістю ефіру. Отримують 0,653г (вихід 83,390) етилового ефіру М. М-біс(2-хлоретил)-(К)-аланіну трифторметансульфонату; т.пл. 73-74,590; ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІв) 6 1,35 (т, 9-7, Гц, ЗН), 1,76 (д, 9У-7,2
Гц, ЗН), 3,87 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 4,35 (кв., 9У-7,І Гц, 2Н), 4,57 (кв., У-7,2 Гц, 1Н), 9,02 (ушир. 1Н).
Приклад ІІ
Етиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-у-метил-1-піперазиноцтової кислоти 20 Розчин 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-аміну (0,327г; 2,1бммоль) в хлорбензолі (2мл) додають до розчину етилового ефіру г4Іч|І-біс(2-хлоретилИРоО-алайілу (сіль трифторметансульфонової кислоти; 0,850г: 2,16ммоль) в такому ж розчиннику (2мл). Реакційну суміш нагрівають до 1302С і витримують при цій температурі протягом 15 годин, потім леткі розчинники видаляють на роторному випарнику і напівтвердий залишок розподіляють між 1090 розчином бікарбонату натрію (15 мл) і ефіром. Органічні екстракти промивають розчином солі, сушать над. ЄМ 25 сульфатом магнію і фільтрують. ТШХ (хлороформ) показує отримання етилового ефіру о (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-ометил-1-піперазиноцтової кислоти як новий продукт з К, 0,15. Додання
ІМ НСЇ в ефірномч розчині приводить до перетворення етилового ефіру (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- ух-метил-1-піперазиноцтової кислоти в його гідрохлоридну сіль, яку збирають фільтруванням; 0,615г (8095), т.пл. 168-171 С. Сіль може бути перекристалізована з суміші « 30 етанол-ефір або ацетон-ефір. "Н ЯМР (ЗО0МГц. ДМСО-йв) 8 1,25 (т, 9-7, Гц, ЗН), 1,58 (д, У-7,2 Гц, ЗН), рч- 3,16 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н). 4,23 (м, 4Н), 4,26-4,38 (м, ЗН), 4,48 (уш., 4Н), 6,52 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, 3-8 ГЦ. 1Н), 6,76 (т, У-8 Гц, 1Н), 11,3 (уш., «1Н). -
Приклад ПІ Ге»! (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл. )-у-метил-1-піперазинетанол
Зо Гідрохлоридну сіль, отриману в прикладі ІІ (1,07г; Зммоль), суспендують у 595 водному розчині бікарбонату - натрію (бмл) і екстрагують ефіром. Органічну фазу відділяють, промивають розчином солі, швидко сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат при перемішуванні додають до суспензії алюмогідриду літію (0,34г;
ЗУОекв.) і суміш кип'ятять при помірному кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин. Після « охолоджування суміш розкладають водою (ТІмл) і 0,5 М соляною кислотою (7мл). Водний шар відділяють, 7 70 підлуговують 1095 розчином бікарбонату натрію і знов екстрагують ефіром. Об'єднані екстракти промивають с невеликими кількостями води і розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. :з» Маслянистий продукт (0,69 г; вихід 8295) повільно кристалізується з нерухомого розчину, і продукт перекристалізовують з суміші н-бутанол/н-гептан; т.пл. 922С, енантіомерна чистота 9895; "Н ЯМР (ЗО00МГЦ,
СОСІ)) 68 1,03 (д, 9-7 Гц, ЗН), 2,74 (м, 2Н), 2,97 (м, ЗН), 3,14 (м, 4Н). 3.42 (т. 9-11 Гу, 1Н), 8,57 (дд, -І 9-11 Гу, уУ,-5 Гу, 1Н), 4,35 (сим. м, 4Н), 6,53 (д. 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1-7,9 Гц), 6,75 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н).
Приклад ЇМ се) Етиловий ефір (К)-4-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-у-метил-1-піперазиноцтової кислоти -і Вільну основу біс(2-хлоретил)аміну виділяють розподілом його гідрохлоридної солі між 5М водним розчином гідроксиду натрію і метиленхлоридом відповідно до методики прикладу І. Виділений біс(2-хлоретил)амін (0,94Гг; ш- б,5бммоль) додають двома порціями протягом 1 години при перемішуванні до розчину
Т» (8)-2-Кметилсульфоніл)окси|пропіонату (0,82г: 3.28ммоль) в хлорбензолі (1Омл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 2 годин, твердий осад відфільтровують і промивають невеликою кількістю хлорбензолу. Фільтра і змішують з розчином 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-аміну (0,46г; З дв ММоль) і реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування продукт підлуговують 5956 водним розчином бікарбонату натрію (2Омл) і двічі екстрагують ефіром (5Омл). (Ф, Об'єднані екстракти промивають водою, розчином солі, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат ка концентрують у вакуумі, в результаті отримують неочищений продукт, який може безпосередньо зазнавати відновлення або пропускається через рихлий шар силікагелю в хлороформі з отриманням сполуки І (0,49Гг; бо загальний вихід 5095). Продукт ідентичний продукту, описаному в прикладі ЇЇ.
Приклад М (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-а-метил-1-піперазинетанол
Вільну основу біс(2-хлоретил)аміну (28,4г; О0,2моль) виділяють з його гідрохлоридної солі, як описано в прикладі ІМ, і змішують з розчином (5)-2-Кметилсульфоніл)окси|пропіонату (20г; 0.О08моль) в хлорбензолі 65 (5Омл). Суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі і отриману густу суспензію промивають водою (10Омл) і 1095 розчином бікарбонату наМрію (100мл). Органічну фазу переносять в колбу, що містить
2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-аміну (9,бг; О0,0б4мол) і реакційну суміш при перемішуванні кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. З розчину випадає невелика кількість жовтого осаду. Суміш охолоджують до кімнатної температури, додають 1095 водний розчин бікарбонату натрію (55мл) і перемішують протягом 1 години Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в тетрагідрофурані (5Омл) і по краплях при перемішуванні додають до суспензії алюмогідриду літію (9.1 і; О.24моль) в тетрагідрофурані (5Омл). Суміш витримують при 4023 протяюм 90 хвилин, охолоджують і розкладають, додаючи по краплях етилацетат (200 мл). Після цього продукт екстрагують 2М соляною кислотою (500мл), водну частину промивають три рази етилацетатом (15Омл), підлуговують ТОМ 70 гідроксидом натрію і повторно екстрагують продукт етилацетатом (2х200мл). Об'єднані екстракти промивають розчином солі, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випаровують у вакуумі. Залишок у вигляді олії мимовільно кристалізується, і аналіз ТШХ продукту (етилацетат-гексан 3:2) показує спільну ділянку із спиртом прикладу ПШ. Дані спектроскопії і енантіомерна чистота ідентичні даним спектроскопії і чистоті спирту, отриманого в прикладі ІІІ. Загальний вихід 9.1 г (51905) з розрахунку на 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-амін.
Приклад МІ 6-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1 -метил-б-аза-3-азаспіроІ(2,5|октан хлорид
Розчин спирту, отриманого згідно з методикою прикладу ПШ (0,5г; 1,9ммоль). в метиленхлориді (15мл) обробляють триетиламіном (0,2г; 1,98ммоль). Суміш перемішують при охолоджуванні на крижаній бані і по краплях додають розчин метансульфонілхлориду (0,24г; 2,1ммоль) в метиленхлориді (2мл). Через 20 хвилин Крижану баню видаляють і реакційну суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Отриманий розчин промивають послідовно невеликою кількістю води, 5956 водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі, потім сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Леткі розчинники видаляють на роторному випарнику, отримуючи маслянистий продукт (0.5 г). "Н ЯМР (З00МГц. СОСІВ) 5 1,55 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 2,54 (дд, 9-15 Гц,
У -7,5 Гц, 1Н). 2,64-2,81 (м. 5Н) 3,11 (м, 4Н), 4,11 (сим.м, 1Н), 4,27 (м, 4Н), 6,52 (д, 9У-7,8 Гц, 1), 6.57.ДЩЦ СМ (д. 9-8 ГЦ. 1Н), 6,76 (т, У-7,8 Гц, 1Н). о
Приклад МІЇ (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1-(2-хлор-1-метилетил)піперазин
Розчин спирту, отриманого відповідно до методики прикладу І (0,93г; 1,08ммоль), в метиленхлориді (5мл) підкисляють ефірною НОСІЇ, отриманий розчин випаровують і напівкристалічний залишок розтирають з ефіром. «І
Після декантування продукт кристалізують з суміші апетонітрил-ефір, т.пл. 207-210 «С Отриману сіль (0,35г) м суспендують в хлороформі (бмл), додають тіонілхлорид (0,2г) і отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8 годин. Отриманому розчину дають охолодитися, леткі розчинники видаляють у і - вакуумі. залишок звільняють від легких компонентів за допомогою толуолу і сушать. ТШХ (етилацетат-гексан 3:2) Фу показує відсутність початкового спирту. "Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-йв) 5 1,56 (д, 9-7 Гц, ЗН), 3,45 (м, 6Н),
Аа (м, 2Н), 4,75 (м. 1Н); спектр також показує присутність азиридинового продукту. Продукт може - використовуватися безпосередньо для алкілування 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)піридину.
Множина варіантів даного винаходу, не проілюстрованих в даному описі, зрозуміла кваліфікованому фахівцеві. Даний винахід не обмежується представленими в описі ілюстративними прикладами, але включає всі « об'єкти, що складають об'єм домагань прикладеної формули винаходу, і їх еквіваленти. З с

Claims (11)

Формула винаходу ;»
1. Спосіб стереоселективного одержання 1,4-дизаміщених піперазинів формули ІХ ЩО) ь у (се) ве х п - зр М
» А. їх Моя чо 1 АГ (Ф) де К являє собою С..Сз-алкільну групу; г) Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, бензодіоксиніл або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і во тригалогенметилу; і АгуЇ являє собою С 5-Сі2-ароматичну групу, необов'язково заміщену до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю; в якому проводять наступні стадії: а) взаємодію сполуки формули Іа і сполуки формули ІВ з одержанням сполуки формули ЇЇ б5
(В , Е - СІ СІ о : я у Ї сс жк В О-- О8ОосЕ м "СтзвОзН шо ї е- с Ще ІВ І де К' являє собою С.-Сз-алкільну групу; і подальшу взаємодію сполуки формули ІІ з ариламіном Аг-МН»о, де Аг має визначені вище значення, з одержанням сполуки формули ПІ Я-к В (т) зт АТ-М Мне - м сСОоОов де К і К, кожен незалежно один від одного, являє собою С 4-Сз-алкільну групу; Аг має визначені вище значення; в) відновлення сполуки формули ЇЇ з одержанням сполуки формули ІМ ; (М) У Е АГ-М М п У с но о де Аг і К мають визначені вище значення; с) перетворення сполуки формули ІМ у сполуку формули М я Ом) « зо Р-М Ме х - ча х де Х являє собою придатну групу, що видаляється, незалежно вибрану з групи, що включає бром, хлор, Ф метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси і п-бромфенілсульфонілокси, і Аг і К мають визначені значення; ї- а) перетворення сполуки формули М у сполуку формули МІЇЇ д- ; МІ!)
КЕ. я С зр М 8 с Н й М І» ( З й -І АГ іш де Аг і К мають визначені вище значення, причому вказане перетворення включає стадії: -І ат) взаємодію сполуки формули М із сполукою формули МІ в апротонному розчиннику , -і м яд чз» в Ге ДН ру - й ваш; м - ай М Мох Ії | М А. ї А п о т о й і | й / ри о М М м М вм Аг м Ам -- 6 6-2Ь6 | 6 (Ж (; А А--я- де М являє собою лужний метал, і ХУ являє собою фрагмент, вибраний із групи, що включає С і-С-алкокси,
С.і-Св-алкіл, Сз-С,У-циклоалкіл і Сз-С,-циклоалкокси, і Аг і К мають визначені вище значення; і 42) обробку сполуки формули МІ! протонною кислотою з одержанням сполуки формули МІЇЇ; бо е) перетворення сполуки формули МІ у сполуку формули ЇХ обробкою сполуки формули МІ! ароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду й ароїлангідриду, у присутності основи з одержанням сполуки формули ІХ.
2. Спосіб за п. 1, де стадію а) вказаного способу здійснюють у вигляді послідовного процесу без виділення сполуки формули ІІ.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де сполука формули ПІІ являє собою по суті чистий 5-енантіомер.
4. Спосіб за п. 1 або 2, де сполука формули Ії являє собою по суті чистий К-енантіомер.
5. Сполука формули ІІ Е спо ; (1) юО м-СНн.АСН.-СТ. де К і КУ, кожен незалежно один від одного, являє собою С.-Сз-нижчий алкіл, і її оптичні ізомери і солі.
6. Сполука за п. 5, де вказана сіль являє собою с (І). йо що ЗЕ ссгувОзНн М ен
7. Сполука формули ЇЇ В- оо АК-М і" їй
25.0 пе хи о ІФ) ко де К і К, кожен незалежно один від одного, являє собою С 4-Сз-нижчий алкіл, Аг являє собою «І дигідробензодіоксиніл або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, їм незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, і її оптичні ізомери. -
8. Сполука за п. 7, де Аг являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл. Фо
9. Сполука формули ІМ - ОМ і - д-АМ 0 Ме х 20 но -в с де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до а трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, "» дигалогенметилу і тригалогенметилу, і її оптичні ізомери.
10. Сполука за п. 9, де Аг являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл.
11. Сполука, вибрана з групи, що включає -і метиловий ефір М,М-біс(2-хлоретил)-(К)-аланіну, трифторметансульфонат; со етиловий ефір М,М-біс(2-хлоретил)-(К)-аланіну, трифторметансульфонат; етиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- се -метил-1-піперазиноцтової кислоти; - етиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- се -етил-1-піперазиноцтової кислоти; -І 20 метиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- се -метил-1-пиіперазиноцтової кислоти; Їх метиловий ефір (К)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- се -етил-1-піперазиноцтової кислоти; (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)- р -метил-1-піперазинетанол і (к)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-. р -етил-1-піперазинетанол, і їх оптичні ізомери. ГФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і де науки України. 60 б5
UA20041008215A 2002-03-12 2003-10-03 Process for preparation of chiral 1,4-disubstituted piperazines, intermediate (variants) UA79774C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36345802P 2002-03-12 2002-03-12
PCT/US2003/007176 WO2003078420A2 (en) 2002-03-12 2003-03-10 Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79774C2 true UA79774C2 (en) 2007-07-25

Family

ID=28041772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008215A UA79774C2 (en) 2002-03-12 2003-10-03 Process for preparation of chiral 1,4-disubstituted piperazines, intermediate (variants)

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7019137B2 (uk)
EP (1) EP1483256A2 (uk)
JP (1) JP2005527530A (uk)
KR (1) KR20040091119A (uk)
CN (2) CN101492383A (uk)
AR (1) AR038931A1 (uk)
AU (1) AU2003220110B2 (uk)
BR (1) BR0308347A (uk)
CA (1) CA2477906A1 (uk)
CR (1) CR7428A (uk)
EC (1) ECSP045292A (uk)
IL (1) IL163828A0 (uk)
MX (1) MXPA04008730A (uk)
NO (1) NO20043988L (uk)
NZ (1) NZ535169A (uk)
RU (2) RU2315044C2 (uk)
TW (1) TW200304825A (uk)
UA (1) UA79774C2 (uk)
WO (1) WO2003078420A2 (uk)
ZA (1) ZA200408205B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE424825T1 (de) 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
EP1483256A2 (en) * 2002-03-12 2004-12-08 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
WO2008117269A2 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Atir Holding S.A. Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
CN108627380B (zh) * 2017-03-15 2020-10-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去除或减少有毒物质的方法以及检测有毒物质的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE960203C (de) * 1953-12-25 1957-03-21 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureestern
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
MX9201991A (es) 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0636133A1 (en) * 1992-04-13 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1994024115A1 (fr) 1993-04-16 1994-10-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de piperazine
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0763024B1 (en) 1994-06-03 2002-08-14 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Processes and intermediates for the preparation of piperazine derivatives
GB9413772D0 (en) 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
ATE242220T1 (de) * 1994-08-05 2003-06-15 Pfizer Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung
US5681958A (en) * 1995-06-07 1997-10-28 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Cryptolepine analogs with hypoglycemic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
DE69716900T2 (de) 1996-04-10 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Alpha v Beta 3 ANTAGONISTEN
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JPH11106381A (ja) * 1997-09-30 1999-04-20 Ss Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
ES2283625T3 (es) * 2001-11-30 2007-11-01 Schering Corporation Antagonistas del receptopr a2a de adenosina de (1,2,4)-triazol biciclicos.
KR20040091720A (ko) * 2002-03-12 2004-10-28 와이어쓰 Ｎ1-(2'-피리딜)-1,2-프로판디아민 설팜산의 제조방법 및생물학적 활성 피페라진 합성시의 이의 용도
US7091349B2 (en) * 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
EP1483256A2 (en) * 2002-03-12 2004-12-08 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
CA2477892C (en) * 2002-03-12 2010-11-23 Gregg Brian Feigelson Process for synthesizing chiral n-aryl piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
CN100451014C (zh) 2009-01-14
CN1642937A (zh) 2005-07-20
US20030208075A1 (en) 2003-11-06
US20050228181A1 (en) 2005-10-13
NZ535169A (en) 2006-03-31
MXPA04008730A (es) 2004-12-06
RU2315044C2 (ru) 2008-01-20
CA2477906A1 (en) 2003-09-25
EP1483256A2 (en) 2004-12-08
KR20040091119A (ko) 2004-10-27
TW200304825A (en) 2003-10-16
NO20043988L (no) 2004-09-23
ECSP045292A (es) 2004-10-26
WO2003078420A2 (en) 2003-09-25
RU2007125687A (ru) 2009-01-20
RU2004130313A (ru) 2005-04-10
AR038931A1 (es) 2005-02-02
IL163828A0 (en) 2005-12-18
CR7428A (es) 2008-09-23
US7256289B2 (en) 2007-08-14
BR0308347A (pt) 2005-01-25
AU2003220110A1 (en) 2003-09-29
CN101492383A (zh) 2009-07-29
AU2003220110B2 (en) 2009-04-09
US20080058543A1 (en) 2008-03-06
WO2003078420A3 (en) 2004-03-11
US7019137B2 (en) 2006-03-28
ZA200408205B (en) 2007-03-28
JP2005527530A (ja) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4043468B1 (en) Preparation method for glufosinate
FI61890B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner
KR20190025990A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
US20080058543A1 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
RU2315762C2 (ru) Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
RU2314294C2 (ru) Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество
WO2014068341A2 (en) Chiral fluorinating reagents
EP0323881B1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
JP2018534248A (ja) 立体選択的方法
WO2010012797A2 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazole-1- carboxamidine derivatives
SU1299507A3 (ru) Способ получени производных фторметилхинолина
JPH09221472A (ja) α−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法
JP4922157B2 (ja) ベンゾオキサチエピンの合成方法とその中間体
US9481645B2 (en) Composition, synthesis, and use of a new class of isonitriles
KR20240006335A (ko) 젖산 제조 방법
SU523642A3 (ru) Способ получени производных трифенилфосфина
SU354656A1 (uk)
JPS5825663B2 (ja) グアニジノカプロン酸エステルの製法
WO1998045264A1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amides
JPWO1993025532A1 (ja) カルボン酸誘導体及び製法
JP2005330187A (ja) １−（ニトロアリール）アルキルアミンの製造方法
PL159216B1 (en) Method of manufacture of arylsulfonalcane acids
JP2005097154A (ja) アルキルアリールケトン誘導体の製造法