WO1991001308A1 - Quinolonecarboxylic acid derivatives - Google Patents

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WO1991001308A1
WO1991001308A1 PCT/JP1990/000425 JP9000425W WO9101308A1 WO 1991001308 A1 WO1991001308 A1 WO 1991001308A1 JP 9000425 W JP9000425 W JP 9000425W WO 9101308 A1 WO9101308 A1 WO 9101308A1
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Akihiro Shibata
Hideaki Matsuda
Takemitsu Asaoka
Masaru Matsumoto
Ryuichi Kawahara
Tatsuhiko Katori
Naokata Taido
Tadayuki Kuraishi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel quinolone carboxylic acid derivative or a salt thereof having an excellent antibacterial action, an antibacterial agent containing the same as an active ingredient, and an intermediate for producing the same.
  • antibacterial agents such as nalidixic acid and pyromidic acid have been known as therapeutic agents for infections caused by gram-negative bacteria.
  • synthetic antibacterial agents such as nalidixic acid and pyromidic acid have been known as therapeutic agents for infections caused by gram-negative bacteria.
  • they have the drawback of being ineffective against intractable diseases such as Pseudomonas aeruginosa infection.
  • antibacterial agents with strong antibacterial activity such as norfloxacin and off-mouth oxan, have been developed and used in clinical practice.
  • the present inventor synthesized a large number of quinoline derivatives, examined their antibacterial activity and absorption into living bodies, and found that the quinoline carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) described below. And found that the salt thereof has excellent antibacterial activity and absorbability, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following general formula (I):
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 and R 5 may together contain other heteroatoms, and may be substituted.
  • the present invention provides a quinolone carboxylic acid derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, an antibacterial agent containing the quinolone carboxylic acid derivative as an active ingredient, and a production intermediate thereof.
  • Examples thereof include a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, and a morpholino group.
  • Examples of the substituent include a lower alkyl group, a hydroxy group, an amino group, and an amino lower alkyl group. .
  • the lower alkyl group usually means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a II-propyl group, and a Examples include S-D-pyr, 11-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, and 11-hexyl. Also with halogen atoms Examples include chlorine, fluorine, bromine, and iodine atoms.
  • the salt of the compound (I) of the present invention is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt, and examples thereof include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an inorganic acid salt, and an organic acid salt. .
  • lithium metal salts, lithium salts, sodium salts, magnesium salts, and the like aluminum salt; hydrochloride, sulfate, nitrate; and inorganic acid salt.
  • organic acid salts include sulphate, fumarate, maleate, lactic acid; salts, tartrate, citrate, linate, oxalate, Examples include methansulfonate and benzenesulfonate.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, but in the present invention, all optically active substances and mixtures thereof Is included.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R I R 3 R 4 and R 5 are the same as above
  • the compound ( ⁇ ) is converted into a compound (m) by hydrogenation to form a compound (m), which is then reacted with an amine (IV) to obtain a compound (V). Then, the compound (V) is dehydrogenated and hydrolyzed.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is produced.
  • the starting compound ( ⁇ ) is produced, for example, by the method described in West German Patent DE 3,522,406.
  • compound ( ⁇ ) is reacted with the compound (VI) to form a compound ( ⁇ ), which is halogenated to obtain a compound (K), which is then reacted with an amine (IV) to obtain the compound ( ⁇ ).
  • (I-1 2) is manufactured.
  • compound (I-13) is produced by subjecting compound (I-13) to Kana-decomposition.
  • the starting compound (VI) is a known compound, for example, according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980). Manufactured.
  • reaction for obtaining (K) from the compound (3 ⁇ 4) is carried out in the same manner as in the reaction for obtaining (m) from (E) in Production Method 1.
  • reaction for producing (I-13) from the compound (I-12) is as follows:
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention can be further converted into a salt such as an alkali metal, an alkaline earth metal, an inorganic acid, or an organic acid by a conventional method, if necessary.
  • an optically active acid is allowed to act to form a diastereoisomer, and then, by crystallization, chromatography, or the like.
  • an optically active substance can be obtained.
  • an optically active substance of a target having a desired configuration can be obtained by using an optically active raw material.
  • the dosage depends on the patient's body weight, age, sex, method of administration, physical condition, medical condition, etc.
  • the appropriate dose is 200 to 800 mg, and about 5 to 40 mg per day for parenteral administration.
  • the compound (I) of the present invention can be made into antibacterial agents in various dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by a usual method.
  • compound (I) is added to an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, It is preferable to add tablets, granules, powders, capsules, suppositories, etc. by a conventional method after adding a coloring agent, a odor correcting agent, a bulking agent, a coating agent, a sugar coating and the like.
  • compounds (I) of the present invention can be made into antibacterial agents in various dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by a usual method.
  • compound (I) is added to an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lub
  • (I) may be previously dissolved and dispersed in an icy carrier such as distilled water for injection. Emulsification or the like, or powder for injection may be dissolved at the time of use.
  • Administration methods for injections include intravenous administration, intraarterial administration, intraportal administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, and subcutaneous administration.
  • the reaction product is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, 50 ml of acetic acid and 10 ml of water are added to the residue, and the mixture is hydrolyzed at 60 for 2 hours.
  • the reaction product is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with a filter form, and the form is distilled off to obtain a residue.
  • 1-Fluoro-1,4-dihydro-1-11 (1-hydroxyprop-1-yl) 1-4-oxoquinoline 1-3-Ethylester is obtained. Melting point 2 3 8 to 2 3 9 * (:
  • the bacteria shown in Table 4 were measured under the following conditions according to the Japanese Society of Chemotherapy MIC measurement method. In addition, off- ⁇ -xascin was used as a control. The results are shown in Table 4.
  • Sample dilution Adjust to 1000 nicg Az with 25% dimethyl sulfoxide, and then dilute twice with sterile purified ice to make 100 meg to 0.006 mcg. Thereafter, dilute it 10 times with the medium to make a plate.
  • Test strain (MIC value: mgZ) Test strain
  • Bacillus subti 1 is ATCC 6633 0.049 0.098 Bug I 2.
  • Streptococcus faecal is IFO 12964 0.78 1.56
  • Table 4 shows that the compound of the present invention has a stronger antibacterial activity than ofloxacin and is useful as an antibacterial agent.
  • the compound (I) of the present invention has high antibacterial activity, high absorption and high bioavailability. is there.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
発明の名称
キノ ロ ン力ルボン酸誘導体
技術分野
本発明は優れた抗菌作用を有する新規なキノ ロ ンカルボン 酸誘導体又はその塩、 これを有効成分とする抗菌剤及びその 製造中間体に関する。
背京技 fe
従来、 グラム陰性菌による感染症の治療薬としては、 ナ リ ジクス酸、 ピロ ミ ド酸等の合成抗菌剤が知られている。 しか し、 これらは綠膿菌感染等の難治性疾患に対して効果が低い という欠点があった。 また一方、 ノルフロキサシン、 オフ口 キサン等の抗菌活性の強い抗菌剤が開発され、 臨床において 使用されている。
合成抗菌剤が生体で有効に作用するには、 抗菌活性が強い ことと、 利用率がよいことが必要であるが、 上記の従来の合 成抗菌剤は、 吸収が悪く、 生体利用率が低いという欠点があ つ / o
斯かる実情において、 本発明者は、 数多くのキノ リ ン誘導 体を合成し、 その抗菌活性及び生体への吸収を検討したとこ ろ、 後記一般式 （ I ) で表わされるキノ 口 ンカルボン酸誘導 体及びその塩が優れた抗菌活性と吸収性を有することを見出 し、 本発明を完成した。
発明の開示
本発明は次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000004_0001
(式中、 は低級アルキル基、 R 2 は水素原子又は低級了 ルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 R 4 及び R 5 は一緒になつて他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を 有していてもよい 5 〜 6員環を形成する。 ただし、 がメ チル基、 R 2 及び R 3 が水素原子で、 かつ ノ N—がピペラ
R
ジニル基である場合を除く）
で表わされるキノ ロンカルボン酸誘導体又はその塩、 これを 有効成分とする抗菌剤及びその製造中間体を提洪するもので ある。 本発明の式 （ I ) において、 —で表わされる基とし
Figure imgf000004_0002
ては、 例えばピペラジニル基、 ピロ リ ジニル基、 モルホ リ ノ 基等が挙げられ、 その置換基としては、 例えば低級了ルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 ァミノ低級アルキル基等が挙 げられる。
なお、 本発明において低級了ルキル基は通常炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分岐鎖の了ルキル基を意昧するが、 具体例として はメ チル基、 ェチル基、 IIープ ピル基、 イ ソプ D ピル基、 11 —ブチル基、 イ ソブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル 基、 11 一へキシル基などが挙げられる。 またハロゲン原子と しては塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素原子が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) の塩としては、 生理的に許容される塩 であれば特に制限されず、 アルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金 属塩、 無機酸塩、 有機酸塩等が挙げられる。 具体的には、 例 えばアル力 リ金属塩と しては、 リ チウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 力 リ ゥム塩等 ； 無機酸塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩. 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩等 ； 有機酸塩としては、 齚酸塩、 フ マル酸塩、 マレイ ン酸塩、 乳酸.塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩等が挙げられる。 ― また、 式 （ I ) における N—で示される基の種類によ つては、 本発明化合物には不斉炭素原子が存する場合がある が、 本発明においては全ての光学活性体及びそれらの混合物 を包含するものである。
本発明化合物 （ I ) は、 例えば次の方法によって製造され る 0
製法 1 ：
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Sひ 00/06df/L3d (式中、 は低級アルキル基、 Xはハロゲン原子を示し
R I R 3 R 4 及び R 5 は前記と同じ）
すなわち、 化合物 （Π) をハ nゲン化して化合物 （m) と なし、 これにアミ ン類 （IV) を反応させて化合物 （V) を得. 次いでこれを脱ハ ゲン化水素及び加水分解すれば本発明化 合物 （ I ) 又はその塩が製造される。
原料化合物 （Π) は、 例えば西独特許 DE3, 522, 406号に記 載の方法によって製造される。
化合物 （Π) から （ΠΠ を製造するには、 （Π) 1モルに 対しハ πゲン化剤 1〜 5モルを使用し、 溶媒中、 室温ないし 還流下、 1〜 2 0時間反応させる。 こ こでハロゲン化剤とし ては、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 三塩 化リ ン、 三臭化リ ン、 五塩化リ ン等が使用され、 また溶媒と しては、 塩化メ チレン、 ク 口ホルム、 四塩化炭素、 1，2 -ジ ク ロルェタ ン、 ト リ ク ロルェタ ン等が使用される。 反応終了 後、 反応物を濃縮し、 残澄をシ リカゲルカ ラ ムクロマ トグラ フィ 一等で精製すれば、 （ΠΙ) が得られる。
化合物 （ΠΙ) から （V) を製造するには、 （ΠΙ) 1モルに 対して （IV) を 1〜 5モル使用し、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ァセ トニ ト リ ル等の溶媒中、 室温ないし 1 0 0でで、 1〜
1 5時間加温して反応させる。 反応終了後、 反応物を冷水に 注加し、 酸で中和した後ク 口ホルム等の溶媒で抽出し、 次 いで溶媒を留去するか、 あるいは反応物を濃縮し、 残渣を水 洗して粗生成物を得、 更にこれをシ リカゲルカ ラ ムクロマ ト グラフィ ー又は再結晶等で精製して （V) を得る。
化合物 （V) から （ 1— 1 ) を製造するには、 （V) 1モ ルに対し了ルカ リを 2〜 4モル使用し、 ェタノ ール等の溶媒 中 5〜 6 0時間加熱反応させ、 次いで水を加え 1 ~ 2 0時間 加熱して反応させる。 ここでアルカ リ としては氷酸化ナ ト リ ゥム、 氷酸化力 ) ゥムが好ましい。 反応終了後、 反応物を冷 水に注加し、 酸で中和後、 クロ σホルム等の溶媒で抽出し、 溶媒を留去後、 残渣を適当な溶媒で再結晶すれば （ I— 1 ) の純品が得られる。
製法 2 ：
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
(式中、 Pは保護基、 Lは脱離基を示し、 Ri 、 R2_i 、 R 4 、 R 5 及び Xは前記と同じ）
すなわち、 化合物 （VI) に化合物 （¥) を反応させて化合 物 （观） とし、 これをハロゲン化して化合物 （K) を得、 こ れにァミ ン類 （IV) を反応させれば化合物 （ I一 2 ) が製造 される。 更に化合物 （ I一 2 ) を加永分解すれば化合物 （ I 一 3 ) が製造される。
原料化合物 （VI) は公知の化合物であり、 例えばジャ ーナ ル · ォブ ' メ ディ シナル ' ケ ミ ス ト リ ー、 2 3 , 1 3 5 8 ( 1 9 8 0 ) に記載の方法によって製造される。
化合物 （VI) から （观） を製造するには、 （VI) 1モルと 炭酸アル力 リ 2〜 4モルをジメ チルホル厶了 ミ ド等の溶媒に 溶かし、 これに室温ないし還流下、 （孤） を 2〜 4モル添加 し、 1〜 2 0時間反応させる。 反応終了後、 反応物を濃縮し、 齚酸等で酸铨とした後、 4 0〜 8 0 :で 1〜 5時間加温し、 濃縮後、 クロ口ホルム等の溶媒で抽出し、 シ リ カゲルカ ラ ム クロマ トグラフィ 一等で精製し、 更に必要ならば、 再結晶を 行えば （观） が得られる。
化合物 （¾) から （K) を得る反応は、 製法 1の （E) か ら （m) を得る反応と同様にして行われる。
化合物 （K) から （ I一 2) を製造するには、 （K) 1モ ルに对して （IV) を 1〜5モル使用し、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リル等の溶媒中、 室温ないし 1 0 0でで、 1 〜6 0時間反応させる。 反応終了後、 反応物を冷水に注加し. ク口口ホルム等の溶媒で抽出し、 更にクロ口ホルム層を酸で 逆抽出し、 永層をアル力 リ性とし、 再度ク口 αホルム等で抽 出し、 溶媒を留去後、 残澄をシ リカゲルカラムクロマ トダラ フィ 一等で精製すれば （ I 一 2 ) が得られる。
化合物 （ I 一 2 ) から （ I 一 3 ) を製造する反応は、
( I - 2 ) を氷酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム等のアル力 リの存在下、 舍氷了ルコール中、 1 〜 5時間加熱することに より行われる。 反応 了後、 反応物を酸で中和し、 濃縮後、 アルコ ール等で抽出し、 溶媒を留去し、 残渣を再結晶等で精 製すれば （ I — 3 ) が得られる。
斯く して得られた本発明化合物 （ I ) は、 更に必要に応じ て、 常法により、 アル力 リ金属、 アル力 リ土類金属、 無機酸. 有機酸等の塩とすることができる。
また、 得られた化合物がラセ ミ体である場合には、 所望に より、 例えば光学的に活性な酸を作用させてジ了ステレオマ 一を形成させ、 次いで晶出、 ク ロマ トグラ フィ ー等により分 離し、 光学活性体を得ることができる。 また、 光学活性体が 分離できない場合は、 光学活性な原料を用いて所望の立体配 置を有する目的物の光学活性体を得ることができる。
このようにして得られた化合物 （ I ) を抗菌剤として使用 する場合、 その投与量は患者の体重、 年齢、 性別、 投 ^方法. 体調、 病状等により異なるが、 経口投与の場合は一日 2 0 0 〜 8 0 0 mg、 非経口投与の場合一日 5〜 4 0 mg程度が適当で め 。
本発明の化合物 （ I ) は、 通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐剤等の種々の剤形の抗 菌剤とすることができる。 固型製剤を製造するには、 化合物 ( I ) に賦形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯昧矯臭剤、 増量剤、 被覆剤、 糖衣剤などを加えた 後、 常法により錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 坐剤等と することが好ましい。 注射剤を調製する場合は、 化合物
( I ) を注射用蒸留水等の氷性担体にあらかじめ溶解、 分散. 乳化等するか、 又は注射用の粉末にして、 用時に溶解等すれ ばよい。 注射剤の投与方法としては、 静脈内投与、 動脈内投 与、 門脈内投与、 腹腔内投与、 筋肉内投与、 皮下投与が挙げ られる。
実施例
次に参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細 に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1
1 — ( 1 —ク ロ プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 7， 8—ト リ フルォ ロー 1， 4-ジヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェ チ jレエステ jレ ：
6, 7, 8—ト リ フルォ 一 1, 4—ジヒ ドロー 1 一 （ 1 —ヒ ドロキ シプロブー 2 —ィ ル） 一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン 酸ェチルエステル 0. 9 8 8 g (3. 0 mmole)をク π σホルム 5 0 m£に溶解し、 塩化チォニル 0.7 1 4 g (6.0關 ole)を加 え、 加熱還流下 1 0時間反応させる。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残留物をシ リ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口 ホルム ： メタノ ール = 1 0 0 ： 1 ) により精製し、 無色針状 晶の 1 一 （ 1一ク 口プロプー 2—ィ ル） 一 6，7, 8-ト リ フル オロー 1, 4-ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 ェチルエステル ί.0 0 1 gを得る。 融点 1 9 0〜 1 9 I t I R (K Br) ： 1 7 3 0 , 1 6 1 8 cm'1 •H-NMR ( CDC 3 ) δ ppm ：
1.40 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.77 (3H, d, d, J=6.5， 1.8Hz), 3.89 (2H, d, d, J=5.5, 1.8Hz), 4.31 (2H， q， J=7.2Hz), 5.2-5.7(lH,m), 7.9-8.3 (1H, m) , 8.58(1H， s) 実施例 1
7 - ( 3 —ア ミ ノ ー 1 一ピロ リ ジニル） 一 1 — ( 1 一ク 口プロプ一 2 —ィ ル） 一 6, 8-ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロ一 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸ェチルエステル ：
1 一 （ 1 一ク ロ 口プロブー 2 —ィ ル） 一 6， 7， 8—ト リ フル オロー 1， 4-ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 ェチルエステゾレ 1 7 4 mg ( 0. 5 mmole)をァセ トニ ト リ ル 2 0 m£に溶解し、 3 —了 ミ ノ ピロ リ ジン 2 1 5 mg ( 2. 5 mraole)を 加え、 加熱還流下 7時間反応させる。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィ ー （ク 口 ホルム ： メタノ ール = 1 0 0 ： 1 〜 2 0 ： 1 ) により精製し 淡黄色結晶の 7 — （ 3 —ア ミ ノ ー 1 —ピロ リ ジニル） 一 1 一 ( 1 一ク ロ口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 8-ジフルォ口一 1， 4—ジ ヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ンー 3 —カルボン酸ェチルエステ ル （化合物 1 ) 1 7 2 mgを得る。
本実施例と同様にして第 1表の化合物 2〜 1 8を得た。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
表 （続き）
Figure imgf000016_0001
実施例 2
7 - ( 3 —ア ミ ノ ー 1 ーピ口 リ ジニル） 一 6, 8-ジフルォ ロ 一 1， 4—ジヒ ドロ ー 4 —ォキソ一 1 — (プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィル） 一キノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ：
実施例 1 で得られた 7 — （ 3 —ア ミ ノ ー 1 — ピロ リ ジニ ル） 一 1 — ( 1 —ク ロ 口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 8-ジフルォ 口 一 1, 4-ジ ヒ ドロ 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸ェ チルエステル （化合物 1 ) 1 5 9 mg (0. 3 8 mmole)をエタノ ー ル 2 0 こ溶解 し、 粉砕 した水酸化力 リ ウ ム 6 5 mg ( 1. 1 5 mmole)を加え、 加熱還流下 1 4時間反応させ、 更に 水 を添加し、 3時間加熱還流する。 冷後反応物を減圧濃 縮し、 残渣を水洗後、 乾燥し、 粗生成物を得、 更にシ リ カゲ Jレカ ラ ムク マ ト グラ フ ィ ー (ク ロ ホリレム ： メ タ ノ 一 レ= 5 : 1 ) で精製し、 淡黄色結晶の Ί — ( 3 —了ミ ノ 一 1 —ピ □ リ ジニル） 一 6， 8-ジフルォ 1 p— 1， 4 -ジ ヒ ドロ ー 4 —ォキソ — 1 — (プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィ ル） 一キノ リ ン一 3 —力 ルボン酸 （化合物 1 9 ) 5 2 mgを得る。
本実施例と同様にして第 2表の化合物 2 0〜 3 6を得た。
Figure imgf000018_0001
化 Rへ 性 状 I Rem"' Ή-NMR ppm
合 Net Ri Ra R3
物 融 CC) ( Br) (C D C i
/ NH2 淡黄色結晶 3 4 0 0, 1 7 2 0. 1.5 〜2.2 (2H, m) .2.20 (3H, s) · 3.！)〜 4.0 (7H, m) .5.40
1 9 CH3 H 1 F (2H,br),7.60(lH, br. d),8.41QH, s)
1 7 4-1 7 8 1 6 1 0
-I (dec)
淡黄褐色結晶 3 4 2 0. 1 7 2 0. 2.23 (3H, s) , 2.9-3.2 (4H, m) , 3.2 〜3.5 (4H, m) .5.29
2 0 CH3 H -し NH F (IH, s), 5.40 (IH, s),7.94 (IH, d, d, J=ll.9, 2. OHz),
1 8 8-1 9 2 1 6 2 0 8.55(1H, s)
(dec)
淡褐色 1 7 2 2, 1 6 1 8 2.25(3H. s),2.40 (3H, s).2.5 ~2.8(4H, m),3.3 〜
2 1 CH3 H 一し N - CH3 F プリズム晶 3.6 (4H, m) , 5.32 (IH, s) , 5.39 (IH. s) , 7.88 (IH, d, d,
2 2 5-2 2 7 J=12.0, 1.8Hz),8.52(lH, s)
(dec)
バ^ 淡黄色結晶 3 4 2 5, 1 7 2 0. 1.11 (3H, d. J=5.5Hz) , 2.22 (3H, s),2.7 -3.5 (8H, m) ,
2 2 CH3 H F 5.28 (IH. s) .5.37 (IH, s) , 5.5 ~6.7 (IH, br) ,7.91
-し NH 1 8 1 - 1 8 4 1 6 1 2 (IH, d, d, J=ll.9, 2. OHz), 8.52 (IH. s)
(dec)
淡黄色針状結晶 1 7 2 2, 1 6 2 0 1· 5 〜2.1 (5H, m) , 2.20 (3H, s) , 3.6〜4.0 (4H， in) , 5.27
2 3 H F (IH. s) , 5.32 (IH, s) , 7.81 (IH, d, d, J=13.9.1.9Hz) ,
- Π 2 5 1〜2 5 3 8.48 (IH, s)
(dec)
/OH 淡黄色 3 4 5 0, 1 7 1 0, 1.6 〜2.2 (311, in) .2.20 (311. s) , 3.4〜4.2 (4H, in), 4.4
2 4 C\h H / F プリズム晶 ~4.7 (IH, m) , 5.27 (IH, s) , 5.32 (IH, s) , 7.80 (111. d, d,
1 2 5 1 -2 5 2 1 6 2 2 J=13.9, 2.0Hz), 8.45 (IH, s)
(dec)
Figure imgf000019_0001
化 性 状 I Rem-' Ή-NMR ppm
合 lid R. Ra R3
物 融点 (Ό) (KBr) (DMSO-dB )
白色粉末状結晶 3380, 1720, 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 2.3-2.7 (2H, q - like), 2.7〜
25 CaH5 H -し NH F 3.4 (6H. m),3.4 ~3.7 (4H， m) .5.46 (IH, s) , 5.52 (IH,
229-234 1700 s), 7.88 (IH, d, d, J=ll.9.2.0Hz).8.48(111, s)
(dec)
f~ 淡黄色 3425. 1718. 1.10 (3H, t, J=7.4Hz).2.3-2.7 (2H, q- like), 2.78
26 C2H5 H 一 f^N- CH3 F 粉末状結晶 (3H, s) , 2.9〜3.4 (5H, in) , 3.5〜3.8 (4H, in) , 5.46 (IH,
232〜240 1606 s),5.52 (IH, s), 7.89 (IH, d, d. J=ll.9， 2.0Hz),8.48 (dec) (IH, s)
ノ 淡黄色 3430. 1700, 1.08 (3H, t. J=7.4Hz), 1.8-2.3 (2H, m),2.3〜2.6
27 C2HS H F 1¾ 状 ite日日 (2H, m).2.8-4.6 (7H, m), 5.42 (IH, s), 5.49 (IH, s),
217-222 1620 7.77 (IH, d, d, J=14.0, 1.9Hz) , 8.40 (IH. s)
、 H3 (dec)
ノ 淡褐色 3420. 1690 , 1.6〜2.4(2H， m), 2.24 (3H, s), 3.0〜4.1 (5H, m),
28 CH3 H -\ H 粉末状結晶 5.54(1H, s),5.74(1H, s), 6.47 (IH, d, J=7.5Hz),
221 ~225 1632 7.85(1H, d, J=14.1Hz), 8.57 (3H, s, D20で 2H分消失）
、 NH2 (dec)
r~\ 淡黄褐色 3425. 1722, 2.25紐 s) , 2.4〜2.6 (4Η. m),2.6 -3.6 (5Η, ID) ,
29 CH3 H -^^ -CHa H ¾ 状 日日 5.55 (IH, s), 5.73 (IH, s), 6.90 (IH. d, J=7.4Hz),
240〜244 1624 7.87(1H, d, J=13.5Hz),8.6K1H, s)
(dec)
淡褐色 3450, 1720. 1.30 (3H, d, J=5.9Hz) , 2.25 (3H. s) .2.8 ~3.8 (7H, m),
30 CH3 H - N NH H 粉末状結晶 4.0 ~5.4 (IH, br) , 5.56 (IH, s)， 5.75 (IH, s) .6.95
212-217 1622 (IH, d, J=7.2Hz) , 7.91 (IH. d, J=13.3Hz).8.63 (IH, s)
N CHa (dec)
2 表 （続き）
Figure imgf000020_0001
化 R 4 \ 性 状 I Rem"' Ή-NMR ppm
合 Να R, R2 R3
物 融点 CC) (KBr) (D SO-de )
ノ 淡褐色 2960, 1720, 1. B ~2.1 (4H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.4-3.6 (4H, m) , 5.50
31 CH3 H H 粉末状結晶 (IH, s).5.69 (IH. s), 6.47 (IH, d. J=7.9Hz), 7.81 (IH,
276〜281 1 624 d, J=14.4Hz),8.51(lH, s)
(dec)
1 淡褐色 3425, 1720. 1.09 (3H, t, J=7.3Hz) , 2. (！〜 2.3 (2H, m).2.4 ~2.7
32 C2H5 H Λ H 粉末状結晶 (2H, m),2.8~4.0(9H, m),5.60 (IH, s)， 5.72 (IH, s),
\ 178〜184 1710 6.43(111, d. J=7.7Hz),7.85(1H, d, J=14.3Hz), 8.52
(dec) (IH, s)
3440. 1720, 1.09 (3H, t. J=7.3Hz)， 2.24 (3H, s) , 2.3〜2.6 (6H, m)，
33 C2H5 H 一し 淡褐色
N-Cf H 粉末状結晶 3.1〜3.4 (5H, m) , 5.63 (IH, s) , 5.73 (IH, s) , 6, 87 (IH,
21 1〜213 1620 d, J=7.5Hz) , 7.91 (IH, d, J=13.4Hz)， 8.60 (IH, s) (dec)
淡黄色 3425. 1 720, 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 2.2~2.7(2H, q - like), 3.0〜
34 C2H5 H -し NH H 粉末状結晶 3.7 (1011. m) , 5.64 (IH. s) , 5.74 (IH, s) , 6.91 (IH, d, J=
1 64〜1 70 1 624 7.5Hz) , 7.96 (IH, d, J=13.2Hz) , 8.62 (111, s)
(dec)
任 3425. 1730. 1.10 (3H, t, J=7.2Hz), 1.34(311, d, J=5.3Hz), 2.3〜
35 C H H 粉末状結晶 2.7 (3H, m) , 2.8〜3.8 (8H, m),5.64 (IH. s) , 5.76 (IH,
232-238 1624 s).6.91 (IH, d, J=7. OHz), 7.96 (1H. d, J=13. OHz), (dec) 8.62 (IH, s)
ノ 淡褐色 3430. 1715, 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.8~2.0 (4H, m),2.3 ~2.7
36 CaHs H H 粉末状結晶 (2H, q-1 ike) , 3.27 (IH, s) , 3.4-3.6 (4H, m)， 5.58 (IH,
21 3〜220 1628 s) , 5.70 (IH, s) , 6.39 (IH, d, J=7.7Hz)， 7.77 (IH, d, J= (dec) 14.5Hz), 8.48 (IH, s)
参考例 2
7—ク口ロー 6—フルオロー 4—ジヒ ドロー 1一 （ 1—ヒ ドロキシプロブー 2—ィ ル） 一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル ：
7—ク ロ 口一 6—フルオロー 1， 4-ジヒ ドロー 4ーォキソキ ノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル 4.1 1 g ( 1 5.3 mmole)と無氷炭酸力 リ ウム 6.3 2 g ( 45.7 mmole)を N, N -ジ メチルホルムア ミ ド 8 0 に懸濁させ、 1 2 0 tに加熱しな がら 1— (テ ト ラ ヒ ド ー 2—ビラニルォキシ） 一 2—メ タ ンスルホニルプロパン 1 0.9 0 g (45.7mmole)の N， N-ジメ チ ルホルムアミ ド 2 0？ ^溶液を滴下し、 1 0時間 1 2 0 tにて 激しく攪拌する。 反応物を濾過し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸 5 0 m£と水 1 0 m£を加え、 6 0でにて 2時間加水 分解する。 反応物を濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 残澄をクロ 口ホルムにて抽出し、 ク ロ口ホルムを留去し残馇を得る。 得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タノ ール = 2 0 ： 1 ) により精製し、 更に少量の クロ口ホルムから再結晶し、 無色針状結晶の 7—クロ口一 6 一フルォロ一 1, 4-ジヒ ドロ一 1 一 （ 1—ヒ ドロキシプロプ一 2—ィル） 一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルェ ステルを得る。 融点 2 3 8〜 2 3 9 *(：
I R (K Br) ： 3 3 8 0 , 1 7 2 3, 1 6 1 2 era"1 !H-NMR ( Z 23 ) δ ρρπι ：
1.36(3Η, t, J=7.1Hz), 1.65(3H, d, J=6.8Hz), 2.4-2.8 (IH, br), 3.8-4.2 (4H， m), 4.6-5.0 (IH, m)， 7.51 (1H， d，
Figure imgf000021_0001
8.57(1H, s) 参考例 3
7—ク ロ口— 1 一 （ 1 —ク ロ プロプ— 2 —ィル） 一 6— フルオロー 1, 4-ジヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ンー 3—カルボ ン酸ェチルエステル ：
参考例 2で得られた 7 —ク D π— 6 —フルオロー 1, 4 -ジ ヒ ドロー 1 一 （ 1 ーヒ ドロキシプロブー 2—ィ ル） 一 4ーォキ ソキノ リ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステルを参考例 1 と同 様に処理して、 無色プリズム晶の 7—クロ口一 1一 （ 1 ーク 口プロプー 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ド 1 ρ— 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを得る。 融点 1 5 1〜： I 5 3 t:
I R (K Br) : 1 7 2 5 , 1 6 1 2 cm-1
XH-NMR ( CDCi 3 ) δ PPm ：
1.42 (3H， t, J=7. IHz) , 1.78 (3H， d, J=6.8Hz) , 3.88 (2H, d, J=5.7Hz), 4.41 (2H, q， J=7.1Hz), 4.8-5.2 (1H, q, like), 7.64(1H, d, J=5.5Hz), 8.27(1H, d, J=9. OHz), 8.56 (1H, s)
実施例 3
6 —フルォ ϋ一 7 — ( 4—メチルー 1 ーピペラジニル） 一 1 — (プ 3プ一 1 一ェンー 2—ィル） 一 1, 4-ジヒ ドロ一 4— ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル ：
参考例 3で得られた 7 —クロ ー 1 一 （ 1 一ク 口プロプ 一 2—ィ ル） 一 6 —フルオ ー 1， 4-ジヒ ド ー 4ーォキソキ ノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステルを実施例 1 と同様に 処理して淡黄色結晶の 6—フルオ ー 7— （ 4一メチル一 1 ーピぺラジュル） 一 1 — (プロプー 1 一ェ ンー 2—ィ ル） 一 1, 4-ジ ヒ ドロ 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸ェチル エステル （化合物 3 7 ) を得る。
本実施例と同様にして第 3表の化合物 3 8〜 4 2を得た。
Figure imgf000024_0001
実施例 4
6 —フルオロー 7 — （ 4 一メチル一 1 —ビペラ ジニル） 一 1 一 （プロブー 1一ェンー 2 —ィ ル） 一 1, 4-ジヒ ドロー 4 — ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ：
実施例 3で得られた 6 —フルオロー 7 — （ 4 一メチル一 1 ーピぺラジュル） 一 1一 （プロブー 1 一ェン一 2 —ィ ル） 一 1, 4 -ジヒ ド σ— 4 —ォキソキノ リ ンー 3 —カルボン酸ェチル エステル （化合物 3 7 ) 2 8 mg . ( 0. 0 7 8 mmol e)を含水エタ ノ ール （エタノ ール ： 水 = 5 ： 1 ) 6 m£に溶解し、 2 N水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液 0. 1 2 ^を滴下し、 加熱還流下 3時間加 水分解する。 反応物に 1 N塩酸 0. 2 m£を加え中和した後、 減 圧濃縮し残渣を得、 更に、 残渣からメタノ ールにて抽出し、 メタノ 一ルを留去することにより淡黄褐色の 6 —フルオロー 7 - ( 4 一メチル一 1 ーピペラジエル） 一 1 一 （プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィ ル） 一 1, 4—ジヒ ドロ ー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （化合物 2 9 ) を 2 4 mg得る。
参考例 4
1 一 （ 1 一ク ロ口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 7 —ジフルォロ — 1, 4 ージヒ ド ϋ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸ェ チルエステル ：
6 , 7 —ジフルオロー 1, 4 ージヒ ドロー 1 一 （ 1 ーヒ ドロ キシプ□ブー 2 —ィ ル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボ ン酸ェチルエステル 4. 4 5 g ( 1 4. 3随 ole)及び塩化チォニ ル 5. 1 0 g ( 4 2. 9 mmole)をク口。ホルム 1 3 0 m£に溶解さ せ、 加熱還流下、 1時間反応させる。 冷後、 減圧下で溶媒を 留去し残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィ ー （クロ口 ホルム ： メ タノ ール = 1 0 0 ： 1 ) で精製し、 更にエタノ ー ルから再結晶すると 1 一 （ 1 —クロ口プロブー 2—ィ ル） 一 6, 7 ージフルオロー 1, 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを無色針 晶として 3. 5 3 g 得た。 融点 1 8 4〜 1 5 8で
I R (K B r ) : 1 7 2 5 , 1 6 1 8， 1 5 9 8 ,
1 5 0 2 cm"1
'H-NMR ( CDC£ a ) δ ρρπι ：
1.42 (3Η, t， J=7.1Ηζ)， 1.77 (3H, d, J=6.8Hz)， 3.86 (2H, d, J=5.7Hz) , 4.41 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.6-5.1 (1H, m) ,
7.37 (1H， d, d， J=ll.6Hz, 6.1Hz), 8.34(1H, d， d, J=10.3 Hz, 9.0Hz), 8.56 (lH,s)
参考例 5
( 3 S ) - 7 - ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 1 — ク ロ口プ プー 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ — 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル ：
1 一 （ 1 一ク ロ ロプ ブー 2—ィル） 一 6 , 7 —ジフルォ π - 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン 酸ェチルエステル 6 6 0 mg ( 2關 ole)及び 3 S— （一） 一 3 一了ミ ノ ピ リ ジン 4 1 4 mg ( 4.8 rnraole)を了セ トニ ト リ ル 4 O mgに溶解し、 4時間加熱還流させる。 反応終了後、 溶媒 を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムク πマ トグラフ ィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノ ール ： 了ンモニ了氷 = 3 0 0 ：
6 : 1 ) にて精製し、 （ 3 S ) - 7 - ( 3—了 ミ ノ ピ D リ ジ ニル） 一 1 一 （ 1 ーク プロブー 2—ィ ル） 一 6—フルォ π -1, 一ジヒ ド ta— 4—ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ェチルエステルを徼黄色結晶と して 4 6 5 mg得た。 融点 1 4 9〜 1 5 2 で
I R (K B r ) : 3 4 1 5 , 1 7 1 2 , 1 6 2 5 ,
1 5 1 2 cm -1
'Η -NMR ( CDCi a ) δ PPm ：
1.39 (3H, t， J=7.0Hz), 1.70(2H, s, D20で消失）, 1.74 (3H, d, J=7.0Hz), 3.1-3.9 (7H, m) , 4.37(2H, q, J=7. OHz 4.6-5. KlH.m), 6.32(1H， d, J=7. OHz), 7.96 (1H, d, J= 14.5Hz), 8.42(1H, s)
実施例 4
( 3 S ) - 7 - ( 3—ア ミ ノ ピロ リ ジニル） 一 6 —フルォ ロー 1, 4 ージヒ ド ー 4—ォキソ一 1 一 （プロプー 1 ーェン 一 2 —ィル） 一キノ リ ン一 3—力ルボン酸 ：
参考例 5で得られた （ 3 S ) - 7 - ( 3—了ミ ノ ピロ リ ジ ニル） 一 6 —フルオロー 1, 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェチルエステル 7 5 3 mg ( 1. 9 mmole)を エタゾール 5 0 m£に溶解し粉枠した水酸化力 リ ウ厶 3 2 0 mg (5. 7 ramole)を加え、 加熱還流下 2 6時間反応させる。 冷後, 1 N塩酸を用いて PH7〜 8に中和し、 生成した沈澱を濾集し 水洗し、 風乾の後、 減圧乾燥し、 （ 3 S ) — 7 — （ 3—アミ ノ ピロ リ ジニル） 一 6—フルオロー 1, 4 ージヒ ド 1 P— 4 —ォ キソー 1 一 （プロプー 1 一ェンー 2—ィル） 一キノ リ ン一 3 —カルボン酸 （化合物 4 3 ) を微褐色結晶として 5 9 7 mg得 た。 融点 2 4 9〜 2 5 5 :
I R (K B r ) : 3 3 7 5 , 1 7 2 0 , 1 6 2 5 ,
1 5 0 2 cm"1 lH -NMR ( ds-D SQ ) d pptn ：
1.6-2.2 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.0-4.4(3H, br)， 3.2- 3.8(5H， n , 5.5K1H, s)， 5.71 (IH, s)， 6.43 (IH, d, J=7.7 Hz), 7.79 (IH, d， J=14.3Hz), 8.5K1H, s)
試験例、 1
抗菌試験
日本化学療法学会 MIC 測定法に準じて第 4表に示す細菌に 対して下記条件により測定した。 なお、 対照としてオフ σキ サシンを用いた。 結果を第 4表に示す。
使用培地 細菌 Mueller hinton Medium
検体希釈 2 5 %ジメチルスルホキシドにて 1000nicgAz£と し、 £1後滅菌精製氷にて倍々希釈し、 1 0 0 meg 〜0.006mcgとする。 以後培地にて 1 0倍希 釈し平板とする。
接種菌量 1 06/m£を 1 エーゼ
培養条件 3 7 : 4 8 hr
判 定 2 4時間目
性耐チメンシリ 第 4 表
状球菌ブウド
被検化合物 （MIC値 ： mgZ ) 供 試 菌 株
化合物 4 3 オ フロキサシン
1. Bacillus subti 1 is ATCC 6633 0.049 0.098 グ I 2. Staphylococcus aureus FDA 209P 0.049 0.098
3. Staphy lococcus aureus 寺 0.39 0.78 ム I 4. Staphy lococcus aureus Smith
一 0.049 0.195 . 5. Staphylococcus epiderniidis ATCC 12228 0.39 0.78 性 I 6. Sarcina lutea ATCC 9341 0.78 3.12
7. Streptococcus faecal is IFO 12964 0.78 1.56
8. Micrococcus lysodeikticus IFO 3333 0.39 1.56
9. Bscher ich i a coli 0-1 0.098 0.098 グ 10. Bscher ich ia coli K-12 0.098 0.098
11. Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 0.78 0.78 厶 12. Pseudomonas aeruginosa P2 0.78 0.78
13. Pseudomonas aeruginosa IFO 12582 3.12 3.12 14. Kl ebsi el 1 a pneumoniae ATCC 10031 0.012 0.012 15. Proteus vulgaris QX 0.024 0.024 16. Ser r at i a marcescens NHL 0.098 0.049 丄 M. R. Staphylococcus aureus 395 0.195 0.39
18. M. R. Staphylococcus aureus 415 0.195 0.39
19. M. R. Staphylococcus aureus 419 0.098 0. 195
20. M. R. Staphylococcus aureus 420 0.098 0.195
21. . R. Staph lococcus aureus 421 0.098 0. 195
第 4表より、 本発明化合物はオフロキサシンよ り強力な抗 菌作用を有し、 抗菌剤として有用であることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) は、 抗菌活性が高く、 しかも吸収が 良く生体利用率が高いため、 これを有効成分とする抗菌剤は ヒ トを舍む哺乳動物の感染症予防及び治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000031_0001
(式中、 は低級アルキル基、 R 2 は永素原子又は低級ァ ルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 R 4 及び R 5 は一褚になって他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を 有していてもよい 5 ~ 6員環を形成する。 ただし、 がメ
R
チル基、 R 2 及び R 3 が水素原子で、 かつ N—がピペラ
R
ジニル基である場合を除く）
で表わされるキノ 口ンカルボン酸誘導体又はその塩。
2. 請求項 1記載のキノ 口ンカルボン酸誘導体又はその塩 を有効成分とする抗菌剤。
3. 次の一般式 （V)
Figure imgf000031_0002
(式中、 は低級アルキル基、 R a- i は低級アルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 Xはハロゲン原子を示し R * 及び R 5 は一緒になって他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を有していてもよい 5〜 6員環を形成する） で表わされるキノ 口ンカルボン酸誘導体,
PCT/JP1990/000425 1988-08-08 1990-03-29 Quinolonecarboxylic acid derivatives Ceased WO1991001308A1 (en)

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