WO1999005106A1 - Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse - Google Patents

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    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to the use of benzamide-type compounds as stimulants of gastrointestinal motility, their pharmaceutically acceptable salts and their quaternary ammonium salts, as well as their methods of preparation.
  • the compounds according to the present invention are also analgesics Benzamides and in particular 4-am ⁇ no-5-chloro-2-methoxybenzam ⁇ des such as metoclopramide (A)
  • BE 620543 describes benzamides and in particular the compound of formula (B)
  • WO 93/03725 describes compounds close to BE 620 543 and in particular the compounds of formulas (C) and (D);
  • piperidinoalkyl amides substituted or not by an alkyl and the 4-hydroxypipe ⁇ dinoalkyle esters therefore have an activity only on the upper intestinal part
  • the present invention therefore relates to compounds of general formula I
  • - R-] is a linear alkyl, branched or cyclized C1, Cg or cycloalkyl C3 to Cg, said alkyl group can, if necessary, form a ring of 4 to 5 carbon atoms in the ring, in combination with the carbon in position 3 of the aromatic nucleus, and with that in position 2 carrying the oxygen atom,
  • R2 is a hydrogen atom, or a C- alkyl group
  • R3 is a hydrogen atom, or a C- alkyl group
  • the piperidine nitrogen atom can also be in N-oxide form (N + -0 ⁇ ) or salified with a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, bromhydnque, sulfu ⁇ que, nitric, phospho ⁇ que, formic, acetic, propionic, glycolic oxalic smoke, lactic, succinic, tart ⁇ que, malic, pamoic
  • a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, bromhydnque, sulfu ⁇ que, nitric, phospho ⁇ que, formic, acetic, propionic, glycolic oxalic smoke, lactic, succinic, tart ⁇ que, malic, pamoic
  • the piperidine can also be in the form of a quaternary ammonium salt according to the following formula
  • CX - or Y is a C- alkyl group
  • R2 and R3 are as defined above
  • the subject of the invention is the use of one or more compounds of formula I described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of dysfunctions of the upper and lower digestive tract such as
  • the subject of the invention is also any pharmaceutical composition comprising one or more compounds of formula I described above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be administered by oral, parenteral or rectal route.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are characterized in that the dosage of active principle is approximately 0.1 ⁇ g / kg / day to 20 mg / kg / day by oral and rectal route and approximately 0, 1 ⁇ g / kg / day to 2 mg / kg / day parenterally
  • Preferred pharmaceutical compositions according to the invention are in a form which can be administered orally, in a unit dose of 10 ⁇ g to 200 mg of active principle per dose, and preferably from 0.1 mg to 200 mg of active principle per dose, 1 to 4 times a day
  • compositions according to the invention are presented in a form which can be administered parenterally, in a unit dose of 10 ⁇ g to 100 mg of active principle per injection, at the rate of 1 to 2 injections per day.
  • FIGURE 1 in which R-
  • Step 1 consists in condensing diamine III with acid II by one of the coupling methods known in the literature, preferably with CDI in a solvent such as THF at room temperature for 30 minutes to 24 hours to lead to compound V, namely to a compound of the above-mentioned formula I in which R-
  • CH3, and R2 and R3 are as defined above.
  • Compound V can also be obtained by stage 2 which consists in condensing in the same manner as in stage 1, the hydrochloride of the chloroalkyl amino in the presence of a base such as thethylamine.
  • Step 3 consists in reacting the desired piperidine on compound IV in toluene at a temperature between 60 and 110 ° C for 1 h to 48 h.
  • Step 4 consists in demethylating compound V with sodium ethane thiolate (CH3CH2SNa, prepared from ethanethiol and a base such as NaH) in a solvent such that DMF or DMSO at 80-90X for 15 minutes at 2 h and then alkylate the phenate formed with an R-
  • Step 5 leading to the compound of the above-mentioned formula V, consists in condensing diamine III on acid VII by one of the coupling methods known in the literature, preferably by an acid chloride prepared with thionyl chloride in toluene at reflux for 1 h then reaction with the corresponding diamine in dichloromethane at room temperature for 30 minutes to 12 h
  • the hydrolysis of acetyl is carried out in the presence of a sodium hydroxide-EtOH mixture at 60 ° C for 30 minutes to 24 h
  • Step 6 leading to the compound of formula VI above, is identical to step 4 of scheme 1
  • Diamines III can be obtained according to scheme 3
  • FIGURE 3 in which R-
  • Step 7 consists in protecting the amine from chloroalkylamine with, for example, di-tert-butyl dicarbonate in a sodium hydroxide-dioxane mixture at room temperature for 1 h to 20 h which leads to the compound of formula VIII
  • Step 8 is identical to step 3 of Scheme 1, and is carried out from the above-mentioned compound VIII, which leads to the compound of formula IX
  • Step 9 consists in protecting the amine protecting group from compound IX in an acid medium with, for example, t ⁇ fluroacetic acid in dichloromethane at room temperature for 1 to 5 h, which leads to diamines III Experimental part
  • Step A 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- (3-chloropropyl) benzamide
  • Step B 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [3- (4-hydroxypiperidin-1 -yl) propyl] benzamide
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue crystallizes from a CH3Cl / MeOH mixture. 3.03 g. YId: 61%.
  • the base obtained is transformed into hydrochloride by adding 1 5 eq of hydrochloric ether
  • a precipitate is formed which is filtered and treated with an excess of hydrochloric ether After evaporation, the salt is crystallized by adding an acetone / H2 ⁇ mixture (99 1) After filtration, the precipitate is taken up in 1 N sodium hydroxide and extracted twice with a CH2 ⁇ 2 / MeOH mixture After evaporation of the organic phases, the residue is dissolved in MeOH and crystallized by adding ethyl ether then washed with H2O and dried. 0.9 g of a solid yields 35% yield.
  • Step B N-tertiobutoxycarbonyl 2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethylamine
  • Step D 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [2- (4-hydroxyp ⁇ peridin-1 -yl) ethyl] benzamide
  • Step A 4-amino-5-chloro-2-methoxy N- [3- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) propyl] benzamide
  • Step B 4-amino-5-chloro-2-ethoxy N- [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propyl] benzamide
  • the crude residue is chromatographed on an alumina flash column with an eluent system CH2Cl2 / AcOEt MeOH / NH4 ⁇ H 90/5/5 / 0.44
  • the base obtained is transformed into hydrochloride with an excess of hydrochloric ether
  • the salt crystallizes in a mixture EtOH / H2 ⁇ 60 mg are obtained.
  • Example 3 To a solution of Example 3 (0.4 g, 1.22 mmol) in 300 ml of CH 2 CI 2 , add 3-chloroperbenzoic acid (0.27 g, 1.59 mmol) at room temperature Stir overnight room temperature then concentrate under vacuum Take up the residue with CH 2 CI 2 and wash with
  • the principle of the test consists in recording the electrical activity of the smooth muscle directly responsible for the digestive sinstaltism. The recordings are made in the fasting rabbit
  • Electromyographic recordings begin five days after surgery on fasting animals that have been fasting for 12 hours and kept in containment boxes
  • the test product is administered intravenously in a volume equal to 0.5 ml at a dose of 0 , 7 mg / kg. It is dissolved in 10 to 20 ⁇ l of pure acetic acid. The volume is completed with physiological serum. The pH is readjusted by 0.1 N NaOH to values between 5 and 7.5
  • the product vehicle is used as a placebo II consists of dilute acetic acid (10 to 20 ⁇ l in 0.5 ml of physiological saline), Its pH is also readjusted by 0.1 N NaOH to values between 5 and 7 , 5
  • the first intravenous injection (product or vehicle) is carried out 1 hour later (T1 h)
  • the second intravenous injection (vehicle or product) is carried out at T2h
  • the return to the baseline is checked before each administration
  • the activity of the products and the vehicle is evaluated over the 30 minutes of recording following their injection.
  • Spontaneous myoelectronic activity is organized on the lair in bursts of potentials which appear in the presence of the vehicle with a frequency equal to 1.1 ⁇ 0.3 bursts / min in 150 rabbits
  • the electrical activity is organized in slow waves (17 cycles per minute) randomly superimposed on bursts of potentials responsible for peristalsis
  • the results are therefore expressed as a percentage of slow waves overloaded with bursts of potentials
  • the molecules tested stimulate significantly (p ⁇ 0.05) digestive pestalism when the frequency on the antrum is greater than or equal to 1.6 bursts / mm and the motor index on the colon is greater than or equal to 35%, whatever the segment recorded (colon life + 5 and colon life + 8)
  • the results of the compounds according to the invention are given below (table I) as well as those of the comparators (compounds AE).
  • the compounds according to the invention significantly stimulate the proximal colon (Life + 5 and Life + 8) unlike the comparators
  • the principle of the test consists in recording the contractile activity of the colon in the fasted and alert animal
  • the recording begins ten days after the surgical intervention.
  • the animal is alert and fasting since the day before. It is placed in a digestibility cage and connected to the recording device.
  • the first three hours constitute the recording during the control period, then the product. tested at a dose of 1 mg / kg or the vehicle (diluted acetic acid) is injected intravenously under a volume equal to 0 8 ml
  • the pH is between 5 and 7.5 and the osmolalite is between 100 and 300 mosmol / l
  • the activity is quantified over the two hours of recording following the injection of the molecule and compared using the Dunnett test to the recordings obtained under vehicle
  • the significance level is equal to 5%
  • the parameters used to evaluate the activity of the product are the frequency of contractions and the duration of stimulation of colonic motility
  • colonic motility is significantly stimulated (p _. 0.05) when the frequency of contractions per hour is higher. or equal to 2.8
  • the compounds of examples 1 and 3 significantly stimulate colonic motility in dogs with a duration greater than 120 minutes
  • the visceral analgesic activity was studied on a model of digestive pain in the alert rat This pain is caused by the distention of the colon using a balloon
  • the product to be tested or the vehicle (dilute acetic acid) is administered per os in a volume of 1 ml, then the rat is placed under observation in a c ⁇ stallisoir
  • Colon distension is performed 2 h 30 min after irritation. It is performed under a fixed volume equal to 1.5 ml of distilled water. Colonic distension causes digestive pain objectified by abdominal cramps, the number of which reflects the intensity of the pain. Colonic distension is maintained for 10 minutes during which the abdominal cramps are counted Statistical analysis is performed with the aid of Dunnett's test comparing the same g r oup animals vehicle (6) to several groups of rats (6 animals per group) receiving the molecules studied The significance is attached seuii at 5 %
  • the molecules are tested orally at 1 -10-100 and 1000 ⁇ g / kg They are dissolved in
  • the vehicle used as a placebo consists of dilute acetic acid (10 to 20 ⁇ l in 1 ml of physiological saline) Its pH is adjusted (NaOH 0, 1 N) to values between 5 and
  • the compounds according to the invention significantly reduce digestive pain
  • the ch i ffers parentheses is the number of animals studied TABLE III

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I), dans laquelle n = 1 ou 2, R1 est un groupe alkyle ou cycloalkyle, R2 et R3 représentent H, OH, ou un groupe cycloalkyle. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces composés, et leur utilisation dans le cadre du traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas.

Description

NOUVEAUX DERIVES BENZAMIDES STIMULANTS DE LA MOTRICITE GASTROINTESTINALE HAUTE ET BASSE
La présente invention concerne l'utilisation de composes de type benzamide en tant que stimulants de la motricité gastrointestinale, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, ainsi que leurs procédés de préparation
Les composés selon la présente invention sont également analgésiques Les benzamides et notamment 4-amιno-5-chloro-2-méthoxybenzamιdes comme le métoclopramide (A)
Figure imgf000003_0001
(A)
sont connus depuis longtemps pour leur activité sur la motricité gastrointestinale mais celle-ci n'est présente que sur la sphère digestive haute et absente ou marginale sur la sphère digestive basse (côlon). li n'existe pas à l'heure actuelle de produits "colokinétiques" efficaces Les applications thérapeutiques de ces composés sont donc un effet anti-émétique, un traitement du reflux gastro-oesophagien, un traitement de la dyspepsie, mais ils n'ont pas l'efficacité nécessaire pour pouvoir être utilisés dans le cadre du traitement de pathologies de la sphère digestive basse, notamment des pathologies de type troubles chroniques du transit, atonie colique,
Ainsi, BE 620543 décrit des benzamides et notamment le composé de formule (B)
Figure imgf000004_0001
comme anti-émétique. Le résidu pipéridine n'est à aucun moment substitué.
WO 93/03725 décrit des composés proches de BE 620 543 et notamment les composés de formules (C) et (D) ;
Figure imgf000004_0002
CIH
(C)
Figure imgf000004_0003
(D)
comme anti-émétiques et pour le traitement des désordres de la motricité intestinale haute. Lorsque la pipéridine est substituée, elle ne l'est que par un alkyle en C-j à CQ.
Plus récemment, WO 95/25100 décrit des esters et notamment un composé 4- hydroxypipéridine de formule (E) :
Figure imgf000005_0001
(E)
comme prokinétique gastrique, dans le traitement de la dyspepsie ou la gastroparésie Les pipéridinoalkyles amides substituées ou non par un alkyle et les 4- hydroxypipeπdinoalkyle esters ne possèdent donc une activité que sur la partie intestinale haute
Les Inventeurs de la présente demande ont trouvé, de façon inattendue, que les pipéπdinoalkyles amides substitues par un hydroxy ou un hydroxyalkyle en position 4 du cycle pipéridine, sont de puissants stimulants de la motricité intestinale haute et basse Ces composes possèdent également une activité analgésique viscérale
La présente invention concerne donc des composes de formule générale I
Figure imgf000005_0002
I dans laquelle
- n = 1 ou 2,
- R-] est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en Ci, à Cg ou cycloalkyle en C3 à Cg , ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 a 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du noyau aromatique, et avec celui en position 2 portant l'atome d'oxygène,
- R2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C-| à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-^ à C4 linéaire ou ramifié,
- R3 est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C-| à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-\ à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que l'un de R2 ou de R3 représente OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié, à savoir donc que R2 et R3 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C-| à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle susmentionné, et donc que lorsque l'un de R2 ou de R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C-j à C4, alors l'autre de R2 ou de R3 représente OH ou un groupe hydroxyalkyle susmentionné
L'atome d'azote de la pipéridine peut également être sous forme N-oxyde (N+-0~) ou salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydnque, sulfuπque, nitrique, phosphoπque, formique, acétique, propionique, glycolique oxalique fumaπque, lactique, succinique, tartπque, malique, pamoique
La pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante
CX - ou Y est un groupe alkyle en C-| à Cg ou un groupe benzyle X" est Br ou I", et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus
Les composes préfères selon l'invention sont ceux de formule I dans laquelle R-i, = CH3 ou ethyle, n = 1 ou 2, R2 = OH ou CH2OH et R3 = H, et preferentiellement encore ceux de formule I dans laquelle R-| = CH3, n = 1 ou 2, R2 = OH et R3 = H
Un composé particulièrement préféré est celui décrit dans l'exemple 1 ci-apres, et pour lequel R-j = CH3, n = 2, R2 = OH et R3 = H
L'invention a pour objet l'utilisation d'un ou plusieurs composes de formule I décrits ci- dessus, pour la préparation d'un médicament destine au traitement des des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut l'émésis, l'achalasie oesophagienne, la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la pseudo obstruction intestinale chronique
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas l'atonie colique, le ralentissement du transit colique, la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique, la pseudo-obstruction colique chronique, le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable Ces composés de l'invention sont principalement utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse, notamment dans le cadre du traitement des pathologies susmentionnées, et peuvent également être utilisés comme analgésiques viscéraux L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés de formule I décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables par voie orale, parentérale ou rectale
De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0, 1 μg/kg/jour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 μg/kg/jour à 2 mg/kg/jour par voie parentérale
Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 μg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0, 1 mg à 200 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour
Des compositions également préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 μg a 100 mg de principe actif par injection, a raison de 1 à 2 injections par jour
Les abréviations utilisées dans la description des procédés de préparation de l'invention et de la description détaillée de la partie expérimentale sont les suivantes
AC2O Anhydride acétique
AcOEt Acétate d'éthyle
AcOH Acide acétique
AIBN 2,2-azabιsιsobutyronιtrιle
Ar Aryle
Boc tert-butoxycarbonyle
CDI Carbonyldnmidazole
DCM Dichlorométhane
DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthylsulfoxyde
Et3l\l Triéthylamine
NBS N-bromosuccinimide
NMM N-méthyl morpholme
PhtNK Phta mide de potassium
TA Température ambiante
TFA Acide trifluoroacétique
TFAA Anhydride trifluoroacétique
THF Tétrahydrofuranne Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1 suivant :
Figure imgf000008_0001
VI
SCHEMA 1 dans lequel R-| , R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
L'étape 1 consiste à condenser la diamine III avec l'acide II par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence avec du CDI dans un solvant tel que le THF à température ambiante durant 30 minutes à 24 h pour conduire au composé V, à savoir à un composé de formule I susmentionnée dans laquelle R-| = CH3, et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Le composé V peut également être obtenu par l'étape 2 qui consiste à condenser de la même manière que dans l'étape 1 , le chlorhydrate de la chloroalkyle aminé en présence d'une base telle que la théthylamine.
L'étape 3 consiste à faire réagir la pipéridine désirée sur le composé IV dans le toluène à une température comprise entre 60 et 110°C durant 1 h à 48 h.
L'étape 4 consiste à déméthyler le composé V avec de l'éthane thiolate de sodium (CH3CH2SNa, préparé à partir d'éthanethiol et d'une base telle que NaH) dans un solvant tel que le DMF ou le DMSO à 80-90X durant 15 minutes a 2 h puis alkyler le phenate formé avec un groupement R-|X, (X étant un groupe partant tel que par exemple un halogène, un mésyiate ou un triflate, et R-| est tel que défini ci-dessus à l'exception de CH3), à 60°C durant 15 minutes a 24 h pour obtenir le composé VI, a savoir a un composé de formu'e I susmentionnée dans laquelle R-| est tel que défini ci-dessus, a l'exception de CH3, et R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus
Une autre méthode d'obtention des composes selon l'invention est réalisée suivant le schéma 2
Figure imgf000009_0001
Etape 6
VI
SCHEMA 2 dans lequel R<|, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment
L'étape 5, conduisant au composé de formule V susmentionnée, consiste à condenser la diamine III sur l'acide VII par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence par un chlorure d'acide préparé avec le chlorure de thionyle dans le toluène au reflux pendant 1 h puis réaction avec la diamine correspondante dans le dichloromethane à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h L'hydrolyse de l'acétyle est réalisée en présence d'un mélange soude-EtOH à 60°C, pendant 30 minutes à 24 h L'étape 6, conduisant au composé de formule VI susmentionnée, est identique à l'étape 4 du schéma 1 Les diamines III peuvent être obtenues selon le schéma 3
Figure imgf000010_0001
VIII
Etape 8
Figure imgf000010_0002
Etape 9
Figure imgf000010_0003
SCHEMA 3 dans lequel R-| , R2, R3 et n sont tels que définis précédemment
L'étape 7 consiste a protéger l'amine de la chloroalkylamine avec par exemple la di-tert-butyl dicarbonate dans un mélange soude-dioxanne a température ambiante durant 1 h a 20 h ce qui conduit au compose de formule VIII
L'étape 8 est identique à l'étape 3 du schéma 1 , et est effectuée a partir du compose VIII susmentionné, ce qui conduit au compose de formule IX
L'étape 9 consiste à deproteger le groupe protecteur de l'amine du compose IX en milieu acide avec par exemple l'acide tπfluroacetique dans le dichloromethane a température ambiante pendant 1 à 5 h, ce qui conduit aux diamines III Partie expérimentale
Exemple 1 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1 -yl) propyl] benzamide
Figure imgf000011_0001
CH3
Etape A : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-(3-chloropropyl) benzamide
Dans un ballon et sous atmosphère d'azote sont introduits 3 g (15 mmol) d'acide 4-amιno-5- chloro-2-méthoxy benzoïque ; 2,41 g (15 mmol) de N-carbonyl diimidazole et 60 ml de THF Apres une heure d'agitation à température ambiante, une suspension de 1 ,93 g (15 mmol) de chlorhydrate de 3-chloro propylamine dans 60 ml de THF contenant 2,07 ml (15 mmol ) de tπéthylamine, est ajoutée goutte à goutte. Le solvant est évaporé 5 h après et le résidu repris par l'AcOEt et lavé successivement avec de l'eau et l'HCI 1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est filtré et lavé avec un mélange éther diéthylique/ acétone / AcOEt 80/10/10 v/v/v . 3,05 g. Rdt : 84 %
IR (CHCl3) . 3409,5 (v NH ) ; 1640 (v CO amide secondaire)
1 H RMN (CDCI3) δppm : 9,09 (s, 1 H, Ar-H) ; 7,81 (s large, 1 H, NH) ; 6,39 (s, 1 H, Ar-H) , 4,42 (s large, 2H, NH2) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 3,64 (m, 4H) ; 2,12 (m, 2H)
Etape B : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1 -yl) propyl] benzamide
Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique sont introduits 4 g (14,4 mmol) du A , 2,92 g
(28,9 mmol) de 4-hydroxypipéridine et 80 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé 48 h à 80°C puis le solvant est évaporé et le résidu dissous dans l'HCI dilué est extrait 3 fois à l'AcOEt.
La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH = 12, saturée en K2CO3 et extrait au dichloro- méthane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange CH3CI/MeOH. 3,03 g. Rdt : 61 %.
PF Kόfier : 156°C
IR (KBr) . 3326,9 (vOH , NH2, NH) ; 1635,9 (v Ar-CO) 1 H RMN (CDCI3) δpp 7,75 (t, 1 H NH) , 7,65 (s 1 H) , 6 45 (s, 1 H) , 5,90 (s large, 2H, NH2) , 4,55 (d, 1 H) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 3,40 (m, 1 H) , 3,25 (q, 2H) , 2,65 (massif, 2H) , 2,25 (t, 2H) , 1 ,95 (t large, 2H) , 1 ,8 - 1 ,5 (massif, 4H) , 1 ,45 - 1 ,2 (massif, 2H)
La base obtenue est transformée en chlorhydrate en ajoutant 1 5 eq d'éther chlorhydπque
(2,79 mol/l) Apres évaporation de l'éther diéthyiique on ajoute un mélange acetone/MeOH
(90/10) puis on filtre le chlorhydrate obtenu 0, 19 g obtenus
PF capillaire décomposition à 278°C
IR (KBr) 1627,4 (v CO amide secondaire)
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm 9,85 (s large, 1 H, N+H pipéridinique) , 8, 1 (t, 1 H, NH) , 7,65 (s, 1 H,
Ar-H) , 6,45 (s, 1 H, Ar-H) , 5,95 (s large, 2H, NH2) , 5, 1 (s, 0,5H, OH, conformère 1) , 5 (s, 0,5H,
OH, conformère 2) , 3,95 (m, 0,5H, conformère 1 ) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,6 (m, 0,5H, conformère 2) , 3,5-2,75 (massif, 8H) , 2,05-1 ,55 (massif, 6H)
Exemple 2 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1 - yl) propyl] benzamide
Figure imgf000012_0001
PF capillaire 136°C
Dans un ballon muni d'une arrivée d'azote, contenant 0,4 g (10 mmol) de NaH 60 % dans l'huile et 11 ml de DMF sont ajoutés à 0°C 0,77 ml (10,4 mmol) d'éthanethiol Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 2,29 g (6,7 mmol) de l'exemple 1 sous forme de base dans 9 ml de DMF est ajoutée à température ambiante Le mélange réactionnel est chauffé 30 min à 90°C, puis la température est ramenée à 60°C avant l'addition de 1 ,03 ml (10,7 mmol) de bromure de méthylcyclopropyle Après 21 h à 60°C, le DMF est évaporé sous vide (pompe à palettes) Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec une solution de NaOH 1 N
Il se forme un précipité qui est filtré et traité par un excès d'éther chlorhydπque Après évaporation, le sel est cristallisé en ajoutant un mélange Acétone/H2θ (99 1 ) Après filtration , le précipité est repris dans de la soude 1 N et extrait deux fois par un mélange CH2θ2/MeOH Après évaporation des phases organiques, le résidu est dissous dans MeOH et cristallisé en ajoutant de l'éther éthylique puis lavé par H2O et séché On obtient 0,9 g d'un solide Rdt 35 % IR (CHCI3) 3402,9 (v NH) , 1638,5 (vCONH) H RMN (CDCI3) δppm 8 1 (s, 1 H) 8,08 (t large, 1 H, NH) , 6,25 (s, 1 H) , 4,35 (s large, 2H, NH2) 3,90 (d 2H) , 3,70 (m 1 H) 3,50 (dd, 2H) , 2,80 (dt, 2H) , 2,45 (t, 2H) 2, 15 (td, 2H) , 1 90 (massif, 2H) 1 ,8 (m 2H) 1 60 (m, 3H) , 1 ,40 - 1 ,20 (massif, 2H) , 0,75 (dd, 2H) , 0,45 (dd, 2H)
Exemple 3 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl) éthyl] benzamide
Figure imgf000013_0001
Etape A : N-tertiobutoxycarbonyl 2-chloroéthylamine
Dans un ballon sont introduits 30 g (0,26 mol) de chlorhydrate de 2-chloro ethylamine dissous dans 200 ml de dioxane 284 ml de NaOH 1 N puis à 0°C 56,45 g (0,26 mol) de di-tert- butyldicarbonate
Après 20 h d'agitation a température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu dissous dans l'eau et extrait deux fois à l'éther diethylique Les phases organiques réunies sont séchees sur
Na2SÛ4 et concentrées sous vide 44,39 g d'une huile sont obtenus Rdt 96 %
IR (CDCI3) 3455,6 (v NH amide) , 1710, 2 (vCO carbamate)
1 H RMN (CDCI3) δppm 5 (s large, 1 H, NH) , 3,6 (t, 2H) , 3,47 (q, 2H) , 1 48 (s, 9H, -C-(CH3)3)
Etape B : N-tertiobutoxycarbonyl 2-(4-hydroxypipéridin-1-yl) ethylamine
Dans un ballon sont introduits 25 g (139 mmol) de N-tertiobutoxy carbonyl 2-chloroethylamιne, 14,08 g (139 mmole) de 4-hydroxypιpéπdιne, 19,4 ml (89 mmol) de tπéthylamine et 100 ml de toluène Après 48 h d'agitation à 80°C, le solvant est évaporé et le résidu acidifié à pH = 1 et extrait à l'AcOEt La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 et extraite à l'AcOEt La phase organique est séchée sur Na2Sθ4 et concentrée sous vide Une huile colorée est obtenue 14,99 g Rdt 43 %
IR (CHCI3) 3610 (v NH) , 1703,2 (vCO carbamate)
1 H RMN (CDCI3) δppm 5,04 (s large, 1 H, NH) , 3,73 (m, 1 H) , 3,24 (ddd, 2H) , 2,79 (m, 2H) ,
2,45 (t, 2H) , 2,2 (dd, 2H) , 1 ,93 (dt, 2H) , 1 ,6 (massif, 3H) , 1 ,49 (s, 9H) Etape C : 2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl) ethylamine
Dans un ballon contenant 14,08 g (57,6 mmol) de B dissous dans 75 ml de CH2CI2 sont introduits a 0°C 25 ml d'acide trifluoroacétique Le mélange réactionnel est agité 19 h a température ambiante, puis le solvant est évapore et le résidu est dilué dans l'eau et extrait a l'AcOEt La phase aqueuse est alcalinisée, saturée en K2CO3 et extraite plusieurs fois au CHCI3 Les phases organiques sont séchées sur Na2Sθ4 et concentrées sous vide Le résidu est distillé a 1 10°C sous 0,5 mm Hg Une huile est obtenue 3, 1 g Rdt 37 %
IR (CHCI3) 3667,2 (v NH)
1 H RMN (CDCI3) δppm 3,68 (m, 2H) , 2,8 (massif, 4H) , 2,42 (t, 2H) , 2,23 (dd, 2H) ,
1 92 (m, 2H) 1 ,64 (massif, 4H)
Etape D : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[2-(4-hydroxypιpéridin-1 -yl) éthyl] benzamide
Dans un tricoi contenant 4,17 g (21 mmol) d'acide 4-amιno-5-chloro-2-méthoxy benzoïque sont introduits 60 ml de THF anhydre et 3,35 g (21 mmol) de carbonyldnmidazole Apres 1 heure d'agitation a température ambiante et sous azote, 2,98 g (21 mmol) d'aminé C sont ajoutes dissous dans 20 ml de THF, Le mélange réactionnel est agité 18 heures puis le solvant est évaporé, le résidu dissous dans 200 ml de CH2CI2 et extrait avec une solution de NaHCÛ3 8 % Le précipité jaunâtre forme est filtre, chauffé dans un mélange EtOH/H2θ 80/20 v/v puis filtré de nouveau 1 ,55 g sont obtenus, Rdt 24 %
PF capillaire 205- 207, 5°C (décomposition)
IR (KBr) 3354,4 (vNH amide) , 1618,5 (vCO amide secondaire) H RMN ((CD3)2SO) δppm 8, 12 (t, 1 H, NH) , 7,7 (s, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 5,95 (s large, 2H, NH2)
, 4,6 (d, 1 H) , 3,85 (s, 3H) , 3,45 (m, 1 H) , 3,35 (dd, 2H) , 2,72 (dt, 2H) , 2,4 (t, 2H) , 2,05 (td, 2H)
, 1 ,75 (dt, 2H) , 1 ,4 (massif, 2H)
Exemple 4 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[2-(4-hydroxypipéridin-1 - yl) éthyl] benzamide
Figure imgf000014_0001
Selon exemple 2
IR (KBr) 3335 (vNH amidique) , 1618 (vCO amide secondaire)
1H RMN (CDCI3) δppm 8,2 (t, 1H, NH) , 8,12 (s, 1H) , 6,25 (s 1H) , 4,35 (s large, 2H, NH2) ,
392 (d, 2H) 2,22 (td, 2H) , 1,95 (m 2H) , 1,85- 1,3 (massif 4H) , 0,7 (dd, 2H) , 0,42 (dd, 2H)
Exemple 5 : 4-amino-5-chloro-2-éthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Figure imgf000015_0001
Etape A : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[3-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Selon exemple 1
Etape B : 4-amino-5-chloro-2-éthoxy N-[3-(4-hydroxypipéridin-1-yl) propyl] benzamide
Selon exemple 2
IR(KBr) 1635,5 (vCO amide)
1H RMN ((CD3)2SO) δppm 7,81 (t, 1H, NH) , 7,65 (s, 1H, Ar-H) , 6,45 (s, 1H, Ar-H) , 5,85 (s large, 2H, NH2) , 4,55 (s large, 1H, OH) , 4,05 (q, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,25 (q, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,8 -1,5 (massif, 4H) , 1,4 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H)
Exemple 6 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[3-(4-hydroxyméthylpipéridin-1- yl)propyl] benzamide
Figure imgf000015_0002
Selon exemple 1 PF capillaire 148, 8°C
IR (KBr) 1654 (vCO amide secondaue)
1 H RMN (CDCI3) δppm 8, 1 (s, 1 H Ar-H) , 7,75 (t, NH) , 6,3 (s, 1 H, Ar-H) , 4,4 (s large, 2H,
NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3) , 3,5 (m, 4H) , 3 (dtd, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 1 ,95 (dt, 2H) 1 ,82 (m, 2H) ,
1 8 (m, 2H) , 1 ,55 (m, 1 H) , 1 ,35 (m, 2H)
Exemple 7 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N[2-(4-hydroxyméthylpipéridin-1 -yl)éthyl] benzamide, chlorhydrate
Figure imgf000016_0001
Dans un tπcol équipé d'une arrivée d'azote sont introduits 2,41 g (1 1 ,9 mmol) d'acide 4-amιno-5- chloro-2-methoxy benzoïque 1 ,94 g (1 1 ,9 mmol) de carbonyldiimidazole et 40 ml de THF (distillé sur Na/benzophénone et conservé sur tamis moléculaire) Le mélange réactionnel est agité 45 minutes a température ambiante Le chlorhydrate de la (2-éthylamιno)-4- hydroxytnéthylpipéπdine (synthétisée selon l'exemple 3) 2,76 g (1 1 ,9 mmol) et 3,62 g (35,8 mmol) de tπéthylamine dissous dans le THF sont ensuite ajoutés Apres 20 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu acidifié pH = 1 extrait à l'AcOEt puis alcalinise, sature en K2CO3 et extrait au CH2CI2 Les phases CH2CI2 sont lavées successivement avec NaHCθ3 8 % et NaOH 5N, puis séchées sur Na2Sθ4 et concentrées sous vide. Le résidu brut est chromatographié sur colonne flash d'alumine avec un système éluant CH2Cl2/AcOEt MeOH/NH4θH 90/5/5/0,44 La base obtenue est transformée en chlorhydrate avec un excès d'éther chlorhydπque Le sel cristallise dans un mélange EtOH/H2θ 60 mg sont obtenus.
PF capillaire décomposition à 280°C
IR(KBr) 16361 (vCO amide secondaire)
1 H RMN ((CD3)2SO) δppm 9,65 (s large, 1 H, N+H pipeπdinique) , 8,25 (t, 1 H,NH) , 7,65 (s,
1 H, Ar-H) , 6,45 (s, 1 H, Ar) , 6 (s large, 1 H, OH) , 3,8 (s, 3H, OCH3) , 3,6 (t, 2H) , 3,5 (ddd, 2H)
3,2 (d, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 2,9 (dt, 2H) , 1 ,8 (ddd, 2H) , 1 ,6 (m, 1 H) , 1 ,4 (ddd, 2H) Exemple 8 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N[2-(4-hydroxy-4-méthylpipéridin-1-yl) éthyl] benzamide
Figure imgf000017_0001
Synthétise de la même manière que I exemple 3
La 4-hydroxy-4-méthylpιpeπdιne a ete synthétisée selon J Med Chem, 1965, 8, 766-776
IR (CHCI3) 3406,5 (vNH amide), 1635,5 (vCONH)
RMN (DMSO-d6) b ppm 8, 1 (t, 1 H NH) , 7,7 (s, 1 H) , 6 45 (s, 1 H) , 5,9 (s large, 2H, NH2) , 4, 15
(s large, OH) , 3,85 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 1 ,5 (m, 4H) , 1 ,1 (s, 3H)
Exemple 9 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[2-(4-hydroxy-pipéridin-1 -yl-N-oxyde) éthyl] benzamide
Figure imgf000017_0002
A une solution de l'exemple 3 (0,4 g , 1 ,22 mmoles) dans 300 ml de CH2CI2, ajouter 3- chloroperbenzoïque (0,27 g , 1 ,59 mmoles) à température ambiante Agiter une nuit à température ambiante puis concentrer sous vide Reprendre le résidu par CH2CI2 et laver par
NaOH 1 N
Saturer la phase aqueuse basique avec du K2C03 et filtrer le précipité Le précipité est purifié sur colonne d'alumine (CH2CI2/AcOEt/MeOH/NH4OH 80/10/10/1 )
On obtient deux isomères (rdt 13 %)
Isomère le moins polaire RMN (CD3OD) δ ppm 7,8 (s, 1 H) 6,5 (s, 1 H) , 4, 1 -3,9 (m, 6H) 3,65-3,45 (m, 4 H) , 3,2 (m, 2H) , 2,4 (m, 2H) , 1 ,7 (m, 2H)
- Isomère le plus polaire
RMN (CD3OD) δ ppm 7,8 (s,H) , 6,45 (s, 1 H) , 3,9-3,7 (m, 6H) , 3,4-3,3 (m, 6H) , 2 2 (m, 2H) , 1 ,9 (m, 2H)
Résultats pharmacologiques
I - Stimulation de la motricité gastrointestinale
Electromyographie gastrocolique chez le lapin
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité électrique du muscle lisse directement responsable du péπstaltisme digestif Les enregistrements sont réalisés chez le lapin vigile à jeun
Protocole
Les lapins mâles néo-zélandais Californiens de 2,5 à 3 kg sont équipés, sous anesthésie générale au thiobarbital, d'électrodes de nickel-chrome implantées sur
- l'antre à 1 cm du pylore (P-1)
- le côlon a 5 et 8 cm de la valvule iléo-caecale (vie + 5 et vie + 8 cm)
Les enregistrements électromyographiques débutent cinq jours après l'intervention chirurgicale sur des animaux vigiles à jeun depuis 12 heures et maintenus dans des boîtes à contention Le produit à tester est administré par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,5 ml à la dose de 0,7 mg/kg. Il est solubilisé dans 10 à 20 μl d'acide acétique pur Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté par NaOH 0, 1 N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5
Le véhicule du produit est utilisé comme placebo II est constitué d'acide acétique dilué (10 à 20 μl dans 0,5 ml de sérum physiologique), Son pH est également réajusté par NaOH 0, 1 N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5
L'enregistrement débute à T0 La première injection intraveineuse (produit ou véhicule) est effectué 1 heure plus tard (T1 h) La deuxième injection intraveineuse (véhicule ou produit) est réalisée à T2h Le retour à la ligne de base est vérifié avant chaque administration L'activité des produits et du véhicule est évaluée sur les 30 minutes d'enregistrement qui suivent leur injection
L'analyse statistique est réalisée selon le test de Dunnett qui compare les périodes d'enregistrement sous véhicule a l'ensemble des périodes d'enregistrement sous l'action des produits Le seuil de signification est fixé à 5 %
Résultats
L'activité myoelectnque spontanée s'organise sur l'antre en salves de potentiels qui apparaissent en présence du véhicule avec une fréquence égale à 1 , 1 ± 0,3 salves/min chez 150 lapins
Sur le côlon l'activité électrique s'organise en ondes lentes (17 cycles par minute) surimposées de façon aléatoire de salves de potentiels responsables du péπstaltisme Les résultats sont donc exprimes en pourcentage d'ondes lentes surchargées de salves de potentiels En présence du véhicule l'index moteur du côlon vie + 5 est égal en moyenne à 22 ± 6 % (n = 160 lapins), celui du côlon vie + 8 est égal en moyenne à 24 ± 5 % (n = 160 lapins) Les molécules testées stimulent significativement (p < 0,05) le péπstalstisme digestif lorsque la fréquence sur l'antre est supérieure ou égale à 1 ,6 salves/mm et l'index moteur sur le côlon est supérieur ou égal à 35 %, quel que soit le segment enregistré (côlon vie + 5 et côlon vie + 8) Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau I) ainsi que ceux des comparateurs (composés A-E). Les composés selon l'invention stimulent de façon significative le côlon proximal (Vie + 5 et Vie + 8) contrairement aux comparateurs
Il - Motricité colique chez le chien
Le principe du test consiste à enregistrer l'activité contractile du colon chez l'animal vigile et à jeun
Six chiens femelles Beagle, de 8 à 10 kg sont équipés, sous anesthésie générale, de jauges de contrainte implantées sur
- le côlon proximal à 3 cm de la valvule iléo-caecale (vie + 3)
- le côlon transverse à 9 cm de la valvule iléo-caecale (vie + 9)
L'enregistrement débute dix jours après l'intervention chirurgicale L'animal vigile et a jeun depuis la veille est placé dans une cage à digestibilité et raccordé au dispositif d'enregistrement Les trois premières heures constituent l'enregistrement en période témoin, puis le produit testé à la dose de 1 mg/kg ou le véhicule (acide acétique dilué) est injecté par voie intraveineuse sous un volume égal a 0 8 ml Le pH est compris entre 5 et 7,5 et l'osmolalite est comprise entre 100 et 300 mosmol/l
Le même chien est enregistre tous les trois jours et ne reçoit qu'une seule injection par séance d'enregistrement
L'activité est quantifiée sur les deux heures d'enregistrement qui suivent l'injection de la molécule et comparée a l'aide du test de Dunnett aux enregistrements obtenus sous véhicule
Le seuil de signification est égal à 5 % Les paramètres utilises pour évaluer l'activité du produit sont la fréquence des contractions et la durée de stimulation de la motricité colique
Chez le chien a jeun, en période basale, il apparaît en moyenne deux contractions coliques par heure d'enregistrement Dans ces conditions expérimentales, la motricité colique est significativement stimulée (p _. 0,05) lorsque la fréquence des contractions par heure est supérieure ou égale a 2,8
Les composes comme le metoclopramide ou possédant une pipéridine non substituée par un hydroxyle ou hydroxyalkyle n'ont pas d'effet sur l'activité colique a l'inverse des composes selon l'invention
A titre d exemple, les composes des exemples 1 et 3 stimulent de façon significative la motricité colique chez le chien avec une durée supérieure à 120 minutes
Les résultats sont regroupes dans le tableau II
III - Analgésie viscérale
L'activité analgésique viscérale a ete étudiée sur un modèle de douleur digestive chez le rat vigile Cette douleur est provoquée par la distension du côlon a l'aide d'un ballonnet
Protocole
Les rats mâles Sprague-Dawley d'environ 180 g à jeun depuis la veille sont utilisés Sous légère anesthésie au fluothane, une sonde intrarectale est introduite à 5 cm de l'anus et 1 ,5 ml d'acide acétique à 1 % est injecté Une heure trente après l'irritation, un ballonnet en latex (0 à vide 2 mm, longueur 1 cm) monté sur un cathéter en polyéthylène est introduit dans le côlon sur le site de l'irritation
Le produit à tester ou le véhicule (acide acétique dilué) est administré per os sous un volume de 1 ml, puis le rat est mis en observation dans un cπstallisoir
La distension du côlon est réalisée 2h30 après l'irritation Elle est effectuée sous un volume fixe égale a 1 ,5 ml d'eau distillée La distension colique provoque une douleur digestive objectivée par des crampes abdominales dont le nombre reflète l'intensité de la douleur La distension colique est maintenue pendant 10 minutes au cours desquelles les crampes abdominales sont dénombrées L'analyse statistique est effectuée a i'aide du test de Dunnett qui compare un même groupe d'animaux véhicule (6) à plusieurs groupes de rats (6 animaux par groupe) ayant reçu les molécules étudiées Le seuii de signification est fixé à 5 %
Les molécules sont testées par voie orale à 1 -10-100 et 1000 μg/kg Elles sont solubilisées dans
10 à 20 μl d'acide acétique pur Le volume est complété avec du sérum physiologique Le pH est réajusté (NaOH 0, 1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5
Le véhicule utilisé comme placebo se compose d'acide acétique dilué (10 à 20 μl dans 1 ml de sérum physiologique) Son pH est reajusté (NaOH 0, 1 N) à des valeurs comprises entre 5 et
7 5
Résultats
Vingt à vingt deux crampes abdominales, en moyenne, sont observées pendant les 10 minutes de distension colique chez le groupe de rats véhicule (n = 200 rats)
Les molécules testées diminuent significativement (p < 0,05) la douleur digestive lorsque le nombre de crampes abdominales est inférieur ou égal à 15
Les résultats des composes selon l'invention sont donnés ci-après (tableau III)
Les composés selon l'invention diminuent significativement la douleur digestive
TABLEAU I EMG gastro-colique chez le lapin à 700 μg/kg i v
Figure imgf000022_0001
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ± écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés
Figure imgf000023_0001
* Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett) (moyenne ± écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU II Moinciifj colique chez le chien a 1 mg/kg i.v
Figure imgf000024_0001
* statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett)
Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU III
Analgésie viscerala chez le rat à 1 , 10 , 100 et 1000 μg/kg p o
(nombre moyen de crampes abdominales + écart-type)
Figure imgf000025_0001
' Statistiquement différent du placebo à p < 0,05 (test de Dunnett)

Claims

REVENDICATIONS
1 Composés de formule générale
Figure imgf000026_0001
I dans laquelle
- n = 1 ou 2,
- R-| est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé en C-| à Cg ou un groupe cycloalkyle en C3 a Cg, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 a 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du noyau aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène,
- R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-| à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié,
- R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à C4, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que l'un de R2 ou de R3 représente OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C-| à C4 linéaire ou ramifié
2 Composés selon la revendication 1 , caractérises en ce que l'atome d'azote de la pipéridine est sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydπque, bromhydπque, sulfuπque, nitrique, phosphoπque, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumaπque, lactique, succinique, tartπque, malique, pamoique
3 Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que la pipéridine est sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante
Figure imgf000026_0002
où Y est un groupe alkyle en C-| à Cg ou un groupe benzyle, et X" est Br ou I", et R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 4 Composes selon l une des revenαications 1 a 3, de formule I dans laquelle P -j = CH3 ou ethyle, n = 1 ou 2, R2 = OH ou CH2OH et R3 = H
5 Composes selon l'une des revendications 1 a 4, de formule I dans laquelle R-j = CH3, n = 1 ou 2, R2 = OH et R3 = H
5 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composes selon l'une des revendications 1 a 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable
7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, parentérale ou rectale
8 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 μg/kg/jour a 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 μg/kg/jour a 2 mg/kg/jour par voie parentérale
9 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 μg a 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg a 200 mg de principe actif par prise, a raison de 1 à 4 prises par jour
10 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 a 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 μg a 100 mg de principe actif par injection, a raison de 1 a 2 injections par jour
11 Utilisation d'un ou plusieurs composes selon l'une des revendications 1 a 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut l'émésis, l'achalasie oesophagienne, la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la pseudo obstruction intestinale chronique,
- s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas l'atonie colique, le ralentissement du transit colique, la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique. la pseudo-obstruction colique chronique, le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable.
12. Utilisation selon la revendication 11 , caractérisée en ce que lesdits composés sont utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse et analgésiques viscéraux.
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