BE439192A - - Google Patents

Description

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   " Procédé de préparation de composés de tétrahydroisoquinoléine   On   a découvert que les tétrahydroisoquinoléines qui sont substituées sur l'azote par un radical ou reste aralcoy- le ou   aralcoylène   et contiennent dans un des deux noyaux benzéniques au moins deux groupes hydroxyle acylés, et en particulier acétylés, se trouvant de préférence en position ortho l'un par rapport à l'autre exercent des effets anal- gésiques.

   Ces composés peuvent d'ailleurs porter d'autres substituants, par exemple des groupes alcoyle ou alcoylène aux endroits les plus divers de la molécule et être substi- tués sur le deuxième noyau benzénique par un groupe hydroxy- le et/ou, respectivement, par ses dérivés fonctionnels, par exemple des groupes alooxy et/ou, respectivement, alcoylène- 
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 dioxy. 4a4Lh La préparation des composésrSteffectue d'une manière connue en soi par exemple par fixation du radical aralcoyle 

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 ou aralcoylène voulu sur l'atome d'azote d'une tétrahydroiso- quinoléine substituée convenablement.

   On peut opérer cette fixation en faisant agir sur des tétrahydroisoquinoléines      des dérivés d'un alcool aralooylique ou, aralcoylenique, par exemple des halogénures des esters benzènesulfoniques ou   toluènesulfoniques.   Entse autres , on peut aussi prépa- rer les composés susdits en faisant réagir une tétrahydroiso- quinoléine substituée convenablement avec une aldéhyde d'aralcoyle ou d'aralcoylène ou avec une oétone   d'aralcoyle   ou d'aralcoylène suivant   Leuokart-Wallaoh.   



   Enfin, on peut fabriquer les composés susdits en fixant sur l'atome d'azote d'une isoquinoléine ou d'une dihydroiso- quinoléine le radical aralcoyle ou aralcoylène voulu, par action d'un des composés décrits plus haut, dérivés des al- oools aralcoyliques ou aralcoyléniques et en hydrogénant les sels quaternaires formés. L'hydrogénation peut, suivant le produit final désire, être réalisée de telle façon que seu- les les liaisons doubles de l'anneau pyridique ou encore les liaisons doubles du substituant   aralooyle   soient hydrogénées. 



  L'hydrogénation peut par exemple être effectuée catalytique- ment ou, si l'on veut réduire partiellement, avec des mé- taux le cas échéant en présence d'acides. 



   Dans toutes ces réactions, un des composés à transfor- mer doit porter sur le noyau benzénique au moins deux groupes hydroxyle aoylés se trouvant, de préférence, en position ortho l'un par rapport à l'autre. Les groupes hydroxyle peuvent être estérifiés par de l'acide formique, de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide butyrique ou d'autres acides organiques. De préférence, on emploie des composés acétylée.

   Les composés à faire réagir peuvent en outre être substitués par des radicaux alcoyle ou alooyléne à n'importe quel endroit et être substitués dans le noyau benzénique exempt de groupes aoyloxy par un groupe hydroxyle et/ou , respectivement, par ses dérivés   fonctionnels,comme   les 

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 groupes   alcoxy   et/ou, respectivement, les groupes   alcoylène-   dioxy. 



    EXEMPLES*    
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 1.) 7,1 gr. de bromhydrate de l,3-diméthyl-6,7-diaoé- toxy-1#2,394-tétrahydroisoquinoléine fondant à 238-24000. sont dissous dans l'eau, additionnés de carbonate de potas- sium et la base libre est chassée par agitation avec de l'éther. A la solution d'éther bien déshydratée, on ajoute 1,9 gr. de bromure de -phényl-allyle préparé fraîche- ment et l'ensemble est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 5 heures. Ensuite, l'éther est chassé par évapora- tion et le résidu est chauffé pendant 30 min. à 100 . On reprend à l'éther, on sépare à la trempe le   bromhydrate   de la base de départ et l'on précipite la 1,3-diméthyl-2- (      -phénylallyl)-6,7-diaoétoxy -1,2,3,4- tétrahydroieequi- noléine de la solution d'éther par de l'acide bromhydrique dans l'éther.

   Le bromhydrate qui se précipite à l'état amor- phe est dissous dans l'eau; la solution est alcalinisée avec du carbonate de potassium pendant qu'on refroidit à la gla- ce; la base est chassée à l'éther et le résidu d'éther est distillé dans un bon vide élevé. Après une tête de matière première inchangée, il passe 1,8 gr. de la base désignée dans le titre à une température de 170-180  du bain, sous 0,004 mm, à l'état de résine incolore ne oristallisant pas. 



  Le ehlorhydrate et le bromhydrate sont amorphes eux aussi. 
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  2.) 2$2 gr. de 1,3-diméthyl-6,7-diacétoxy-1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine, formée par   aoétylation   du bromhydrate de 

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 1,3-diméthyl-8,7-dioxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine par l'anhydride acétique dans l'acide acétique cristallisable ou par hydrogénation catalytique duibromhydrate de 1,3-diméthyl- 6,7-diacétoxy-3,4-dihydroisoquinoléine dans l'acide acétique   cristallisable,dissolution   du bromhydrate fondant à 240-242 C dans l'eau,   alcalinisation   et épuisement à l'éther,sont chauf- fés à 60  pendant 6 heures avec 1,0 gr, d'iodure de -phé- nyl-propyle soigneusement à l'abri de toute humidité.

   Après le refroidissement , on précipite à l'éther liodhydrate de la base de départ et l'on distille la base formée dissoute dans l'éther dans un haut vide de 0,01 mm, dans lequel,après une tête de matière première inchangée,   elle/passe   à une température de 190- 200 C du bain.On dissout dans l'éther,on filtre et l'on   précipi-   te par de l'acide chlorhydrique dans l'éther le chlorhydrate de 
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 1,3-diméthyl-2- (-phénylpropylj-6,7-diaeétoxy-1,2,3,4-têtra- hydroisoquinoléine , qui, après la recristallisation dans le méthanol avec addition d'éther absolu, fond à   154-156'C,   
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 3.) 2,6 gr.

   de 1-méthyl-6,7-diacétoxy-3,4-dihydro-isoqui- noléine, formée par acétylation de bromhydrate de 1-méthyl- 6,7-dioxy-3,4-dihydroisoquinol6ine par de l'anhydride acétique à 100 , dissolution dans l'eau, précipitation par une solution de carbonate de potassium saturée et glacée et épuisement à   l'éther ,   sont chauffés à 70 C avec 3,5 gr.   d'iodure   de )(-,   -phényl-propyle   pendant 1/2 heure. On malaxe avec de l'éther, on recristallise dans l'alcool absolu, l'iodure de 1-méthyl-2- 
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 ( -phénylpropyl)-6,7-diaaétoxy-3,4-àihyàro-isoqninoléinium formé et l'on réduit ensuite le sel quaternaire fondant à 194- 196 C par ébullition pendant deux heures avec de la poussière de   zino   dans de l'acide acétique cristallisable.

   On sépare 

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 à la trempe à chaud de la poussière de zinc en excès, on préoi- pite avec de l'éther, on reprend par du méthanol et l'on verse dans de l'ammoniaque diluée refroidie à la glaoe. La base qui précipite est séparée à l'éther; l'éther est lavé aveo une les- sive de soude diluée et glacée et de l'eau, il est déshydraté 
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 et évaporé.

   Le résidu , la 1-méthyl-2( -phénylpropyl)-6,?diaoétoxy -1,2,3,4-tétrahydro-isoquinol6ine distille dans un haut vide de 0,01 mm à une température de   180-185.0   du bain. 
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 4.) 0,6 gr. de l-m6thyl-6,7-dîpropionyloxy-3,4-dihydro- isoquinoléine sont chauffés à 60 C pendant 10 minutes avec 0,8 gr. de bromure de   -phényl-allyle .   On malaxe avec de l'éther , on aspire à la trompe, on dissout le bromure de 
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 1-méthyl-2-( f -phénylallyl)-6,7-àipropionyloxy-6,4-àihydro- isoquinoléinium formé, dans une quantité décuple d'acide pro- pionique et l'on réduit en chauffant pendant 3 heures avec 1 gr. de poussière de zinc à 100 .

   On continue à travailler comme dans l'exemple 3 et l'on distille la   1-méthyl-2-(   -phé- 
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 nylaillyl)-6,7-dipropionyloxy -1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine formée, dans un vide élevé, dans lequel elle passe (distille) sous 0,01 mm à une température de   195-200.   du bain. 
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  5.) 1 er. de bromure de l-méthyl-2-( -phénylallyl)-6,7- àipropionyloxy-3,4-àihydro-isoquinoléinium formé suivant l'exem- ple 4 est agité sous l'hydrogène dans   10   cc. d'acide propioni- -5- 

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 que avec un catalyseur au sulfate de palladium-baryum, ce qui produit une absorption d'une quantité d'hydrogène un peu supé- rieure à celle calculée pour 2 molécules On sépare la solution du catalyseur par filcration, on évapore dans le vide, on dissout le résidu dans l'eau, on précipite au   oarbona-   te de sodium la base formée, on épuise à l'éther et l'on dis- 
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 tille la 1-méthyl-2-( -phénylpropyl)6,7-dipropionyloxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine formée, dans un vide élevé, dans lequel elle passe, après une tête, à une température de 190-200 C du bain. 
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   6.) 1 gr. de bromure de 2- -méthyl-ss   -(3','-   diacéto- xyphényl)-éthyl] -isoquinoléinium formé par action de   dialdé-   
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 hyde homophtalique sur du bromhydrate d' -méthyl-/3 -(3,4diacétoxy-phényl)-dthylamine fondant à 150-15200.e est chauffé      à l'ébullition au réfrigérant à reflux pendant 2 heures avec 1 gr. de poussière de.zinc dans 5 cc. d'acide acétique cristal- lisable. On sépare à chaud par filtration la   solution.alors     incolore)de   la poussière de zinc en excès, on précipite le filtrat à l'éther, on dissout le précipité dans un peu de mé- thanol et l'on verse dans un excès d'ammoniaque diluée glacée. 



  La base qui précipite est séparée à l'éther; celui-ci est lavé avec de la lessive de soude diluée glacée et avec de   l'eauµ;   il est déshydraté et chassé par évaporation, et le résidu, la 
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 2-  -methyl-/5 -(3',4'-diaoétoxyphényl)-éthyl J -1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine est distillée)dans un vide élevé. Elle passe sous 0,01 mm à une température de 180-185 C du bain. 

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   REVENDICATIONS.

Claims (1)

1. 1. Procédé de préparation de tétrahydroisoquinoléines substituées sur l'azote par un aralcoyle ou un aralcoylène, qui contiennent au moins 2 groupes hydroxyle aoylés dans un des deux noyaux benzéniques, caractérisé en ce qu'on fait agir sur une isoquinoléine, sur une dihydroisoquinoléine ou sur une tétrahydroisoquinoléine substituée convenablement un dérivé d'un alcool aralooylique ou aralooylénique et, pour autant qu'on soit parti d'isoquinoléine ou de dihydroisoquinoléine , en ce qu'on hydrogène le sel quaternaire ainsi formé de façon à obte- nir la tétrahydroisoquinoléine correspondante.' 2. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que ,comme dérivés d'un alcool aralooylique ou aralcoyléni- que, on emploie des halogénures d'aralcoyle ou d'alcoylène.

   3. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que, comme dérivés d'un alcool aralooylique ou aralooylénique, on emploie des esters benzènesulfoniques ou toluènesulfoniques de ces alcools.

   4. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que, comme dérivés d'un alcool aralcoylique ou aralcoylénique, on emploie des aldéhydes aralcoyliques ou aralcoyléniques ou bien des cétones aralcoyliques ou aralcoyléniques.

   5. Procédé suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés qui sont substitués dans le noyau ou dans la chaîne aliphatique par d'autres substituants par exemple des radicaux alcoyle et/ou alcoylène.

   6. Procédé suivant les revendications 1 à 5, Caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés qui sont substitués sur <Desc/Clms Page number 8> le noyau benzénique exempt de groupes acyloxy par un groupe hydroxyle et/ou par ses dérivés fonctionnels comme les groupes alcoxy et/ou, respectivement, les groupes alcoylènedioxy.