BE450180A

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Publication number: BE450180A
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Description


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  "Procédé de fabrication d'amines aliphato-aromatiques secondaires et tertiaires." ------------------------------------------------------------------ 
Il est connu que la   dioxyphényléthylamine,   de façon analogue à l'adrénaline, provoque par suite d'une excitation périphérique du système nerveux sympathique, un rétrécissement des viscères et en conséquence une augmentation de la tension artérielle. Par contre, ce composé n'a pas d'effets analgésiques, de'même que l'adrénaline ou les dérivés substitués de la dioxyphényléthylamine provenant de l'introduction d'un groupe éthylique mu propylique. 



   On a trouvé de façon surprenante que les composés qui contiennent, liés à l'azote, en plus d'un groupe dioxyphénylal- coylique ou   -alcoyléniq,ue,   un groupe phénylalcoylique- ou al- coyléniq,ue ayant la formule de base : 
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 (OH)-C6H3 Rl-N-R2-C6H5 
R3 dans laquelle R1 et R2 symbolisent des radicaux alcoyliques ou alcoyléniques, à chaîne droite ou bifurquée et R3 de l'hydrogène ou un radical alcoylique ou   alcoyléniaue   à chaîne droite, possè- dent des propriétés analgésiques à condition de répondre aux exigences suivantes:

   

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1  En dehors des deux groupes hydroxyles aux nuels   l'un   des noyaux benzéniques est relié,ce même noyau ne doit être lié à aucun autre groupe hydroxyle et le second noyau benzénique doit être couplé tout au plus à un seul groupe hydroxyle libre. 



   2  La somme des atomes de carbone contenus en R1 et R doit être de 4 au minimum dans le cas de composés ne conte- nant que deux groupes hydroxyles couplés à l'un des noyaux ben- zéniques et de 6 au minimum dans le cas de composés contenant un groupe hydroxyle supplémentaire, lié à l'autre noyau benzé- nique, 
La position des deux groupes hydroxyles couplés à l'un des noyaux benzénioues est indifférente, aussi bien par rapport au noyau flue   l'un   par rapport à   l'autre.   Il en est de même de la position du   groupe   hydroxyle lié à l'autre noyau benzéniaue. 



   Les atomes de carbone présents en R1 et R2peuvent être répartis de façon indifférente sur R1 et R2. On a trouvé que l'action analgésique des nouvelles substances est d'autant plus forte que le nombre total d'atomes de carbone contenus en R1 et R2 est plus grand. 



   En dehors des deux groupes OH à l'un des noyaux ben-   zéniaues   et éventuellement d'un autre groupe OH à l'autre grou- pe benzénique, les deux groupes benzéniques peuvent contenir d'autres groupes de substitution, tels que des radicaux d'hydro- carbures, par exemple des radicaux alcoyliques ou   alcoylénioues   à chaîne droite ou bifurquée, ou des groupes oxyalcoyliques ou   dioxyalcoyléniaues,   ce qui peut influencer de maintes façons l'effet analgésique par rapport aux autres actions de ces composés. 



   Conformément à l'invention, la fabrication du nouveau composé est exécutée soit en libérant, par un procédé connu en soi, les produits de substitutions des groupes hydroxyles dans des composés qui diffèrent des corps qué l'on veut obtenir, uni- auement par le fait qu'au moins un des groupes hydroxyles est transformé en éther-sel ou en éther, soit en introduisant un ra- dical phénylalcoylique ou   phénylalcoylénique   dans une amine pri- maire ou secondaire monophénylalcoylique ou monophénylalcoyléni- oue, le noyau benzénique d'un de ces composants contenant deux groupes hydroxyles et le noyau   benzénique   du second composant pouvant contenir éventuellement un groupe hydroxyle. 



   La libération de groupes hydroxyles transformés en éther ou éther-sel peut se faire de façon connue, par exemple   e   chauffant les substances de départ, soit avec des acides minéraux dilués ou concentrés tels que l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, soit avec des halogénures   d'aluminiup,   tels que le   @   

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 chlorure ou le bromure d'aluminium, soit avec le pentachlorure ou pentabromure de phosphore soit encore, ceci   spécia-   
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 lement dans le cas de la présence de groupes dioxyalcoylénia¯ues, en chauffant avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique en présence de substances réagissant facilement avec l'aldéhyde formique, telles que la phloroglucine ou la ré-   sorcine.   



   La préparation des matières de départ, dans lesquelles au moins un groupe hydroxyle est transformé en éther ou éther- sel peut se faire d'après des méthodes connues pour la prépara- tion d'amines secondaires ou tertiaires, par exemple en hydro- génant des bases de Schiff à base d'aldéhyde ou de cétone et   d'amine,   ou bien en chauffant une amine et une aldéhyde d'après 
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 la méthode de Leuokart-Wallaoh en présence d'acide formique ou d'autres substances facilement oxydables, ou bien encore en faisant réagir une amine   monophénylalooylique   ou   monophénylalooy-   lénique avec un halogénure contenant l'autre radical aralcoyli- que ou aralcoylénique. 



   EXEMPLES. 



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 1  Préparation dl É-méthyl-/3 -3,4-dioxy-phénYl-éthylméthyl-benzyl-anùne. 
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  On fait bouillir 2,0 g d o-méthyl- -3,4-diméthoxy- phényléthyl-méthyl-benzyl-amine (point d'ébullition à 16 mm 220-225 ), avec dix fois autant d'acide iodhydrique en ajoutant un peu de phosphore rouge, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d' iodure de méthyle. La solution acide est filtrée sous un tampon de CO2 et le filtrat est concentré dans une atmosphère de CO2 sous vide. Dès que des cristaux commencent à se former on interrompt la distillation. Au refroidissement 
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 l'hydroiodure de l' p-méthyl- /, 3,4-dioxyphényléthyl-méthylbenzylamine cristallisé. 



  2  Préparation d' o(-méthYl-6 -3 t4-dioxy-phényléthyl- 4-isopropyl-benzylamine. 
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  On fait bouillir 2,0 g d'hydrochlorure   d'#   -méthyl- 
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 -3,4-dinzéthoxy-phénéth,yl-4q-isopropyl-benzrlamine ,"1:T?nt un point de fusion de 156 - 158  (préparé par hydrogénation cata- lytinue de la base de Schiff à base de méthyleu,"jénylan.:Lne et d'aldéhyde cuminique) avec   20   cc d'acide   iodhydrinue   incolore à point d'ébullution constant, en ajoutant un peu de phosphore 
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 rouge, jusnutà ce ou'il n'y ait plus de dpage-mont d. iodure de méthyle. Au refroidissement une huile, généralement un peu teintée, se sépare. On la recueille.

   La couche anueuse donne à l'évaporation sous vide, dans une atmosphère de CO2, des cris- 
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 taux d'hzrdroiodüre dQ 0( -mc--thyl-/3 -3,4-dioxf-phénéthyl-4t-iso- propyl-benzylamine, nu'on recristallise à partir de leur solu- tion en acide iodhydrinue dilué. Le point de fusion des cristaux après pressage sur terre cuite et séchage sur la potasse est de 132 . On fait bouillir la couche huileuse en solution dans du HI dilué avec du charbon animal. Les cristaux nui se forment après repos ont les mêmes propriétés cue ceux issus de la solution aoueuse. 
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  SO Préparation de 3,4-dioxy-benzyl-éthyl-phénpropyl- amine. 
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  On fait bouillit* dans un courant de CO2 3,0 g de 
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 3,4-diméthoxybonzyl-éthvl-phenpropylamine (préparée à partir d'aldéhyde vératrioue et d'éthyl-nhénpropylamine d'après le procédeT.euckart-Wallach) ayant un point d'ébullition à 15 mm de 235-238  avec 30 cc d'acide iodhydrinue à point d'é- bullition constant, jusnu'à ce que le dégagement d' iodure de méthyle cesse. Le point de fision de l'hydroiodure du   3,4-dio-     xy-benzyl-éthyl-phénpropylamine   est de 127 . 
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  4  Préparation de 3 4-dio benztl- -méth 1- - hén 1- propylamine. 
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 On mélange 2,8 g d'aldéhyde protocatéchinue et 3,0 g   d' #     -méthyl-#  -phényl-propylamine   (1/50     molécule- gramme   de chacun). La solution s'échauffe et devient trouble. On termine la. réaction et élimine l'eau en chauffant au bain-marie sous vide 

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 en faisant passer de l'hydrogène. On   reprend   le produit dans de l'alcool absolu et on hydrogéna de façon catalytique avec du noir de palladium. Après absorption de 480 cc de H2 la ré- action s'arrête. On neutralise la solution avec de l'acide bromhydrique et on chasse la plus grande partie de l'alcool sous vide. Dans le résidu on précipite prudemment l'hydrobro- mure au moyen d'éther.

   Le sel précipité qui précipite facile- ment de façon huileuse est recristallisé à partir de sa solu- tion dans de l'acide bromhydrique dilué. Après séchage dans le vide sur de la potasse il a un point de fusion de 155 . 
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  5  Préparation de 1.2-doxYbenzYl-q -méth²l- f -phényl- propylamine. 
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  On fait bouillir dans un courant de CO2, pendant deu 
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 heures, 2,0 g de 1-oxy-2-méthoxybenzyl-± -méthyl- -phényl- propylamine (obtenupar hydrogénation catalytique de la base de Schif f à base d'orthovanilline et 6!.. -méthyl- '( -phényl-pro- pyl-amine) avec 20 cc d'acide bromhydrique à point d'ébullition constant. Purification comme dans exemple 1. 
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  6  Préparation d',-ra6thyl-3 -5,4-dioxy-phénylphén,yl-éthY1-amineo 
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On fait bouillir pendant 45 minutes dans un courant de CO2, 2,0 g d'hydrochlorure de safryl-phénéthylamine, d'un point de fusion de 197 - 198  (issu de safrylamine et de bro- mure de phénéthyle) avec 20 cc d'acide iodhydrique incolore à point d'ébullition constant et 0,3 g de résorcine. On ajoute ensuite 20 cc d'eau.

   Après traitement avec du charbon animal 
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 et filtration, l'hydroiodure de l' -méthCl- -3,4-dioxyphé- nyl-phénéthylamine d'un point de fusion de 1550 cristallise. 

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 7  Préparation d -.éth 1- -x -diox - hén 1.-éthsl- éthyl- >5 -phénylpropylarline 
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 2,0 g d'hydrochlorure dt -réthyl- - i,4-dimthoxy- phényléthyl-éthyl-   #   -phénylpropylamine sont   déméthoxylés   comme dans l'exemple 1, l'hydroiodure obtenu par un traitement consé- cutif correspondant a un point de fusion de 158 . 
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  8  Préparation à -m6thyl-/3 -3t4-dioxy-phényléthyls.t-m6thyl. et -phé4ylpropyl amine. 
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  On traite avec de l'acide iodhydrique, de la. façon 
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 indiaupe dans l'exemple 1, de 11 D( -méthyl- /. -3, 4-diméthoxyphn-'nyl-,-thVl- 1-m6thyl- Y'-phénylpropi,riamine d'un point d'ébul- lition de 188-190  à 2-3 mm avec de l'acide   iodhydrioue.   Par un traitement consécutif correspondant on obtient   l'hydroiodure   du 
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 o -méthyl- -3,4-diox,yphényléthyl- t-méthyl-1-phénVl-pro- pylamine. Point de fusion: 163-164 . 



  9  Préparation du( -rnéthyl- 15 -3.4-dioxy-phényl3thyl- $Ô '-méthyl- 1  '-4'oxyphényl-propylamine. 
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   Le composé préparé d'après le procédé   I,euckart-   Wallach à partir de 4-méthoxy-benzyl-acétone et   de 0(   -méthyl- 
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 A-3,4-diméthoxyph6nyl6thylaniine (point d'ébullition de la base à 3 mm : 2150 C, point de fusion de l'hrdrochlorure 169 ) est chauffé de la façon indinuée dans les exemples précédents avec de l'acide bromhydriaue concentré dans un courant de CO2. 



  Par le traitement consécutif du mélange de réaction on obtient 
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 l' hydrobromure de 1   -méth,yl-/, -3, 4-dioxy-phényl-éthyl ( t méthyl- '-4toxyphényl-propylamineo C'est une laaue xxz qu'on ne parvient pas à faire cristalliser. L'analyse donna après séchage sur du P2O5: 

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<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 
<tb> 
<tb> calculé: <SEP> 57,55 <SEP> 6,61 <SEP> 3,53
<tb> 
<tb> 
<tb> trouvé <SEP> : <SEP> 57,75 <SEP> 6,75 <SEP> 3,40
<tb>

Claims

RESUME.

------------------- L'invention a pour objet un procédé de fabrication d'oxyphénylalcoylamines ayant une action analgésique de la formule: EMI7.2 ( OI) 2-C6-Rl- i -R2-C6H5 R3 dans laquelle R1 et R2 symbolisent des radicaux alcoyliques ou alcoyléniques et R3 de l'hydrogène, de l'alcoyle ou de l'alcoy- lène, qui peuvent contenir en dehors des deux groupes OH sur l'un des noyaux benzéniques, au maximum un groupe OH sur l'au- tre noyau benzénique,mais qui peuvent contenir en plus d'autres groupes substituants, et dans lesquelles la somme des atomes de carbone présents en R1 et R2 est au minimum de 4 dans les compo- sés ne contenant que deux groupes OH dans un des noyaux benzé- niques et au minimum de 6 dans les.composés contenant en plus un groupe OH dans l'autre noyau benzénique.

Ce procédé est carac- térisé soit en ce que, dans un composé analogue, contenant au moins un des groupes OH transformé en éther ou en éther-sel, on libère à la manière connue le corps substituant couplé au groupe hydroxyle, soit en ce que, dans une amine monophénylalcoylique EMI7.3 ou,monophénylalcoylénigue primaire ou secondaire, on introduit à la manière connue un radical ph6nylalcoylique ou phénylalooylé- nique, le noyau benzénique d'un de ces deux composants contenant deux groupes hydroxyles et le noyau benzénique du second compo- sant pouvant éventuellement contenir un groupe hydroxyle, un de ces groupes au moins étant de préférence présent au départ sous forme d'éther ou d'éther-sel.