BE583616A - - Google Patents

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BE583616A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Nouvelles sulfonyl-urées et leur préparation." 
On sait, de puis déjà assez longtemps, que certains composés chimiques, administrés per os, ont la propriété dabais- ser la glycémie.   Vonkennel   et Kimmig (voir Klinische   Wochens-   chrift 20   (1941),   page'2) ont décrit les 2-sulfanilamido-5-   aicoyl-1.3.4-thiadiazoles   dont l'action hypoglycémiante a été reconnue par Janbon et ses collaborateurs (voir   Montpellier   méd. 



  21 (1942), page 441; 22   (1942),   page   489).   Plus tard, Loubatières publia des rapports sur des expériences effectuées avec le 2-   sulfanilamido-5-isopropyl-i.3.4-thiadiazoie   sur des diabétiques 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 (voir Sem. h8p., Paris 32 (1956) 1"lge 1). Les suraniam1do-   alcoyi-thiadiazoles   cités sont des sulfonamides exerçant une action bactériostatique prononcée. 



   A la classe des sulfonamides doués d'activité chi- 
 EMI2.2 
 miothérapique appartiennent également les N-sulfaniiyl-N'-aicoyi- urées, par exemple la N-suifanilyi-N'-butyi-urée dont les pro- priétés hypoglycémiantes ont été décrites par Franke et Fuchs (voir Deutache medizinische Wochenschrift 80 (1955), page   1449).   



   On sait également que certains représentants de 
 EMI2.3 
 la série des N-suifonYl-N'-alcOY1-urée qui, au lieu du reste sulfanilyle des composés cités ci-dessus, contilnent des restes sulfonyliques aromatiques ou aussi aliphatiques diversement subs- titués, peuvent 3tre utilisés comme antidir.oétiques aministra- bles par voie buccale (voir Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), page 274). Ces composés n'ont pas d'effet chimiothérapi- que. 
 EMI2.4 
 



  Dans la série des sulfonyl-urées N'.N'-di-suosti- tuées,on a décrit jusqu'à présent la N-benzène-sulfonyl-N'.N'- diéthyl-urée (Voir le brevet de la République Démocratique Alle- 
 EMI2.5 
 mande n  9688) et quelques urées N-alkanesulfonyl-N'N'-di5UbS- tituées (voir   J.Org.Chem.   23 (1958), page 925). Ces composés sont pratiquement inappropriés comme antidiabétiques administra- bles per os. 
 EMI2.6 
 



  La demanderesse a trouvé que les 5ulfonyL-urbes répondant à la formule générale suivante : 
 EMI2.7 
 (dans laquelle R1 représente un reste phénylique dont 1 ou 2 
 EMI2.8 
 atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes alcoyliques ou alcoxyliques ayant au plus 6 atomes de   carne,ou   par des atomes d'halogène, R2 représente un reste hydrocarboné aliphatique 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 syant au plus   4   atomes de carbone, un reste hydrocarboné alicy- clique ayant 5 à 7 atomes de caroone ou le reste benzylique ou   phényéthylique,   et R représente un reste hydrocarboné alipha- 
3 tique ayant au plus   4   atomes de carbone, R2 et R3 xxxx renfermant conjointement au moins 3 atomes de carbone et pouvant aussi re- présenter, conjointement avec l'atome d'azote,

   des membres d'un système hétérocyclique saturé ayant au plus 7 atomes de   caroone),   et les sels de ces sulfonyl-urées, constituaient d'intéressants médicaments qui, tout en étant dépourvus d'action chimiothérapi- que, possédaient de remarquables propriétés hypoglycémiantes. 



   Plus précisément, le symbole R1 de la formule pré- cédemment indiquée peut être, par exemple, l'un des rentes sui- vants : des restes phényliques substitués, comme le reste méthyl- phénylique, plus particulièrement p-méthylphénylique, le reste éthylphénylique, propylphénylique, butylphénylique, pentylphé- nylique ou hexylphénylique. Les substituants peuvent être aussi bien linéaires que ramifiés; outre la position para, le substi- tuant peut occuper aussi d'autres positions, en particulier la position méta dans le reste phénylique.

   De plus, on peut envisa- ger pour R1 des restes halogénophényliques, comme les restes   chlorophényliques   et   bromophényliques.   Mentionnons aussi des restes phényliques disubstitués, comme les restes   dialcoyl-,   diaicoxy-,   dihalogéno-   ou   alcoyl-alcoxy-p@ényliques,   Il peut également s'agir de restes phényliques qui, outre un groupe al-   coylique   ou   alcoxylique,   contiennent un atome d'halogène, par exemple un groupe   méthyl-chloro-phénylique.   Les substituants peuvent se trouver en des positions quelconques du noyau benz/é- nique. 



   La présente invention a pour objet la préparation des composés répondant à la formule indiquée, préparation qui peut êtreeffectuée par les   méthodes   généralement utilisées pour 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 -La préparation de telles sulfonyl-urées. Par exemple, on peut faire réagir des benzene-sulfonamides, de préférence sous forme de leurs sels ou en présence de corps générateurs de sels, avec 
 EMI4.2 
 des halogénures d'acides carbamiques t1.#µ-disuDstitués, ou, in-   versement,   faire réagir des halogénures d'acides benzène-sulfo- nyl-carbamiques avec des amines   secondair  en présence d'accep- teurs d'acides.

   Au lieu des halogénures d'acides benzène-sulfo-   nyl-carbamiquesil   peut être préférable d'utiliser des isocyanates de benzène-sulfonyle ou des composés qui forment des isocyanates de sulfonyle dans les conditions réactionnelles. Une autre possi- bilité de synthèse consiste à faire réagir des benzène-sulfonyl- uréthanes avec des amines secondaires, ou, inversement, des   N.N-dialcoyluréthanes   avec des sulfonamides en présence d'agents générateurs de sels.

   On peut aussi faire réagir des   benzène-sui-   fonyl-urées, des   bis-benzène-sulfonyi-urées   ou des N-benzène 
 EMI4.3 
 sulfonyl-N'-acyl-urées avec des  mines secondaires appropriées ou,   inversent,   des benzene-sulfonamides convenables avec des composés qui cèdent le reste 
 EMI4.4 
 On peut également obtenir les produits recherchés on faisant 
 EMI4.5 
 réagir des éthers dtiso-uré33 convenables portant les deux suosti- tuants sur l'azote, de préférence sous forme de leurs sels, avec      
 EMI4.6 
 des sulfohalogénures, et hydrolyser les éthers de sUlfonyl.iso- urées N .N-d1suDstitués formés pour les transformer en su.l1'onyJ.- urées recherchera.

   Enfin, on pe,-,t aussi préparer des sulf'ony3- thio-urées "ln:--disu4atitues et remplacer, dans ces composés, le soufre par de l'oxygène.      
 EMI4.7 
 



  Les modes opératoire3 indiquas meuvent ttre gran- dément modifiés dans .L '..:'¯"3 conditions rrItiOT:?13.i..l.Q et G "'L'vg¯s '-s:s. ',.i'F3 adaptai atix circonatancss pa.ri'lièi':5 à .;ÜiiiCü", cqa. PT:' 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 exemple, on peut aussi effectuer les réactions en utilisant des solvants à la température ambiante ou à température   élevée.   



   Les sulfonyl-urées que l'on peut obtenir   se-Lon   l'invention sont des corps à réaction acide qui se   dissolvent   déjà dans l'ammoniaque diluée. Oe fait est mis à profit dans le procédé selon l'invention pour l'obtention des composés à   l'état   pur : on traite alors le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque diluée et on sépare ensuite les produits secondaires éventuelle- ment présents. 



   Les corps de départ utilisés dans le procédé selon l'invention sont souvent des composés décrits dans la littérature. 



  Comme corps de départ, mentionnons par exemple : le   4-méthyl-ben-   zène-sulfonamide, le   4-éthyl-benzène-sulfonamide,   le 4-n-propyl- benzène-sulfonamide, le 4-isopropyl-benzène-sulfonamide, le 4-n- 
 EMI5.1 
 butyl-benzène-sulfonamide, le 4-isobutgl-benzène-sulinaide, le t-pentyl-3-benzène-aulfonamide, le 4-n-hexyl-benzêne-sulfonari- de, la 4-méthoxy-benzène-sulfonamide, le 4-éthoxy-oenzéne-sulio- namide, le 4-n-butoxy-benène-sulfonamide.

   Un peut aussi utiliser les isocyanates ou les carbamates de   s ulfonyle   correspondants, parmi lesquels on mentionnera par exemple : l'isocyante   de 1,.-   
 EMI5.2 
 méthyl-benzène-suifonjdLe, l'isocyanate de 4-éthyl-benzène-sulfo- nyle, l'isocyanate de 4-éthoxy-benzéne-sulfonyie, le 4-méthyl- benzène-sulfonyl-carbamate de méthyle, le 4-*isopropyi-Denzéne-sui- fonyi-carbamate de méthyle, le l-méthoxg-benzéne-sulfonyl-ca;ba- màte de méthyle,ainsi que les esters éthyliques correspondants. 



  On peut mentionner, en outre, les N-sufonyl1'-acyl-urées, par exemple la N- [4-méthy.l-benzène-8ulfonyL J -Nt-acéty.i-::r8e, la N- r4-étYl-benzène-pulfonylJ 1- -N'-acétyl-urée, etc. Au lieu de tels composés dont le noyau benzénique porte le substituant en position   4,   on peut aussi utiliser les composés correspondants portant- le substituant   or¯   position 2 ou,   mieux,en   position   3.   
 EMI5.3 
 Un peut éGall3l1;.;;mt gl'?éiF;e2"; c,,m.u"= cO:::-P.'> dd d<ii?;1=#, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 des isocyanates d'halogéno-benzène-suifonyle, de préférence les composés chlorés et bromés correspondants, dont l'atome d'halo- gène peut se trouver en position quelconque sur le noyau benzé- nique ;

   en outre, les composés suivants substitués de façon cor- 
 EMI6.2 
 respondante : des benzène-sulfonamiaes; des benzène-sulionyl- uréthanes qui contiennent dans la composante uréthane un reste alcoylique à bas poids moléculaire, par exemple un reste méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un reste aryle ; des   benzène-sulfc-   
 EMI6.3 
 nyl-urées et leurs dérivés acyliques; des denzène-sulfo-hlogénu-. res.

   On peut aussi prendre comme corps d-4part : des isocyana- tes de dihalogéno-benzène-suifony-Li-3 d.nt les atomes d'halogène peuvent se trouver en position quelconque sur le noyau benzéni- que; les composés suivants   disnbstitués   de façon correspondante : des benzène-sulfonamides, des benzène-sulfonyl-uréthanes, des benzène-sulfonyl-urées et leurs dérivés acyliques, des halogénu- res d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des   benzène-suifo-   halogénures. 



   On peut également utiliser, comme corps de départ, 
 EMI6.4 
 par exemple des composés diméthyl-benzènersulfonyliques sous for- me des chlorures, amides, isocyanates, halogénures d'acides car-   bamiques,esters,carbamiques   et urées, ou aussi les composés 
 EMI6.5 
 diméthoxy-benzéàe-suLiony1iques correspondants, ou des dérivés mé- thyl-chloro-benzène-suifonyliques, méthoxy-chloro-benzène-sulfo-   nyliques   et   méthoxy-méthyl-benzène-sulfonyliques.   



   Pour la réaction avec les composés mentionnés ci- dessus,on peut utiliser les amines secondaires suivantes : la 
 EMI6.6 
 méthyi-ét,hyl-amin6, la diéthyl-amine, la méthyl-propyo-amine, la méthyl-isopropyl-amine, la méthyl-allyl-amine, ltéthyl-propyl- amine, 1' éthyl.,isog:pyi-amina, les méthyl-butyl=am1nes, comme la mêtbyL-but.,...I.-am1ne, la mthyla3sübutyl-amine, Lea étÀy1-DutyL- amines, la méth^lwpentyl-amine, la diprQPy-ame.

   la diisopro- pyl1ne, la d1-n-by-amine, là méthyl-cyclohexyl-amine, 

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 EMI7.1 
 iléthyl-cyclohexyl-amine, la benzyl-méthyt-amine, la benzyl- éthyl-amine, la benzyl-propyl-amine, la benzyl-isopropyi-amine, la benzyl-butyl-amine, la benzyi-isobutyl-amine, la phényi-éthyi- méthyl-amine, la phényléthyl-éthyl-amine, itéthylène-imine, la propylène-imine, la butylène-imine, la triméthylène-imine, à méthyl:-triméthylène-imine, etc; la tétra-méthylène-imine, la pen- aBiétnylène-imine, l'hexaméthylène-imine, etc. 



   Au lieu des amines mentionnées,on peut, selon le présent procédé, utiliser aussi les corps correspondants sui- vants que l'on peut préparer à partir de ces amines: des uréthanes      des halogénures d'acides carbamiques, des urées et des éthers d'iso-urées, corps que l'on fait réagir avec les amides ou les halogénures d'acides benzène-sulfoniques convenablement   suosti-   tués. 



   Si, pour   pr$arer   les sulfonyl-urées désirées, on de part des sulfonylthio-urées correspondantes, par exemple/la N- 
 EMI7.2 
 -4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.Nt-diéthyl-thio-urée, on peut, pour éliminer le soufre, utiliser des sels ou des oxydes de mé- taux lourds, par exemple du plomb, du cuivre, ou des composés de l'argent ou des agents d'oxydation, par exemple l'acide nitreux, le peroxyde d'hydrogène, etc. 



   N'ayant pas de goupe amino en position para sur le noyau benzénique, les produits de l'invention n'exercent pas d'effets comparables à ceux des sulfamides utilisés pour le trai- tement des maladies infectieuses, de sorte qu'il n'y a pas à craindre de phénomènes de résistance même au bout de plusieurs années de traitement. Pour la même raison,il ne se produit pas d'effets secondaires dus à une altération de la flore intestinale. 



   De plus, pour une thérapeutique àe longue durée, il est très important que les composés appliqués soient peu toxi- ques et bien tolérés, ce   qui.lest   le cas pour les sulfonyl-urées 
 EMI7.3 
 N't-disubst1tuâ9S répondant à la formule générale indiquée. 

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   Les nouveaux composés peuvent être mis   en     oeuvre   en thérapeutique, soit à l'état libre soit sous forme de sels, ou bien ils peuvent être utilisés pour la préparation de composi- tions antidiabétiques. Pour la formation de sels,on peut utiliser, par exemple, de   l'ammoniaque,   des hydroxydes, carbonates ou   dicare   bonates alcalins ou alcalino-terreux, et également des bases orga- niques physiologiquement tolérées. 



   Pour la préparation des compositions antidiabéti-   ques,on   peut utiliser des supports et des adjuvants qui n'altèrent pas les corps actifs et qui, en outre, provoquent une désagréga- tion rapide des comprimés ou dragées, surtout des corps neutres,      comme diverses sortes d'amidons, du lactose, du talc, de la   gomme   adragante, du stéarate de magnésium, etc. 



   Un obtient par exemple un produit utilisaple comme antidiabétique pérorai, en mélangeant convenablement 0,500 gr d'un composé répondant à la formule générale suivante : 
 EMI8.1 
 avec 0,139 gr d'amidon de blé ou de mais,   O,UU7   gr de talc et 0,003 gr de   dtéarate   de magnésium, et en mettant ce mélange sous forme de comprimés. Pour obtenir une préparation aussi homogène que   possible,,il   peut alors être convenable de mélanger les matiè- res de départ à l'état humide, puis de les sécher et de les trans- former ensuite en comprimés ou en dragées. Les mélanges de compo- sés répondant à la formule 
 EMI8.2 
 avec les supports et adjuvants usuels peuvent aussi être adminis- -très sous forme de capsules, par exemple de capsules de gélatine. 



   L'action hypoglycémiante des produits de l'invention 

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 ou des préparations qui en contiennent, peut être étudiée sur des animaux d'essais, tels que des lapins, des cobays, des chiens, des chats, etc. Par exemple, un comprimé contenant   0,4uu   
 EMI9.1 
 r de N-(y-méthyl-benzéne-su1fonyL)-N'.N'-tétraméthyLène-urée, 0,139 gr d'amidon de blé, 0,007 gr de talc et   U,UU3   gr de stéara- te de magnésium, provoque sur le lapin, par rapport à 1 kg de poids   d'animal,   une baisse de la glycémie d'environ 37% 
A la dose indiquée ci-dessus, d'autres produits conformes à l'invention provoquent les baisses de glycémie mentionnées dans le tableau suivant.

   Les pourcentages ont été obtenus par comparaison avec des animaux témoins non traités en- tretenus de la même façon, et les glycémies ont été déterminées par des analyses effectuées chaque heure selon Hagedorn-Jensen. 



   TABLEAU 
 EMI9.2 
 
<tb> N  <SEP> Composé <SEP> Action <SEP> hypoglycémian-
<tb> 
<tb> 
<tb> te <SEP> sur <SEP> le <SEP> lapin <SEP> après
<tb> 
<tb> 
<tb> administration <SEP> de
<tb> 
 
 EMI9.3 
 ¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯4UO mg/kg 1 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.Ut- diéthyl-urée 30 % 2 N-(1,..,chloro-benzène-sulfonyl)-Nr.Nr- diéthyl-urée 35 % 3 N-(3-chloro-4-méthyl-benzène-sulfonyl)- N!.N!-d1éthyl-uréa 25 % 4 N-(4-chloro-benzène-sulònyl)-N'.N'- pentaméthylène-urée 25 % 5 N-(4-mêthy-benzène-sulònyl)-N'.N'- tétraméthylène-urée 35 foi $a N-(1-.:

  hloro-benzène-sulfonyl)-N r .N'- tétraméthylène-urée 3U % 6 i-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'- méthyl-NI-éthyl-urée 3u % 7 N-(4-méthyl-benzène-sulfony.L)-.Ni.Ul- hexaméthylène-urée 35 % 8 N-(4-chloro-benzène-suiònyi)-N'.N'- hexaméthylène-urée 20 % N-{4-éth1i-benzène-sulònyl)-N'.N'- 
 EMI9.4 
 
<tb> pentaméthylène-urée <SEP> 35 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> Action <SEP> hypoglycémi-
<tb> 
<tb> 
<tb> N  <SEP> Composé <SEP> ante <SEP> sur <SEP> le <SEP> lapin
<tb> 
<tb> 
<tb> après <SEP> administration
<tb> 
 
 EMI10.2 
 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯. de 400 ms/ks¯¯¯¯¯¯ 10 N-( 4-Etétho.xy-benzène-suif onyj.

   ) -N ! .N ' - diéthyl-urée 30 % 11 N-(4-méthyl-benzène-suifonyil-Nt.Nt- di-n-butyl-urée 20 % 12 N-(4-chloro-benzène-sulfonyi)-Nl.lYt- di-n-propyl-urée 25 13 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-iv.3- di-n-propyl-urée 25 % 14 N-(4-éthyl-benzène-sulfonyl)-N',Nt- di-n-propyl-urée 25 % 15 N-(4-chloro-benzëne-sulfonyl)-N'- 
 EMI10.3 
 
<tb> méthyl-N'-benzyl-urée <SEP> 20 <SEP> %
<tb> 
<tb> 16 <SEP> N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N' <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.4 
 méthyl-Nt-benzyl-urée 40 % 17 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'.N'- ilt.11-diméthyl-triméthylène)-urée 30 % 18 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N' - éthyl-N'-propyl-urée 35 % 19 N-(4-chloro-benzène-sùlfonyi)-Nt- éthyl-N'-isopropyl-urée 20 % 20 N-(4-chtoro-benzène-sulfonyl)-N'- éthyl-N'-butyl-urée 30 % 21 N-(4-ch1oro-benzène-sulfony1)-N'- éthyl-N'-cyclohexyl-urée' 3u % A titre de comparaison,

   signalons que la N-bazène- 
 EMI10.5 
 sulfony1-N'.N'-diétby1-urée connue, administrée au lapin à rai- son de   400   mg/kg, ne provoque qu'une baisse de glycémie de   10%.   



   Sur l'homme bien portant, la N-(4-méthyl-benzène- 
 EMI10.6 
 su1iony1)-N'.N'-tétraméthyléne-urée sous forme de 2 comprimés renfermant chacun   0,500   gr du corps actif, 0,139 gr d'amidon de blé, 0,007 gr de talc et 0,003 gr de stéarate de magnésium, pro- voque, une baisse de glycémie peu importante. Par contre, chez le diabétique,il suffit de 1 à   4   de ces comprimés par jour pour supprimer la glycosurie et rendre normal le métabolisme. 



   Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée. 

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    EXEMPLE   1 
 EMI11.1 
 N-(4-méthy1-benzène-su1fonyl)-N'.N'tétraméthy1ène-urée 
On dissout 65,7 gr d'isocyanate de p-toluène-   sulfonyle dans   500 cm3 de benzène absolu en opérant sous azote; on ajoute goutte à goutte à la solution, sous agitation, 23,6 gr de pyrrolidine. La température monte alors au-dessus de 50 . 



  On poursuit l'agitation   pesant   encore environ une heure, on sépa- re par essorage la substance qui a cristallisé et on la lave avec un peu de benzène. Après recristallisation dans un mélange d'étha- 
 EMI11.2 
 nol et d'eau,la N-(4-méthy-benzène-su1fonyl}N'.N'-tétraméthy!ène- urée fond à   211-213 .   



  EXEMPLE 2 
 EMI11.3 
 N-(4-méthy.l-benzène-su.lfonyl)-N'.N'-diéthyl-urée. On dissout 20 gr d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène absolu; on ajoute goutte à goutte à .La solution 7,3   gr   de diéthyl-amine, ce qui provoque un vif échauf- fement. On abandonne le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante et on l'extrait ensuite à deux reprises avec, à chaque fois, 100 cm3 d'ammoniaque à 1% environ. On   cla-   rifie la solution aqueuse avec du charbon, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage l'urée qui a précipité et, pour la purifier, on la dissout encore une fois dans de l'ammoniaque à 1% et on la reprécipite. Après séchage,la 
 EMI11.4 
 N-(4-méthyl-benzène-su.Lfony-L)-NI.Nl-diéthyl-urée fond à 136-138*. 



  EXEMPLE 3 N-(4-ch.loro-benzène-su.lfony.l)-N'.N'-diéthy.l-urée. 



   On disout 10 gr de   diéthylamine   dans 200 cm3 de benzène absolu. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, à 
 EMI11.5 
 25-3uo, une solution de 30 gr dtisoç,,,yanate de 4-chlorobenzène- sulfonyle (point d'ébullition sous 0,2 mm : 110-111 ; préparé par action du phosgène sur le   4-chioro-benzène-suifonamide   dans le trichlorobenzène à environ 180 ) dans 50 cm3 de benzène. Après 

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 avoir abandonné le tout pendant la nuit, on chasse le benzène sous pression réduite, à 30-40 , et on traite le résidu avec de l'ammoniaque à   1%.   Un clarifie la solution trouble avec du char- bon et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique di- lué.

   On sépare   pa@r   essorage le précipité formé, on le dissout dans de l'ammoniaque à 1% et, après filtration, on le reprécipi- . 
 EMI12.1 
 te. Après séchage, la N-(4-chloro-benzène-sUlfonyl)-N'.N'-diéthYl-, urée fond à 141-143 .    



  EXEMPLE 4    
 EMI12.2 
 N-(3fchloro-t-méthyi-benzène-sulfonyl)-N':N'-diéthyl-urée. 



  On dissout 11,.,6 gr de diéthylamine dans 2UU cm3 de benzène absolu ; à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 46,3 gr d'isocyanate de 
 EMI12.3 
 3-chioro-%-méthyi-benzéne-sulfonyle (point d'ébullition sous 7 mm :   162-164*;   préparé par action du phosgène sur le 3-chloro-4- méthyl-benzène-sulfonamide dans le trichloro-benzène à   180 )   dans 5U cm3 de benzène. On poursuit l'agitation du mélange réaction- nel pendant encore 1 heure, on sépare par essorage les cristaux qui se sont formés, on les dissout après séchage à l'air dans de l'ammoniaque à   1%,   on filtre et on reprécipite avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   Après séchage au dessiccateur, on obtient 
 EMI12.4 
 la N-(3-chioro-%-méthyi-D?Dzéne-sulfonyl)-N '.N'-diéthyi-urée fondant à 142-144 . 



  EXEMPLE 5   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'.N'-penta-méthylène-urée.   



   Un chauffe au bain d'huile à 130 ,pendant 1 heure 
 EMI12.5 
 1/2, 50 gr de U-(4-ehloro-benzène-suifonyl)-carbamate de méthyle avec   18   gr de pipéridine. Après refroidissement, on traite le mé- lange réactionnel avec de l'ammoniaque à environ 1% on filtre la solution et on acidifie le filtrat. Au bout d'un   courte moment,     il apparaît   un précipité qu'on recristallise dans un mélange      
 EMI12.6 
 d'éthanôl et d'eau. La îi-jà-càioro-benzéne-suÀfony'l)-N"14'-Pen-   taméthylène-urée   fond à 160-162 . 

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  EXEMPLE 6   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'.N'-tétraméthylène-urée.   



   On chauffe au bain d'huile à 130 , pendant 1 heure 1/2, 5U gr de   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)carbamate   àe méthyle avec 15 gr de pyrrolidine. Il se forme une masse fondue limpide de laquelle le méthanol se dégage. Vers la fin de la réaction, 
 EMI13.1 
 le mélange réactionnel e-st partiellement solide. Apres refoidis- sement, on traité la masse avec de l'ammoniaque à 1%, on filtre la solution en utilisant éventuellement du charbon, on acidités le filtrat, on sépare le précipité par essorage et on le recristal- 
 EMI13.2 
 lise dans l'acétonitrile. La N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-NtéNy- tétraméthylène-urée fond à 242 . 



  EXEMPLE 7 
 EMI13.3 
 N-(1,-méthyl-benzéne-sulionyl)-N'-méthyl-N'-cyclohexyi-urée. ¯ 
On dissout 23 gr de N-méthyl-cyclohexyl-amine dans 100 cm3 d'acétone ; à la solution, on ajoute lentement, à 0-10 , 40 gr d'isocyanate de toluène-sulfonyle, on agite pendant 1 heure à la   temprature   ambiante, on chasse le solvant sous pression ré- duite, on reprend le résidu dans de l'ammoniaque à   1%,   on agite la,solution ammoniacale à deux reprises avec du noir animal, on filtre et enfin on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. 



  Lorsqu'on reprécipite dans de l'ammoniaque diluée avec àe l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un produit analytiquement pur. 
 EMI13.4 
 



  Après séchage, la P1-(l-méthyl-benzène-sufonyl)-rr'-méthyl-N'- cyclohexyl-urée fond à   80-84 .   



  EXEMPLE 8   N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-méthyl-N'-éthyl-urée.   



   On fait réagir, comme indiqué à l'exemple 7, 33,5 
 EMI13.5 
 gr d'isocyanate de p-toluène-sulfosyle et 10 gr de méthyl-éthyl- amine. L'addition d'eau à la solution acétonique fait précipiter   une¯huile   qui cristallise au cours de la nuit. On reprécipite le solide cristallisé à deux reprises dans de l'ammoniaque diluée 

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 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le point de fusion de la 
 EMI14.1 
 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-NI-méthyl-NI-éthyl-urée est de 112-115 . 



  EXEMPLE 9 
 EMI14.2 
 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.-éthyl-Nf-cyclohexy-urée. 



   A partir de 25,5 gr d'éthyl-cyclohexyl-amine et de 40 gr d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle, on obtient, en procé- dant comme indiqué à l'exemple 7, la   N-(4-méthyl-benzène-sulfo-   nyl)-N'-éthyl-N'-cyclo-hexyl-urée. Ce corps est obtenu à l'état de produit amorphe fondant à 110  après frittage à partir de 60 . 



  EXEMPLE 10 
 EMI14.3 
 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N.Ny-hexaméthylène-urée. 



  Un mélange 50 gr de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)- N'-acétyl-urée (préparée par réaction de la 4-méthyl-benzène-sui- fonyl-urée et d'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique concentré comme catalyseur) avec 20 gr d'hexaméthylène-imine, et on chauffe le mélange à   130-140    pendant 1 heure 1/2. Un reprend le produit réactionnel dans de l'acétate d"éthyle et on extrait la solution obtenue à plusieurs reprises avec une solution aqueu- se d'ammoniaque à environ   1%.   Les solutions ammonia.cales rassem- blées sont clarifées avec du charbon et, après refroidissement, additionnées de lessive de soude caustique concentrée. Le précipi- té cristallisé qui apparaît alors est séparé par essorage, séché et porté à l'ébullition avec environ 1 litre d'acétone.

   On ob- tient une solution du sel de sodium de la sulfonyl-urée cherchée, solution qu'on neutralise en y ajoutant goutte à goutte de l'aci- 
 EMI14.4 
 de sulfuriqueooncentré et qu'on filtre ensuite à haud. Après re- froidissement)on ajoute de l'éther au filtrat et, après lavage à l'éther, on sèche le précipité formé. Un obtient la N-(4-méthyl- bensène-sulfonyl)-N'.N'-hexaméthyiène-urée sous forme de son sel de sodium fondant à   25$-261 .   

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  EXEMPLE 11 
 EMI15.1 
 N-(4-chloro-benène-su.tfony.t)-N'.N'-hexaméthyène-urée. 



  On chauffe à 130 ,pendant 1 heure 1/2,55,3 gr de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N-acétyl-urée (point de fusion: 159-161 ; préparée par réaction de la 4-chloro-benzène-sulfonyl- urée avec de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique concentré comme catalyseur) avec 20   gr   d'hexa-méthylène-imine. 



  Un reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on extrait à plusieurs reprises la solution formée avec de l'am- moniaque à environ 1%. Un rassemble les solutions ammoniacales, on clarifie la solution avec du charbon et on ajoute une solution concentrée de chlorure de sodium. On sépare par essorage le pré- cipité formé, on le dissout dans   l'eau   et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué en refroidissant bien. On obtient un précipité cristallin de la sulfonyl-urée désirée, laquelle, après 
 EMI15.2 
 recristallisation dans de l'acétonfitrile aqueux à 70% fond à   155-157  .    



  EXEMPLE 12 
 EMI15.3 
 N-(4-éthyl-benzène-suif onyD-N'.N'-pentaméthylène-urêe. 



  On chauffe à 130  pendant 1 heure 1/2, 54 gr de N-(4-éthyl-benzène-sulfonyl)-N'-acétyl-urée (point de fusion : 164-166 ; préparée par réaction de la 4-éthyl-benzène-suifonyl- urée et d'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique) avec 17 gr de pipéridine. Après refroidissement,on reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait de la ma- nière habituelle aveç de l'ammoniaque à 1%. Le précipité obtenu après-acidification est séché et recristallisé à deux reprises 
 EMI15.4 
 dans de l'acétate d'éthyle. La N-(4-éthyl-benzène-su.ifonyl)- N'.N'-pentaméthylène-urée ainsi obtenue fond à   153-156 .   



   En procédant de façon analogue mais en utilisant la 
 EMI15.5 
 pyrrolidine, on obtient la N-( .-éthyl-benzcr.a=s.1 f onyl ) -N T , t T - tétraméthyléne-urée qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à   151-153 .   

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    EXEMPLE 13    
 EMI16.1 
 N-(4-méthoxy-benzène-sulfonyl)-N'.N' ..diéthy1-urée. 



  On mélange 71 ger de n1-(i;.-mthgxy-ôeaznne-suiïonvi )- carbamate de méthyle (point de fusion : 125-127 ; préparé par réaction du   4-méthoxy-benzène-sulfonamide   avec le chloroformiate de méthyle en présence d 'acétone et de carbonate de potassium broyé) avec 22 gr de diéthyl-amine, et on chauffe le mélange à 1300 pendant 30 minutes. Un reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution formée à trois reprises avec de l'ammoniaque dilué.

   On clrifie avec du charbon les solutions alcalines rassemblées et, en refroidissant, on ajoute à la solution une lessive de soude caustique concentrée.   le précipité formé avec 600 cm3 d'acétone,on neutralise On fait bouillir/ la solution acétonique à chaud en ajoutant gout-   te à goutte de l'acide sulfurique concentré, on élimine par fil- tration la matière non dissoute et on refroidit. On sépare par essorage le précipité qui a cristallisé et ou le sèche au bain de vapeur. On obtient avec un bon rendement le sel de sodium 
 EMI16.2 
 mono-hydraté de la T-(4(méthoxy-benzène-sulfonyl)-N'.N'-dié,.û#l urée qui, après recristallisation dans l'acétone, fond à 222-225  lorsqu'on le chauffe lentement. 



  EXEMPLE   14   
 EMI16.3 
 -(4-méthYl-benzène-suronylj-Ni.Ni-di-n-buty-urée. 



   On dissout 98 gr d'isocyanate de 4-méthyl-benzène- sulfonyle dans 200 cm3 de benzène et, sous agitation, on ajoute en   45   minutes une solution de 72 gr de   di-n-butylamine   dans 50 cm3 de benzène. Un poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 6 heures à 80  et on évapore le benzène. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on évapore encore une fois la solution. On malaxe le résidu avec de l'éther et on sépare par essorage les cristaux formés. Après recristallisation dans 
 EMI16.4 
 6UO cm3 d'éther di-isopropylique, la N-(4-méthyl-benzène-sulfo- nyi)-Nt.Nt-di-n-butyl-urée obtenue fond à 96-96". 

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  EXEMPLE 15 
 EMI17.1 
 N-(%-méthyi-benzéne-suiionyi)-N '.N'-pentaméthyiéne-,arée. On dissout 30 gr %-IL. de p-toluène-sulfony- le dans 150 cm3 de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte à la solution 30 gr de triéthylamine en agitant et en refroidissant. 



  Il se forme un précité . On ajoute lentement au mélange réac- tionnel, sous agitation, 22 gr de pipéridine; le précipité d'a- bord formé se redissout alors presque complètement. Un abandunne le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait d'abord avec 500 cm3 d'eau, puis à deux reprises avec à chaque fois 100 cm3 d'une solution aqueuse diluée de   tre-   
 EMI17.2 
 thylemine.0ll clarifie les axtata extraits aqueux rassemblés avec du chardon, puis on acidifie soigneusement la   solution   avec de l'acide acétique. On obtient ainsi   40   gr de N-(4-méthyl-benzène- 
 EMI17.3 
 sulronyl)-N'.N'-pentaméthylène-urée, que l'on recristallise, après séchage, dans 25U cm3 de benzène en présence de charbon, et qu'on lave ensuite avec de l'éther di-isopropylique.

   Le point de fusion est de 147-149 . 



  EXEMPLE 16 
 EMI17.4 
 N-(µ-chloro-benzéne-suiionyl)-N'.N'-di-n-propyl-u1-ée. 
On dissout 10,1 gr de dipropylamine dans 2UU cm3 de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 
 EMI17.5 
 une solution de 21,8 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-suifonyle dans 5U cm3 de benzène. La température s'élève alors à 38 . Un poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 1 heu- re, on extrait la solution limpide à quatre reprises avec à cha- que fois 100 cm3 d'ammoniaque à 1%, on filtre la solution   ammopia-   cale et on acidifie le filtrat dilué avec de l'acide chlorhydrique La substance qui   a   précipité cristallise lentement.

   Un la sépare par essorage, on la lave bien avec de l'eau, on dissout le résidu   dansée     l'ammoniaque   à 1%, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-(4-chloro-benzène-sul- 
 EMI17.6 
 fonyi)-NI.Nt-di-n-propyl-urée obtenue fond, après séchage et re- 

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 EMI18.1 
 cristéliisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, à 111-113 . 



    EXEMPLE   17 
 EMI18.2 
 N-(4-méthyl-benzène-sulfoLyl)-N'.'-di-n-propyi-urée. 



   A une solution de 2U,2 gr de dipropylamine dans   400   cm3 de benzène absolu, on ajoute goutte à goutte, sous agita- tion, une solution de 39,4   gr   d'isocanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène. La température du mélange s'élève alors à 42 . On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'ammoniaque à 1%.Après clarification avec du charbon.,on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué; on sépare par essorage la substance qui a précipité et qui a cristallisé lentement, on la traite de nouveau avec de l'ammonia. que à   1%   et, dans la solution filtrée, on précipite la N-(4-méthyl 
 EMI18.3 
 benzène-suifony1)-N'.Nt-di-n-propyl-urée avec de l'acide chlorhy- drique dilué.

   Après recristailisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le composé fond à 88-90 . 



  EXEMPLE 18 
 EMI18.4 
 N-(4-éthyk-benzène-sulYony)-N.N'-di-n-propyl-urée. 



   On xxxx mélange 31 gr de N-(4-éthyl-benzène-sulfo- nyl)-N'-acétyl-urée avec 11,1 gr de di-n-propylamine et on chauf- fe le mélange à 130-140  pendant 2 heures. On reprend le produit réactionnel formé dans de l'acétate dt'éthyle et on extrait la solution obtenue à plusieurs reprises avec de l'ammoniaque diluée. 



  Un clarifie les solutions ammoniacales avec du charbon, on refroi- dit bien et on acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par essorage le précipité cristallin qui s'est formé, on le sèche à l'air et ou le recristallise deux fois dans l'éther   di-isopropylique.   On obtient la   N-(4-éthyl-benzène-sul-     fonyl)-N'.N'-di-n-propyl-urée   qui fond à 114-117 . 

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  EXEMPLE 19 
 EMI19.1 
 N-(4-chloro-benzéne-su.Lfonyl)-N'-méthyl-N '-benzyl-urée. 



  On chauffe à 13U  pendant 1 heure et de-mie 55,3 gr de li-(4-ehloro-benzène-sulfonyi)-Ne-acétyl-urée et 24",2 gr de 
N-méthyl-benzylamine. On reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, on extrait à plusieurs reprises la solution obtenue avec de l'ammoniaque diluée, on clarifie avec du char- bon les solutions ammoniacales et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Un malaxe le précipité à demi-solide qui s'est formé, avec de l'ammoniaque (environ 1 : 1) en excès, et on sépa- re par essorage les cristaux obtenus. Après recristallisation 
 EMI19.2 
 dans l'eau) on obtient le sel d'ammonium de la N- (4-chloro- benzène - sulfonyl)-N'-méthyl-N'-benzyl-urée sous forme de cristaux blancs fondant à 133-135  avec décomposition. 



    EXEMPLE   20 
 EMI19.3 
 N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N-méthyl-N-benzyl-urée. 



  On mélange 91,6 gr de   p-toluène-sulfonylméthyl-   
 EMI19.4 
 uréthane et 48,4 gr de N-méthylbenzylamine et on chauffe le mélan- ge au bain d'huile à 130  pendant 1   heure   et demie. Après un trai- tement analogue à celui de l'exemple 19,on obtient le sei d'ammo- nium ae la   N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-méthyl-N'-benzyl-   urée qui, après recristallisation dans l'eau, a un point de fusion peu net de   131-137    (avec décomposition). 



  EXEMPLE 21 
 EMI19.5 
 N-(h-mëthyl-benzène-sulfonyl)-Nt.iv-(1.lt-diméthyl-triméthylène)- urée. 



   On dissout 17 gr de 2.2-diméthyl-acétidine (point d'ébullition : 81 ) dans 250 cm3 de benzène absolu et on ajoute lentement goutte à goutte, sous agitation, une solution de 40 gr d'isocyanate de toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène absolu; la température du mélange réactionnel monte à 38 . Au cours de la   réaction,,il   se forme un précipité cristallin de N-(4-méthyl- 
 EMI19.6 
 benzëne-sulfonyl)-N'.N'-(1'.l'-diméthyl-triméthylène)-urée. On 

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 extrait la solution benzénique à trois reprises avec une solution aqueuse d'ammoriaque à environ 1%. On réunit le précipité et la solution ammoniacale et, de la solution obtenue, on   sépara par   filtration,de petites quantités de matière insolupie. On acidifie le filtrat.

   Après essorage,on purifie la N-(4-méthyl-benzène-sul-   fonyl)-N'.N'-(l'.l'-diméthyl-triméthylène)-urée   obtenue en la dissolvant de nouveau dans de l'ammoniaque diluée et en la préci- pitant avec de l'acide chlorhydrique. On obtient 20 gr de produit cristallisé fondant à 108-110 . 



  EXEMPLE 22   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-propyl-urée.   



   A une température ae   200)on   ajoute goutte à goutte 21,8 gr   d'isocyanata   de 4-chloro-benzène-sulfonyle à une solution de 8,7 gr d'éthyl-propyl-amine dans 40 cm3 de benzène absolu. On poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure à la tempéra- ture ambiante et on chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain   d'environ   30  On reprend le résidu dans 200 cm3 d'une solution ammoniacale à 1%. Un clarifie la solution avec du charbon et on   l'acidifie   avec de l'acide chlorhydrique dilué. La substance qui précipite d'a- bord à l'état d'huiledevient solide après un repos prolongé. Pour la purifier, on peut la dissoudre encore une fois dans l'ammonia- que et la reprécipiter avec de l'acide chlorhydrique.

   On obtient 20 gr (soit 65% de la quantité théorique) de N-(4-chloro-benzène- sulfonyl)-N'-éthyl-N'-propyl-urée- fondant à 83-86 . 



  EXEMPLE 23   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-isopropyl-urée.   



   A une température de 20 ,on ajoute goutte à goutte 21,8 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-sulfonyle à une solution de 8,7 gr d'éthyl-isopropyl-amine dans 50 cm3 de benzène aosolu. 



  On poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure la tempé- ràture ambiante et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain de 30 . Un reprend le 

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 résidu dans 200 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 1%. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit qui a précipité à l'état huileux devient solide lorsqu'on l'abandonne pendant quelque temps. Un obtient 16 gr (soit 53% de la quantité théorique) de N-(4-chloro- 
 EMI21.1 
 benzéne-sulfonyl)-N-éthyl-N'-isopropyl-urée fondant à 100-103 . 



  EXEMPLE 24 N-(4-chloro-benzène-suifor-yi)-Ni-éthyl-NI-butyl-urée. 



   A une solution de 10,6 gr d'éthyl-butyl-amine dans 50 cm3 de benzène absolu,on ajoute goutte à goutte, à 20 , 23 gr d'isocyanate de 4-chloro-benzène-sulfonyle. Un poursuit l'agta- tion de la solution pendant encore 1 heure à la température iam- biante et on chasse le solvant par distillation sous vide à une température de bain de 30  On reprend le résidu dans 200 cm3 de solution ammoniacale à 1% On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit qui précipite à l'état huileux devient solide lorsqu'on l'abandon- ne quelque temps. Un obtient 15 gr (soit   47%   de la quantité théo- rique de   N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-N'-éthyl-N'-butyl-urée   fondant à   67-7U .   



  EXEMPLE 25 
 EMI21.2 
 N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-Ai'-éthyl-N'-cyclohexyl-urée. 



  A une solution de 13 gr de N-éthyi-cyclohexyl-amine dans 50 cm3 de benzène absolu,on ajoute goutte à goutte, à 20 , 22 gr d'isocyanate de 4-chloro-enzène-su!fonyle. Un poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure à la température am- biante et on chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à une température de bain de 30 . Un reprend le résidu dans 200 cm3 de solution   ammoniacle   à 1% Un clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le composé précipite   aussitôt   à l'état soli- de, On le purifie par reprécipitation au moyen d'ammoniaque et 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 d'acide chlorhydrique.

   Un   ootient   24 gr (soit 70% de la quantité 
 EMI22.1 
 théorique) de N-(-choro-benzène-suLfonYLJ-N'-éthYl-N'-cYC1o- hexyl-urée fondant à 150-153  
Ci-dessous se trouve décrit un exemple pour   -La   pré- paration d'une composition   anti-diaoétique   administrable par voie bucale, à partir d'un des composés décrits comme corps actifs. 
 EMI22.2 
 



  I. On mélange bien 5U.UUU kg de N-(4-méthyl-nenzéne- sulfonyl)-N'.N'-tétraméthylène-urée, 2,95U kg d'amidon de blé ou de mais,   0,750   kg de talc et 0,300 kg de stéarate de magnésium et on malaxe le tout pendant un caure moment (environ 15 minutes), 
 EMI22.3 
 dans un malaxeur de Werner-Pfleiderer, avec 1 kg d'amidon de blé ou de mais à l'état d'empois d'amidon préparé avec 6 litres d'eau distillée par chauffage au bain d'eau. Un fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 2 mm et on la recueille sur 20 plaques de séchage qui sont ensuite placées dans une étuve de séchage à circulation d'air à 40  pendant 12 heures. La masse séchée passe encore une fois à travers un tamis à mailles de 1,2 mm. 
 EMI22.4 
 



  Il. Dans un malaxeur de Werne-Pf1eiderer, on malaxe d'amidon 10 kg/de blé ou de mais avec de l'eau distillée. L'amidon humide passe à travers un tamis à mailles de 0,75 mm et est recueilli en couches assez minces sur des plaques d'aluminium. Le séchage s'effectue à 40  pendant 12 heures dans une étuve à circulation d'air. 



   III. On mélange le granulat I et le granulat II dans le rapport pondéral 55 : 10. 



   IV. Avec le mélange uniforme III, on fait des compri- més sur une presse rotative. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



  Poids final par comprimé :   0,65U   gr Diamètre de chaque comprimé : 13 mm Hauteur d'une colonne de 10 comprimés : 45 mm Hauteur de la partie bombée : 0,3 mm.

Claims (1)

  1. R E S U M E La présente invention comprend notamment : 1 A titre de produits industriels nouveaux, les sulfonyl-uréés répondant à la formule générale EMI23.1 dans laquelle R1 représente un reste phénylique dont 1 ou 2 atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes alcoyliques ou alcoxyli.
    ques ayant de préférence 6 atomes de carbone au plus, ou par des atomes d'halogène, R2 représente un rese hydrocarboné aliphati- que ayant au plus 4 atomes de car cône, un reste hydrocarboné ali- cyclique ayant 5 à 7 atomes de caroone ou le reste benzyique ou phényléthylique, et R3 représente un reste hydrocarboné aliphati- que ayant au plus 4 atomes de caroone, R2 etR3 renfermant conjoin- tement au moins 3 atomes de caroone et pouvant aussi représenter, conjointement avec l'atome d'azote, des membres d'un système hé- téroxyclique saturé ayant au plus 7 atomes de carbone, et les sels de ces sulfonyl-urées.
    2 Un procédé de préparation des sulfonyl-urées spécifiées sous 1 , procédé mettant en oeuvre des méthodes géné- ralement utilisées pour créer des sulfonyl-urées, en particulier les modes opératoires suivants : a) on fait réagir des isocyanate de benzène-sulfo- nyle répondant à la formule ' R1-SO2-NCO ou des composés qui, au cours de la réaction, réagissent comme des isocyanates de sulfonyle, par exemple des halogénuresd'acides <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 benzène-sulfonyl-carbamiques correspondants, en présence ct,accep- teurs d'acides, avec des amines secondaires répondant à la formu- le EMI24.2 les symboles R1, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ;
    EMI24.3 b) on traite des benzène-sulionamides répondant à la formule R1-SO2-NH2 de préférence sous forme de leurs sels alcalins ou en présence de corps générateurs de sels, avec des halogénures d'acides car- bamiques N.N-disubstitués qui portent sur l'atome d:azote les substituants R2 et R3, les symboles R1, R2 et R3 ayant les signi- fications indiquées sous 1 ; c) on fait réagir des benzène-sulfonyl-uréthanes répondant à la formule générale R - SO2- NH - COO- R4 1 2 4 avec des amines secondaires répondant à la formule EMI24.4 formules dans lesquelles R1, R2 et R3 ont les significations in- diquées sous 1 et R4 représente un reste hydrocarboné, de préfé- rence à bas poids moléculaire ;
    d) on fait réagir des benzène-sulfonamides répondent à la formule R1-SO2-NH2 en présence d'agents générateurs de seis, avec des uréthanes EMI24.5 N.E-disuostitués qui portent sur Itabome d'azote les substituants ) <Desc/Clms Page number 25> R2 et R3 , les symboles R1, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ; e) on fait réagir des benzène-suifonyl-urées répon- dant à la formule R1-SO2-NH-CO-NH2 ou des bis-benzène-sulfonyl-urées correspondantes ou aussi d'au- tres N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées, avec des aminés secondai- res répondant à la formule EMI25.1 les symboles R1, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ;
    f) on traite des benzène-suifonamides répondant à ia formule R1-SO2-NH2 avec des composés qui cèdent le resta répondant à la formule EMI25.2 les symboles R1, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ; g) on fait réagir dec benzène-sulfohalogénures répondant à la formule R1-SO2-Hal avec des éthers d'iso-urées N.N-disubstitués qui portent sur l'atome d'azote les substituants R2 et R3, de préférence sous forme de leurs sels, et on hydrolyse les éthers de benzène-sul- fonyliso-urées N'.N'-disubstituées obtenus, les symboles R1, R2 et R ayant les significations indiquées sous 1 ;
    <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 h) on traite des. 4snzène-sul':nyl-tnio-ures répon- dant à 'ormule EMI26.2 av les agents aptes à remplacer le soufre par de l'oxygène.
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