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Procédé de préparation de composés dérivés de biguanides.
La présente invention, qui constitue un perfectionne- ment ou une variante de celle décrite dans le brevet principal N 463.720 du 8 Mars 1946 se rapporte à la préparation de nouveaux dérivés de biguanides de la formule R.NR'-C(NH)-NH-C(NR")-NH-A dans laquelle À représente un radical amyle, R" un radical alkyle, R un radical hydrocarboné et R' de l'hydrogène ou un radical hydro- carboné, un quelconque ou tous les groupements A, R, R' et R" pou- vant à volonté porter des substituants neutres ou basiques, et les groupements R et R' pouvant être reliés ensemble pour former avec l'atome d'azote le radical d'une amine hétérocyclique, par exemple un radical pipéridine.
Ces nouveaux biguanides sont utiles comme agents chimio-thérapeutiques, ou comme intermédiaires pour
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la préparation d'agents chimio-thérapeutiques; un grand nombre d'entre eux sont des agents anti-malaria de valeur.
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'""'.,w..r,...a..-n..r.=a.."...a..,,r......,." ¯-.- On obtient ces nouveaux biguanides en faisant réagir une amine RR'NH avec une dicyandiamide arylique de la formule A-NH-C(NR")-NH-CN, A, R, R' et R" étant pris dans le même sens que précédemment.
On réalise cette réaction de manière convenable en chauffant la dicyandiamide substituée avec un sel de l'amine, de préférence en présence d'un solvant comme le nitrobenzène ou le dioxanne.
Les dicyandiamides aryliques utilisées comme matières de départ sont obtenues de manière convenable en faisant réagir
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une N-aryl-Ne-cyano-8-alkyl-isothiourée avec une amine aliphati- que primaire, comme décrit dans la demande de brevet anglais n 26157/45.
Les exemples qui suivent servent à illustrer la mise en pratique de la présente invention. Les parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1. -
On agite ensemble à 130-140 C pendant 16 heures 7,41
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parties de c,J-éthyl- (J' g-chlorophényl-dicyandia.mide, /, 7 parties de chlorhydrate d'isopropylamine et 50 parties de nitrobenzène.
La milieu réactionnel est extrait avec 200 parties d'acide chlor- hydrique à 7 / et cette solution acide est évaporée sous vide jusou'à dessication. Le résidu est dissous dans l'eau, la solu- tion clarifiée au charbon de bois, filtrée et rendue légèrement
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alcaline au moyen d'ammoniaque 4ii¯1¯14e, on ::! ,1 ()11te ensuite du sel de cuisine pour précipiter le monochlorhydrate de N1 p-chlorophezyl- N2¯éthyl-N5-isoprOPYl-biguanide. On purifie celui-ci par cristal- lisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; il fond alors à 174-176 C.
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EXEMPLE 2. -
On agite ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 6,95
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parties de 4J-éthyl- W' -chlorophényl-dicyandiamide et 3,37 parties de chlorhydrate de méthylamine. La masse refroidie est dissoute dans l'acide chlorhydrique dilué chaud, la solution acide rer.due alcaline au moyen d'une solution de soude caustique, et la base qui précipite est extraite à l'éther. Après un séchage sur du carbonate de potassium anhydre l'éther est évaporé et on purifie le résidu par cristallisation à partir d'éther de pétrole
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(point d'ébullition 1OC-1200C). On obtient le N1 g-chloropYnylN?N5-dimethylbiguanide; point de fusion: 136-138 C.
EXEMPLE 3 . -
On agite ensemble à 130-140 C pendant 16 heures 6,95
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parties de V-métY=31- ""-..R-chlorophényldieyandiamide, 4,7 par- ties de chlorhydrate d'éthylamine et 50 parties de nitrobenzène.
On extrait le milieu réactionnel avec 200 parties d'acide chlor- hydrique à 7% et on évapore l'extrait acide dans le vide jus- qu'à dessication. On dissout le résidu dans l'eau et on clarifie la solution en la chauffant avec du charbon de bois, puis on
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filtre. On rend le filtrat à peine alcalin pu noyer. d'mxi,-oiiiaque très diluée, et on ajoute du sel de cuisine. Le chlorhydrate de il 1 -chloroprényl-."-r:Fth;,l-id;-cthy 1-biguanide pr6ci-it-. On le recristallise â partir d'un nrlange d'{tl,anol et d'acétate d'éthyle. Son point de fusion est alors à 175-177 C.
EXEMPLE 4. -
Par un procéda analogue à celui de l'exemple 3 mais en
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utilisant du chlorhydrate de nét;1y1;;'ine 8U lieu de chlorhydrate r1'rtr-?l-1:"i')c, on obtient du chlorhydrate de Nl¯l!.-chlorophr:ny1- '.d2::.'S-di:. tl,,rl-b3. ua nide point de fusion 177-17 o C.
-v;,,... n . -
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On agite eu;c:. bIt? à IJO-148 C p<'iidrnt lE heures 7 l
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parties de cJ-éthyl- t.1' g.-chlorophényldicyandiamide, 3,37 parties de chlorhydrate de méthylamine et 50 parties de nitrobenzène. On extrait le milieu réactionnel avec 200 parties d'acide chlorhydri- que à 7%, on sépare la couche aqueuse et on l'évapore dans le vide jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans l'eau, la so- lution est clarifiée au charbon de bois et filtrée et on ajoute de l'ammoniaque diluée jusqu'à ce que la solution soit légèrement alcaline. On y ajoute alors du sel de cuisine, ce qui précipite
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le chlorhydrate de Nl g--chlorophényl-N2-éthyl-N5-:néthylbiôuanlde.
Après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acé- tate d'éthyle, le point de fusion du produit est à 174 C.
EXEMPLE 6. -
Par un procédé analogue à celui de l'exemple 5 mais en utilisant 4,1 parties de chlorhydrate d'éthylamine au lieu du chlorhydrate de méthylamine, on obtient du chlorhydrate de
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Nl -chlnbphénfl-'z:t5-diétlylbiguanide; point de fusion : 175-177 C.
EXEMPLE 7.-
On agite ensemble à 130-140 C pendant 16 heures 6,95
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parties de V-m4thyl- 4J' -chlnphézyl-dicyandiaraide, 6,1 parties de chlorhydrate de pipéridine et 50 parties de nitrobenzène. On extrait le milieu réactionnel avec 200 partie:: décide ch'icrh-,-dri- que à 7 et on évapore l'extrait acide dë-ns le vide jiaq¯t'à despi- C?+L<?Î>. Or¯ dissout le résidu dans l'es on clarifie la solution r:'U charbon de bois et on 1^ rend pfinc alcaline à l'aide d'sr- or:êque diliQ4Q. On ajoute du sel de cu1ip, p ul précipite le chlorhydrate de 1T- -ct0rephér.rl-(-1'nyl-VlanYl) -pipéridi!1e.
Aprgs cristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, le point de fusion est 204 C.
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EXEMPLE 8. -
On chauffe à reflux pendant 3-la heures 5,21 parties
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de (J-méthyl- (a}'-R-chlorophényldicyandia1T.ide, 6,97 parties de chlorhydrate de -ch1oroiline, 20 parties de dioxanne et 4 par- ties d'eau. Après refroidissement on dilue la solution dans l'eau et on filtre et sèche la partie solide qui précipite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par cristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-
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S0 c). On obtient alors le chlorhydrate de N1:N5--di p-chlorophenyl- N2thyl-biganide (point de fusion 239 C.).
On peut le convertir facilement en la base correspondante, par traitement par l'hydro- xyde de sodium en proportions stoechiométriques ; cristal- lise à partir d'éther de pétrole et fond à 101-103 C.
EXEMPLE 9.-
On chauffe à reflux pendant 31/2 heures 5,56 parties de
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-éthyl-'--ch1orophénYl-dicyandiaEide, 6,97 parties de chlor- hydrate de -chloroanillne, 20 parties de dioxanne et 4 parties d'eau. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau, ce qui dé- termine la séparation d'une huile. Celle-ci se solidifie après un certain temps, et est alors filtrée et séchée. On obtient ainsi
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le chlorhydrate de tZl:NS-di--ch7cmopl¯ényl-?l2-éthyl-biguanide, qui, après cristallisation à partir de chlorobenzène fond à 174-176 C.
La base correspondante (obtenue par addition de soude caustique à une solution de chlorhydrate) cristallise à partir d'éther de
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pétrole (point d'ébullition 100-120 C) et fond à 126-1280C. EXEMPLE 10. -
On agite ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 7 par-
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ties de 4!-méthyl- (J.'-2-iodophényldieyandiamide, 3,3 parties de chlorhydrate d'isopropylamine et 50 parties de nitrobenzehe. On refroidit ensuite le mélange, on l'extrait à trois reprises avec
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de l'acide chlorhydrique 2N et on évapore les extraits acides combinés dans le vide jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans l'eau et on neutralise la solution au moyen d'ammoniaque diluée.
On y ajoute du chlorure de sodium, on filtre le chlorhydrate
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de N1 -iodophényl-NZ-méthyl-N5-isopropylbiguan ide qu'on purifie par cristallisation à partir d'un nélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, Point de fusion : 212-214 C.
EXEMPLE 11.-
En procédant comme dans l'exemple 10, mais en utili-
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sant une quantité équivalente de <J-éthyl- 6).$--o-iodophényl-di- cyandiamide au lieu de ú1-mr.thyl- (J' -J2.-iodophényl-dicyandialLide on obtient du chlorhydrate de Nl¯J2.-iodoPhénYl-N2-éthYl-N5¯iSo- propylbiguanide, qui fond à 219-220 C.
EXEMPLE 12.-
On agite ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 3,05
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parties de 4!-méthyl- (J'-n-bror.opr¯én;,T1-dic,ra;c;ip",i.d.elç parties de chlorhydrate d9isopropylaiuine et 25 parties de nitrobenzène. Le mélange est ensuite refroidi et extrait avec de l'acide chlor- hydrique 2N. On évapore l'extrait dans le vide, on dissout le résidu dans l'eau, et on le rend à peine alcalin au moyen d'ammo- ni.que en solution aqueuse diluée. On ajoute ensuite du chlorure
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de sodium, le chlorhydrate de P11--bromoprényl-i1-:'t.-1d5-isc- propylbiguanide précipite, on le filtre et on le cristellise à partir d'un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. Point de fusion 182-184 c.
EXEMPLE 13--
On chauffe ensemble à 130-135 C pendant 16 heures
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7,41 nnrties de W-éthyl-We-2-chlorophényldicyandian;-ide, 5,7 orties de chlorhydrate de benzylamine et 50 parties de nitro- benzène. On extrait ensuite le mélange avec de l'acide chlor-
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hydrique 2N, et on évapore la solution acide dans le vide jus- qu'à dessication. On dissout le résidu dans l'eau et on le rend basique à l'aide d'ammoniaque diluée. Le chlorhydrate de N1-p-
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chlorophényl-N2-éthyl-N5-benzybiguanide précipité e cristallisé de l'eau chaude. Point de fusion : 180-181 c.
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ExEI¯PLE 1.. - On chauffe ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 6,95 parties de tj-méthyl- '-±-chlorophény1dicyandiam1de, 4,7 parties de chlorhydrate de n-prôpylamine et 50 parties de nitrobenznne. On extrait ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N, et on évapore l'extrait acide dans le vide jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans l'eau, et la solution aqueuse obtenue est rendue alcaline à l'aide d'ammoniaque diluée. On y ajoute du
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chlorure de sodium et le chlorhydrate de Nl¯l!-chlorphény1-N2- méthyl-N5-n-propylbiguanide se sépare, et est cristallisé à partir d'un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. Point de fusion :177-179 C.
EXEMPLE 15 . -
Par un procédé analogue à celui de l'exemple 14, mais
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en utilisant de la OE-éthyl- '-j3-chlorophényldicyandiamide au lieu de la úJ -méthy1- W' -±-chlorophényldicyandiamide, on obtient du chlorhydrate de N1 g-chlorophényl-NZ-éthyl-N5-isopropylbiguanide (pojnt de fusion 175-177 C.).
EXEMPLE 16. -
Par un procédé analogue à celui de l'exemple 14, mais en utilisant du chlorhydrate de N-butylamine au lieu du chlor- hydrate de N-propylamine, on obtient du chlorhydrate de N1-p-
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chlorophényl-NZ-méthyl-N5-Rbutylbi nide, fondant à 160 C.
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EXEMPLE 17. -
Par un procédé analogue à celui de l'exemple 15, mais en utilisant du chlorhydrate de N-butylamine au lieu du chlorhydrate
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de N-propylamine, on obtient du chlorhydrate de N1 p-chlorophénflN2¯éthy,¯N5-n-butylbiguanide fondant à 177 C.
EXEMPLE 18.-
On chauffe ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 6,95
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parties de (J -méthy1- W' -l?-chlorop"hnyl-dicyand iamide, 5,5 parties de chlorhvdrate de méthy1isopropylamine et 50 parties de nitro- benzène. On extrait ensuite la solution de nitrobenzène avec de l'acide chlorhydrique 2N, et on rend basique la solution acide au moyen d'hydroxyde de sodium. On extrait la base à l'éther, on sèche l'extrait étherique sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther et on dissout le résidu dans l'acétone. La solution- d'acétone est rendue acide au bleu de tournesol par addition
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d'acide acétique et l'acétate de Nl¯-chlorophénYl-N2-méthYl-N5- méthylisopropylbiguanide précipite. On le purifie en le cristal- lisant de l'acétone. Point de fusion: 192-194 C.
EXEMPLE 19.-
En procédant cornue dans l'exemple 18 mais en utilisant
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de la W-éthyl- ú1'--chlorophényldicyandiamlde au lieu de la W-méthY1-(Ù'-hlorophényldicyaDdiamide, on obtient de l'acétate de N1 -chlorophényl-NZ-éthyl-N5-méthylisopropylbdguanide. Point de fusion: 184 C.
EXEMPLE 20.-
On chauffe ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 6,95
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parties de (J -éthy1- ú1' -R-chlorophényldicyandiamide, 55 parties de chlorhydrate de diéthylamine et 50 parties de nitrobenzène. On extrait ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N et
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on rend alcalin l'extrait acide au moyen d'une solution d'hydro- xyde de sodium. La base ainsi libérée est extraite à l'éther. On sèche l'extrait étherique, on évapore l'éther et on dissout le résidu dans l'acétone. On rend la solution d'acétone acide au bleu de tournesol au moyen d'acide acétique, on évapore la solution et on triture le résidu avec 5 parties d'acétone et 75 parties d'éther
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On obtient l'acétate de Ni-2-chlorophényl-N2-méthyl-.li5-diéthyl- biguanide, qu'on cristallise de l'acétone. Point de fusion: 165-167 C.
EXEMPLE 21. -
En procédant comme dans l'exemple 20 mais en utilisant
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de la u.I-éth:--r1- ""'-.Q-chlorophénYldicyandiamide, on obtient de l'acétate de N1 -chlorophényl-PJZ-éthyl-N5-diéthylbiguanide, fondant à 173-174. C.
PXE ,IPLE - g 9- .- '
En procédant comme dans l'exemple 20 mais en utilisant au lieu du chlorhydrate de diéthylamine, du chlorhydrate de
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dinéthylamine, on obtient de l'acétate de Nl-g-chlorophényl-Tl2- :éthyl-N5-diméthylbiGu^nide qui cristallise à partir d'un mélange d'alcool et d'acétone, et fond à 172 C.
EXEMPLE 23.-
En procédant comme dans l'exemple 22 mais en utilisant
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de la &J-éthyl-WI-2-ehlorophényldicyandiamide au lieu de 10'W- :aét];j,1-@'-B-chloroph<ñyldicyandirmide on obtient l'acétate de , Nl¯-chlorOPhénYl-N2-6thYl-N5-diméthYlOiguanide, fondant à 185 C.
EXEMPLE 24.-
En procédant comme dans l'exemple 21 mais en utili- sant du chlorhydrate de pipéridine au lieu du chlorhydrate de
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diéthylamine, on obtient l'acétate de Nl¯hlorophénYl-N2-éthYl- N5 :ijs-pentaméthylènebiguanide, fondant à 121-122 C.
TEMPLE 25.-
On chauffe ensemble à 130-135 C pendant 16 heures 5,21
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parties de (J-mthyl-W"-27chlorophényldieyandiamide, 4,3 parties de chlorhydrate de ïnétbylanilt--ie et 50 parties de nitrobenzène, On rend la solution basique au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium, et on extrait la base libérée à l'éther. On évapore l'éther et on distille le résidu dans la vapeur. On procède à une seconde extraction du résidu à l'éther, et on évapore l'éther.
On dissout le résidu dans l'acétone et on rend la solution acide au bléu de tournesol par addition d'acide acétique. On évapore ensuite la solution dans le vide, et on triture le résidu avec
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de l'éther. On obtient l'acétate de Nl E-chlorophényl-l'1z-mf thyl 15h0nyLéthylbiguanide, qu'on cristallise de l'acétone. Point de fusion: 159-160,5 C.
REVENDICATIONS.
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