BE478690A - - Google Patents

Description

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  "SYNTIIESE DES xs. 5s VITAMINE a 
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 L'invention a pour objet M Éàuv6au prqc/dé de ayothèse àoa 6thero de vital'l1illcf A. Le bravât des E.ÙÁ. n" 23cj157 -du 13 Février 1945 donne la description de, p.uéîeun procèdes do aynthèno dea 6tharo de vitaruue At qui. ú6a b4''' sur le choix à titra. de mtiGra8 prcr-îèron des oompo68, ouivùnin dont 180. fornulG sont i0iquÓao .aur le desoi.o.c.i- joiot -et qui cont un C-pID.pt)S6 eldibà-4iquù ou coinpo-06- 1 -et, us co#poo6 c6toniqtfo o\ composé .in dans la formais duquel R 

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 àYài4n  ao- a#ùm0 on tm Mupe hd-rocar-bure- 
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 zur Le groupe- a - R- peut âtre -un grr*upe7 alkylq-,- tel qu'un:- grolt- 'R- 
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 po o:tétI:WlJ3., ethyla- ota. y compris les nroupeu- al-k-el8- subîm- tituéa, tels que:

   le srroupe t-rîp 60VI méthyle, dans le;quel- ]-es R désignant don groupes ghényle. Suivant le bravât pré- cité, on forme la carbinol d tun- de ces composés, on'le com- bine avec J'autre composé par 1i,ntermédiiro de son dériva 
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 de Grignard ou métallique, on fait aubir une hydrogénation au 
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 produit pour transformer la liaison aaétylénique an liaison éthylénique et on déshydrata les deux JH')p08és- avant ou .après laur c01J1bi-naJ.son.. 



  'Le présent brevet concerne lè procedé .:par -lequel ' on -déshydrate le carbi-nol du composé -1 avant de']  -"C-N,fb1-ner avec le e-sopceê II. 



  Las principales -opérdt1ons à.cfrectue avivant de procédé sont les suivantes 1 0n transforme le composé I en ar'b11101. d'acétylène corres3ondant, qu'on -déshydrate et .on transforme le produit -déshydraté en dérivé de Grignard ou dérivé métallique cor- 
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 .. 
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 respondant (métal du premier gycupot de la table périodique), 
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 puis on fait réagir ce dérivé avec le composé II pour former 
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 le compose VI (dont la formule aînsl que celle de tods 1-on autres composés suivants est inàiquêe sur le dessin ci-joint) qu'on transforma en dl4er da vitamine z par deux moyens i  il subit Ma bydrogéaabioo partielle et sélective (acétylène- ol.p. ) Jt tï 1') r;

  <Jtbl?nl ainsi formé Dubit nna déshydratation ou désbyrrohalogénation pour former l'éther da vitamine à 2) il subit une déshydratation directs pour former le pols 7ne (compo36 VII) qui subit ensuite una hydogéna1oD par- t.el1a et sélective pour formar 1. têther de vitamino A. 

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  Ces opérat1DDS sont iQiqué88 par les équat1Qns - 1,aiva-ntes 
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 Composé 1 ##"Y.." qn .. C#posé",n Na oU.Li dans P3 liq. déxhµ4naté dba ltacidt toluène sultoÓ1que bu Ili   im3 (à basse pre5s1oD - acpaob IV et à, une ter-apérature de et . 170--29000) Réactif de Grignard ou métal alcalin dans Composé IV RE3.1ignidq composé V, dans lequel X déaigoe le groupe de Gri- gaard ou un é1ial du premier groupe Cottpoaé V + Compoud'II ---.....

   Composé VI ;) Composé VI+, déshydratation # CoMé VII Composé VI+ :rogénat1oP OOIl1POS' VIII Copo6 VII. hydrogénatiol ou Conpoaé <ir+ hyàrls.a uion .-,. ét1" de. 'V1D. à CompQoé Vlll+ hdrbçéeatioo , 
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 ¯ > , exaimploti dounde -après de i .qoié e 14>jffo - tuer Iwa réaottctta préeîtées qçn40iyeàt ia piiéeàxâtloim, de l'éthyl éther de vitamine A, à %1?ne<. d" x4nple, 1 con- P0848 déaignés par leu-. numéro' 'flqxoB% lui+11 d6 l&éaLgaa'- ci çn . awppiéwe ntâino ' "éthyi" *.1 IMpa.ratio.a d c)6BpM ''<--&.ir.da osrbi,no tat9ir dn' <,aomooaé Oi Condeaud le COUPÇ>06 X avec des uyirr CIO o0d$Um on ,4; 3,ti.ar un "14ùga'd'étb*,r aa4T et, d' ammoniaque liquid0- à aaor teepeyature c op.e.¯ I're ,.5': et "7000 u4 1a" terminée* M ,41i%i@ " lw . ' . - ,, . , ;

   , . ' '- i ;.- , '' - niàqu# .%É o iirai 11' -produit- par une "aoniton @Hble '> 4"odsl ter tartytqM, sua --pzcuus. d4p:o7 99 aolnti'an xq 9?a de 90-tate ùt[ à*I,jµ4ôàre  '%mflo iuw 0j,;d'auc#eS 'aOi4pC'fl- ongwbiéue 6L. ' 0 'ëxty<xi àq< < ai à Ç>,éca%1 hpuat , , ,14 Ô6 

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 posé III ainsi obtenu et on peut le purifier par distilla- tion dans le vide poussé en atmosphère inerte, ou en prépa- rant son ester d'acide phtalique en faisant réagir le mélange avec de l'anhydride   phtalique   en solution dans la pyridine. 



  Puis on saponifie l'ester d'acide   phtalique   pour obtenir le carbinol d'acétylène pur, composé   III.   



   On peut aussi préparer le composé III en faisant 
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 réagir le composé mono-Gr.;nard d'acétylène (ilc 1 CMgX) avec l'aldéhyde du composé I. 



  Déshydratatîon du cou osé III pour donner le COMPO86 -.IV. ---w ¯ On peut déshydrater le composé III en la   distillant   soue vide poussé en présence d'une faible quantité d'acide 
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 naphtalène sulfoniquae d'aoido p-tolaèae aulfoaiqaa ou d'un mélange de ces deux acides avec l'anhydride 8ucciniquet pour obtenir directement le composé z'4 Un procédé de déahydratatioo du composé III qu'oa adopta de prétêrenoce sans décomposition appréciable, consiste à la faire passer de bas en haut à basse pression 
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 (0,1 à 1,0 mm)

   dans un tube garni de phosphate d'alumînîum déposé sur de la pierre ponce et ma iotenu il une température comprise entre 270  et 290 C<- Le polyvînyl acétylène IV à point d'ébullition plus bas se condense   à   la partie supérieure du tube ot on le purifie davantage par distillation fractionna 
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 Mais on peut obtenir de Qs111eure rendements an composé   IV   en préparant le bromure ou le chlorure du composé 
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 III, par exemple en faisant réagir ce composé avec.-Plr3 dans lq pyridine et en élîmînant ensuite l'acide bromhydri.quet par - ulla isolation alooolîque de potaaea. séparation du coo osé Gti nar4 ooaDo8é V). du composé IV. 



  On ajoute lentement à 1 équivalent molaire   d'éthyl   
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 bromure de magnésium dans l'éther anhydre, en agitaot, à 0  et dans une atmosphère de ET 1 équivalent molaire à éomposé 

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 IV, c'est-â-dîre du carbinol d'acétylène déshydraté du composé aldéhydique 1.

   On laisee le mélange se réchauffer à la température ambiante et on lui fait subir un reflux modéré pendant environ   10   heures. 
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 dget-ïon du cocpogé V avec le composé II-éthli our obtëüïr le compos6 VI-étuzi On refroidit à 0 C le mélange de la réaction de l'o- 
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 p4ratînn précédente contenant le composé V, c'est-à-dire la composé de Grignard du carbinol d'acétylène déshydraté da composé I, on ajoute un équivalent molaire du composé II- éthyl, en atmosphère de N2,et   on   fait subir au mélange un reflux pendant environ 24 heures.

   Puis on refroidit le mélange on le verse dans un mélange de   sulfater'ammonium   et de glace, et on extrait le produit de la réaction, qui est le composé   VI-éthyl,   avec de l'éther,   d' où   on le recueille et on le purifie, en éliminant l'acétylène non transformé à l'aide d'une solution alcoolique ammoniacale de nitrate d'argent. 



   On peut faire subir au composé VI-éthyl une hydrogé- nation chimique ou catalytique en obtenant respectivement, en prépondérance les isomères trans ou ois du composé VIII, 
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 qu'on déshydrate ennaite pO#9bbeDir les isomères respectifs trans ou cis de l'éther de vitamine A, ou bien le composé VI peut treé6hYdraté pour, obtenir le composé VIIE qu'on peut ensuite réduire chimiquement ou catalytiquemsnt de façon à obtenir en   prépondérance   les isomères trans et cis respectifs de l'éther de vitamine   A.   
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  Déshydratation du comosé VI-ét#71 our obtenir le compos t "". 



  On ajoute à 250 cmc de toluène pur 0,3 gr. de 
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 mono hydrate d'acide p-toluène sulfenique. Pour déshydrater l'acide p-toluéne s4lfonique, on distille 100 cmc da toluène, qui entraînent l'eau avec eux. Puis on refroidit la solution dans l'azote, on y ajoute 9,5 gr. du composé VI dans 250 cmc 

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 de toluène et on distille envîron 150 croc de toluène dans Ilazolte. Puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on l'agita avec 150 orne de méthanol contenant 3 gr. de po- tusae caustique. PUIS on ajoute de l'eau., peur séparer l'al- cool de la couche de toluène, on enlève cette coucheg on la sèche et en élimine le toluène nous preosîou rêàûîte.

   On pu- rifie davantage le résidu, d'abord dans l'éther de pétrole ne contenant pas µ'oléfine, PUIS en le dîssolvant dans le métha- col à 905t gn l'extrayant avec l'éther de pétrole et en le fractonnapt eînalement par întervalide successifs de la  aptpa 0* et -78 C, au eaployant le otéthaaol chydre mol- 
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 Tant. 
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  TrDI!ormation dU CO08' VII-'.hY1 OD èthl 6th.!' de vitMd.j!< A. 



  Ou naît qu'au cours de l'hydrogénation partielle d'une 3,i<tisooacétyléaiqM liée à deux groupes différents, comme dans le cas du composé VII, pour obtelir l'oléfine oor r4apondantet celle-ci peut axîuter à l'état de de= isoeères d1tfrnts, cis et tranSe La proportlon de ces deux isomère. 
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 dped du procédé par lequel les deux atomes d'hydrogène sont 
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 ajoutés à la liaison aoétylénique.

   Par exemple, si l'iqy4r5gÀnR- t1o opt catalytique et sélective, Illoombre prédominant est llîaoaère cia<t tandis que si on opère par un procédé chimi- que (pay exemple on fait réagir un métal ou son amalgame du premier et du 99COB<3 groupée de la table périodique, plus de 
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 l'alcool, de l'ammoniaque liquide ou une substance quelconque, 
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 mettant en liberté de l'hydrogène naissant en rêagîpeant avec le métal$ tel que le zinc, l'alummlamo leurs amalgame. ou certaîna de leurs alliages, avec des bases inorgaoique. ou oioganiq4oeg on des acîdoo yTgan$gqS,' obtenir l'hy,4Tôgé;,;

   oaiMt), llîoomère préponàéran% se- l'iteomâre âo.. e..x.. ples de chacun de ces deux procédé# scnt.oDé8 oiaptà 1 

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1.-Procédé catalytique.- On ajoute à 50 cmc d'alcool absolu 0,3398 gr. d'hydrate de palladium à 10% déposé sur du carbonate de calcium et on réduit l'hydrate de palla- dium par l'hydrogène gazeux à l'état de noir de palladium. On ajoute ensuite à ce mélange 1,6505 gr. du composé VII dans 
25 cmc d'alcool absolu et on y introduit de l'hydrogène gazeux jusqu'4 ce que   127   cmc (dans les conditions normales de tem- pérature et de pression) aient été absorbée. On interrompt la réaction et on recueille l'éther de vitamine A. 



   2. Procédé chimique.- On dissout 2,031 gr. du com- posé VII dans 26 cmc de méthanol anhydre et on ajoute la so- lution à 100   cmc   d'éthanol à 90% contenant 6 gr. de potasse caustique solide, puis on ajoute à ce mélange 0,52 gr. de poudre de zinc. On agite le mélange modérément, en y faisant barboter de l'azote pendant 17 heures. Puis on dilue le mé- lange de la réaction avec de-l'eau,, on l'extrait avec de l'é- ther de   pétrolo   ne contenant pas d'oléfine, on sèche l'extrait, on le filtre et on élimine l'éther de pétrole. 



   Cette réduction partielle s'effectue aussi au moyen d'un acide organique (acide acétique). en solution alcoolique avec la poudre de   ;zinc   au lieu de l'alcali. 



     Transformation   du composé VI-éthyl en composé VIII éthyl-5-cis. 



   Procédé catalytique). 



   On ajoute à 100 cmc d'alcool absolu environ 0,6 gr? d'hydrate de palladium à 10% déposé sur du carbonate de cal- cium et on réduit l'hydrate de palladium par l'hydrogène ga- ' zoux à l'état de noir de palladium. Puis on ajoute à ce   aé-   
1-ange 3,3 gr du composé   VI-éthyl   dans 50 cmc d'alcool absolu et ou y introduit de l'hydrogène gazeux jusqu'à ce qu'environ 
225 cmc (dans les conditions normales de température et de, pression) aient été absorbés. 

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   On déshydrate le composé VIII-éthyl-5-cis pour   obtenir   le   5-cis   éthyl-éther de vitamine   A,   dans le toluène bouillant en présence   d'une   faible quantité (2% du poids du composé   VIII-éthyl)   d'acide p-toluène sulfonique. 



   Pour trassformer le composé VIII-éthyl-5-cis en   5-cis   éthyl-éther de vitamine A, on peut opérer de la maniè- re suivante : On dissout 0,2 mol du composé VIII-éthyl-5-cis dans environ 150 cmc de toluène anhydre et on ajoute au mélan- ge 30 gr. de pyridine anhydre. On refroidit le mélange à une   température   comprise entre 0 et -5 C et on y ajoute, en agi- tant rapidement, 0,42 mol de tribromure de phosphore. On laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante,on élève la température à environ 50 C et on le maintient à cette température pendant une à deux   heures.   Le mélange prend une couleur brune.

   On le refroidit et on y ajoute 300 cmc d'alcool à 95% contenant 0,45 mol de potasse caustique solide.Le mélange s'échauffe mais on ne laisse pas la température dépasser le point d'ébullition de l'alcool. 



  On le maintient à cette température en faisant passer de l'a- zote dans la solution pendant deux   à   trois heures, puis on élimine la majeure partie de l'alcool   aous   pression réduite. 



  On refroidit le mélange et on le dilue avec environ quatre vo-   lumes   d'eau froide désoxygénée et on sépare les couches   ainai   obtenues.   On   extrait la couche aqueuse à une oh deux reprises avec de l'éther de pétrole et on combine les extraits non aqueux. On extrait les solutions non aqueuses avec une solu- tion aqueuse d'acide tartrique à 5%.   Enfin,   on sèche les solutions non aqueuses, on élimine los solvants sous pression réduite et on fait subir au résidu l'action d'un vide poussé, à une température ne dépassant pas 60 à 80 C (température du bain) pour éliminer les éléments volatils. 

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  Transformatîon du composé VI-éthyl en composé 7111-éthyl- 
5-trans. 



   (Procédé chimique) 
On ajoute 3,3 gr. du composé VI-éthyl dissous dans environ 25 cmc de méthanol anhydre à 100 cmc d'éthanol à 90% 
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 etntenant 5 gr. de potasse caustique solide et on ajoute a ce mélange 0,8 gr. de poudre de zinc. On agite la mélange modéré- ment gp y faisant barbote,r de l'azote pendant environ 20 heu.- req. 9pis on dilae le mélange de la réaction avec de l'eau, pu l'extrait avec de l'éther de pétrole na oeptenant pas d'o- léfine, on pèche l'entrait et on élimine l'éther de pétrole. Le p<4sid est le compob VIII-éthyl-5-'trans. 



  TrappformatioR du composé 7III'-éthyl-5-trana en 5-m#apa-   éthyl-éther de   vitamine A. 



  Cette transformation   s'effectue   soit par déshydrata- 
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 tion au moyen de l'aa-ide;.p-boluéne sal oni.que dape " toluène bouillant, poit par le procédé de déshyarobrominatioa décrit ciTrdeMa. 



  Lo composé 11-éthyl .qi .sert à la préparation de l'ét4yl-éther de vitamine k, peut emre préparé de la manière décrite dans le brevet des B.LT.A. 0" 2.369.157 du 13 Février 1945. 



   Le composé 1 peut être préparé de la manière décrite dans le brevet des   E.U.A,   n  2.369.156 du 13 Février 1945. 



   Pour préparer le trityl éther de vitamine A, on part 
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 du composé 11-phéftyl, c'est-à-dire du composé II dans lequel   les   trois R   représentent   des   Phényle   et qui peut être préparé de la manière décrite dans le brevet des E.U.A. n  
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 2 369.157 précité au lieu du composé 11-éthyl décrit ci-àe8xHi< Au lieu de former le composé Éqignard da composé 17 de la manière décrite ci-dessus et de la faire réagir avec le composé II pour obtenir le composé   VI-éthyl,   on peut arri- ver au   même   résultat en formant le dérivé métallique (métal du premier groupe de la table périodique) du composé   IV   et en 

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   'le   faisant réagir avec le composé II.

   On dissout donc un alcalin, tal que le lithium, dans   l'ammoniaque   liquide et on y ajoute une quantité équivalente du composé   IV'.   On   ajoute,   en agitant rapidement, au mélange ainsi obtenu, une   quantité   équivalente du composé II à une température comprise entre -60 et -70 C. Après avoir agité pendant 24 heures, on élimine l'ammoniaque et on traite le résidu par un mélange aqueux froid de sulfata   ou   de chlorure d'ammonium. Puis on   tapait   le composé VI avec de l'éther et on le purifie comme dans les autres cas. 



   On peut purifier le produit final, c'est-à-dire l'éther de vitamine A préparé par un des procédés décrits ci-? 
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 deaaus, soit par distillation dans le vide poussé (10 à 10-5 mm de   mercure)   soit par   cristallisation   fractionnée   à   basse température, soit par ces deux   moyens.   



   Un procédé préféré de préparation des éthers de 
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 bcta-hçixo:,-butaeoAa-2 est le suivant : Addition du méthanol à la mêtll.-u.n71-cêtona On introduit un mélange   de'3   gr d'oxyde mercurique rouge, 2 cmo 
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 d'éthérate de trifluorure de bore et 2 cmc de méthanol anhydre dans un ballon à trois cols équipé avec un condenseur, un en- tenneir goutte à goutte et un agitateur à joint de mercure ; 
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 fious les orifices d'adnission sont protégés par des tubes à   -chlorura   de   calcium.   Puis on agite le mélange et on le chauffe dans   un   bain de vapeur jusqu'à ce qu'une pâte   blanc-grisâtre   
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 tprme. On laisse refroidir le catalyseur à la températura Mbiaote at on y ajoute 0 go de méthanol anhydre.

   On ajoute goutte à goutte & ce mélange, en 40 minutes en agitant, ua z,14nge de 123 r. dg m.éthyl-v.ny2-cêteaa et 66 gr. de métha- o. fait br. u reflux au mélange dans la bain de vapeur pendgop uns heuxeg puis on le laisse reposer à là température $t.ante pendant 24 heures., 

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Enfin, on neutralise le mélange avec du carbonate de petassium anhydre solide, on le. filtre et on le fractionne. 
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 06 zuslip la frac-tion bouillafit'eiitr'e 100 et 135 Ce on   ;La     laisse   reposer jusqu'à ce que le   mercure   colloïdal se pré- 
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 cpite' puis on élimine la précipité. Puis on fractionne le      produit brut et on recueille et analyse la fraction bouillant 
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 à 142-146C (rende#gnt 63 gr.). 



  Coraposition théor. pour 05HI002: C 58,82; Il 9,8. trouvé : C 589 H 9 q86 
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Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de systèse des éthers de vitamine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé, représenté EMI12.1 par la formule CH 3 1 R R C - 0 - CH - CH - C -0 R dans laquelle R designe un élément du groupe formé d'un atome d'hydrogène et de groupes hydrocarbures, avec un com- 1 posé représenté par la formule : EMI12.2 dans laquelle X désigne un élément du groupe formé par le groupe Grignard et les métaux du premier groupe de la table périodique.

   11. Produit industriel nouveau caractérisé par la futile- ! EMI12.3 ou par la formule: EMI12.4 dans lesquelles R désigne un élément du groupe formé par des atomes d'hydrogène et des groupes hydrocarbures.

   SOUS-REVENDICATIONS 1 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X désigne un groupe Grignard. <Desc/Clms Page number 13>

   2 - Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que X désigne un métal du premier groupe de la table périodique .

   3 - Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le produit de la réaction subit une hydrogénation chimique.

   4 - Procédé selon la revndication 1, caractérisé en ce que le produit subit une hydrogénation catalytique.

   5 - Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le produit de la réaction est déshydraté puis hydro- géné chimiquement.

   6 - Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le produit de la réaction est déshydraté puis hydro- géné catalytiquement.

   ? - Produit nouveau selon la revendication II, caractérisé en ce que chaque R désigne un groupe phényle.

   8 - Produit nouveau selon la revendication II, caractérisé en ce que deux R désignent 'un atome d'hydrogène et un R désigne un groupe méthyle.