CH278404A

CH278404A - Procédé de préparation de la vitamine A.

Info

Publication number: CH278404A
Authority: CH
Inventors: Corporation Research
Original assignee: Research Corp
Priority date: 1940-08-22
Filing date: 1947-12-23
Publication date: 1951-10-15
Also published as: BE478687A

Description

Procédé de préparation de la vitamine A. L'invention apour objet un nouveau pro cédé de préparation de la vitamine A, carac térisé en ce qu'on condense le 1-[2',6',6'-tri- méthyl-cyclohexène-l' iyl]-3-méthyl-butène-1- al-4, représenté par la formule
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avec un acétylure alcalin à une température comprise entre -55 et -70 G, qu'on fait réagir le composé obtenu avec un halogénure de phosphore en milieu anhydre, qu'on éli mine de l'acide halogène-hydrique par traite ment avec une solution alcoolique d'un hydroxyde alcalin,

qu'on prépare un sel halogéno-magnésien ou un sel alcalin du composé obtenu et qu'on le fait réagir avec la méthy 1-vinyl-cétone, qu'on transforme la. liaison acétylénique du composé obtenu en liaison éthylénique par hydrogénation par tielle, qu'on traite le produit résultant avec un halogénure de phosphore, qu'on fait ré agir le composé ainsi obtenu avec un sel alca lin d'un acide gras et finalement qu'on sapo nifie l'ester de la vitamine A ainsi obtenu.

La. structure chimique de la vitamine A peut être représentée par .la formule sui vante:
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Le 1-[2',6',6'-triniéthyl-cyclohexène-l'-yl]- 3-méthyl-butène-1-al-4, employé comme pro duit de départ dans le présent procédé, peut être obtenu à partir de la bêta-ionone, par exemple de la manière suivante, qui est comme On condense la bêta-ionone avec le chloro- acétate d'éthyle en présence d'éthylate de sodium solide,

en employant comme solvant le toluène ou le benzène anhydres, de faon à obtenir le composé II, selon l'équation
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D'autres alcoolates alcalins peuvent égale ment être employés dans cette condensation, pourvu qu'ils ne contiennent pas d'alcools. 11 se forme vraisemblablement d'abord, à partir de la bêta-ionone et. du ehloroaeétate d'éthyle, le composé suivant
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qui réagit avec l'éthylate de sodium en for mant le composé II.

Ce dernier est ensuite saponifié avec une solution alcoolique de po tasse à 10 /n, pour obtenir l'acide libre (com posé III). Finalement, on décarboxyle le com- posé III par distillation, pour obtenir le 1- [2',6',6'-,triméthyl;

- cyeloheiène-,1'-yl] -3'-ané- thyl.-i)utène-1-al-4 (composé IV), qui est le produit de départ du procédé selon la pré sente invention
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Le composé IV peut aussi être préparé en condensant dans l'éther la bêta-ionone avec le dichloroacétate d'éthyle (Cl2CHCOOC2H5), en présence d'amalgame de ma.-nésium dilué, de façon à obtenir le composé Ha ci-après, qui peut.

être déshydrohalogéné et saponifié avec une solution alcoolique de potasse, et ensuite décarboxylé comme précédemment pour obtenir le composé IV.
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Pour effectuer la première opération du procédé selon l'invention, on peut condenser le composé IV avec les acétylures de sodium ou de lithium dans un mélange d'éther anhydre et d'ammoniac liquide, à une tempé rature comprise entre -55 et -70 C.

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Une fois la réaction terminée, on peut éli miner l'ammoniac et traiter le produit avec une solution diluée d'acide tartrique, mais on peut aussi employer des solutions aqueuses de sulfate d'ammonium, de chlorure d'ammo nium ou d'autres acides organiques. On peut extraire de ce mélange le composé V ainsi obtenu à. l'état impur et. le purifier soit par distillation dans le vide poussé et en atmo sphère inerte, soit en passant par son ester phtalique, qu'on obtient en faisant réagir le mélange avec de l'anhydride phtalique en so lution dans la, pyridine et qu'on saponifie ensuite.

A partir du composé V, on peut préparer le composé VI selon
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en éliminant ensuite de l'acide bromhy drique, par exemple avec, une solution alcoolique de potasse, selon
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L'opération suivante consiste à préparer un sel halogéno-magnésien ou un sel alcalin du composé VII, par exemple en le faisant. réagir dans l'éther avec l'éthyl-bromure de magnésium.

On fait ensuite réagir le sel du composé VII avec la méthyl-vinvl-cétone:
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pour obtenir le composé VIII, par exemple selon
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L'opération suivante consiste à hydrogéner partiellement, et de préférence catalytique ment, le composé VIII, par exemple en le traitant à la température ambiante avec de hydrogène gazeux en présence de noir de palladium déposé sur du carbonate de cal cium ou du sulfate de baryum, ou en présence d'un catalyseur de fer activé, pour obtenir le composé I1, équation E.

Le catalyseur de fer activé peut être préparé en éliminant l'aluminium d'un alliage de ter et d'alumi- nium par lessivage an moyen d'un alcali; avec ce catalyseur, on opère de préférence sons une pression de 50 à 75 atmosphères environ et à une température ne -dépassant pas l00 C.

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On traite alors le composé IX par exem ple avec le tribromure de phosphore en solu tion dans la pyridine, de façon à obtenir le composé X, équation F, qu'on traite ensuite par exemple avec l'acétate de potassium, de façon à. obtenir le composé XI, équation G.

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On prépare finalement la vitamine A, en saponifiant le composé XI, par exemple avec une solution alcoolique de KOH à 60-70 C en atmosphère d'azote, ou avec de l'AgOH en solution ,alcoolique à une température ne dé- passant pas 50 C.

A titre d'exemple, voici une description plus détaillée des opérations du procédé se lon l'invention Préparation dit coin.l)osé (Équation A) Un ajoute à. environ un litre d'ammoniac liquide, dans un ballon à trois cols, équipé avec un agitateur Hershberg et une ampoule à robinet, titi gramme de nitrate ferrique Hydraté et un gramme de sodium métallique, et on agite le mélange pendant une heure en maintenant la température entre -55 et -70 C. Puis on ajoute .à ce mélange un.

demi-niol de sodium métallique (avec un très léger excès) et on agite le mélange encore pendant une demi-heure. Puis on fait. passer dans le mélange de l'acétylène sec pendant plusieurs heures, jusqu'à ce que la couleur bleue passe presque entièrement. au blanc grisâtre. Puis on ajoute à ce mélange en trois heures 46 g du composé IV dans 200 emi, d'éther anhydre, en ayant. soin que la tempé rature du mélange ne s'élève jamais au-dessus de -60 C et que l'agitation soit. très rapide. Une fois la totalité de l'aldéhyde ajoutée, on continue à agiter le mélange pendant. 24 heures en maintenant la température entre -55 et -70 C.

Puis on évapore l'ammoniac et on traite le résidu, de couleur brunâtre, avec titi excès d'une solution aqueuse froide d'acide d-tartrique, puis on extrait. le mé lange ainsi obtenu avec de l'éther dont on isole le carbinol (composé V) soit par distil lation dans le vide poussé (10-3 mm Hg), soit en préparant son ester phtalique dans la pyridine anhydre, et en -saponifiant ensuite cet. ester pour obtenir .le carbinol pur.

L'ana lyse de l'ester phtalique obtenu montre qu'il s'agit de l'ester monoacide, car une hydro génation complète dudit ester fait bien appa raître une non-saturation équivalente à qua tre liaisons doubles ou -à deux liaisons dou bles et une ,liaison triple. Le carbinol donne un précipité lourd, gris blanchâtre, avec une solution ammoniacale, alcoolique, de nitrate d'argent, qui caractérise les dérivés acétylé niques.

Préparation des composés VI et VII. (Équations B et C) On dissout 5 g du composé V dans envi ron 15 g de pyridine anhydre et on refroidit le mélange à une température comprise entre 0 et -5 C. On ajoute lentement à. ce mé lange environ 2,2 g de tribroinure de phos phore en ayant soin que la. température n'atteigne pas environ 0 C.

Après avoir laissé reposer le mélange pendant une demi-heure à 0 C, on le chauffe à une température d'en viron 60 à 70 C pendant 15 minutes, puis, sans séparer le composé VI, on le traite avec la quantité calculée, plus un excès de 1011/v, d'une solution alcoolique de potasse à 101/o. On chauffe le mélange au bain-marie pendant une demi-heure, puis on le verse dans quatre fois son volume d'eau.

On extrait le mélange aqueux à. plusieurs reprises avec de l'éther, puis on agite la solution éthérique à plusieurs reprises avec une solution d'acide d-tartrique pour éliminer la. pyridine. Enfin, on sèche la solution éthérique sur du sulfate de magné- sium anhydre, on la filtre et on élimine l'éther. Le résidu est constitué par le com posé VII à peu près pur, quoique pour le purifier davantage on puisse le distiller sons un vide très poussé.

Préparation dit composé l'111. (Equation D ) On ajoute lentement 5 g < lu composé VII dans 30 cms d'éther anhydre à. une solution dans l'éther clé la quantité calculée d'éthyl- bromure de magnésium et. on chauffe le mé lange au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 5 à 10 heures.

Puis on ajoute lente ment à. ce mélange, à 0 C et en agitant., envi ron ? g de méthyl-vinyl-cétone fraîchement distillée à. partir d'une faible quantité d'hy- droquinone. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse sur un mélange de glace et de sulfate d'ammonium. Une fois le mélange résultant de la réaction de Grignard complè tement hydrolysé, on sépare la couche conte nant l'éther, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on élimine l'éther sous pression réduite.

Le résidu, qui est. le composé VIII à peu près pur, peut alors servir pour l'opération suivante.

Préparation du, composé IX. (E quation E ) On dissout le composé VIII dans l'alcool absolu et on ajoute à la solution environ 1/@0 du poids du composé VIII de noir de palla dium à. 1 % déposé sur un carbonate de cal eium en poudre et préparé par les procédés connus. Le sulfate de baryum peut également servir de support. au catalyseur. On fait en suite absorber par le mélange la quantité d'hydrogène nécessaire à. la. transformation de la liaison triple en une liaison double. Puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat. sous pression légèrement réduite.

Le résidu est le composé IX à. peu près pur. Préparation. die composé Xl.

(Equations F et. G) On dissout le composé IX dans la py ridiiie anhydre, en refroidissant. à 0 C et en ajou- tant la quantité calculée (le tribroinure dé phosphore, en ayant soin que la température ne dépasse pas 0" C. Puis on chauffe le mé lange à. la température ambiante et on le maintient à. cette température pendant deux heures. On dissout ensuite le mélange dans l'éther et on extrait la solution éthérique avec.

une solution froide à 25% d'acide acétique pour éliminer la pyridine et l'acide phospho reux.

Une fois la solution éthérique séchée sur du sulfate (le magnésium anhydre et fil trée, on élimine J'éther sous pression réduite, on dissout le résidu, qui est le composé X (équation F), dans l'acide acétique glacial et on le traite dans une atmosphère d'azote avec de l'acétate de potassium fraîchement fondu (équation G).

On chauffe le mélange pendant environ deux heures à une tempéra ture ne dépassant pas 100 C, puis on le verse dans l'eau froide et. on l'extrait avec de l'éther. On sépare la solution dans l'éther, on la sèche et. on élimine l'éther. Le résidu con tient en majeure partie le composé XI, à par tir duquel on prépare facilement la vitamine -1, en le saponifiant de la manière habituelle, par exemple avec aine solution alcoolique de potasse.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de la. vitamine A, caractérisé en ce qu'on condense le 1-[2',6',6' t.riméthyl - e@#clohexène-l'-yl ] -3-méthyl -butène 1-al-4, représenté par la formule: EMI0006.0064 avec un acétylure alcalin à une température comprise entre -55 et -70 C, qu'on fait réagir le composé obtenu avec un halogénure de phosphore, en milieu anhydre, et qu'on élimine de l'acide halogène-hydrique par trai tement avec une solution alcoolique d'un hydroxyde alcalin,

qu'on prépare un sel halogéno-magnésien on un sel alcalin du com posé obtenu et qu'on le fait réagir avec de la i n éthyl -vinyl-c' et one, qu'on transforme la liaison acétylénique du composé obtenu en liaison éthylénique par hydrogénation par tielle, qu'on traite le produit résultant avec un halogénure de phosphore,

qu'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec un sel alcalin d'un acide gras et finalement qu'on saponifie l'ester de la vitamine A ainsi obtenu. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on opère la condensation du produit de départ avec l'acétylure alcalin dans l'ammoniac liquide. 2. Procédé selon la revendication, caracté- risé en ce qu'on emploie dans la. première réaction avec un halogénure de phosphore le tribromure de phosphore dans la pyridine. 3.

Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'hydrogénation partielle se fait. avec de l'hydrogène en présence de palla dium. -l. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'hydrogénation partielle se fait avec de l'hydrogène en présence de fer actif. 5. Procédé selon la revendication, car acté- risé en ce qu'on traite le composé hydrogéné avec un bromure de phosphore et qu'on fait réagir le dérivé bromé ainsi obtenu avec un acétate alcalin en présence d'acide acétique.