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PROCEDE DE PREPARATION D. ALCAMINESTERS -DES ACIDES AMINOOXYBENZOIQUES.
La présente invention concerne la préparation d'alcaminesters des acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylés et N-monoalcoyloxyalcoylés. On connaît les alcaminesters des acides p-aminobenzoiques, de l'acide salicyli- que, ainsi que des acides p-aminobenzoiques monoalcoyloxyalcoylés. Par contre, les esters des acides aminooxybenzoiques et des amino-alcools, mono-, alcoylés ou monoalcoyloxyalcoylés sur l'atome d'azote et qui sont substitués sur l'atome d'azote, n'ont pas encore été décrits.
Or, il a été découvert selon l'invention que ces esters se dis- tinguent notamment par des propriétés extrêmement remarquables d'anesthésie locale et qu'ils surpassent de beaucoup à ce sujet l'efficacité de la cocai- ne. De même, l'invention permet de préparer des produits plus efficaces que les anesthésiques synthétiques connus actuellement, tels par exemple que le diméthylaminoéthyl ester de l'acide p-n-butylamino-benzoique, et qui sont en même temps dans certains cas beaucoup moins toxiques que les anesthési- ques connus.
On peut préparer les nouveaux esters en transformant les acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylés ou N-monoalcoyl-oxyalcoylés en esters cor- respondants des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote, notamment en procédant à cette estérification en présence d'un acide minéral fort ou d'un acide arylsulfonique. A titre d'acides minéraux forts, on peut citer par exemple l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, ainsi que l'acide chlorhydrique, et à titre d'acides arylsulfoniques, l'acide p- toluolsulfoné et l'acide benzolsulfoné.
A titre d'acides aminooxy benzoiques N-monoalcoylés ou N-monalcoyloxyalcoylés, on peut citer par exemple 'l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique monométhylé, monoéthylé, monopropylé ou monobutylé sur l'atome d'azote, ainsi que l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique méthyloxyméthy- lé, méthyloxyéthylé, éthyloxyméthylé ou éthyloxyéthylé. En outre, on peut utiliser les homologues de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique monosubstitués sur
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l'atome d'azote au moyen d'un reste supérieur alcoylé ou alcoyloxyalcoyle, de même que les dérivés analogues de l'acide 2-oxy-3-aminobenzoique, de l'a- cide 2-cxy-5-aminobenzoique,
d'autres acides aminooxybenzoiques comme l'aci- de 3-oxy-4-aminobenzoique et l'acide 3-oxy-6-aminobenzoique. Le groupe amino du noyau benzénique peut être placé en position 3, 4, 5 ou 6, ainsi que men- tionné ci-dessus. On a constaté toutefois qu'il était avantageux d'utiliser l'acide 4-aminoxalicylique.
A titre d'amino-alcools, on peut utiliser n'importe quel alcool de formule générale :
HO - A - N (R1R2) dans laquelle R1 et R2 peuvent être des atomes d'hydrogène ou un radical al- coyle, aryle, arylalcoyle ou alcoylaryle quelconque ayant jusqu'à 10 atomes de carbone. Les groupes N (R1) (R2) peuvent être également un noyau hétéro- cyclique azoié, tel par exemple qu'un noyau pipéridine, A désigne dans la formule une chaîne droite ou ramifiée ou substituée, ayant de 2 à 12 atomes de carbone.
Le choix des groupes alcoyle, aryle, arylalcoyle ou alcoylaryle qui sont représentés par R1 ou R2 n'a pas d'influence déterminante sur le produit obtenu. Il importe cependant que le nombre des atomes de carbone de ces restes hydrocarbures, y compris l'atome de carbone du noyau, n'excède pas 10. Les groupes alcoyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. A titre de groupes alcoyle convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthy- le, propyle, isopropyle, n-butyle, hexyle ou décyle; les groupes aryle peu- vent selon l'invention être par exemple un groupe phénylé.
Comme exemples de groupes arylalcoyle, on peut citer le groupe benzyle, ainsi que le groupe p-phényléthyle. Les groupes tolyle et xylyle constituent des groupes alcoylaryle convenables. Dans la formule générale, A signifie un radical hydrocarbure aliphatique, ayant une chaîne droite, ramifiée ou substituée de 2 à 12 atomes de carbone. Les atomes de carbone de cette chaîne peuvent être par exemple substitués par un reste hydrocarbure aliphatique ou aromatique tel que le groupe méthyle ou phényle, ou par un atome d'halogène comme le brome. Bien que la longueur de cette chaîne n'ait pas une influence importante sur les propriétés pharmacologiques du produit final préparé, on a constaté qu'il était avantageux en pratique d'utiliser un radical n'ayant pas plus de 0; atomes de carbone.
On a constaté qu'il était particulièrement commode de partir d'un amino-alcool dans lequel le groupe A était constitué par le groupe oiméthylène -CH2-CH2-. A titre d'ami- no-alcools convenables, on peut citer le diméthylaminoéthanol,le diéthylaminoéthanol, le diispropylaminoéthanol, le méthyléthylaminoéthanol, léthylisopropylaminoéthanol, le méthylaminoéthanol, léthylaminoéthanol.
l'hexylaminoéthanol, le diphénylaminoéthanol, le benzylaminoéthanol,le di-(phényléthyl)-aminoéthanol, le o-Nitrophényl-aminoéthanol le di-(p-tolyl)-aminoéthanol, le di-(p-éthylphényl)-aminoéthanol,le pipéridi- noéthanol, le pyrrolidinoéthanol, et le thiazolidinoéthanol, ainsi que les aminopropanols, aminobutanols, aminopentanols, aminohexanols analogues sub- stitués et les dérivés correspondants des amino-alcools supérieurs, ainsi que leurs isomères avec des chaînés ramifiées ou substituées, comme le 1-méthyl-2-
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diméthylamino-ét,hanol-(l) de formule : HO - CH - 1 CH 2 - N (C2H5)2 cH3 le 2-phényl-3-isopropylamino-propanol-(1), de formule : HOCH 2 -CH - CH 2 -N - CH - CH3 f c6H5 H cH3 ou le 2-bromo-3-diéthylamino-propanol- (1)5 de formule :
HOCH2 - 9H - CH2 - N (C2H5)2 Br
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La réaction a lieu de préférence à des températures comprises en- tre 0 et 200 C environ. Ces réactions d'estérification ne sont accompagnées de façon surprenante que par des réactions secondaires insignifiantes, et il
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convient de remarquer notamment que le groupe oxy des acides aminoor=ybenzoi- ques utilisés dans ces réactions n'entre pas dans la réaction.
On peut en outre éliminer de façon connue l'eau formée par la réaction en ajoutant des liquides appropriés, comme par exemple du benzol, du toluol, du xylol, du té- trachlorure de carbone, de l'hexane ou autre liquide non miscible avec l'eau et qui forme avec elle un mélange azéotrope à partir duquel on peut l'éliminer par distillation, ce qui permet d'obtenir un accroissement du rendement en' ester.
EXEMPLE 1.
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Diéthyaminoéthyleser de l'cide 4n-buylamino-2-0enzoi..
On chauffe au bain-marie pendant 10 heures 'un mélange formé de 20 gr. d'acide .-n-butylamirao-2-o%-benzoialue, 50 cc. d'acide sulfurique con- centré et 50 g. de diéthylamino-éthanol et préparé par refroidissement avec de la glace. Après refroidissement, on verse le mélange sur de la glace.
L'addition de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'il se produise une réaction
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fortement alcaline provoque la séparation sous forke d'huile du dié-h,-,îla-minoé- thylester à partir de l'acide utilisé. On isole l'ester par épuisement au moyen de chlorure d'isopropyle, et il reste sous forme dhuile après évapora- tion du solvant sous vide. Le chlorhydrate de l'ester forme, aprs cristal- lisation au sein d'eau, des prismes incolores et qui fondent à 13 C en éli- minant leur eau.
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.J . ¯k.4¯1 pL.tJ1Y.:laminoét.hY1:r..JJ&.J, ' cide et .oJÇ;C:-.12 en z oï¯g:g.
On mélange 21 g. d'acide 4"bêta"méthoxy"éthylamino--2-oxo--benzol- que (produit â partir d'acide 2-ov--4--anina-benzoïque et d'iodure de métho'syé" thyle dans de l'alcool à 50%, en présence d'un excès de bicarbonate de potas- sium -point de fusion 143 C) et 10 g, de diméthylaminoéthanol avec 200 cc. de toluol . On chauffe le mélange à 130-135 C et on le sature progressivement avec du gaz chlorhydrique. Le toluol distille lentement en formant un azéo- trope avec l'eau.
Après la fin de la réaction, qui dure de 6 à 7 heures en- viron, on dissout dans l'eau le produit de la. réaction après l'avoir refroidi et on sépare la solution aqueuse du toluol¯, Le diméthylaminoéthylester de
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l'acide .-béta méthoxvêthylamïno-2-oxy-benzoique formé s'obtient sous la forme d'une huile après addition de carbonate de sodium % la solution aqueuse acide et on l'isole par épuisement au moyen de chloroforme. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, agitation et évaporation du solvant, on obtient l'ester pur sous forme de base, présentant l'aspect d'une huile claire. Pi- crate : point de fusion : 140 C; aiguilles obtenues par cristallisation au sein d'alcool isopropylique étendu.
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EXEI'ifPL]¯.2¯.
Di.i.thv laminoé.t.hYlê..ter de¯1:.9.cide ¯4=J.9.9l?r:.9.re:.l.t.J19¯-2;:-q)':y:::benz Qi- çue .
On ajoute 19,5 g. d'acide 4-isopropylamino-2-oxy--benzolque à un mélange formé de 100 g. d'acide p-toluolsulfonique et 50 g. de diéthylaminoé- thanol préparé sous refroidissement.
On chauffe ce mélange pendant 12 heures au bain de vapeur et verse le produit de la réaction sur de la glace. Après avoir alcalinisé la solution au moyen de carbonate de potassium, on isole le diéthylaminoGthylester de l'a-
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cide l;.- isopropylamino-2-oxy-benzoque huileux par épuisement l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et évapore sous vide. On obtient l'éther sous forme huileuse. Picrate aiguilles fondant
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8. 136 C obtenues par cristallisation au sein d'éthanol aqueux.
On a trouvé en outre qu'au lieu de procéderl'estérification directe de l'acide amino-
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oxy-benzoique N-monoalcoylé ou NonoalcoTjl é oxyalcoyl é au moyen d'un amino- alcool, on peut tout d'abord estérifier ces acides aminooxybenzdiques au moyen d'un alcool halogéné, comme l'éthylène chlorydrine, le 3-bromopropanol ou le 3-chloro-2-phénylpropanol, en présence d'un acide minéral ou d'un acide aryl- sulfonique sous l'action de la chaleur, puis faire réagir l'alcoylester halo- géné ainsi obtenu, éventuellement avec l'emploi de la pression, avec une amine primaire ou secondaire. Les amines primaires ou secondaires peuvent être ali- phatiques, aromatiques ou aliphatiques -aromatiques. A titre d'amines, on peut en outre utiliser des composés hétérocycliques azotés hydrogénés.
Comme amines appropriées, on peut citer la diéthylamine, la phényléthylamine, la benzylamine, la di-(p-tolyl)-amine, la pipéridine et la thiazolidine. L'es-
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térification des acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylé et N-monoalcoyioxyal- coylés par des alcools halogénés s'effectue commodément è des températures comprises entre 50 et 200 C environ. De façon surprenante, il ne se produit au cours de cette estérification aucme réaction accessoire notable, bien que l'on dû s'attendre à ce que le groupe amino monosubstitué ou le groupe oxy de l'acide carbcxylique aromatique entre en réaction avec l'atome halogéné, de l'alcool halogéné.
On a constaté cependant que ces réactions accessoires n'existent pratiquement pas et qu'il ne se produit en principe qu'une estéri- fication de l'acide carboxylique aromatique. La réaction ultérieure de l'al- coylester halogéné avec une aminé peut se produire en présence d'un agent solvant ou dispersant. On procède également à cette réaction, qui se poursuit par une réaction plus facile, en général à des températures maxima de 200 C environ, conduite avantageusement sous pression.
EXEMPLE 4.
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Pipéridinoéthylester de l'acide -n'-hutvlam3no-2Tox;-berzo. a) On chauffe pendant 8 heures un mélange de 50 g. d'acide L-n- butylaminn.-2-oxy-benzoique, 250 cc. d'éthylène chlorhydrine et 50 cc. d'acide sulfurique concentré. On évapore ensuite par distillation sous vide l'éthy- lènechlorhydrine en excès, verse le produit huileux restant dans de l'eau gla- cée, alcalinise la solution au moyen de carbonate de sodium et sépare le bê-
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ta-chloréthylester de l'acide A-n-butyl-amino-2-oxy-benzolque formé par épui- sement au moyen d'ester acétique. Après évaporation de ce dernier, il reste une huile qui se prend en une masse blanche cristalline que l'on fait cris- talliser au sein de l'isopropanol.
Le chloréthylester de l'acide 4-n-butyla- mino-2-oxy-benzoique fond à 65 C. b) On chauffe à la température d'ébullition pendant 12 heures 20 g. du chloréthylester obtenu sous (a) et 15 g. de pipéridine dans 50 cc. de benzol.
On reprend à l'eau le produit de la réaction, on l'acidifie et sépare les cou- ches obtenues. On épuise au moyen de benzol la solution acide en vue de récu- pérer la partie de l'ester qui n'est pas entrée en réaction, puis on alcali- nise la solution aqueuse au moyen de sodium et isole par épuisement au benzol
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le pipéridinoéthylester de l'acide .-n---butyla.¯nino-2-ov;r-henzoig,ue. Après é- vaporation du benzol; on obtient l'ester sous forme huileuse. Son chlorhydra- te forme, après cristallisation au sein de l'isopropanol, des cristaux inco- lores fondant 135 C.
EXEMPLE 5.
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benzol Diéthylaminoethy lester de 1 ' acide 4::.bêta-mé..thox:!.::.th;rl±.mino-zy- bezoique. a) On chauffe pendant 12 heures au bain de vapeur un mélange de
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10,5 g. d'acide l-bé ta-méthoréthy:ianai.no-2-orbenzo que, 100 g. d'éthylène chlcrhydrine et 50 cc. d'acide sulfurique concentré et l'on verse le produit refroidi de la réaction dans de l'eau glacée. Après alcalinisation par du
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carbonate de sodium, on isole le chloréthylester de l'acide 4-bêta-métho!- êthyla..ino-2-o-benzoique qui s'est formé en secouant avec du chloroforme, en séchant la solution de chloroforme par contact avec du sulfate de sodium anhydre et évaporation du solvant. On obtient l'ester par cristallisation au sein d'alcool isopropylique absolu, sous forme pure.
Point de fusion : 36 C.
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b) On porte . l'ébullition sous reflux pendant 24 heures 5 g. du
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chloréthylester obtenu sous (a) avec 20 g. de diéthylarnine. Apres 1'évapora- tion, on reprend le résidu Dar de l'acide chlorhydrique dilué et extrait la partie du chloréthylester n'ayant pas réagi au moyen d'ester acétique. On alcalinise ensuite la solution acide par du carbonate de potassium et extrait
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le dièthylaminoéthylester huileux de l'acide ;.--:héta-¯é thcé thylano-2--0:.=- benzoïque par agitation avec de l'ester acétique. Apres séchage et évapora- tion du solvant, on obtient le composé sous la forme d'une huile claire. Pi- crate : point de fusion 150 C.
EXEMPLE 6.
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D;anéthylainoéthlester de ;1acide -butyl t se .arino-2-o.ren- zoique. a) On chauffe au bain de vapeur pendant 10 heures un mélange de
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150 g. d'éthylne-ch1 o-rhydrine, 100 cc d'acide sulfurique concentré et 40 g. d'acide L-'outyl(sec ja.?îno-2-oT-benzoique. On distille ensuite sous vide -',-le- thylènechlorhydrine en excès et verse le produit huileux de la réaction dans l'eau glacée, alcalinise par du carbonate de sodium et isole le chloréthyles-
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ter de l'acide 4-butyl (sec) amino-2-ox=y-benzoique forme par épuisement au moyen de chlorure d' .sopropyle.
Apres séchage de la solution sur du sulfate de sodium. anhydre et évaporation sous vide, *on obtient l'ester sous forme d'huile. b) On dissout l'ester, sans le purifier, dans 200 cc de benzol et on le chauffe à 120-130 C pendant 10 heures dans un autoclave avec 20 g.
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de dipiétaylairiine. On agite le produit de la réaction avec de l'eau et on l'acidifie jusque ce qu'il présente une réaction acide au rouge Congo.
Après séparation de la couche de benzol, on alcalinise la solution acide au moyen de carbonate de potassium et isole le diméthylaminoéthylester de l'acide
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1..-butyl(sec) smino-2-oxy-benzolque formé par épuisement au moyen de chlorure d'isopropyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre et éva- pore sous vide. On obtient l'ester sous la forme d'une huile.
Picrate : aiguilles cristallisant au sein d'éthanol à 90%; point de fusion : 154 C.
On a trouvé en outre qu'afin d'obtenir les nouveaux esters des
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acides aminooxy-benzoïques N monoaleoylés et N-monoalco7llomjalcoylés avec des amino-alcoolsà atome d'azote substituée on peut utiliser au lieu des acides
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libres leurs sels métalliques et au lieu des amino-alcools N-substitués leurs esters halogénés. Comme sels, on peut utiliser avantageusement les sels al- calins, éventuellement aussi les sels alcalino-terreux.
A titre d'esters ha- logénés des amino-alcools substitués sur l'atome d'azote, on peut citer par
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exemple le 1-chloro-2-diéthyl a?inoéthane, le l-chloro-3-benzylaminopropane ou le 1-bromo-2-phényl-3-(Phényrl-éthyl-amino)-propane, de formule
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La réaction des sels des acides carboxyliques aromatiques avec l'ester halogé-
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ne a lieu avantageusement en présence d'un solvant anhydre, éventuellement sous pression. Comme solvants, on peut citer entre autres l'acétate d'éthyle, l'isopropanol, le butanol et le nitrobenzol.
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E.ci 7.
Diéthylaminqethylester, de 1'acde !,-rz-nrorlninô-?--ç.r-?eoi ue.
On dissout 19r g. de sodium dans 300 oc d'alcool isopropylique absolu et on ajoute au mélange porté & la température d'ébullition et en agi- tant, 12 g. d'acide .-n-proprlamino--2--or.-.benoïq¯ue. On ajoute goutte a gout- te, en agitant, dans l'espace de 2 à. 3 heures et à 0 C, z,!. g. de 1-chloro- 2-diéthylaminoéthane, puis on évapore la solution sous vide. On reprend le résidu huileux à 1 ' éther et lave la solution éthérée au moyen d'une solution
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de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore la solution. On transforme en sel de l'acide chlorhydri- que le diéthylaminoéthylester huileux restant de l'acide de départ en le dis- solvant dans une faible quantité d'éthanol, puis on ajoute la quantité calcu- lée d'acide chlorhydrique éthylalcoolique.
Le sel, qui cristallise au sein de l'alcool isopropylique, fond à 116 G.
Exemple 8.
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Diéthylaminoéthylester de l'acide -n-but lamino-2-o -benzoï ue,
On dissout à 60-70 C, 2,3 g de sodium dans 250 cc. de butanol secondaire absolu et ajoute en agitant 21 g. d'acide 5-n-butylamino-2-oxy-ben- zoique. A la température d'ébullition et en agitant, on ajoute ensuite goutte goutte dans l'espace de 4 heures 14 g. de l-chloro-2-diéthylaminoéthane et laisse réagir le mélange dans les mêmes conditions pendant encore 2 heures.
On reprend avec de l'ester acétique après avoir évaporésous vide et épuise à deux reprises la solution éthérée au moyen de deux portions de 50 cc d'acide chlorhydrique 2 n. Après avoir alcalinisé la solution acide au moyen de carbonate de potassium, le diéthylaminoéthylester de l'acide 5-n- butylamino-2-oxy-benzoique se sépare sous forme huileuse que l'on isole par agitation avec de l'ester acétique. Après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé le solvant, on obtient l'ester sous forme d'huile. Le chlorhydrate cristallise au sein d'alcool isopropylique absolu sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 126 C.
Exemple 9.
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Diméthylaminoéthylester de l'acide - t:lamino-2-o¯ -benzoi ue, On met en suspension dans 500 cc d'alcool butylique secondaire absolu 23,1 g du sel de sodium de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoîque et on verse goutte à goutte à 80 C en l'espace de 2 heures, en agitant, 10,7 g. de 1-chloro-2-diméthylaminoéthane. Après avoir continuité à chauffer pendant 2 heures encore, on filtre du produit obtenu le chlorure de sodium formé et on évapore la solution sous vide. On dissout dans le chlorure d'isopropyle
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le diméthylaminoéthylester huileux de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoque qui s'est formé, on lave la solution avec une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau, et l'on sèche.
Après évaporation du solvant, on dissout l'ester huileux obtenu dans un peu d'éthanol et on y ajoute en refroidissant la quan- tité calculée d'acide chlorhydrique éthyl-alcoolique. Le sel qui cristallise
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au sein de l'eau fond s 157 C. L'ester forme un.hydrate (1/2 mol. d'eau de cristallisation) qui fond à 48 C.
Exemple 10.
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Dimêthvlaminoéthyl¯ester de l'acide Lk-i,opr-o,pvlamino-2-or-benzoi- que.
On dissout 2,3 g. de sodium dans 300 cc d'alcool éthylique absolu
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et l'on ajoute à cette solution alcoolique 19,5 g. d'acide 4-'isopropylamino-2"- oxsr-benzoique. On chauffe à l'ébullition et verse goutte à goutte dans l'es- pace de 2 heures, en agitant, une solution de 12 g. de l-chloro-2-dimé"Ghyla- mino-éthane dans 50 cc. de benzol. Après agitation pendant une heure, on fil- tre et évapore la solution sous vide. On dissout le diméthylaminoéthylester de l'acide 4-isopropylamino-2-oxy-benzoique obtenu dans du chlorure butylique secondaire et lave la solution d'abord au moyen d'une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation, on obtient l'ester sous la forme d'une huile de couleur rouge clair.
Le picrate de ce composé cristallise au sein d'alcool isopropylique aqueux sous la forme d'aiguilles fondant à 151 C.
Exemple 11.
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pipéridinoéthylester de 1 açide t.-(béta-méthoxv éthylamino)-2- oxy-benzoique.
On chauffe à 100 C, en agitant, dans un autoclave rotatif pendant
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6 heures, 12,5 g. du sel anhydre de potassium de l'acide L-(béta-mêtho.yêthy- lamino)-2-ox,v-benzoique et 10 g. de N-(bêta-chloréthyl)-pipéridine dissous dans 300 ce. d'acétate d'éthyle absolu. On filtre après avoir refroidi et lave la solution au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient le pipéridinoéthylester de l'acide 4-(bêta-mé- thoxyéthylamino)-2- oxy-benzoique sous la forme d'une huile rouge brunâtre,
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Picrate : aiguilles au sein d'éthanol à 0; , point de fusion'14-OOC.
On a trouvé en outre qu'on peut aussi préparer les nouveaux esters par une réaction de transformation d'esters. C'est ainsi qu'on peut par exem-
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ple utiliser comme matière première, au lieu des acides aminooxybenzoique N- mono-a-coylés ou N monoalcozlloxyalcoylés libres, leurs esters de poids molé- culaire inférieur, comme par exemple le méthyl- ou l'éthylester, qui, par con- version avec l'un des amino-alcools substitués sur leur molécule d'azote, pro- duisent l'ester désiré. On effectue la conversion en chauffant longuement les corps entrant en réaction à une température de 80 è 150 C environ.
Pour augmenter le rendement, il convient d'ajouter au mélange qui subit la conver- sion une petite quantité d'un alcoolat, tel que l'éthylate de sodium, puis de séparer par distillation continue l'alcool de poids moléculaire inférieur qui s'est formé pendant la réaction de conversion des esters.
Exemple 12.
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]iéthyliét1cr.lester de l'acide rovlanino-2obenzo'.
On chauffe au bain de vapeur pendant 20 heures à 110-120 C. 3 g. d'éthylester de l'acide 4-n-propylamino-2-oxy-benzoique avec 20 g. d'alcool
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diéthylaminoéthylique, avec addition de 0,1 g d'éthylate de sodium. L'alcool éthylique s'élimine par distillation et il se forme le diéthylamino éthylester de l'acide L.-n-prop.Tl a¯aino-2-o-benzoique. On verse le mélange réactionnel refroidi au bain de glace dans de l'acide chlorhydrique étendu et épuise la solution acide avec de l'ester acétique en vue d'éliminer l'ester éthylique non transformé. Apres alcalinisation de la solution acide au moyen de car- bonate de sodium, on sépare le diéthylamino-éthylester formé au moyen d'ester acétique.
Après séchage de la solution et évaporation du solvant, on obtient l'ester sous la forme d'une huile rouge clair. Son chlorhydrate fondà 115 C.
Exemple 1;1.
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i't ¯ylester de l'acide 4-butyl (smino-29xy-benzoi- que.
On chauffe au bain de vapeur pendant 24 heures à 120-125 un mé-
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lange de 10 g. de l'ester méthylique de l'acide 4-butyl(sec ) amino-2-oxy-ben- zoique, 100 g. d'alcool bêta-diéthylamino-éthylique et 1 g. de méthylate de sodium, tandis qu'on procède dé façon continue à l'élimination par distilla- .tion de l'alcool méthylique qui se forme au cours de la réaction de conversion.
On verse ensuite le produit de la réaction sur de la glace, aci- difie faiblement en agitant avec de l'acide sulfurique dilué et épuisé à plu- sieurs reprises au moyen de chloroforme pour éliminer l'ester méthylique de l'acide 4-butyl (sec)amino-2-oxy-benzoïque non transformé au cours da la réac- tion. On ajoute à la solution auqueuse acide du carbonate de potassium jusqu'à
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ce qu'elle demeure fortement alcaline, sur quoi le diéthylaminoéthylester de l'acide 4-butyl(sec.)amino-2-oxy-benzolque formé se sépare sous forme d'huile qu'on isole par épuisement au moyen du chloroforme.
Picrate : cristallise au sein d'éthanol, point de fusion ;143 C.
EXEMPLE 14.
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2iét,h 1. i:ngethyles-ùer e l'acide 2-n-prop:rlam.i.D -2-oxv-bengJJlu.@..
On chauffe au bain de vapeur à 110-120 C pendant 20 heures 3 g. de l'ester éthylique de l'acide 5-n-propylamino-2-ox,y-benzoique avec 20 g. d'alcool diéthylamino-éthylique et 0,1 g. d'éthylate de sodium. L'élimination par distillation de l'alcool éthylique laisse le diéthylamino-éthylester de
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l'acide 5-n-propylamino-2-oxy-benzoique. On verse le mélange réactionnel, après l'avoir refroidi par de la glace, dans de l'acide chlorhydrique étendu, puis on épuise la solution acide à l'ester acétique afin d'éliminer l'ester éthylique de l'acide propylaminooxybenzoique n'ayant pas réagi. On alcalinise au moyen de carbonate de sodium la solution acide'et épuise le diethylaminoé- thylester formé à l'ester acétique.
Après séchage de la solution et évapora- tion du solvant, on obtient le diéthylaminoéthylester sous la forme d'une huile.
Son chlorhydrate forme, par cristallisation au sein d'isopropanol absolu, des aiguilles jaunes fondant è 150 C.