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Perfectionnements à la préparation de sels ammoniques quaternaires de propanolamines, allylamines et propylamines substituées.
Cette invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de gamma-hydroxypropylamines substituées, d'allyl- amines substituées et de propylamines substituées, et a pour objet la préparation de certains composés nouveaux et utiles, à savoir
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des sels ammoniques quaternaires dérivés de gamma,gamma-disubsti- tuées-gamiaa-hydroxypropylamines, gaffiilla, gamrüa-disubsti tuées allyl- amines et gamma,gam'la-disuDstituées propylamines.
Suivant la présente invention, on prépare les sels de gamma-hydroxypropylammonium N-trisubstituées-gamma,gamrna-disubsti- tuées, les sels d'allylamrnonium N-trisubstitués-gamma,gal1l!Jla-di-
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substitués et les sels de propylamiionium N-trisubstitués-gamrna, gamma-disubstitués de formules générales :
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dans lesquelles R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux aryles, aralkyles ou cycloalkyles de préférence substitués par exemple par des groupes alkyles ou alkoxy,
R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle R4 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle
R5 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle
R6 et R7 peuvent être soit identiques soit différents et représentent des groupes alkyles, alkényles, cycloalkyles, aryles ou a.ralkyles, ou bien -NR6R7 peut représenter le groupe pyrrolidino-, morpholino- ou pipéridino, de préférence substitué par un ou plusieurs groupes alkyles;
R8représente un radical alkyle ou aralkyle
R9 et R10 peuvent être identiques ou différents et re- présentent un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, ou bien -NR9R10 peut représenter le groupe pyrrolidino-, morpholino- ou pipéridino-, de préférence substitué par un ou plusieurs groupes
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alkyles et
X est un radical acide tel qu'un radical chlorure, bromure, iodure ou méthosulfate.
Suivant la présente invention, ces sels quaternaires sont préparés en traitant un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle ou un autre sel acide réactif R8X par une aminé tertiaire de formule générale
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(dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 et R10 ont la même signification que plus haut) ou vice,'versa.
La quaternisation, suivant la présente invention, peut être effectuée dans un solvant tel que l'acétone anhydre, l'alcool éthylique, le dioxane, à la température ordinaire ou bien au point d'ébullition du solvant ou à des températures intermédiaires. De préférence on emploie un excès d'agent de quaternisation. Le sol- vant et la quantité employée sont de préférence choisis de manière que le sel quaternaire cristallise du milieu de réaction par re- froidissement. Dans les cas où ceci ne peut avoir lieu commode- ment, un liquide dans lequel le sel quaternaire est insoluble (tel que l'éther) est ajouté graduellement au produit de réaction jusqu'à ce que la cristallisation commence.
Les N-disusbtituées-gamma, gamma-disubstituées-gamma- hydroxypropylamines de formule générale (IV) ci-dessus, peuvent
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être préparées en effectuant une réaction de Grignard entre l'ester alkylé d'acide ss-tertiaireaminopropionique approprié et un halogé- nure organomagnésien approprié, et en hydrolysant ensuite le com- posé organomagnésien ainsi produit, ou bien ils peuvent être pré- parés en effectuant une réaction de Grignard entreun /?-tertiaire- aminoéthyl-aryl-cétène approprié et un halogénure organomagnésien approprié, puis. en hydrolysant le composé organomagnésien produit.
Les, N-disubstituées-gamma, gamma-disubstituées-allylaminede formule générale (V) ci-dessus sont prépa.rées par élimination des éléments de l'eau des gamma-hydroxy-propylamines correspondan- tes de formule générale (IV) ci-dessus. Les N-disubstituées-gamma, gamma-disubstituées propylamines de formule générale (VI) ci-dessus sont préparées par réduction des allylamines correspondantes de formule générale (V) ci-dessus.
Les nouveaux sels quaternaires auxquels cette invention se rapporte sont des composés cristallins, solubles dans l'eau.
Ils sont très utiles comme agents thérapeutiques ayant une action antispasmodique et de dilatation des bronches.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention : EXEMPLE 1.-
Une solution de l'ester éthylique d'acide /3-pipéridino- propionique (37 grs) dans l'éther sec est ajoutée graduellement à une solution dans l'éther du réactif de Grignard préparé à partir de 110 centimètres cubes de bromobenzène et 17 grammes de magnésium, remuée et refroidie dans un ba.in maintenu à 0 C. Après avoir été remué à froid pendant une heure, le mélange de réaction est chauffé sous reflux pendant 2 heures et est a.lors refroidi à 0 C, et remué dans de la glace broyée. De l'acide chlorhydrique concentré est alors ajouté graduellement au mélange remué, refroidi à 0 C jus- qu'à réaction acide au rouge Congo. Après repos pendant une heure à 0 C, le sel qui se sépare est filtré et lavé à l'éther.
Le sel
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est mis en suspension dans du chloroforme et la suspension est
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agitée avec un excès de solution concentrée d-'aimrionieque, puis la couche de chloroforme est séparée, lavée à l'eau et séchée. Le chloroforme est évaporé, en laissant comme résidu solide du
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3-N-pipéridino-l:l-diphénylpropan-1-ol qui, ;.près recristallisa- tion à partir de benzène ou pétrole léger, forme des cristaux qui fondent à 120-121 C.
Le 3-N-pipéridino-1:1-diphénylpropan-1-ol ( 1 gramme) est dissous dans de l'acétone anhydre ( 10 centimètres cubes), on ajoute 1 gramme d'iodure de méthyle et le mélange est porté à l'é- bullition sous reflux pendant 15 minutes. Par refroidissement,
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l'iodure de N-rncthyl-3-hydroxy-3:3-diphényl-propylpipéridinium se sépare par cristallisation et, après recristallisation à partir d'alcool, il a un point de fusion de 214-215 C.
EXEMPLE 2 . -
Une solution de 3-pipéridino-l:l-diphénylpropan-l-ol ( 3 grs ) ( préparé comme dans l'exemple 1 ) dans l'acide chlorhydri- que concentré ( 6 centimètres cubes ) et l'acide acétique glacial ( 20 centimètres cubes ) est bouillie à reflux pendant 30 minutes.
La solution est alors évaporée à siccité sous pression réduite et le résidu solide est dissous dans l'eau et la base libre est libé- rée par addition d'un excès de solution d'ammoniaque et séparée par extraction par l'éther. La solution éthérée est séchée, l'éther est évaporé et l'huile résiduelle est distillée sous pression ré- duite, et le produit, le 3-N-pipéridino-1:1-diphényl-prop-1-ène est recueilli sous forme d'un liquide incolore, bouillant à 138 C sous 0,1 mm de pression.
Le 3-N-pipéridino-l:l-diphénylprop-l-ène ( 1 gr. ) est dissous dans l'acétone anhydre (3 centimètres cubes) et une solu- tion d'iodure de méthyle (1 gr. ) dans l'acétone (1 centimètre cube) est ajoutée, ce qui dégage de la chaleur. Après repos pendant
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plusieurs heures, les cristaux d'iodure de N-méthyl-3:3-diphénylprop- 2-énylpipéridinium qui se séparent sont enlevés par filtration et recristallisés à partir d'alcool éthylique. Ils ont un point de fusion de 189-190 C, en se décomposant.
EXEMPLE 3.-
Le 3-N-pipéridino-l:l-dipbénylprop-l-ène est transformé en son chlorhydrate par passage d'acide chlorhydrique sec da.ns une solution da.ns le chloroforme jusqu'à acidité au rouge Congo, et addition d'éther jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le chlorhydrate est alors séparé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et acétone, et a un point de fusion de 209-210 C.
Le chlorhydrate de 3-N-pipéridino-1:1-diphénylprop-1-ène (1 gr. ) dans l'alcool éthylique (10 centimètres cubes) est agité à la température ordinaire avec de l'oxyde de platine (0,02 gr ) pré- paré suivant les indica.tions données dans Organic Syntheses, 1932, Volume récapitulatif 1, p. 452) dans une atmosphère d'hydrogène.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée (après environ 3 heures), le catalyseur est séparé par filtration et l'alaool est séparé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'alcool et d'acé- tone, et on obtient du chlorhydrate de 3-N-pipéridino-l:l-diphényl- propane sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 215-217 C.
La base libre est obtenue en mettant le chlorhydrate en suspension dans de l'eau, ajoutant un excès d'ammoniaque aqueux et extrayant par l'éther. L'extrait éthéré, après séchage et évaporation de l'éther, produit des cristaux de 3-N-pipéridino-l:l-diphénylpropane, fondant à 40-41 C.
Le 3-N-pipéridino-1:1-diphénylpropane (1 gramme) est dissous dans l'acétone anhydre (2 centimètres cubes) et on ajoute 1 gramme d'iodure de méthyle dans 1 centimètre cube d'acétone
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anhydre. Après repos pendant 2 heures, les cristaux de l'iodure de N-
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méthyl-3:3-diphénylpropylpipGridinium sont filtrés et recristallisés à partir d'a.lcool éthylique; point de fusion 175-176 C, avec décora- position.
EXEMPLE 4.-
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Le 3-diméthylsmlno-l:l-diphénylpropan-l-ol est préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide /3-diméthylaminopropionique (29 grammes) et le réactif de Grignard préparé à partir de bromo- benzène (110 grammes) et magnésium (17 grammes) par un procédé essentiellement semblable à celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus pour la préparation du 3-N-pipéridino-l:l-diphénylpropan-l-ol.
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Le 3-diméthylaxnino-l:l-diphénylpropan-1-ol a un point de fusion de 166 C après recristallisation à partir de benzène ou de pétrole léger.
Le 3-diméthylamino-l:l-diphénylpropan-l-ol (4 grammes) est dissous dans l'alcool éthylique bouillant (80 centimètres cubes),
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de l'iodure d'éthyle (5 gr81lliJles) est ajouté et le mélange est bouilli sous reflux pendant 2 heures. Par refroidissement, l'iodure de N-diméthyl-Td-éthyl-3-hydro:y-3:3-diphénylpropylammoniwn cristal- lise; il fond à 200-210 C en se décomposant, après recristallisa- tion à partir d'alcool éthylique.
EXEMPLE 5.-
Du bromure de N-diméthyl-N-propyl-3-hydroxy-3:3-diphényl-
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propylamrnoniurn est de même prépare en faisant bouillir du 3-diméthyl- amino-l:l-diphénylpropan-l-ol avec du 1-bromopropane en solution éthanolique pendant 5 heures (sous reflux). Le produit fond en se décomposant à 231-233 C.
EXEMPLE 6. -
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Le bromure de N-dim6thYl-N-butyl-3-hydroxY-3:3-diphényl- propylamrnonium est préparé à partir de 3-diméthylamino-l:l-diphényl-
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propan-1-ol et de 1-bromobutane d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 5. Il a un point de fusion de 233-235 C ( en se décomposant).
EXEMPLE 7. -
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Le 3-diméth;ylamino-1:1-diphénylpropan-1-ol (2 grammes) est dissous dans l'alcool éthylique (40 centimètres cubes) et du chlorure de benzyle (3 grammes) est ajouté, et le mélange est bouilli sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, on ajoute progressivement de l'éther (50 centimètres cubes) et les
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cristaux de chlorure de N-dirnéthyl-N-benzyl-3-hydroxy-3:3-diphényl- propylammonium sont séparés par filtration et recristallisésà partir d'alcool éthylique ; point de fusion 251 C, avec décomposi- tion.
EXEMPLE 8.-
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Le 3-diméthylamino-l:l-diphénylpropan-1-ol (6,0 grammes) est dissous dans de l'acide chlorhydrique concentré (18 centimètres cubes) et de l'acide acétique glacial (60 centimètres cubes) et la solution est bouillie sous reflux pendant 20 minutes. Le pro- duit est alors traité comme il est décrit dans l'exemple 2, pour
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obtenir du 3-diméthylamino-l:l-diphénylprop-1-ène sous forme d'une huile incolore, bouillant à 102-03 C sous 18 nr".
Le méthiodure (iodure de Pd-trir,u.th;yl-3:3-diphcnylprop- 2-énylammonium) est préparé par le procédé décrit dans l'exemple 2.
Il fond en se décomposant à 203-205 C, après recristallisation à partir d'éthanol.
EXEMPLE 9 . -
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Le 3-diméthylamino-1:1-diphénylprop-1-ène (5,0 grammes) est dissous dans l'éthanol (20 centimètres cubes), on ajoute du
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charbon de bols p2.lladié à 3% (1,5 grammes) et le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'il ne se
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produise plus d'absorption. Le catalyseur est sépare par filtra- tion, l'alcool est sépare du filtrat par évaporation et l'huile résiduelle est soumise à une distillation fractionnée sous pres- sion réduite. Le 3-diméthyl-amino-l:l-diphénylpropane distille à 183-185 C sous 16 mm, et crista.llise au repos; il fond à 44-45 C (recristallisé à partir de pétrole léger).
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Du 3-diméthylamino-l:l-diphénylpropane (1, 0 gramme) est dissous dans l'acétone (3 centimètres cubes) et on ajoute de l'io- dure de méthyle (1,0 grande). De la chaleur se dégage et des cris-
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taux d'iadure de N-triméthyl-3:3-diphénylpropylammonium se sépa- rent. Les cristaux sont séparés par filtration et recristallisés d'un mélange de méthanol et acétate d'éthyle; point de fusion 179- 180 C.
EXEMPLE 10.-
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Le 3-diméthylarnino-1:1-diphénylpropan-1-ol est préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide /5-diéthyTlaininopropionique (35 grammes) et du réactif de Grignard préparé à partir de bromo- benzène (110 grammes) et magnésium (17 grammes) par un procédé essentiellement semblable à celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus pour la préparation de 3-N-pipéridino-l:l-diphénylpropan-l-ol. Le
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3-diéthy1alùino-1:1-diphénylpropan-1-ol, puriiié par distillation sous pression réduite (point d'ébullition 154 C sous 0,2 mm) ou par recristallisation de pétrole léger, a un point de fusion de 53,5 C.
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Le 3-diéthylamino-1:1-diphénylpropan-1-ol (1 gramme) est dissous dans 1-lac,'.tone anhydre (2 centimètres cubes), on ajoute 1 gramme d'iodure de méthyle dans 2 centimètres cubes d'acétone anhydre, et le mélange est laissé au repos pendant deux heures.
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L' iodure de J-mc.thyl-iV-dicthyl-3-hTdroxy-3:3-diphénylpropylammonimn, qui cristallise, est recristallisé à partir d'alcool méthylique et a un point de fusion de 198-199 C.
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EXEMPLE 11. -
Du chlorhydrate de 3-diéthylamino-l:l-diphénylpropan-l-ol est déshydraté par le procédé décrit dans l'exemple 2. Le 3-diéthyl- amino-l:l-diphénylprop-l-ène est obtenu sous forme d'une huile in- colore, devenant jaune pâle au repos, bouillant à 110 C sous 0,05 mm. Le chlorhydrate préparé à partir de ce produit a un point de fusion de 146-147 C (recristallisé à partir d'acétone anhydre).
L'aminé tertiaire (3 grammes) est dissoute .dans de l'acétone (5,0 centimètres cubes) et de l'iodure de méthyle (3,0 grammes) dans l'acétone (2 centimètres cubes) est ajouté progressivement en refroidissant. Le précipité cristallisé d'induré
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de :-J-méthyl-N-diéthyl-3: 3-diph(.nyl-prop-2-Úlylq.ll, !OniU111 est séparé et recristallisé à partir de méthanol, Il a un point de fusion de 185-186 C.
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LïiPLE 12 . - Le chlorhydrate de 3-diéthyla.nime-1:1-diphénylprop-1-éne (6,0 gra.]ll.es) dans l'uthanol (15 Cel1tiilètres cubes) auquel on ajou- te du charbon de bois pallndié à 3,; (2, gralfL18s) est agité dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que le volume calculé soit absorbé (après environ 1 heure). Après séparation du catalyseur par filtration, on ajoute de l'éther au filtrat jusqu'à ce que la cristallisation du chlorhydrate de 3-diéthylamino-l:l-diphényl- propane commence. Le sel a un point de fusion de 145.5 C et peut être recristallisé à partir d'acétone.
La base libre (obtenue sous forme de liquide incolore) est transformée en méthiodure quater-
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naire (Iodure de li-métiyl--ll-dic'thyl-3:3-dip!Léii:71.propylami-aonium) fondant à 162-163 C (recristallisé à partir d'éthanol aqueux) par le procédé décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 13.-
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Du /9-di-n-propyla-ciinopropioic-tc d'étbyle (préparé comme il est décrit par vTeisel, Taylor, Mosher et 1,j'hitiL-lor,-, Journal
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of the American Cheiii--c.1 ociety, 1945, volume 67, page 1071) (40,2 gr[\[fl, es) dans 1',tE:r .rl'r:rizrr (50 cectimètres cubes), triitc- par le réactif de Grignard préparé à partir de bro.nobenzùnp' (110 grammes) et <.ia gn<"siii.1 (17 gré'J:L 08S) dDns les conditions décrites dans l'exemple 1, produit du 3-di-ii-propyl:lli'¯10-l:l-dilh:'n;lproosn- l-ol qui est purifie par distillation fractionnée sous pression réduite (point d'ébullition 153-15/+C sous 0,1 ioea) et par recris- tallisation à partir de pétrole 1,1-ger; lé- base a un point de
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fusion de 52,5 - 53,5 C.
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Le ll1<Sthiodure (icc1ure de N-méth:.l-N-dipropy1- 3 : 3-diph W 1-3-hydr oxyprcpy:Lalnrnoniurn) prépare au moyen de ce com-
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posé par le procédé décrit dans l'exemple 2 a un point de fusion de
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181-183 C, après recrist8li.isation à partir d'tt'm nol aqueux.
EXEI'iPL,:.. ¯1...4..- L -ïT-aâ: .,¯llß 1-i!l;:th;T.Lê.ùlülOiJrOyl.Ulc'.te e d ' é tY;j. l (41.4 gl'u"¯ ines) dans 1',1.tl;er< (100 cOlltLlfJtres cubes) traite par le réactif de Grisnard prépare à partir de bromobenzcne (110 grammes) et magnésium (17 grandes) dans l'cther (200 celltLù'Jtres c1.foes) d'une
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manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, produit le
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3-Id-pu:liyl-IJ-in;th;laauüzio-l:l-diphénylprop2n-1-ol, fondant à 97 C (recristallisé à partir Le /3-N-phényl-N-méthylamino- propionate d'éthyle utilisé comme :ilatire de départ est préparé
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par un procédé essentiellement similaire à celui décrit par
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ELDLR'rIELD, GElvSLI:
R, BAHBRY FIiiiEP, BRODY, HAGEMAN & HEALD, Journal of trle Americal Chemical Society, le)46., Volume 68, page 1259, pour lE préparation des esters /3-arylaiuinopropioniques.
Un mélange d'acrylate d'éthyle (40 grarfli,es), méthylaniline (42,8 gram::.es) et acide acétique (10 grammes) est porté à l'ébulli-
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tion sous reflux pendant 12 heures, refroidi et introduit dans un volume égal d'éther. La solution éthérée est alors lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et fina-
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.;.i
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lement a l'eau. La solution est alors séchoe su moyen de sulfate de sodium anhydre, 1'E'-t'-ner est évaporée et l'huile résiduelle est distillée par fractions sous pression réduite.
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L'ester désire est recueilli à 98-100oC sous 0,05 nG:). Le 3-ï-prcnyl-i-raéthvl¯aino-1:1-diphc:nylpropaaz-1-ol (2 grammes) est dissous dans l'éthanol (5,0 centimètres cubes),
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on ajoute de l'iodure de méthyle (2,0 grDII1.1.Jes) et le mélange est laissé au repos pendant 24 heures. Viodur0. de 1,r-diw;thyl-:N-phÉ:nyl- 3:3-diphényl-3-hydroxypropylammoniuni qui se sépare fond en se dé- composant à 176 C après recristallisation à partir d'éthanol aqueux.
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1-?ÎFI-IPTF 15 . - Le ' -rd-mêthyl-ivt-/3 -phç?zylisopropyla.::inopropior.te d' étl2rle (A.9,8 gracn.nes) dans l' <0ther (100 centimètres cubes) est ajouté goutte à goutte à une solution éthérée du réactif de Grignard pré-
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parée à partir de broraobenzènc (110 grammes) et magnésium (17 gra1llif:es) et le mélange est bouilli à reflux pendant deux heures.
Le mélange refroidi est alors versé dans de la glace pilée (100 grammes) et' est acidifié au rouge Congo par addition pro-
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gressive d'acide chlorhydrique (concentré) . Une gOlI11J:e, qui se solidifie rapidement, est précipitée, séparée par filtration et lavée à l'éther. Le solide est alors mis en suspension dans de. l'eau (100 centimètres cubes) et du chloroforme (100 centimètres
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cubes), on ajoute un excès d'é-nxlioniaque aqueux en agitant, et la couche de chloroforme est séparée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On fait alors passer de l'acide chlorhydrique sec dans la. solution de chloroforme filtrée jusqu'à acidité au rouge
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Congo et on ajoute de l'éther ji..l.squ'a.u point de cristallisation.
Le chlorhydrate de 3-1V-: tliyl-t-2' -pncnyl-l' -mc thTlethylamino-1:1- diphénylpropan-1-ol se sépare et a un point de fusion de 207-208 C après recristallisation à partir d'étl1é1nol aqueux la base, libérée du chlorhydrate par addition aqueux, est une huile vis-
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queuse.
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Le ,3 -lJ-m,:thyl-H- 3 -ph(:!lyliso.f.Jl'opyléminopropioDc te d'ethyle utilisé com,Ge matière de ci..part, est pre;lmrc en laissant au repos un mélange d'acrylate d'éthyle (40 gra1:1 es) et de 3--.onénylisopropyl- i>iéthy1alnine (60 graA:n:es) pendant 48 heures, puis faisant bouillir sous reflux pendant 4 heures et distillant e suite le produit par fractions sous pression réduite (point d'ébullition 165-166 C sous 12 mm).
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Le mcthiodure de la base est préparé en mélangeant avec de l'iodure de m'thyle en solution d'acétone comme il est décrit dans l'exemple 2. Le produit fond en se décomposant à 226 C.
EXEMPLE 16.-
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Du 3-PJ-pyrroli.dinopropionate d'éthyle, lorsqu'il est traité par le réactif de Grignard préparé à partir de bromobenzène par le même procédé que celui décrit dans l' exemple 1, produit du
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3-N-pyrrolidino-l:l-diphénylpropan-l-ol fondant à 171-172 C (re- cristallisé à partir d'acétate d'éthyle).
Le f1-N-pyrrolidinopropionate d'éthyle est préparé en mélangeant de la pyrrolid'ine (21 grs) avec de l'acrylate d'éthyle (30 grs) et laissant reposer à la température ordinaire pendant plusieurs jours. Le produit est distillé sous pression réduite,
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l'ester désiré étant recueilli à 108-1100C sous 23 mm.
Le 3-N-pyrrolidino-l:l-diphénylpropan-l-ol (2,0 grs) est dissous dans le chloroforme (25 cm3) on ajoute de l'iodure de méthyle (2,0 grs) et le mélange est laissé au repos pendant 24
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heures. Les cristaux d'iodure de N-méthyl-3:3-diphényl-3-rydroxy- propylpyrrolidinium qui se séparent sont recristallisés à partir de méthanol et fondent à 210 C.
EXEMPLE 17. -
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Le 3-iJ-morpholinopropionate d'éthyle (préparé corrune il est décrit par 1<iEISEL, '±àYLOR, 1>IOS?%R et T1HITMORE, Journal of the .
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America.n Chemical Society, 1945., Volume 67, page 1071), lorsqu'il est traité par le réactif de Grignard préparé à partir de bromo- benzène par la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1,
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produit le 3-N-morpholino-l:l-diphénylpropan-l.-ol fondant à 106 C (recrista.llisé de pétrole léger).
Le méthiodure correspondant est préparé par le procédé décrit dans l'exemple 1; il fond en se décomposant à 203-204 C.
EXEMPLE 18.-
Le 3-diallylamino-l:l-diphénylpropan-l-ol est préparé
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à partir de 3 -diallyl-aminopropionate d'éthyle z grs) et le réactif de Grignard préparé à partir de bromobenzène (110 grs) et magnésium (17 grs) par un procédé essentiellement semblable à celui décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de 3-N-pipéridino- l:l-diphénylpropan-l-ol. Le produit a un point d'ébullition de 157-159 C sous 0,4 mm après recristallisation à partir de pétrole léger.
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Le 3-diallylamino-l:l-diphénylpropm-1-ol (3 grs) est dissous dans de l'acétone anhydre (5 cm3) et on ajoute du méthiodu- re (2 grs) à la solution. Les fines aiguilles d'iodure de N-méthyl-
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Pd-dia11y1-3:3-diphnyl-3-hydroxypropylaraooniu,r qui se séparent ra- pidement sont recrista.llis'es à partir d'alcool méthylique aqueux; point de fusion 196-197 C, avec décomposition.
EXEMPLE 19.-
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Le 3-diallylarnino-l:l-diphc:nylprop--1-ène est préparé à partir de 3-âia.llylamino-1:1-ùiphénjrlpropan-1-oi par déshydrata.- tion par un procédé essentiellement semblable à celui décrit dans l'exemple 2 pour la préparation de 3-pipéridino-1:1-diphénylprop- 1-ène. Le produit est une huile incolore, bouillant à 134 C sous 0,2 mm.
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Le 3-diallylanino-1:1-diphCinylprop-1-ène (2 grs) est dissous dans l'acétone anhydre (3 crn3) on ajoute 2 grs d'iodure
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de méthyle et le mélange est chauffe sous reflux pe dant une heure.
Après refroidissement et repos pendant 24 heures, les cristaux d'iodure de N-méthyl-N-diallyl-3:3-diphénylprop-2-énylammonium sont séparés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol, et fondent à 149-151 C en se décomposant.
EXEMPLE 20. -
Le ss-diméthylaminobutyrate d'éthyle (préparé comme l'a décrit BRECKPOT, dans le Bulletin de la Société Chimique de Belgique, 1923, Volume 32, page 412) lorsqu'il est traité par le réactif de Grignard préparé à partir de bromobenzène par le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, produit du 3-diméthyl- amino-1:1-diphénylbutan-1-ol fondant à 125-126 C (recristallisé à partir d'éthanol aqueux). L'amine tertiaire (2 grs) est dis- soute dans de l'acétone à chaud (10 cm3), on ajoute de l'iodure de méthyle (2,0 grs) et le mélange est bouilli sous reflux pen- et dant 15 minutes. Par refroidissement/repos, le méthiodure cor- respondant cristallise et a un point de fusion de 251 C après re- cristallisation à partir d'éthanol aqueux.
EXEMPLE 21.-
La déshydratation de chlorhydrate de 3-diméthylamino-1:1- diphénylbutan-1-ol d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 produit le 3-diméthylamino-1:1-diphénylbut-1-ène, bouillant à 194-196 C sous 19 mm (chlorhydrate fondant à 160-161 C).
Le méthiodure préparé à partir de ce composé par le pro- cédé décrit dans l'exemple 2 fond en se décomposant à 210-212 C après recristallisation à partir d'éthanol aqueux.
EXEMPLE 22. - L'hydrogénation de chlorhydrate de 3-diméthylamino-1:1- diphénylbut-1-ène (4,0 grs) est effectuée en agitant dans de l'éthanol (20 cm3) avec du charbon de bois palladié à 3% (2 ,0 grs)
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dans une atmosphère d'hydrogène. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est ' évaporéà siccité. Le résidu est dissous dans de l'eau, basifié par de l'ammoniaque aqueux et l'huile est séparée par du chloro- forme. Après séchage et évaporation du chloroforme, le produit, le 3-diméthylamino-1:1-diphénylbutane est distillé sous pression réduite et est obtenu sous forme d'une huile incolore bouillant à. 176 C sous 12 mm.
Le méthiodure préparé à partir de ce compose par le procédé décrit dans l'exemple 2, a un point de fusion de 204-205 C après recr istallisation à partir d'éthanol.
EXEMPLE 23.-
Du ss-diéthylaminopropionate d'éthyle (26 grs) dans l'éther anhydre 50 ci;3) est ajoute goutte à goutte à une solution dans l'éther du réactif de Grignard préparé à partir de p-bromo- toluène (90 grs) et de magnésium (12,8 grs), remue et refroidi dans un bain maintenu à 0 C. Après agitation à froid. pendant une heure et ébullition sous reflux pendant deux heures, le mélange de ré- action est traité comme il est décrit dans l'exemple 1. Le 3-di- éthylamino-1:1-di-p-tolylpropann-l-ol ainsi obtenu est purifié par distinction fractionnée sous pression réduite (point d'ébul- lition l60-l62 C sous 0,05 mm) et peut être recristallisé à par- tir d'un petit volune de pétrole léger, point de fusion 56-58 C.
Le méthiodure préparé à partir de ce composé (méthode décrite dans l'exemple 2) a un point de fusion de 183-189 C et peut être recristallisé à partir d'éthanol aqueux.
EXEMPLE 24.-
Le chlorhydrate de 3-diéthylamino-l:l-di-p-tolylpropan- 1-ol est déshydraté par le procédé décrit dans l'exemple 2, avec obtention de 3-diéthylamino-l:l-di-p-tolylprop-l-ène sous forme
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d'un liquide incolore, bouillant à 146-150 C sous 0,3 mm de pres- sion.
La base tertiaire (1,5 grs) dans le méthanol (3 cm3) est mélangée à de l'iodure de méthyle (1,5 grs) avec dégagement de chaleur. Après repos pendant plusieurs heures, on ajoute de l'éther anhydre goutte à goutte en remuant jusqu'à ce que la précipitation
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du rnéthiodure soit complète. L'iodure de iT-rnéthyl-l-di-thTl-;:3- di-p-tolylprop-2-r?yl-an:: oru.iln fond en se décomposant à 141-143 C après recristallisation en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol.
EXEMPLE 2 5 . -
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Le chlorhydrate de 3-diéthylamino-l:l-di-p-tolylprop-1- ène fondant à 179-180 C, obtenu à partir de la base décrite dans l'exemple 24, lorsqu'il est hydrogéné par le procédé décrit dans
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l'exemple 3, donne du chlorhydrate- de 3-diéthj=la;ii:ao-1:1-dî-p- tolylpropane, fondant à 136-138 C (recristallisé à partir d'acé- tate de méthyle) d'où la base est obtenue sous forme d'une huile.
Le méthiodure préparé à partir de l'aminé tertiaire, comme il est décrit dans l'exemple 2, a un point de fusion de 169-170 C après recristallisation à partir d'éthanol.
EXEMPLE 26 . -
Le chlorhydrate de ss -diéthylaminopropiophénone (pré- paré comme il est décrit par Blicke et Burkhalter, Journal of the American Chemical Society 1942, Volume 64, page 451) (48,3 grs) est ajouté par petites portions au réactif de Grignard obtenu à partir de chlorure de benzyle (76 grs) et magnésium (14,6 grs) dans l'éther (100 cm3), remué et refroidi à 0 C. La réaction et le traitement du produit sont effectués comme il est décrit
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dans l'exemple 1. Le 4-diéthylaraino-1:2-dipliénylbutan-2-ôl est obtenu sous forme de cristaux, fondant à 54-55 C (recristallisés à partir de pétrole léger).
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Le méthiodure préparé à partir de ce composépar le
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procédé décrit dans exemple 2, a, ID1 point de fusion de 197-l98 C après recristallisation à partir de méthanol.
EXEMPLE 27.-
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Le chlorhydrate de /3-di6thrlaininopropiophp-'none (48,5 grs) est ajoute par petites portions au réactif de Grignard prépare à partir de bromure de cyclohexyl (98 grs) et magnésium (14,6 grs) dans 100 ci;13 d'éther, remué et refroidi à 0 C. Après ébullition sous reflux pendant 12 heures, le produit est traité par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 1. Le 3-diéthylamino-l-
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cyclohexyl-1-phcnylpropan-l-ol est purifie par distillation sous pression réduite (point d'ébullition 132-135 C sous 0,02 mm) et par recristallisation à partir de pétrole lcger (point de fusion 50,5-52 C).
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