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" Perfectionnemen-us a la préparation de dérivés,*.,UU"'\-1"o- hexène ".
La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation de nouveaux dérivés du cyclo- hexène de formule générale :
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R.C C.CR' = CE.(CE = CH) n. CHIVI.CH3 dans laquelle R est un groupeDsnt cyclohex-1-ényle substitué par un, deux ou trois groupes méthyle occupant les positions 2 et/ou 6, R' est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, n est 1 ou 2 et X est un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique ou inor- ganique ou un groupe éther. On constatera que R peut être
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un groupement 2-méthyl-, Ó-méthyl-, 6,6-diméthyl-, 2,6-dimé- thyl- ou 2,6,6-tirméthylc;Tclohex-1-ényle . Certains de ces composés sont utiles comme intermédiaires dans la prépara- tion de composés présentant l'activité de la vitamine A.
On constatera que les composés de formule générale susindiquée peuvent être représentés par les deux formules générales suivantes dans lesquelles n = 1 et 2 respective- ment :
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étant entendu , que dans chaque cas le noyau cyclohexène porte un, deux ou trois groupes méthyle dccupant les posi- tions 2 et/ou
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La deunnderesse a constate que ces conposcs peuvent être préparas en traitant un C01'lpOSÓ de formule générale: h.,vE.. eV8 '.L II. un - n n. -J. - il. CI-:3 avec une substance acide.
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L'invention concerne, dès lors, un proc6c1., pour la préparation de conposes de òr:iL#le générale : 1,, . C C . CP, = CI.. (CR = CH)n CHi.CH3 dans lequel j)1'océ / un c 0:,1)OS0 de fornul'e générale : 1.,1 C, (OF,) F, 1 (CI; = CIl) 11 CH = CH. CE13
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est traita , l'aide d'une ou de plusieurs substances acides, 11, 1 ', Rt: X f i1 ayant 1rs sij'nLfications indiquées
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i-dc) '.;1):;.
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De nombreux acides, minéraux et organiques, de même que des sels d'acides peuvent donner lieu à la réaction désirée . A présent, la demanderesse préfère utiliser un compose acide choisi dans la liste des composés sui- vants : acide borique, acide nitrique, acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide formique, acide acétique, acide tartrique et sulfate d'hydrogène et de potassium .
On peut également utiliser des dérivas d'estérifica- tion d'acides minérauxou organiques, telspar exempleque l'anhydride acétique .
Il est évident que la nature du groupe X dans le produit variera suivant la substance acide utilisée dans la réac- tion. Ainsi, si on emploie de l'anhydride acétique, X sera un groupe acétoxy.
Le procède suivant l'invention peut avanta cusement être rais en oeuvre en. milieu aqueux et généralement la con- centration de la substance acide dans le milieu aqueux doit être comprise entre 2,5 et 25 % en poids par volume, niais des solutions plus diluées ou même plus concentrées peuvent aussi être utilisées.
Dans un mode de réalisation ;le l'invention, la matière de départ est enfermée avec une proportion substantielle d'une solution aqueuse de la substance acide dans un réci- pient approprié. Le récipient est alors agité et son contenu est agité, par exemple, à pression atmosphérique, pendant une période pouvant varier entre 3 et 100 heures.
Dans certains cas, des variations de durée de l'agitation encore plus grandes sont possibles.
Un solvant, tel que l'alcool éthylique, peut être ajouté en quantité suffisante pour p rovoquer l'homogénéisa- tion du mélange réactionnel, auquel cas une agitation du récipient de réaction peut ne pas être nécessaire.
Il est généralement souhaitable d'exécuter la réaction
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dans une atmosphère de gaz inerte, tel que l'azote, et/ou, en présence d'un anti-oxydant tel que l'hydroquinone.
La vitesse de la réaction varie suivant la nature et, lorsqu'on travaille en milieux aqueux, la concentration de la substance acide particulière employée.
La vitesse de la réaction varie également suivant la température à laquelle la réaction a lieu et, bien que dans certains cas une réaction rapide puisse se produire a basse température, il peut parfois êtreavantageux de travailler à des températures'élevées, par exemple à
100 C, afin qu'une réaction rapide puisse s'effectuer .
Il n'est pas essentiel d'exécuter le: procède? sui- vant l'invention dansun milieu aqueux, et, lorsqu'on utilise des dérivés d'estérification d'acides, tels que l'anhydride acétique, la présence d'humidité doit être anhydre évitée . Dans ces cas, on peut utiliser un solvant/ou bien on peut se passer d'un solvant.
La demanderesse a découvert que certaines substances acides tendent à former l'ester du composé désiré, même lorsqu'on travaille en milieux aqueux,, Ceci s'avère parti- culièrement le cas lorsqu'on emploie de l'acide chlorhydri- que.
L'estérification est favorisée par une température élevée .et par une concentration élevée de la substance acide .Ainsi, lorsqu'on opère avec de l'acide chlorhydri- que, il est souhaitable, lorsqu'on désire éviter la forma- tion de l'ester, de travailler avecde l'acide dilué et à température ambiante . Lorsqu'on se sert d'acide chlorhy- drique plus concentré et qu'on opère à des températures plus élevées, un bon rendement en ester peut être obtenu.
Lorsqu'on utilise de l'acide sulfurique, la réaction n'est pas accompagnée d'une estérification appréciable, à meins que des concentrations très élevées on acide ne soient employées. La demanderesse a, toutefois, découvert
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que, si la réaction est exécutée avec de l'acide sulfuri- que concentra en solution dans un solvant alcoolique,tel que le méthanol, l'éthanol ou la chlorhydrine éthylénique,
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il se produit fréqe1ent une 0th5riìcation du produit de la réaction, auquel cas ce dernier produit est isolé comme éther.
A présent, la demanderesse préfère préparer du 6-
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rnéthyl--( ,o,-tr¯i.r,u':tl,lcclohec-1-nyï)-octz-3, >-diène-7- yne-2-ol, étant donnJ que ce conposé est utilisable dans la synthèse de la.. vitamine A. L'invention concerne, dès lors, spécifiquement la préparation-dé ce composé, qui peut être représenté par la formule suivante:-.'
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Le groupe hydroxyle de ce compose peut être obtenu en choisissant les conditions de réaction de manière telle
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qu'on obtienne des coiiposés du tY1)e dans lequel il est un groupe hydroxyle, par exemple par l'enpioi, UTtl::iC,' substance acide, d'acides aqueux dilues .
Lorsque des esters et des
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éthers du compose prscité sont obtenus, on peut les trans- former en compose hydroxyle désire , par exemple par hydro- lyse.
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Il est a uoter que , si le produit obtenu par le proc#1- dé suivant l'invention est requis pour la: préparation de
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substances présentant l'activité de la vitamine.A, il peut être nécessaire d'hydrogéner la liaison 2,c()tylénique en une liaison éthylenique . Ceci peut se faire de diverses manières, notamment par l'emploi d'hydrogène ou d'un cata- lyseur de palladium porte par un support de charbon de bois ou de carbonate calcique.
En général , les matières de départ pour le procédé
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suivant l'invention peuvent être préparées par l'action consécutive d'un réactif de Grignard et d'une aldéhyde ou
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d'une cétone appropriée sur un 1-éthynjrl-cyclohixène substi- tué de manière appropriée . La nature de l'aldéhyde ou de la, cétone et du 1-ethynyl-cyclohexêne dépendra évidemment de la n-Iture du produit désiré . La préparation des 1-:.etiây- nyl-cyclohexenes est décrite dans la demande de brevet belge déposée le A (, juillet 1948 sous le n 3 . 3 l .
Les exemples illustratifs suivants permettront de bien saisir la portée de l'invention.
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Exemple 1- Préparation de -(2-méthylcyclohex-.1-ényl)-û- méthyl ,, octa-35-diène-i-yne-2-ol.
20 gr. de 2-méthyl-l-éthynyl-cyclohexène dans 20 cc. d'éther sont ajoutés lentement à une solution de bromure d'éthyle magnésien (préparé à partir de 4 gr. de magnésium) dans un litre d'éther, et le mélangé est chauffé pendant 1,5 houre au reflux , dans une atmosphère d'azote. Après re-
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ii%oi.=li:isi=iient (le lu solution du réactif de Grignard jusqu'à looc, une solution de lll,2 cr. de crotonylidène acétone dans 1?.J cc. d'ither est ajoutée goutte à goutte pendant 0,5 heure et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures.
Le complexe de Grignard est décomposé par addition
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1, une solution de 100 zr. de chlorure ammonique dans 12 litres d'eau et le produit obtenu estisolé au moyen d'éther de la manière habituelle . A la distillation , on obtient
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17, gr. de -(!-mctllylcTclohex-1-ényl)-5-méthylcta-2,1- diGne-7-yne-6-ol, bouillant à É0-90 C (température du bain) sous une pression de 10 5 mm. n'D = 151i.00. Absorption de lumière dans l'alcool : maximum à 227 m#, inflexion 235 m#, = 29.000 et 24.000 respectivement.
16 gr. du carbinol tertiaire obtenu ci-dessus dans 200 cc. d'éther sont agités pendant 14 heures avec 500 cc.
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d'acide sulfuricuc a '--',5 ;'0 en poids par volume, dans une llt,i'il)5]JhÉ;1"C d'azote et en présence d'une trace d'hydro-
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quinone . Après isolement du produit, de la manière usuelle,
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au moyen ;l'éther, on obtient 15,5 gr. de 8-(2-uéthylcyclohex- l-ényl) -6-lI1éthyl--Jcta- j, 5-diène-7-yne-2-o1, bouillant à 75-85'C (température du, bain) sous une pression de 10- rnr:. n20D = 1,5696 . Absorption de lumière dans l'alcool : maxima à 224, 280, 291 et 308 m# # = 14.000 , 19.000 , 21.000 et 16.000 respectivement.
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Exemple 2 - Préparation de $-(,o,dirncthylcyclohex-1-cnyl)- 6-méthyl octa-3,5-diène-¯7-yne-2-ol.
7 grammes de 6,6-diméthyl-l-éthynyl-cyclohexène dans 20 cc. d'éther sont ajoutas lentement à une solution de bromure d'éthyle magnésien (prépare à partir de 1,3 gr. de magnésium) dans 200 cc. d'éther et le mélange est chauffé, pendant 1,5 heure, au reflux dans une atmosphère d'azote.
Après refroidissement de la solution du réactif de Grignard jusqu'à 10 C, une solution de 5,7 gr. de ctotonylidène acé- tone dans 10 cc. d'éther est ajoutée goutte à goutte, pendant 15 minutes, et le mélange est agité, à température ambiante, pendant 3 heures. Le complexe de Grignard est décomposé par addition à une solution de chlorure ammonique de 20 gr. de chlorure ammonique dans 500 cc. d'eau . Auprès isolement du produit, de la manière usuelle, au moyen d'éther, on
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obtient 5,8 gr . de 8-(6,6-diméthyl-cyclohex-l-ényl)-6-mé- thylocta-2,1-diène-7-yne-6-ol, bouillant à 80-90'C (tempéra- ture du bain) sous une pression de 10-5inrri. n26 D = 1 516. on Absorption de lumière dans l'alcool : maximum 223 m#, inflexi/ 231 mp, = 23. 000 et 19.500 respectivement.
5 gr. du carbinol tertiaire obtenu ci-dessus dans 20 cc. d'éther sont agités pendant 14 heures avec 200 cc. d'acide sulfurique à 1,0 % en poids par volume, dans une atmosphère d'azote et en présence d'une trace d'hydroqui- none . L'isolement du produit, de la manière usuelle, au
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moyen d'éther, donne 4,5 gr. de b-(6,6-ctiuéthyl-cyclohex- 1-ényl)-6-rnéthylcta-,5-aiène-7-yne-''-ol, bouillant
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85-95 C (température du bain) sous une pression de 10-5mm. n26d= 1,5405, Absorption de lumière dans l'alcool : maxima à 282 et 290 m#, # = 14.500.
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Exemple 3 - Préparation de 8-(2 6,6-trîm6thyl-cyclchex-1- ényl)-6-méthylocta-A,4-diène-7-yne-6-ol.
25 gr. de 2,6,6-triméthyl-1-éthynyl-cyolohexène dans 50 ml d'éther anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une solution de bromure d'éthyle magnésien (préparé à partir de 3,84 gr. de magnésium dans 250 ml d'éther anhydre) pen- dant 1,5 heure. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé au reflux, en agitant, pendant 16 heures, 17,6gr. de crotonylidène acétone fraîchement distillée et dissoute dans 200 ml d'éther sont ajoutés graduellement au réactif de Grignard agité, à 0 C, pendant 1,5 heure. Après agita- tion pendant une nuit à température ambiante, le complexe est décomposé au moyen de glace et de chlorure ammonique (75 gr.), le produit est extrait à l'éther et la solution étherée est sechée sur salfate sodique anhydre.
Après élimination du solvant et distillation du produit dans un alambic à faible trajet, on obtient 8 gr. de 8-(2,6,6-
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triméthyl-cyclohex-1-ényl)-6-méthyloota-2.4-àiène-7-yne-6- ol, qui se présente sous forme d'un liquide visqueux de couleur jaune pâle bouillant à 90-100 C -(température du bain) sous une pression de 10-5 mm. n20D= 1,523. Absorption de lumière: maximum - 2300 A; E11% cm =903.
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8-(2,6,6 - triméthylayalohex-1-ényl)-6-méthyloata- 3,5-diènè-7-ynè-,2-ol.
17,5 gr. du carbinol tertiaire obtenu ci-dessus dans 10 ml d'éther sont agités pendant 16 heures avec 250 ml d'acide sulfurique à 0,5 % en poids par volume et une trace d'hydroquinone.
Le mélange est extrait à l'éther et après isolement
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du produit on obtient du 8-(2)6,6-triméthyl-cyclohex-1- ényl)-6-néthylocta-3,5-diène-'ï-yne-2-ol, qui se présente sous forme d'un liquide jaune très visqueux bouillant à 100-110 C
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du IJC1111) sous une, rc¯S slUn f.e 10-;; 1î11,1.
1,557. AbsurpteLon cic n' D 1,557. AbsDrpt:Lon de luü.i.8re : "1:éiXjLi:#U:a - GOJ ll .!CJlcr.1 (D70. n:L.'VilmICATI01'3 1. ProcGchS 'y0ü1^ la Ir;;)ftr4li,iUl1 C.f. nOL;Ve4il:!7C C or:1po s': de formule; ÓnÓrQle : 1 " .CF'. - = l . L:... \....;.: Tl 1J... J. dans lequel clrocGdé un co::l;-os, d.e formule c j.; d n .:l >? a 1 e : . ':::; . LJ l "1 1.. L.; J. üI)n.CI: ¯ I:.i.'I: j est trait par une ou plusieurs substances acides, 1- est- un groupe cyclohe:-1-i:nyle substitu par un, deux ou trois g,rc)upes-ni-tlyle occupant les positions 2: <:tl'oi: D, h' est de l'hydrogène ou un groupe wÓthyle et X est un rnupe hydroxyle, un groupe hydroxyle est.±rifLi par un (lcicle or,¯:,c; nique ou, inoreanique ou un croupe é.1?i<ai".
Proc\':d0 su:i,vant 1,a, r0'vendic[f,tiqn dam, 1<;;j1=el la subst,nce acide est l'une des suivantes : acid joriquc, acide nitrique, acide chlorhydrique, étcÜle si,ili.<;i"1.qi:e., acide formique, a7.dC'. ac6tique, acide tartrique ou sulfate d'hy- droène et de pot2ssiuD.
3. Proccf'LC7 suivant la revondication 1, dans lucl la acide est üï: (:?C'1V(Ï d' est6rificntion [' 'u.n
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acide ,par, 'exemple de l'anhydride acétique.
4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel la réaction s'effectue dans l'eau.
5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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1 à 3, dans lequel la r6act-i.on st(-,-",'.'ectue dans un solvant anrly,ire .
6. Procécez suivant la revendication 1, dans laquel la réaction s'effectue dans un solv: nt al coc-4 que, par exemple méthanol, Gtlanol ou cr,lorhyc1.rirw 6-bhyl'-Ini(@,ue.
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7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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4 à 6,dans lequel la concentration de la substance acide dans le milieu réactionnel est comprise entre 2,5 et 25 % en poids par volume.
6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
4 et 7, dans lequel un solvant,par exemple de l'éthanol, est ajouta pour' rendre le mélange réactionnel homogène.
9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel la réaction s'effectue à température ambiante.
10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
1 à 6, dans lequel la réaction s'effectue à des températures élevées.
11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications préc dans lequel la réaction s'effectue dans une atmos- phère inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote.
12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel la réaction s'effectue en présence d'un anti-oxydant, tel que l'hyiroquinone.
13. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel R est un groupe 2,6,6-triméthyl- cyclohex-1-ényle et R' est un groupe méthyle.
14. Procédé suivant la revendication 13, dans lequel (,si un groupe hydroxyle ou est transformé en un groupe hydroxyle.
15. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés du cyclohcxène, on aubstance, tel que décrit en référence à l'un ou l'autre des exemples ci-dessus.
13. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés du cyclohenène, en substance, tel que décrit.
17. houveauk dérivés du cyclohexène de formule générale spécifiée ci-dessus,lorsqu'ils sont préparés par un procéré suivant l'une ou l'autre des. revendications précédentes ou par un procédé équivalent de celui-ci.