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Publication number: BE477532A
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Description


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 EMI1.1 
 



  "Procédé de production de nouveaux dérivés de l'hydrophénanthrène.''' 
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 On sait que les acides hyàPophénanthréne-2-carboxyliques et leurs 'dérivés contenant des radicaux hydrocarbonés en position 1 et 2 sont des composés ayant une grande efficacité oestrogène. 
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 La demanderesse a trouvé que les hydroph6nanthryl-(2)-méthanals et -2-méthanols contenant des radicaux hydrocarbonés en position 1 et 2, possèdent également une bonne efficacité oestrogène. 



  Cette constatation est d'autant plus inattendue que les composés contenant   hydrophénanthréniques     correspondants,/par   exemple le radical acétyle en position 2 au lieu du groupe carboxylique sont physio- 

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 logiquement presque inefficaces. Les seuils d'activité du 
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 '7 -ûri tk7.0èC'-2 -^m 'h' â.-. - tk.g1-. , c 9 3 ,4-tétrahydrophénanthryl-(2 - méthanal et -2-méthanol.par   application   sous-cutanée au rat châtré;, sont par exemple de 0,3 - 0,5   [gamma],   tandis que ie   7-méthoxy-   
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 2-m6th.-'i¯thy-2-2-act-3-.,p3fl-ttxa.hc.aphEna.thrbr,>o nfag1t pas encore à la dose de 900   [gamma].   



   On obtient les nouveaux dérivés de 'hydrophénanthrène 
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 en transformant les acides adroph.nanthrbno-2-carboliquasm ou leurs dérivés fonctionnels, contenant des radicaux hydrocarbonés en position 1 et 2, en lâT'.'0'1.A).t'1I '.-.^-3a4"'0.n...ls ou -2-mé-   thanola,   au moyen de réducteurs, et en convertissant le cas échéant ces derniers en leurs dérivés fonctionnels. 



   Les matières de départ peuvent porter encore d'autres substituants. On emploiera   notamment   comme composés Initiaux des composés   possédant   en position 7 un hydroxyle phénolique ou un substituant pouvant être transformé en un groupe de ce genre, entre autre par hydrolyse, par exemple un groupe hydroxylique estérifié ou éthérifié.

   Les dérivés employés des acides définis ci-dessus sont par exemple leurs   chlorures,   leurs esters thioliques. leurs   anhydrides,   leurs halogénures d'imides, leurs   imido-éthers,   leurs diarylamidines, leurs esters, etc.Comme   matières   de départ on emploiera, notamment les acides suivants ou leurs dérivés fonctionnels les acides 7-oxy-, 7-acyloxy- ou 7-alcoxy-l,2- 
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 d.a.oo.-2,g3,+-tétraaadro-D -3.,2,3p9mlQ-hs.hdro- ou -1,2,3, 9991a11,12-octahrdro-phEna.ra.thxr-2-ca,rbo.i,ues, tels que 

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 l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-1-éthyl1,2,3,4-tétrahydrophénanthrène- 2-carboxylique, l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-1-éthyl-1,2,3,4,9,lQ- hexahyàPophénBnthréne-2-aarboxylique, l'acide 7-méthoxy-1,2- àiméthyl-1,2¯,5,4,9,

  10-héxahydrophénanthréne-2-carboxylique, l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-1-éthyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro- phénanfihrne-2-carboxyliçue l'acide 7-oxg-l,2-diméthgl-I,2,3,+- tétrah7drophérianthrène-2-carboxylîque, l'acide 7-acétoxy-2- mébhyl-l-éthgl-1,2,3,-tétrahgdrophénarthrène-2-carboxglique, l'acide ?-benzoyl-oxy-1,1,2-triméthyl-1,2,3;4-tétrahydrophénsn- thréne-2-aarboxylique, l'acide 7-méthoxy-1, 2-diméthyl-1-éthyl- .92n3aWétrahgdrophén,anthrne-2-carboxyl3çue, ou leurs dérivés fonctiohnels. Ces matières de départ sont en bonne partie connues. 



  Lorsque ces produits ne sont pas encore connus, on peut les préparer par des procèdes en eux-mêmes connus (voir par exemple K.   Miescher   et ses   collaborateurs,     Helvetica   Chimica Acta 27, 1727   (1944)   28, 156, 991, 1342, 1506 (1945); 29, 586,   1071,   1231, 1889 (1946); Experientia   2,,   409 (1946). 



   La réaction conforme au présent procédé peut être effectuée notamment au moyen d'hydrogène aotivé catalytiquement ou à l'état naissant. C'est ainsi par exemple que l'on peut réduire les chlorures d'acides en méthanals correspondants au moyen   d'hydrogène,   en présence de catalyseurs appropriés   à   base de métaux lourds, tels que le sulfate de palladium et de baryum, le charbon au palladium, etc.Suivant les conditions opératoires, on peut obtenir toutefois aussi directement, par cette réduction, 

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 les méthanols correspondants, par exemple en prolongeant la durée de la réaction et/ou en élevant   la   température réactionnelle. 



  En outre, les esters thioliques, par exemple, peuvent être transformés en méthanals ou en méthanols correspondants au moyen de catalyseurs chargés d'hydrogène, tels que le nickel de Raney par exemple. Lorsqu'on emploie par exemple le nickel de Raney dans de l'alcool aqueux, la réduction s'arrête à la phase du   méthanal.   Si la réduction est effectuée par contre dans de l'alcool absolu, les produits définitifs obtenus sont les méthanols.On peut aussi préparer les méthanols en continuant à réduire   les   méthanals au moyen d'hydrogène activé catalytiquement ou à l'état naissant.

   On obtient aussi les méthanols par exemple en faisant réagir les dérivés d'acides carboxyliques tels que- les esters, les halogénures d'acides et les anhydrides d'acides sur un hydrure d'un métal léger ou   d'un   alliage de métaux légers, par exemple sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



   Les aldéhydes obtenus peuvent être transformés, si on le désire, en leurs dérivés fonctionnels, tels que les acétals ou les thioacétals. Lorsque les composée obtenus contiennent un substituant pouvant être transformé en un hydroxyle phénolique, ce substituant peut être converti en groupe hydroxyle. C'est ainsi que l'on peut hydrolyser un groupe hydroxyle phénolique   @stérifié   ou   éthérifié.  Les composés contenant le groupe hydroxyle alcoolique ou phénolique libre peuvent aussi   tre   traités par des agents   estérifiante   ou éthérifiants.

   On peut ainsi obtenir par 

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 exemple des éthers-oxydes   alcoyliques,   par exemple méthyliques, éthyliques, propyliques ou butyliques, ou des éthers-sels d'acides aliphatiques ou d'acides aromatiques, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique ou de l'acide   benzoïque.   



   Les produits obtenus par le présent procédé peuvent être employés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. 



   Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale les quantités indiquées s'entendent en poids. 



   Exemple 1. 



   A partir d'une partie d'acide n-7-méthoxy-2-méthyl- 
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 1-éthyl-1,2,µ,4-tétrshydrophénanthréne-2-aarboxylique, on prépare au moyen de chlorure   d'oxalyle,le   chlorure d'acide, fondant à   143 -     1440   C. On dissout ce chlorure dans 15 parties en volume de xylène, on ajoute 0,5 partie de charbon animal au palladium, puis on introduit de l'hydrogène sec, à 90 - 1000 C, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'acide chlorhydrique scindé. On filtre ensuite la solution réactionnelle et l'on évapore sous vide le filtrat. On peut séparer l'aldéhyde du résidu,   à   l'aide de 
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 l'hydrazïde de l'acide N-ahloro-triméthylammonium-ao6tique.

   On obtient ainsi le n-7-méthoXy-2-méthyl-1-éthyl-1,2,µ,4-tétrahydro- phénanthryl-(2)-méthanal de formule   1 :   

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 recristallisé dans l'acétone, il fond à 92 -93  C. Une petite partie du mélange réactionnel ci-dessus ne réagit pas sur le réactif des aldéhydes. Ce produit fond à 56 - 60  C; c'est le 
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 n-7-méthoxy-2-mé'chyl-] -thyl-l$ 2,3, 4-tétrahydrophénol1'\;]lY--"! méthanol. iso-7-métho:,y-é-*- aàiyi.,. -Il,isi-à,2,5,>,-.tétrahydrophénanthréne-2eaI'boxylique 111so-7-méthoxy-2-méthyl-l-éthyl-l,2,3,4tétra hydrophénanthryl-(2)-méthanal, fondant à 105 - 107  On peut préparer les dérivés fonction Mis de ces aldéhydea, par exemple les acétals ou les thioe.cétals, de i'OI'::',.t0Sg 
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 Exemple 2. 
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  On transforme une partie de llacîde d-7-méthoxYA2- méthyl-l-éthyl-12,3l,9plOpll.12octahydrophénanthrêne-2-carbo- xylique, au moyen de chlorure   d'oxalyle,   en chlorure   décide   

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 correspondant. On dissout ce dernier dans   10   parties en volume de toluène, ajoute 0,5 partie en   poids   de charbon animal au palladium, puis introduit de l'hydrogène sec, à 100 - 110  C, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'acide chlorhydrique   scinde.   



  On filtre ensuite la solution réactionnelle et l'on évapore sous vide le filtrat. On purifie le résidu solide au moyen de méthanol 
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 dilué et obtient ainsi le d-7-m6thoxy-2-méthyl-1-éthyl-1,2,3,4, 9.,10,lll2-octahydrophénanthryl-(a)-methanal de la formule II, fondant à 85 - 86  C.   [[alpha]]D25 =   + 104 . 
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  On obtient d'une façon analogue le 7-méthoxy-2-méthyl- 
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 l-éthyl-1;2,>,4,9,10-hemhydrophénanthPyl-(a)-méthGn8l. 



    Exemple 3.    



   On chauffe dans 10 parties en volume d'alcool aqueux, en présence de 1,5 partie de nickel de Raney,   0,3   partie de 
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 1'6ther-eel thiolméthylique de l'acide n-7-methoxy-2-methyl-l- éthyl-1,2,µ,4-tétnah3iàrophénanthnéne-2-carboxylique, de formule 
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 (obtenu à partir du chlorure d'acide décrit dans l'exemple I par action de méthylmercaptan et de pyridine). On filtre au bout d'un certain temps pour séparer le catalyseur, on coule le filtrat dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. Après avoir lavé et séché la solution éthérée, on chasse l'éther et l'on sépare l'aldéhyde du résidu au moyen de l'hydrazinde de l'acide 
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 .-chloro-trîmêthylammonîum-ae6tlque.

   Par recrîstallîsatîon dans du méthanol dilué, on obtient le n-7-méthoxy-2-méthyl-1-éthyl- l,2'14-tétrahydrophénanthlw(2)-méthane en paillettes fondant à 92 - 93  C. 



   Comme produit accessoire. on obtient le   n-7-méthoxy-2-   
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 méthyl-1-éthyi-1,2,3,4-tétrahydnophénanth/y1-(2)-wéthanol, fondant à 56 - 60  C, de formule   IV ;   
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 Exemple 4. 
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  On hydrogène z,3 partie de n-7-méthoxy-2-méthyl-1- éthyl-1,2,5,4-tétrahyà ophénanthryl-(2) -métha.na.l, en présence d'un catalyseur au platiné. L'hydrogénation est terminée après absorption de 1 molécule-gramme d'hydrogène. On filtre, puis on évapore le filtrat dans le vide. Le résidu est recristallisé dans 

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 du méthanol   dilué?   âpres un long séchage, il fond à 101 - 103  C. 
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  Ce produit est le n-7-méthoxy-2-m6thyl-1-éthyl-1,2,3,4-tétra- hydroph6nanthryl-(2-méthanol de formule V a. L'acétate qu'on   obtient à   partir de ce produit (formule V   b),'fond   à 81,5 -   82,5 C.   
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  On obtient d'une façon analogue à partir de   ltiso-7-   
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 méthoxy-a-méthyl-1-éthyl-1,a,3, 4-tétrahydrophénanthryl-(a) - méthanel, 1 'iso-,7-méthoxy-a-méthyl-1-éthyl-1,a,3,4-tétrahydro- pnénanthryl-(2j-méthanol sous la forme d'un produit huileux. 



  L'acétate de ce produit fond à 86 - 87  C. 



    Exemple 5.    



   On agite 1,3 partie de   d-7-méthoxy-2-méthyl-l-éthyl-   
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 1,2,3,4,9,10,ll,12-octahydrophénanthryl-(2)-méthanal dans 20 parties en volumes d'alcool méthylique, en présence de 0,2 partie 3'oxyde de platine en introduisant de l'hydrogène. L'hydrogénation s'arrête après absorption de la quantité aequimoléculaire corres- pondant à 2 atomes d'hydrogène. On filtre ensuite la solution réactionnelle, on l'évapore et l'on recristallise le résidu dans 
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 du pentane. Le d-'-méthoxy-2-méthyl-1-éthyl-octahydrophénanthryl- (2)-méthanol ainsi obtenu sous forme de cristaux grossiers, fond 
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 à 710 c. z,-,<i 2 o = + 910 . 

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   Exemple 6. 



  On fait bouillir pendant 6 heures 0,3 partie d'éther-sel 
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 thiolméthylique de l'acide n-7-méthony-2-méthyl-1-éthyl-1,2,µ,#- étra.hvdropYaérzanthrza-2-etx^bogJ.ïcue dans 12 parties en volumes d'alcool absolu, en -présence de 3,5 parties de nickel de Raney. 



  On filtre, évapore le filtrat, recristallise le résidu dans du 
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 méthanol dilué . On obtient le n-;-méthoxy-2-méthyl-l-éthyl- 1p29D-tétrahydrQphénanthrgl-(}-znétha.no2 sous forme de paillettes brillantes fondant à 56 - 60  C et fondant à 100 -   1030 C   après un long séche.ge dans un vide   poussé.   



   Au lieu du groupe hydroxyle   éthérifié,   les matières de départ peuvent contenir en position 7 par exemple un autre groupe alcoxy, par exemple éthoxy- ou propyloxy-, un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un groupe   acétoxy-,     propionyloxy-   ou benzoyloxy, ou un groupe hydroxyle libre. 



   Suivant les indications données dans les exemples 1 à 6, 
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 on peut préparer par exemple .aa hgdrophéna.nthrgi.- 2} -méths.za.2a et -(2)-méthanols suivants : ? acétocg-lz, 2-d3éthgl-1 93 a -tétraagdxophéranthrg.- } -rêthanal et -(2)-méthanol. 



  7-éthoxy-2-méthyl-l-éthyl-. 3,3,9,10-hexahydrophénanthryl-(2)- ioéthanel et -(2)-méthanol. 



  7-Oxr.2-méthvi-i-éthyi-i,z,s,4,9,io,ii,iz-octahyarophénmitnryi- ( 2) --méthanal et -(2)-méthanol. 



  ?'-aétho:g-2-'bonzgâ.-1-n-propg,-. 2, 3 -tétrahgdrophénanthrg.-d, 2} - méthanal et   -(2)-méthanol.

Claims

Revendications.

1.) Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'hydro- phénanthrène, caractérisé en ce qu'on transforme, par réduction, EMI11.1 des acides hydroph6nanthrène-2-carboxylique ou leurs dérivés fonctionnels contenant des radicaux hydrocarbonés en position 1 et 2, en hydrophénanthryl-(2)-méthanale ou -(2)-méthanols et que l'on convertit le cas échéant ces derniers en leurs dérivés fonctionnels.

2.) On emploie comme matières de départ, des acides hydro- phénanthrène-2-carboxyliques ou leurs dérivés fonctionnels con- tenant des radicaux hydrocarbonés en position 1 et 2 et en position 7 un groupe hydroxyle phénolique ou un substituant pouvant être transformé en un groupe de ce genre, et l'on transforme le cas échéant, dans les composés obtenus, le substituant pouvant être converti en un groupe hydroxyle phénolique en un groupe de ce genre.

3.) Les matières de départ employées sont des halogénures EMI11.2 acides 7-alcoxy-1,2-dialcotl-hydrophénanthrène-2-carboxyliques.

4.) Les matières de départ employées sont des chlorures de l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-l-éthyl-hydrophénanthrène-2-car- boxylique.

5. ) On transforme les groupes hydroxyles alcooliques ou phénoliques libres des composés obtenus en groupes éthers-oxydes <Desc/Clms Page number 12> ou éthers-sels.

6.) A titre de produits industriels nouveaux, des hydro- phénanthryl-(2)-méthanals et -(2)-méthanols, ainsi que leurs dérivés fonctionnels, possédant des radicaux hydrocarbonés en 5 position 1 et 2, pour autant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine.

Remarque: Ajouté un mot.