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"PERFECTIONNEMENTS APPORTES A LA PREPARATION DES COMPOSES IMINO".
La présente invention est relative à la préparation de composés imino et elle vise plus particulièrement la production de composés imino bien déterminés et leur utilisation pour l'obtention d'amines de valeur ainsi que de leurs dérivés.
Dans la technique antérieure on a trouvé que les réactions de condensation des aldéhydes avec l'ammoniac ou des amines organiques pou- vaient se faire sans grande difficulté, les produits formés étant des al- déhydates d'ammoniac ou aldimineso Toutefois, lors des essais de conden- sation des cétones et des amines organiques primaires, on a constaté que la réaction ne se réalisait pas comme attendu ou que les produits obtenus n'étaient pas des cétimines, comme on pouvant s'y attendre, mais des pro- duits complexes de condensation ou polymérisés.
La présente invention a pour objet un procédé permettant d'ob- tenir,avec succès, des imines par condensation d'une cétone et d'une aminé primaire et l'utilisation de ces imines dans la fabrication de produits ami- no intéressants. En utilisant les imines précédemment citées, on peut pré- parer les composés amino correspondants. Ainsi, la synthèse de composés ami- no intéressants à partir de matières aisément disponibles a été rendue pos- sible avec beaucoup moins de phases opératoires que précédemment et cela avec un bon rendement.
En considérant de prime abord la préparation des imines souhai- tées, la réaction d'une:,cétone et d'une amine primaire peut être représentée par l'équation générale suivante:
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Dans les équations ci-dessus, la cétone peut être du type cycloalcoyle ou bien R et R peuvent représenter un radical alcoyle ou un radi- cal aralcoyle ou encore un radical aralcoyle substitué, tandis que R est destiné à représenter un radical alcoyle inférieur, tel que le méthyle ou l'éthyle.
Par aralcoyle substitué, on entend qu'un ou plusieurs des ato- mes d'hydrogène du noyau peut ou peuvent être remplacées par un radical alcoyle, amino, chloro, hydroxy ou par un radical alcoxy inférieur, ou en fait par tout substituant, (ou tous substituants) n'exerçant pas une action indésirable.
Conformément à la présente invention, on a trouvé que des acé- tones déterminées peuvent avec succès être combinées avec des amines pri- maires déterminées pour former des composés imino stables ; lorsqu'on opère en milieu alcalin., on enlève l'eau par un déshydratant alcalin et qu'on prend soin que le composé imino se forme sensiblement en l'absence d'oxygène.
L'introduction initiale de la cétone et du réactif azoté produit un composé intermédiaire qui peut être isolé, si on le désire. Le produit d'addition est alors déshydraté par un agent déshydratant choisi, l'eau et le déshydra- tant sont alors éliminés du mélange de réaction pour obtenir le composé imi- no désiréo
Les proportions des réactifs sont sans importance, étant donné que la condensation se fait également bien quand ceux-ci sont sur une base équimoléculaire ou quand l'un d'eux est en excès. Quand on opère d'une façon discontinue, on a trouvé plus pratique d'avoir en excès celui des réactifs qui est le plus facile à éliminer du processus de la réaction, une fois celle-ci terminée.
Par exemple, quand on fait réagir l'acétone avec la méthylamine, on emploie de préférence cette dernière en excès étant donné qu'elle est plus facile à éliminer du mélange après la fin de la réaction.
Un procédé avantageux de conduite de la réaction daddition con- siste à opérer dans des conditions de température et de pression telles que l'amine puisse rester liquide. Par exemple, à la pression atmosphérique nor- male, on peut opérer à des températures d'environ O jusqu'à des tempéra- tures aussi basses qu'environ - 80 C avec des réactifs à bas point d'ébul- lition. En général, la température optimum pour la phase liquide de l'opéra- tion dépend du point d'ébullition du réactif employé ayant le plus bas point d'ébullition; cette température est choisie quelque peu en dessous de ce point.
Dans un mode opératoire, le mélange de réaction porté à une tem- pérature comprise dans l'intervalle précité et contenant le produit d'addi- tion de cétone et d'amine est refroidi jusqu'à solidification de ce dernier.
Ensuite, on ajoute un déshydratant solide fortement alcalin en quantité au moins suffisante pour éliminer une partie notable de l'eau. Des déshydra- tants alcalins convenables sont les composés fortement alcalins dont les cations se situent parmi les métaux des groupes lA et 2A de la table pério- diqueo On peut se servir de ceux-ci seuls ou en mélange. On peut signaler, comme déshydratants particulièrement actifs, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'oxyde de calcium, et des mélanges d'hydroxyde de sodium et d'au moins 10 % en poids d'hydroxyde de potassium. D'une façon assez étonnante, on a constaté que l'hydroxyde de sodium n'avait par lui- même qu'une action faible pour l'élimination de l'eau.
La phase de déshydratation peut avoir lieu à une température d'environ 5 à 80 C, et, de préférence, pour plus de facilité;, à la tempéra- ture ambiante et dans des conditions où l'oxygène est exclu. Pour exclure l'oxygène, on peut maintenir les corps réagissants dans un récipient sus- ceptible de résister à la pression et on peut y ajouter un gaz inerte ' ou réducteur tel que l'éthane, le propane, l'oxyde de carbone, l'hé- lium, l'azote ou l'hydrogèneo On a trouvé que pour obtenir les meilleurs résultats la déshydratation devait être poussée jusqu'à ce que 80 à 90 % environ de l'eau aient été éliminés.
On détermine le moment de la fin de
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l'opération de déshydratation en observant soit, le degré de dissolution du déshydratant et en pesant la couche d'eau séparée, soit ses changements de volume ou de poidso Dans le cas où moins de 80 % environ de la quantité théorique d'eau ont été extraits,, on peut ajouter une nouvelle quantité d'agent déshydratant et on laisse se poursuivre la réaction pendant un laps de temps supplémentaire.
Le produit organique est distillé dans des conditions excluant la présence d'oxygène. On y parvient en faisant passer un courant de gaz inerte ou réducteur à travers la zone de distillation; on utilise à cet effet les gaz indiqués ci-dessus ou, si l'on veut, on opère en présence d'une petite quantité d'un anti-oxydant tel que 1-'hydroquinone. Dans une variante du procédé précité constituant un procédé préféré pour obtenir les imines, on n'obtient pas le produit d'addition séparément, mais on ajou- te l'amine à l'agent déshydratant; ensuite vient l'addition de cétone. La température de réaction est maintenue au point où l'agent déshydratant uti- lisé élimine effectivement l'eau. Quand la déshydratation est sensiblement complète, le produit organique est distillé.
Il faut souligner que, ici aussi bien que dans le premier procédé qui a été décrit, l'oxygène doit être exclu de la réaction pendant la formation de l'imine étant donné que des produits de dégradation et peut-être des produits-polymérisés se forment en présence de quantités même faibles d'oxygène.
Les procédés que l'on vient de décrire dans leurs grandes lignes peuvent servir à préparer un grand nombre de composés imino utiles, en fonc- tion de la cétone de départ utilisée. Un groupe particulièrement important de composés peut être préparé, par exemple, en partant de cétones telles que l'acétone, la 4-méthy1-2-hexanone, la 2-heptanone, la 4-méthyl-2-hepta- none, la 6-méthyl-2-heptanone, la phénylacétone, la para ou la métatolyl- acétone, l'anisyl-acétone la vanillyl-acétone, la pipéronyl-acétone, et d'autres cétones de même nature ayant la formule générale:
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dans laquelle R1 et R2 représentent les radicaux indiques plus haut.
Revenant maintenant à l'utilisation des nouvelles imines prépa- rées comme indiqué ci-dessus, ces composés ne sont pas seulement d'un grand emploi comme intermédiaires dans la préparation des amines comme il sera indiqué ci-dessous, mais sont par eux-mêmes utilisables comme agents de co- polymérisation pour l'obtention de polymères intéressants liquides ou soli- des, comme agents de compoundage pour le caoutchouc, comme anti-oxydants pour des substances diverses telles que l'essence, comme intermédiaire dans la préparation de composés anti-histaminiques et, bien entendu, comme pro- duits intermédiaires dans d'autres réactions organiques, ainsi qu'il appa- rait clairement à l'homme de l'art.
Un champ d'utilisation particulièrement important pour les nouveaux composés imino objets de l'invention réside dans leur emploi comme produits intermédiaires dans la préparation de com- posés amino spéciaux comme on va le décrire maintenant.
Certains composés amino sont connus comme possédant des actions physiologiques qui sont hautement intéressantes en médecine, ainsi certain- nes classes d'amines ont un effet physiologique connu sous divers rapports comme action de pression, de'vasoconstriction ou de stimulation du sympathi- que. D'autres a.mines peuvent , '- avoir une action stimulante des cen- tres nerveux et d'autres amines, encore, peuvent avoir des actions combi- nées.
Les imines préparées comme il a été dit peuvent ainsi servir à obte- nir, à partir de substances simples de départ, d'importants composés amino qui, jusque là, exigeaient pour leur synthèse un procédé compliqué et longe
On peut facilement préparer un composé amino stimulant de la pression et des centres nerveux, tel que la dl-désoxyéphédrine bien connue,
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simplement par hydrogénation de la N-méthyl-imine de la phénylacétoneo On peut conduire l'hydrogénation en dissolvant la cétimine dans tout solvant convenable, tel que les alcools divers, les esters, les hydrocarbures, etc.
et en hydrogénant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel, le platine ou le palladium, soit seul, soit sur un support tel que le charbon de bois, le kieselghur, ou l'alumine, la silice, l'amiante, etc. dans les conditions habituelles d'hydrogénation.
De cette manière,on peut préparer les dérivés N-alcoylés de la 2-amino-heptane; la 1-m-tolyl-2-aminopropane, la 1-p-tolyl-2-aminopropane, la l-m-hydroxyphényl-2-aminopropane; la l-p-hydroxyphényl-2-aminopropane; ou encore la 1-(m,p-dihydroxyphényl)-2-aminopropane, suivant l'imine parti- culière utilisée, celle-ci à son tout dépend simplement de la cétone parti- culière et de l'alcoylamine employée dans la préparation de l'iminoo
Pour préparer la N-méthyl-oméga-phényl-tertiobutyl-amine ou des composés semblables, on forme d'abord une combinaison complexe de Grignard en faisant d'abord réagir une N-alkyl-isopropylidène-imine avec un halogé- nure de benzylmagnésium ou avec un halogénure de benzylmagnésium substitué et un solvant à une température de reflux.
On a constaté que les rendements les meilleurs étaient obtenus en opérant dans les limites de 110 à 135 G environ, la température préférée étant d'environ 128 C. Cependant, il doit être précisé que la réaction peut s'effectuer à des températures au-dessus ou au-dessous de l'intervalle préféré, ceci avec de bons rendements. Le sol- vant utilisé pour la réaction de Grignard peut'être l'un de ceux dont le point d'ébullition est situé normalement dans les limites de la température de réaction désirée. Il peut être aussi un solvant à bas point d'ébullition qui sera utilisé pour conduire la réaction sous pression, de façon à satis- faire les conditions de température demandées..
A cet effet, on peut utiliser des solvants tels que le toluène, le kérosène, le xylène, le dibutyl-éther et beaucoup d'autres solvants à point d'ébullition convenable. De plus, on peut se servir de solvants tels que le diéthyl-éther à condition que la réaction ait lieu sous pression.
Après la formation du composé complexe de Grignard, on refroi- dit le produit et on le verse sar de la glace pilée. On acidifie le mélange par addition d'acide chlorhydrique ou sulfurique jusqu'à un pH d'au moins 1 à 2 ou de préférence en y ajoutant 10 à 20 % d'acide. Ensuite, on laisse le mélange se déposer avec formation d'une couche organique et d'une cou- che aqueuse. La première est séparée et la couche aqueuse est distillée pour éliminer les impuretés du genre du terpène. Ensuite, on rend la solu- .tion fortement alcaline jusqu'à un pH de 10 à 11 ou plus et on distille à la vapeur. Le produit apparaît dans le distillat sous la forme d'une huile que l'on peut ultérieurement purifier par distillation.
Le composé N-méthyl-oméga-phényl-tertiobutyl-amine est préparé par réaction de la N-méthyl-isopropylidène-imine avec du chlorure de benzyl- magnésium. On peut préparer des composés similaires à la N-méthyl-oméga- phényl-tertiobutyl-amine par réaction de la N-alkyl-isopropylidène-imine de la même façon, simplement en opérant avec d'autres réactifs de Grignard com- me des halogénures de benzylmagnésium substitués dans la chaîne ou le noyau.
On peut, par exemple, faire réagir la N-méthyl-isopropylidène- imine avec un halogénure de pipéronyl, de p-chloro-benzyl-, d'ortho ou de méta-méthyl-benzyl- ou de méthoxybenzyl-magnésium, ceci pour ne citer que quelques-uns des réactifs de Grignard qui peuvent conduire aux composés ami- no les plus notoirement importants.
Les exemples suivants illustrent particulièrement l'invention.
EXEMPLE 1.- Préparation ? 1 de la N-méthyl-imine de l'acétone (N-méthyl-isopropylidène- imine)
On a ajouté à 520 g (9 molécules-gramme ou 200 % en excès) d'acé-
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tone à - 10 C 93 g (3 molécules-gramme)' de méthylamine liquide. Le produit d'addition se sépare par cristallisation après refroidissement du mélange a - 30 C. On ajoute au mélange froid 75 gr d'hydroxyde de potassium et on place le tot dans un autoclave de 3,5 litres sous une pression d'azote de 2,812 kg/cm et on laisse reposer 65 heures à 25 C. On a séparé les deux couches qui s'étaient formées, la couche aqueuse indiquant que 76 % de la quantité théorique d'eau étaient éliminés.
La distillation de la couche organique donne la cétimine dont le point d'ébullition est de 30-40 C sous 160 mm de pression et dont l'équivalent de neutralité était 110 (71 calculé).
La cétimine incolore a été placée dans une fiole scellée sous atmosphère d'azote en présence de 0,2 %' d'hydroquinoneo EXEMPLE II.
Préparation N 2 de la N-méthyl-isopropylidène-imine
On a refroidi 58 gr (1 molécule gramme) d'acétone dans un flacon résistant à la pression et on a ajouté 75 gr de K2CO3 anhydre. Au mélange refroidi à -10 C on a ajouté 62 gr (2 molécules-grammes) de méthylamine, on a bouché le flacon et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température am- biante (25 C)o Après cinq jours la bouteille a été refroidie à 5 C, puis elle a été ouverte; par décantation, on a séparé le liquide organique de l'agent déshydratant et on l'a distillée La cétimine bout à 65-66 C sous 765 mm de pression, n D = 1,4069, d25 = 0,7659.
EXEMPLE III.- Préparation ? 3 de la N-méthyl-isopropylidène-imine
On a placé dans un récipient résistant à la pression 70 gr (1,25 molécule-gramme) d'oxyde de calcium et 58 gr (1,0 molécule-gramme d'acétone, On a refroidi le mélange à -10 C ou même à une température plus basse et on a ajouté 85 cm (2,0 molécules-grammes) de méthylamine liquide.
On a scellé le récipient et on a maintenu le mélange à 25 C pendant une période de 5 à 10 jours jusqu'à ce que tout le liquide ait été absorbé par l'accroissement de volume du solideo Après refroidissement à 5 C, on a supprimé la pression et distillé, directement, l'imine hors du récipient sur un bain de vapeur et à la pression atmosphérique., Le distillat a été recueilli sur 25 mmg d'hydroquinoneo Ce distillat jaune pâle à été ensuite redistillé et l'on a obtenu la N-méthyl-isopropylidène-imine;, qui bout à 65-66 C sous 760 mm de mercure.
EXEMPLE IV.-
Préparation N 4 de la N-méthyl-isopropylidène-imine
On a ajouté à 58 gr d'acétone (1,0 molécule-gramme ) à -10 C, 62 gr de méthylamine (2 molécules-grammes); puis 25 gr de potasse solide (KOH) la température étant maintenue approximativement à -10 C. Le ballon est soigneusement bouché à l'émeri et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à environ 25 C (température ambiante). Le mélange agité de temps en temps a été maintenu ainsi environ deux jours. On a ensuite refroidi dans la glace le mélange de réaction et on a ouvert le ballon.
On a séparé les couches et on a distillé la couche organique à une température de 24 à 30 C et à une pres- sion d'environ 250 mm, dans une atmosphère d'azote exempte d'oxygèneo On a trouvé que l'équivalent de neutralité de la cétimine produite était 7195 (théoriques 71); n D = 1, 4023, d20 = 0,7536 EXEMPLE ?.- Préparation de la N-méthylimine de la phénylacétone
On a placé dans un flacon équipé d'un condenseur à glace sèche à reflux, 31 gr (1,0 molécule-gramme) de méthylamine liquide, pendant une période d'une heure on a ajouté., en agitant rapidement 134 gr (1,0 molécule- gramme) de phénylacétone. On a continue l'agitation pendant 1 heure à là
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température ambiante, et on ajouta 25 gr d'hydroxyde de potassium en bou- lettes.
Après avoir laissé reposer pendant toute la nuit à 5 Ce l'eau éli- minée par l'alcali indiquait que la-réaction s'était effectuée jusqu'à concurrence de 70 %. On a séparé alors la couche organique et on a ajouté 7 gr d'hydroxyde de potassium, puis de nouveau, on a laissé reposer toute la nuit à 5 Co La réaction par absorption de l'eau a atteint 90 % de la quantité théorique. On a séparé la couche organique et distillé à la pres- sion de 1 mm dans une atmosphère d'azote en présence de 4 gr d'hydroxyde de
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potassiuma On a obtenu un produit liquide2colore ayant2tes propriétés suivantes point d'ébullition: 63-66 C; n D = 1,5270; d 20 = oe9631.
EXEMPLE Vu 0- Préparation de la N-méthyl-heptylidène-2-imine On place dans un flacon robuste 114 gr (10 molécule-gramme) de n-amyl-méthyl-cétone à -10OC; on ajoute 25 gr d'hydroxyde de potassium et 62 gr (2 molécules-grammes à 100 % d'excès) de méthylamine liquide. On bouche le flacon et on le laisse reposer à 25 C. Au bout de deux heures toute l'eau est pratiquement éliminée et le mélange est laissé reposer pendant deux jours supplémentaires. On supprime la pression; l'eau éliminée indique que la réaction a été complète jusqu'à 83 %.
On distille ensuite la couche organique et on recueille un produit dont-le point d'ébullition est de 82-
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4 sous 50 mmo Liquide clair incolore, d Q = 09ig22; n = 1,4300; équi- valent de la neutralité 129 (calculé 127)20La réduction de l'imine par 5 % de Pd/C donne l'amine correspondante dont le point d'ébullition est de 74-5 sous 40 mm.
EXEMPLE VII.-
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Préparation de la N-méthyl-1,2-diméthLl-pr2pylidène-imine
On a refroidi avec de la glace sèche 43 gr de méthyl-isopropylcétone (0,5 molécule gramme) et on ajouté 35 gr de CaO. Au mélange froid, on a ajouté 31 gr (1 molécule-gramme) de méthylamine. On bouche à l'émeri le flacon et on laisse reposer pendant 48 heures, la chaux ayant à peu près doublé en volume. On refroidit le flacon à 5 C, on l'ouvre et on distille la cétomine directement du base de réactiono Point d'ébullition 56 C sous 138 mm de pression; équivalent de neutralité trouvé 105 (calculé 99).
EXEMPLE VIII.-
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Préparation de la N-méthvl-cvc10hexvlidène-imine A 98 gr (190 molé .ule-gramne) de cyclohexanone à -100C refroi- die extérieurement, on ajoute lentement 62 gr (2 molécules-grammes)de méthylamine liquide et 25 gr d'hydroxyde de potassium. Le récipient contenant le mélange a été scellé et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à 25 C Après une heure, sensiblement la totalité de l'eau a été éliminée du produit d'addition cétone-amine. On a séparé-la couche aqueuse et grâce à l'augmentation de poids, on a constaté que la réaction avait atteint le chiffre théorique.
On a distillé la couche organique et recueilli la cétimine. Point d'ébulli-
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tion 78-82 C sous 48 mm; n = 1,4747; d 20 = 0'9064; calculé 355 - 36 (trouvé 55). On a stabilisé la cétimine par addition de 0,01% d'hydroquinone.
EXEMPLE IX.-
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Préparation de la N-méthvl-a-cvc10propvléthvlidène-imine
On ajoute à 84 gr (1,0 molécule-gramme) de cyclopropylméthylcétone à la température de la glace sèche, 70 gr d'oxyde de calcium et 62 gr (2,0 molécules-grammes ou 100 % d'excès) de méthylamine liquide. On laisse réchauffer le mélange jusqu'à 25 C en vase clos dans lequel, après douze jours, l'augmentation de volume de l'oxyde de calcium indique que la réac- tion est terminée.
On distille directement la cétimine du vase de réaction; point d'ébullition 56 sous 60 mm; n D = 1,4529; équivalent de neutralité:
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calculé 97,trouvé 1000 EXEMPLE X.-
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Préparation N 1 de la NzL Ù1-om Ôm-Qùnz±zèr±àp%±tilam±na
On utilise pour cette réaction une solution moléculaire déjà préparée de chlorure de benzylmagnésium dans l'éther diéthylique.
A 420 cm3 (0,42 molécule-gramme ou 20 % en excès) de la solution moléculaire de chlorure de benzylmagnésium dans l'éther diéthylique,, on ajoute, sous at- mosphère d'azote, pendant 25 minutes et en agitant rapidement, une solu- tion de 25 gr (0,35 molécule-gramme) de la N-méthylimine de l'acétone dans 75 cm de diéthyléther anhydreo La température atteint le point de reflux et après une heure supplémentaire d'agitation à la température ambiante, on verse le complexe sur 200 gr de glace pilée.
Après addition d'une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour amener le pH à une valeur de 1 à 2 le mélange est chauffé à 70 sur un bain de vapeur pour éliminer l'éther et compléter l'hydrolyseo La couche organique obtenue est séparée et la couche aqueuse acide est extraite deux fois avec 100 cm d'éther; on rejette à la fois la couche organique et les extraits éthérés. La couche aqueuse est rendue alcaline jusqu'à un pH de 10 avec 40 % d'hydroxyde de sodium, elle est extraite par centrifugation avec de l'éther et les extraits éthé- rés sont séchés avec 0,5 gr de sulfate de magnésium. L'élimination de l'éther sous pression réduite, puis une distillation du résidu donnent la N-méthyl-
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oméga-phényl-t'ertiobutylamine dont le point d'ébullition est de 60 - 67 C sous une pression de 0,8 mm.
L'équivalent de neutralité est 152 (valeur cal- culée 163) 0 L'amine forme un picrate qui fond à 146-9 C et ne donne pas d'abaissement du point de fusion mixte comparativement au picrate d'un échan-
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tillon connu dont le point de fusion est 152-152,50C.
EXEMPLE XI.- Préparation N 2 de la N-méthYl-oméga- hén 1-tertiobut lamine
On élimine le diéthyléther par chauffage d'une solution de chlo- rure de benzylmagnésium jusqu'à atteindre 0, 15 molécules grammes du composé complexe de Grignard. Pendant l'élimination de l'éther, on ajoute 150 cm de kérosène anhydre industriel. On chasse l'oxygène de l'appareil en insuf- flant de l'azote pur.
Quand la température atteint 155 C on ajoute une so- lution de 7,1 gr (0,10 molécule-gramme) de N-méthyl-isopropylidène-imine dans 25 cm de kérosène, de façon à maintenir la température entre 145 et 155 Co Il est nécessaire quand la température atteint 1450 d'arrêter l'addi- tion d'imine et d'éliminer le diéthyl-éther qui a été libéré pendant la réac- tion pour obtenir à nouveau une température de 155 o Le procédé a été répété aussi souvent que nécessaire pour maintenir une température de l'ordre de 145 à 155 C, dans ce cas il suffit de répéter trois fois le procédé.
Après avoir complété l'addition d'imine, on agite le mélange pendant quelques minutes et, après refroidissement, on le verse sur environ 100 gr de glace pilée, on l'acidifie jusqu'à un pH de 2 avec 30 % d'acide sulfurique. La couche de kérosène est séparée et lavée à l'eau. On unit l'eau de lavage avec.la couche aqueuse acide et les solutions combinées sont extraites plu- sieurs fois au chloroforme, en rejetant les extraits chloroformiques. La couche aqueuse claire est alors rendue alcaline jusqu'à un pH de 10 à 11 et elle est extraite plusieurs fois à l'éther en centrifugeant pour éviter les émulsions.
Après séchage de la couche éthérée sur de l'hydroxyde de sodium, on distille la solution et on recueille la N-méthyl-oméga-phényl-tertiobuty- lamine dont le point d'ébullition est de 75 C environ sous 2,5 mm de pression.
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EXEJ:.1PLE XII 0- Préparation de la 1 phénYl-2méthylaminopropane (désox¯yéphédrine) On dissout 20,6 gr de la cétimine obtenue comme il est indiqué dans l'exemple 5, dans 45 cm d'acétate d'éthyle utilisé comme solvant. On ajoute au produit 10 gr d'un mélange à 5 % de palladium dans le charbon de bois; on réduit par l'hydrogène jusqu'à ce que 1,39 molécule-gramme d'hydro
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gène ait été absorbée, on élimine le catalyseur et on distille le produite On obtient par cette distillation la déscxyéphédrine recherchée; elle bout
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à 58-61,50C sous lal mm de pression.
La formation du picrate (point de fusion 123-124 0) ne présente pas d'abaissement du point de fusion mixte du picrate d'un échantillon conuu de désoxyéphédrine point de fusion 122 - 123 C.
EXEMPLE XIII.-
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Préparation de la N-méthv1-béta-béta'-diphénv1-isopropvlidène-imine Dans un flacon résistant à la pression, on introduit 159$ gr (o,0E5 molécule-gramme) de dibenzyl-cétone à -10OC5 on ajoute 4,5 gr de pastilles d'hydroxyde de potassium et 7 gr (200 % en excès de méthylamine.
Après avoir chassé l'air à l'aide d'un gaz inerte le flacon est bouché à l'é- meri; on le laisse reposer à 25 C pendant 18 heures; puis on le refroidit jusqu'à 5 C. On supprime la pression et on épuise le3contenu par un lavage avec 20 em de benzène, suivi d'un lavage avec 10 cm d'éther. La couche organique est filtrée par aspiration et le filtrat, de couleur rouge, est distillé sous pression réduite en l'absence d'oxygène. On obtient 12 gr.
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d'un produit dont le point d'ébullition est 137-OC sous 09 mm; il a un équivalent de neutralité de 370 (calculé 223); nid = 1,5838a La cétimine ob- tenue se colore rapidement lorsqu'elle est exposée a l'air.
Réduction de la N-méthvl-béta-béta'-diphénylisopropylidène-imine On s, agité avec de l'hydrogène 7,18 gr de N-méthyl-béta-béta'- diphénylisopropylidène-imine (0,032 molécule-gramme) en présence de 0,5 gr d'un mélange palladium-charbon de bois à 5 % de palladium en utilisant 20 cm d'acétate d'éthyle comme solvant. L'absorption a été rapide au commencement mais s'est ralentie bientôt. On a entretenu la réduction par l'addition d'un poids égal de catalyseur, ensuite on a ajouté 1 gr. de nickel Raneyo La ré- duction cesse après plusieurs jours avec absorption de 0,024 molécule-gramme d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration et l'on chauffe le fil- trat sur un bain de vapeur pendant 30 minutes avec 40 cm3 d'acide sulfurique à 3 0 %.
Après refroidissement, on extrait la solution avec 50 cm d'éther, on rejette l'extrait éthéré et on amène à un pH de 2 avec 40 % d'hydroxyde de sodium. Une extraction supplémentaire à l'éther suivie d'une filtration à travers un Nuchar donne une solution claire, incolore. On a rendu basique la solution aqueuse jusqu'à un pH de 10 à 11 avec 40 % d'hydroxyde de sodium et on extrait avec deux portions de 100 cm d'éther.
Après séchage sur de l'hydroxyde de sodium, on a chauffé l'extrait sur un bain d'eau à 60 C à la pression de 150 ne pour éliminer l'éther. Le résidu qui pèse 1 gr donne,
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par distillation, 0,6 gr de N-mthyl-béta-béta'-diphény1isopIq)ylamine dont ' le point d'ébullition est 130-40 c sous 0' 2 mm de p8ssion; équivalent de neutralité calculés 225, trouvé 222; n ' = 1,5642; n = 1,5663 EXEMPLE gIT o Préparation de la N-méthyl-8-pentadécylidène-imine
On ajoute à 45,3 gr (0,2 molécule-gramme) de 8-pentadécanone et à 5 gr d'hydroxyde de potassium à la température d'environ -10 C, 17 gr (250% en excès) de méthylamine liquide.
On place le tout dans un récipient résistant à la pression et on scelle; on le laisse se réchauffer jusqu'à 25 C; on 'le laisse reposer ainsi 4 jours en le remuant de temps en temps. On refroidit le mélange et on élimine l'hydrate de potassium par filtration avec aspiration à travers une couche de charbon de bois.
On distille ensuite le liquide organique.-Le point d'ébullition est 109-110 C sous 0,5 mm de pression;
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n D 1,4494; équivalent de neutralité 264, (calculé g 239)o EXEMPLE gVo- Préparati n de la N-méthyl-n-pentylidène-3-imine Dans un flacon résistant à la pression, on introduit 43 gr (0,5
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molécule-gramme) de diéthyl-cétone à environ -10 C; on ajoute 12,5 gr d'hy- droxyde de potassium en paillettes et 31 gr (1,0 molécule-gramme ou 100 % d'excès) de méthylamine ; laisse reposer le flacon pendant 48 heures à 25 C.
On refroidit alors à 5 C, on filtre sur charbon de bois et on distil- le; il en résulte un distillat impur qui est supposé être un mélange de cé- timine et de cétone n'ayant pas réagi; on combine à nouveau le distillat avec le résidu dans l'alambic et on le met dans un flacon résistant à la pression avec 25 gr d'oxyde de calcium et 25 cm3 de méthylamine liquide (mélangés à environ -10 C). On bouche le flacon à l'émeri et on laisse re- poser pendant 3 jours à 25 C. On distille directement à la pression atmos- phérique hors de la présence de l'oxyde de calcium; on obtient après un passage de têtes important 9 gr2e N-méthyl-n-pentylidène-3-imine dont le point d'ébullition est 113 C; n D = 1,4220; équivalent de neutralité : 103 (théorique : 99).
On a donné les exemples précédents simplement à titre indicatif de la préparation d'imines de valeur et de dérivés aminés et ils ne doivent pas être considérés comme limitant cette invention. En ce qui concerne les produits amino, leur emploi n'est pas seulement limité au rôle d'interné- diaire dans la préparation d'autres composés organiques, mais comme il a été spécifié plus haut, la plupart d'entre eux sont aussi utilisés au point de vue pharmacologique, étant donné qu'ils possèdent une action sympathomi- métique marquée, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de sels.
Ces derniers peuvent être formés à partir de bases libres par des procédés bien connus dans la technique qui n'ont pas besoin d'être décrits ici. A titre d'exemples de sels d'amines ayant été trouvés les plus intéressants pour les usages pharmacologiques intéressants, on peut citer le chlorhydrate, le sulfate, les phosphates, particulièrement le monophosphate et les sels benzoateso
REVENDICATIONS.