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Publication number: BE514020A
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  PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE   DE PREPARATION DE   COMPOSES CHIMIQUES ORGANIQUES ET A LEUR   PROCEDE   DE   SYNTHESE.   



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des 4-amino-2-alkoxybenzamides. Elle se rapporte plus particulièrement   à 'la   pré- paration de composés ayant la formule générale: 
 EMI1.1 
 formule dans laquelle R est un radical alkyl inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone. Ces amides présentent une activité pharmacologique et des pro- priétés analgésiques. 



   Le radical alkyl inférieur désigné ci-dessus par R peut être con- stitué par les radicaux: éthyle n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl,   n-hexyl,     2-3-diméthyl-n-butyl,   et analogues. 



   On prépare avantageusement les amides conformes à la présente in- vention à partir des acides   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur) benzoiques, selon les réactions ci-après où R est constitué comme on vient de le mentionner: 
 EMI1.2 
 

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Ainsi, on transforme tout d'abord un acide   4-nitro-2-(alkoxy   infé- rieur) benzoïque en 4-nitro amide correspondante en le chauffant avec un agent d'halogénation, de préférence   le',chlorure   de thionyle, pour donner naissance à l'halogénure acide correspondant, que l'on traite ensuite par de l'ammoniac. 



  Dans une variante, on peut aussi effectuer, à titre de variante, la conversion de l'acide 4-nitro en amide correspondante en préparant tout d'abord un alkyl ester inférieur et en le traitant avec de   l'ammoniac.   On réduit le groupe ni- tro de la   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur)   benzamide,   pour obtenir la   4-amino-2-   (alkoxy inférieur) benzamide.

   Un exemple type de ces réactions est la forma- tion de la   4-amino-2-éthoxybenzamide   que l'on obtient en traitant l'acide   4-   nitro-2-éthoxy-benzoique par le chlorure de thionyle pour former le chlorure d'acide correspondant qui, par amination avec de   l'ammoniac,   donne la   4-nitro-     2-éthoxybenzamide.   La réduction ultérieure de la 4-nitro amide donne la   4-ami-     no-2-éthoxybenzamide.   



   On effectue la réduction des 4-nitro-2-(alkoxy inférieur)   benzami-   des en dérivés 4-amino correspondants, en faisant réagir les composés nitro avec des agents réducteurs susceptibles de réduire les groupes nitro en   grou-   pes amino. On peut réaliser cet effet par des méthodes chimiques aussi bien que par l'hydrogénation catalytique. Des agents de réduction chimiques appro- priés comprennent le fer et l'acide chlorhydrique, le sulfate ferreux et l'am- moniac, l'étain et l'acide chlorhydrique, l'hydrosulfite de sodium, etc.. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on utilise de préférence le fer et l'acide chlorhydrique.

   Lorsqu'on a recours à l'hydrogénation catalytique, les catalyseurs appropriés comprennent le nickel de Raney, le platine, le pal-   ladium   ou d'autres catalyseurs généralement efficaces pour catalyser l'hydro- génation des groupes nitro en groupes amino. 



   Dans une variante moins préférable du mode de préparation des 4- nitro-2-(alkoxy inférieur) benzamides intermédiaires, on peut utiliser l'hy- drolyse partielle des   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur) benzonitriles correspon- dants, par exemple la conversion du   4-nitro-2-n-butoxybenzonitrile   en 4-   nitro-2-n-butoxybenzamide.   



   On va maintenant donner à titre non limitatif, des exemples du mo- de de réalisation particulier de la présente invention. 



  EXEMPLE 1   A.-   4-Nitro-2-(alkoxy inférieur) benzonitriles. 



   On chauffe sous reflux un mélange de   16,4   g de 4-nitro-2-hydroxy- benzonitrile et de 14,0 gr de carbonate de potassium anhydre dans 500 cm3 de xylène sec en utilisant un séparateur en continu relié au ballon de réac- tion,jusqu'à ce que le mélange soit exempt d'eau. On ajoute à ce mélange an- hydre 48,2 g d'éthyl paratoluène-sulfonate et on chauffe le mélange obtenu sous reflux pendant 12 heures; on le refroidit et on le filtre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne un résidu brun doré que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On décolore la solution dans l'acétate d'éthyle avec du charbon activé; on la concentre, on la refroidit et on la dilue avec du pentane normal.

   On sépare ensuite par filtration le produit solide; on le lave avec du pentane mrmal et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne le   4-nitro-2-éthoxybenzonitrile,   ayant un point de fusion de 151,5  à 152,4  C (corrigés). 



  Analyse: Calculé pour C: 56,25; H :   4.,20;   N :   14,58     C:     56,37;   H : 4,07; N :   14,79   
En appliquant le procédé ci-dessus, mais en utilisant un alkyl in- férieur paratoluènesulfonate approprié au lieu de   l'éthyl   paratoluènesulfona-   te, on obtient les 4-nitro-3-alkoxybenzonitriles.

   Ainsi on obtient le 4-nitro-2-n-propoxybenzonitrile; p.f. 104,2-105,00 C (corr.) à partir du n-propyl   paratoluènesulfonate et du 4-nitro-2-hydroxy-benzonitrile et du   4-nitro-2-n-   

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 butoxybenzonitrile, point de fusion   101,8  -     102,7 C   (corrigés), grâce à la réaction du n-butyl paratoluènesulfonate avec le   4-nitro-2-hydroxybenzonitri-   le. 



  B. 4-Nitro-2-(alkoxy   inférieur)   benzamides. - 
On prépare ces composés à partir des acides   4-nitro-(alkoxy   inférieur) benzoïques correspondants en minant soit l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure, soit ses   dérives     alkyl   ester inférieurs. Dans une variante, on les prépare par hydrolyse partielle des 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzonitriles correspondants. Ces procédés de préparation sont illustrés par les exemples ci-après concernant la formation du 4-nitro-2-éthoxybenzamide. 



   A partir du chlorure d'acides A un mélange chaud soumis à   l'agi ta-   tion de   84,4   g d'acide 4-nitro-2-éthoxybenzoique, de   32,4   g de pyridine sèche et de 700 cm3 de benzène sec, on ajoute goutte à goutte   47,7   g de chlorure de thionyle, à une cadence telle que l'on puisse maintenir le reflux   tran-   quille   (l'application   de la chaleur étant nécessaire pour maintenir le re- flux vers la fin de l'addition). On poursuit encore l'agitation et le reflux pendant 20 à 30 minutes.

   On verse lentement le mélange de réaction refroidi dans deux litres d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant fortement (il se produit alors une réaction exothermique à retardement)..On continue encore l'agitation pendant deux heures supplémentaires, puis on recueille le produit solide, on le lave avec du benzène et avec de l'eau et on le sèche; on ob- tient ainsi 76 g d'un produit fondant à 185  - 187  C. Ce produit, constitué par la   4-nitro-2-éthoxybenzamide,   fond à 188,2  - 190,0  C (corrigés) lors- qu'on le recristallise dans l'éthanol absolu.    



  Analyse: calculé pour C9H10N2O4: C: 51,42; H:4,80; N:13,33 trouvé-Lu : C: 51,29; H:4,68; N:13,09   
A partir de   3'ester :   On traite une solution de 20,0 g d'éthyl 4-nitro-2-éthoxybenzoate dans 50 cm3 de méthanol avec 14,0 g il-'ammoniac liqui- de et 6,0 cm3 d'une solution à   2,5 %   de sodium dans le méthanol. On chauffe le mélange dans un autoclave pendant 24 heures à   100 C   et on le refroidit. 



  On isole la   4-nitro-2-éthoxy-benzamide   brute en chassant le méthanol et l'am- moniac par distillation sous vide et on la purifie comme ci-dessus en la re- cristallisant dans l'éthanol absolu. 



   Dans une variante, on combine de préférence cette amination avec la réduction ultérieure du composé   4-nitro-   en vue d'obtenir le composé 4-ami- no (voir exemple 10) sans isoler ni purifier le premier composé. Ainsi, après le traitement à chaud dans l'autoclave pendant   24 heures   et le refroidisse- ment du mélange de réaction, comme indiqué ci-dessus, on introduit le cata- lyseur de nickel de Raney et on agite ensuite le mélange obtenu sous pres- sion en présence d'hydrogène. On filtre le mélange de réaction et on le déco- lore avec du charbon activé. On. chasse le solvant par une distillation sous vide, ce qui donne 10,5 g de produit brut qui se solidifie par refroidisse- ment.

   Ce produit, la   4-amino-2-éthoxybenzamide,   fond à 191,6  - 193,1  C (cor- rigés) lorsqu'on le recristallise dans l'éthanol absolu. 



   A partir du nitrile: On chauffe tout en agitant un mélange de 32 g de   4-nitro-2-éthoxybenzonitrile   et de 100 cm3 d'acide sulfurique con- centré (95,5 %, d=   1,84)   sur un bain de vapeur. Lorsque la température inté- rieure atteint   97    C on enlève le bain de vapeur. Il se produit une réaction exothermique qui porte la température intérieure à 109  C. Après l'achèvement de la réaction exothermique, on remet le bain de vapeur en place et on re- prend le chauffage pendant une heure. On verse le mélange chaud sur de-la glace et on filtre le produit solide aune qui se sépare; on. le lave soigneu- sement avec de l'eau et on le sèche à 80 C sous vide, ce qui donne 30 g d'un produit fondant à 150  - 160  C après ramollissement à 143 C.

   On   recristal-   lise plusieurs fois ce produit dans   l'éthanol   absolu en le décolorant avec du chargon activé, et on obtient la 4-nitro-2-éthoxybenzamide; point de fu- 

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 sion   188,2  -   1900 C (corrigés). 



   En utilisant les procédés ci-dessus, mais en partant des acides   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur) benzoïques appropriés, on obtient les   4-nitro-   2-(alkoxy inférieur)   benzamides   correspondantes mentionnées sur le tableau I: 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> Dosage <SEP> d'azote
<tb> R <SEP> Point <SEP> de
<tb> fusion <SEP>  C <SEP> (cor.) <SEP> Formule <SEP> Calcule¯¯¯¯Trouva <SEP> ¯ <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 CH2CH2CH3 191,0-191,7 CloH12N204 9 12,23 CH2CH(CI1.3)2 198,4-199,4 CllH14N204 il, 76 11,68 CH2CH2CH2CH.3 166,6-167,6 Cil H14 N204 11,76 11,76 CH2CH2CFi3CH2CH2CH3 136,3-138,0 C13Hl204 10,52 10,34   On   peut préparer encore d'autres 4-nitro-2-alkoxybenzamides se- lon le procédé ci-dessus, mais en utilisant les acides   4-nitro-2-(alkoxy   
 EMI4.4 
 inférieur)

   benzoïques appropriés. Ainsi., on prépare la 4-nitro-2-n-amo3y- benzamide à partir de l'acide l .tro-2 n-amogybenzoique; la 4-nitro-2-iso- amoxybenzamide à partir de l'acide 4-nitro-2-isoanoxybenzolque; la 4-nitro- (293-daéthyl-r-butoxy)benzami.de à partir de l'acide ,.-nitro-2-(23-dimé- thyl-n-butoxy)benzoique; la 4-nitro-2-(2-éthyl-n-butoxy)benzamide à partir de l'acide 4-nitro-2-(2-éthyl-n-butozy)benzoique; la 4-nitro-2-isohexozy- benzamide à partir de l'acide 4-ni tro-2-isohexoxybenzoique, etc... 



   C.   4-amino-2-éthoxybenzamide.   



   On porte à   l'ébullition   non violente m mélange agité de 115 g de fer en poudre (ferrum   réductum),  de 600 cm3   d'éthanol,   de 150 cm3 d'eau et de 1 cm3 diacide chlorhydrique concentré. On retire la source de chaleur et on ajoute par petites portions 72 g de   4-nitro-2-éthoxybenzamide   à la cadence nécessaire pour maintenir une ébullition tranquille.

   On continue   en-   suite l'agitation du mélange juste au-dessous du point   d'ébullition   pendant 30 minutes, temps après lequel on ajoute un excès de bi-carbonate de sodium (environ 40 g), puis on agite et on chauffe encore pendant 10 minutes sup-   plémentaires.   On filtre le mélange encore chaud et on lave soigneusement le gâteau de filtre avec de   l'éthanol   absolu. On chasse sous vide   l'éthanol   des filtrats réunis et on récupère le résidu solide qu'on lave avec de l'eau et qu'on sèche. On obtient ainsi   58,5   g de   4-amino-2-éthoxybenzamide;   point de fusion: 190-192 C. Un échantillon de ce produit, recristallisé dans l'éthanol, a un point de fusion de   191,6 -193,1 C   (corrigés). 
 EMI4.5 
 



  Analyse: Calculé pour G9H12Izz: C:59298; H:6,7l; N:15,51. 



  Trouvé : C:60,28;   H:6,58;     N:15,56.   

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   On peut préparer encore d'autres composés conformément au procé- de ci-dessus en utilisant la   4-nitro-2-(alkoxy   inférieur)   benzamide-   corres- 
 EMI5.1 
 pondante. Ainsi, on obtient la !-amino-2-n am.oybenzam.ïde à partir de la 4-nitro-2-n-amoxybenzamide; la 4-amino-2-isoamoxybenzamide à partir de la . 



  4-nitro-2-isoamoxrbenzam.ide; la /-sn3no-2(2,3-d3méthyl-ra.-butoy)benzmidéTà partir de la 4-nitro-2-(2,3-diuéthyl-n-butozy)benzaniàe; la h,-.ïno-2- (2-éthyl-n-butoxy)benz amide à partir de la 4-nitro-2-(2-4thyi-n-ÉuÉôxµ)Éenl"   zamide;   la   4-anino-2-isohexoxybenzamide   à partir de la   4-nitro-2-isohexoxyben-     zamide,   etc... 



    EXEMPLE, .    
 EMI5.2 
 4-anino-2-n-propoxvbenzamide. 



   En appliquant   le,   procédé que l'on a décrit ci-dessus pour l'exem- ple 10, mais en utilisant   43,5   g de fer en poudre, 200 cm3   d'éthanol,     50cm3   
 EMI5.3 
 d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 29,0 g de 4-nitro-2-n-proposy- benzamide, on obtient 23 g de   4-amino-2-n-propoxybenzamide.,   qui fond à 159,6 - 160,8 C (corrigés) après recristallisation dans l'éthanol. 
 EMI5.4 
 Analyse: Calculé pour C H N,00: c:61,83; H:7,26; N:14e43 : C:62,13;   H:7,39;     N:14,32     EXEMPLE 3    
 EMI5.5 
 -9mino-2 n-butoxybenzamide. 



   En suivant le procédé décrit ci-dessuspour l'exemple   10,   mais en utilisant 61,6 g de fer en poudre,   200,cm3     d'éthanol,   50 cm3 d'eau, 1 cm3 
 EMI5.6 
 d'acide chlorhydrique concentré et 27,0 g de 4-nitr-butoxybenzamide, on obtient 22,7 g de 4-amino-2-n-butobenzamide, qui fond à 178,7  - 180,2  C (corrigés)après recristallisation dans l'éthanol. 



  Analyse : Calculé pour C11H16N2O2: C:63,44;   H:7,75;     N:14,45.   



     C:63,62;   H:7,49;   N:13,53.   



  EXEMPLE 4 
 EMI5.7 
 !-am.ino-2-isobutoxvbezade. 



   On effectue cette préparation conformément au procédé décrit ci- dessus pour l'exemple 10 ci-dessus, mais en utilisant   21,2   g de fer en pou- dre, 200 cm3 d'éthanol, 50 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et   15,0   g de   4-nitro-2-isobutoxybenzamide.   On obtient ainsi   13,0 g   de 4- 
 EMI5.8 
 amino-2-isobutoybenzam.ide qui fond à 175,7 -177,3 C (corrigés) après re- cristallisation dans l'éthanol absolu. 
 EMI5.9 
 Analyse : Calculé pour GHlbNZ02: C:63,4Lt.; H:7,55;

   N:13,45 
Trouvé C:63,47;   H:7,47;   N :13,12 
Dans une variante, on effectue la réduction précitée catalytique de la   4-nitro-2-isobutoxybenzamide   de la manière suivante: on secoue un 
 EMI5.10 
 mélange de 10 g de 4-nitro-2-isobutoxybenzsmide, de 0,5 g d'oxyde de platine et de 150   cm3   d'éthanol absolu avec de l'hydrogène sous une pression de   3,5     kg/cm2   et à 50 C jusqu'à ce que 3 moles d'hydrogène soient absorbés. On filtre le mélange encore chaud ; on concentre le filtrat et on le dilue lentement avec de l'eau pour obtenir un rendement quantitatif de   4-amino-2-isobutoxyben-   zamide. On obtient les mêmes résultats en remplaçant l'oxyde de platine par un catalyseur au palladium.

   On peut, de   même,   utiliser le nickel de Raney à 

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 la place de l'oxyde de platine, mais sous une pression d'hydrogène environ 7   kg/cm2   à   100 G .   



  EXEMPLE 5 
 EMI6.1 
 l amino-2-n-hexoxvbenarciide. 



   On prépare cette amide selon le procédé décrit dans l'exemple 10, mais en utilisant les réactifs ci-après:   17,7   g de fer en poudre, 200   cm3     d'éthanol,   50 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 14,0 g de   4-nitro-2-n-hexoxybenzamide;   on obtient ainsi 12,0 g de 4-amino-2-n-hexoxy- benzamide, qui fond à 127,6  - 129,0  C (corrigés) après recristallisation dans l'éthanol absolu. 
 EMI6.2 
 



  Analyse: Calculé pour GHT02: C:66,07? H:$53; NQII, 86 Trouvé : C:66yO9; H:8e75; N:ll,78   REVENDICATIONS.   



     Procède   de préparation d'une amide répondant à la formule générale: 
 EMI6.3 
 formule dans laquelle R est un radical alkyl inférieur ayant de 2 à 6 atomes 
 EMI6.4 
 de carbone, dans lequel on fait réagir la 4 nitro-2-alkoxybenzamide correspon- dante avec un agent de réduction susceptible de réduire les groupes nitro en groupes amino.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir la 4-nitro-2-éthoxybenzamide avec un agent de réduction pour obtenir la 4- EMI6.5 amino-2-éthobenzami.de.

3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir la 4"nitro-2-isobuto3ybenzamide avec un agent de réduction pour obtenir la l.-amino-2-isobutoxybenzamide.

4. Procédé pour la préparation d'amides, en substance, tel que décrit dans les exemples. EMI6.6

5. 4-anino-2-(alcoxy-inférieur)-benzamides, lorsqu'elles sont préparées par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

6. Amide de formule: <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 dans laquelle R est un radical alkyl inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone. EMI7.2

7. -aminv-2-éthoybenzamide.

8. 4-amino-2-isobutoxybenzamide.