<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative aux dérivés de naphtalène .et à la fabrication de ceux-ci.
On a trouvé que les dérivés de naphtalène reperdant à la formule général (I) possèdent une activité antipaludique in portante contre :les forces sanguines des espaces Plasmodium, et qu'ils sont plusieurs fois plus actifs que la quinine. Les compo- sés offrent les avantages additionnels de r@@Gir rapidement, de pouvoir être préparés de manière simple et peu coûteuse et d'être presque insipides.
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Lans cette for iule., un des groupes et l'f' et un ces 3 - ¯ - ¯:e-s :3 et 1."' est un groupe ",rc..ro--V" l'autre des groupes 1-: et ¯ et des groupes il - 3 et 4.L. est un groupe représente :7v.i le. formule -c-;.- n;:r..<5 dans laquelle ?5 est un croupe 'l ;-,l droit ou l''--.:ifi0 comportent 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe (;7c:Lo- e.lkyle dont le cycle comprend 5 à 7 atonies de carbone.
Les CO:"1.90SGS peuvent être présentés sous forae de leurs sels d'addition d'acides.
Les composés peuvent être prépares par un quelconque procède de synthèse approprie. Ils peuvent avantageusement être préparés en faisant réagir le naphtelène-diol approprie avec du
EMI2.2
for..:aldéhyde et l'2îne appropriée R51#2 dans un solvant approprie comme le méthanol; les agents de réaction réagissent par simple repos ou en les chauffant ensemble. Le produitde cette réaction
EMI2.3
est un composé oxazinique ayant la forsule (11) dans laquelle X et Y représentent le groupe -Ci-r5-;H-0-, dont le formai- débyde peut être éli-iiné d'une :
-.aI'i are décrite plus loin, pour obtenir le conposé ayant la formule (I).
EMI2.4
EMI2.5
± titre d'exe16, la suite de for- raies ci-deS3C$ illustre le. ,r;=.tia du cO.:9'Js. .:;-zs(c-,clo-zcf¯;,:1¯T¯irc. i:u'thyl)nfcplxtrl3E.e-l:6-diol, ;¯ui est le composé D1'=. ::¯ .
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
D'autres composés intéressants peuvent être préparés,
EMI3.2
en partant de naphtalène-l:5-diol ou de naphtaléne-2:6-d.iol,
L'ouverture du cycle oxazinique du composé de la formule (il) peut être effectuée en chauffant le composé dans une solution d'acide dans un solvant approprié comme du propanol ou de l'iso- propanol aqueux. @A cet effet, l'acide chlorhydrique à 10% ou l'acide sulfurique 2N conviennent. La réaction peut être égale- ment effectuée à froid en présence d'un composé comme la 2:4-
EMI3.3
dini tropbénylhyclrazine qui réagira avec le for:J.8.ld6hYde à mesure qu'il se forme; ceci évite une perte de :;:lé.tigre due à la 9013T.l{- risation.
On a également trouvé Que les composés de for-iule (II) possèdent une activité 2.:J.ti::,Üuà.ic;.Ll8 semblable à celle des co -o- sés de formule (l). Ceci est probc.bleent dû 2. leur conversion in vivo en ce dernier.
La présente invention, sous un de ses esoects, co '0. cône un composé répondant à la for iule (@) ou à la formule (il) ou son sel d'addition diacide.
EMI3.4
L'invention comprend également un procédé de pre);.::D.t:lo7J.
'######. ce --00;:;' Ce li. formule ",'' :L-::.'élF (il), clé.S lcqrc.1 on faî ;
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
t réagir un naphtalène-diol approprié avec du forme-ldéhyde et une aminé R5NH2. L'invention comprend égale±.lent l'opération suivante
EMI4.2
de t:. -iteiaent du composé de la formule (II) par un acide, de pré- férence en présence d'un composé capable de réagir avec le formal- déhyde pour donner un composé de formule (I).
L'invention est décrite ci-après en se référant aux exemples suivants.
EXEMPLE 1.
EMI4.3
(a) 2:9-dic=¯.,rclon.exyl-1: 2:3 :4 'ï : $ : 9 :10-octahydro-2; 9-diaza- 4. : 7-dioxachry sène .
A un mélange de cyelohexylaaiine (22,8 cm3) et de forma- line (37 cm3) dans du méthanol (100 cm3) maintenu à -5 C, on ajoute une solution de naphtalène-1:6-diol (16 g) dans du méthanol (150 car). Après séjour jusqu'au lendemain, on agite l'oxazine huileuse déposée avec un mélange d'Éther et d'eau et on la filtre.
Elle a un point de fusion de 130 C après cristallisation de l'éthanol ou du dioxane.
EMI4.4
(b) Dichlorhydrate de 2; 5-Ms (cyclohexylaminométhyl) napiitalène- l:6-diol.
La base oxazinique (5 g) provenant de (a) est mise en suspension dans un mélange d'isopropanol (50 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (2 cm3) et on distille le mélange entier jusquà ce que le formaldéhyde ne soit plus décelable dans le
EMI4.5
distillât une à trois heures), de l'i sooroî .nol étant ajouté pour maintenir le volume constant. On refroidit ensuite le mélange et on le filtre et on lave la ¯2atire solide à l'Ls2:iDropanol et à l'éther froids.' Il est cristallisé par dissolution dans de l'éthanol à 80% et par addition d'éther pour donner une matière solide grise, point de fusion 214-215 C.
EMI4.6
';.- .Lz 2.
(a) On prépare comble décrit dans 1' exe. ¯pl e 1 (a) du 2:8-dicyclo- hel-1:2:3:.:7::9:10-octahrdro-.:-ài.zû-lr:IO-dioxcrs s'ne à
<Desc/Clms Page number 5>
partir de naphtalène-l:5-diol, et on le cristallise du dioxane, point de fusion 183-184 C.
EMI5.1
(b) Chlorhydrate de 2:6-bis(c, ycioïzexylG:ninométhßl)ilapï.talêne-1:5- diol.
On dissout'- la base oxazinique ci-dessus (4 g) dans du chloroforae anhydre et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dans de l'alcool. Le solide précipité est lavé par du chloroforme et obtenu sous forme d'un solide blanc, point de fusion 250 C avec décomposition.
EMI5.2
:XF:. PLE 3.
(a) 3 : 9-dicyclohexyl-l : 2 : 3 -U :7 : 8 : 9 : lO-octahydro-3 : 9-diaza-l:7- dioza chryrsêne.
A une solution de cyclohexyllliiline, (5,7 cm3) dans du méthanol (30 cri'. 3)3 on ajoute de la foraaline (9,2 Cl113) dans du ucthanol (20 car) et du naphtalène-2:6-diol (4 g) dans du in6thanol (25 cm3). On chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 30 minutes et on verse dans de l'eau (200 car). On cris- tallise la brune pâle du dioxane pour obtenir une matière solide blanche (6,8 g), point de fusion 188 C.
EMI5.3
(b) Chlorhydrate de 1: 5 -bits( (ç:élohe:l¯inouuthßl) na.plztalêne-2: 6- diol.
EMI5.4
L. base oxazinique est hydrolysée C#:1...;ie dans l'exemple 1 (b) , ce qui donneune matière solide blanche/ point de fusion 266-268 C.
On prépare les composés suivants par des procèdes sembla- bles à ceux utilisés dans les exemples ci-dessus.
EMI5.5
t partir de 1:5-âih;droyna.^ilt7¯êne: ilL ¯¯ L. LI.. cl) 2:-di-n-propyl-1:2:3:4:7::9:10-oct.¯yâro-2:-di.za.- L:lO-dio:;2.cl:1r:'sène, point de fusion 110-115 C.
(b) Dichlorhydrate de 2:6-bis (z-propyl.:?ino.i..th .1) na.pnt:lène- 1:5-diol, point de fais@ au-dessus de 250 C avec décompo- sition.
<Desc/Clms Page number 6>
(B) A partir de 1:6-dihydroxynaphtalène:
EXEMPLE 5 .
EMI6.1
(a) 2=. -dithyl-1:2:3:h:':$:g:lU-octaadro-?:g-diaza-1.,.:7- dioxachrysène, point de fusion au-dessus de 230 C avec décomposition..
EMI6.2
(b) Dichlorhydrate de 2: -bis (éthylu.ainoraéth-gl) naphtalène-1:6- diol, point de fusion 197-199 C avec décomposition.
EMI6.3
,,.'LE 6. fla) 2:9-di-n-propyl-1:2:-3:4:7:8:9:10-octahydro-2:9-diaza-4:7- dioxàchrysène, sous forme d'un solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 2:5-bis(n-propylâ Li.nométhyl)naphtalène-l:6- diol, point de fusion l70-172 C avec décomposition.
EMI6.4
EXE..'1PLE 7.
(a) 2:9-di-n-butyl-l:2:3:4:7:8:9:10-octahydro-2:9-diaza-4:7- dioxachrysène, sous forme d'un solide huileux.
EMI6.5
(b) Dichlorhydrate de 2:5-bis(n-butylaninoraéthyl)naphtalène-l:6- diol,.point de fusion 180-182 C avec décomposition.
EXEMPLE 8.
EMI6.6
a) 2:9-di-,-i-octyl-1:2:3:4:7:8:9:10-octahydro-2:9-diaza-4:7- dioxachrysène,, sous forme d'un solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 2: 5-bi s (n-octylino...- thyl) naphtalène-1:6- diol, point de fusion l70-175 C avec dç'co5iposition.
E ¯PL: 9 .
'a) 2:9-dicyclopentyl-l: 2:3 :4:7:8:9 :IO-octallydro-2 :9-diaza-4:7-.- dioxachrysène, point de fusion 14.0-143 C avec d'fCQ1,lposition.
(b) Dichlorhydrate de 2:5-bis (cyclopentyl&::lÍno';;Lthyl) na9htalène- 1:6-diol, point, de fusion 20 -205 C avec décomposition.
EXEMPLe 10.
EMI6.7
(a) 2: g-dicyçloheptyl-l: 2:3 :4:' : $ : g :10-oc tahydro-2 : g-di za-,.:'7- dioxachrysène point de fusion 100 Cs.vec décomposition.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
(b) Dichlorhydrate de 2:5-bis(ç¯yçloheptyla;linoxthyl)nü;ht.l.êne-
EMI7.2
1:6-diol, point de fusion 205-206 C avec décomposition.
EMI7.3
(C) A partir de 2:6-di'nidrox:Ynahtalêne : LI,.E:¯t L. 11.
(a)' 3:9-diuethyl-l:2:3:4:7:8:9:10-octahydro-3:9-diaza-l:7- dioxachrysène, point de fusion 198-200 C avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 1:5-bis(méthylam.inoraéthyl)naphtalène-2:6-diol;
EMI7.4
point de fusion au-dessus de 300 C avec décomposition.
EMI7.5
Lil :PLE 12.
(a) 3.:9-diothyl-l:2:3:4.:7:8:9:10-octahydro-3:9-diaza-l:7- dioxaciirysè ne, sous forme d'un solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 1:5-bis(éthylaùiinométhyl)naphtalène-2.-6-diol,
EMI7.6
point de fusion 238-240 C avec décomposition.
EXEMPLE 13.
EMI7.7
(a) 3:g-di-n-propyl-I:2:3:1,.:7:$:9:10-octahydro-3:9-diaza-1:7¯ dioxachrysène, sous forme d'un solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 1:5,-bis (n-propylwino3zcthyl)n:phts.léne-
EMI7.8
2:6-diol, point de fusion au-dessus de 230 C avec décomposition,
EMI7.9
EX11'L: 14. (a) 3:9-di-isopropyl-l:2:3;;7:a:9;10-octahydro-3:9-dia2a-l:7-
EMI7.10
dioxachrysène, sous forme d'un solide huileux.
EMI7.11
(b) Dichlorhydrate de 1: 5-bis naphtalène-
EMI7.12
2:6-diol, point de fusion au-dessus de 240 C avec déconposi- tion.
EMI7.13
l'XI ...?LE 15.
(a) 3:9-di-n-butyl-1:.:3:.:: s:9:10-octahycaz o-3sa-W .-1:7- dioxachr. sène, point de fusion 126-12<3 C avec 6.6C0.,L.9 8i tion.
(b) Dichlorjiydrate de 1: 5-bis (n-butyla.iino.a'thjl)naphtalène- 2:6-diol, point de fusion ±30 C avec décomposition.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
F' 1'Lt 16.
(a) :g-d3-n-peüt;ll-1.:2:3:.:::9:10-octâ¯hyc.ro-3:9-cü.za-l:'¯ Ci.:ac'11ß'S?xle, point de fusion 113-115 C avec décomposition.
(b) Di chlorhydrate de 1: -bis (-n-pentylt.'nfl) nuphtalêne- 2:6-diol, point de fusion 237-240oC.avec décomposition. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés, ayant une
EMI8.2
activité antipaludique, de la formule (l) et des sels d'addition diacides de ceux-ci, ou de la formule (il)
EMI8.3
formules dans lesquelles un des groupes R1 et R2 et un des groupes
EMI8.4
sont des groutes ryà.roxy; .1'autre graupe d.es gro?ipes n3 et R4 sont des groupes ïiydroxy;
l'autre groupe des groupes R et R2 et 1} autre groupe des groupes R3 et R4 sont des groupes repré-
EMI8.5
sentes par la formule -CH21'.J±m5, dans laquelle R est un groupe alkyle droit ou reniflé comportant 1 à vs atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle dont le cycle comprend 5 à 7 atomes de carbone;
EMI8.6
A et Y représentent le groupe -h-î R5-CH-0- , dans lequel T? c. la signification donnée ci-dessus, caractérise en ce qu'on fait
EMI8.7
réagir un naphtalène-diol approprié avec du fo n:-c.lc.:
vsde et une a-jline Ië:WI2-' 'oÙ R5 a la signification donnée ci-dessus -' '0 ;)te11.ô.nt ainsi un composé de. la formule (il), et, pour la production d'un composé de formule (I), on craite le composé de formule (il) par un acide pour obtenir ce composé de formule (I).