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Publication number: BE547683A
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Description


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   La présente invention a pour   obje'c   les composés répondant à la formule générale 1 annexée ainsi que les sels qu'ils forment par addition avec les acides et un procédé de préparation de ces divers corps. Dans cette formule, R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxylique ou un groupe alcoxylique à bas poids moléculaire, R1 un radical  alcoylique   ramifié à bas poids moléculaire, X un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, R et   R   désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux   alcoyli-   ques à bas poids moléculaire ou appartiennent à un hétérocycle saturé, conjointement avec l'atome d'azote adjacent et R4  repré-   

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 sente un radical alcoylique àbas poids moléculaire. 



   En particulier, l'invention a pour objet les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxylique, R1 un radical   isopropylique   ou un radical isobutyli-   que, X un groupe éthylénique. N R2 un radical de diméthylamine, R de morpholine ou de pipéridine et) R4 un radical éthylique, ainsi   que les sels que ces composés forment avec les acides. 



   On sait que les cétones à substituants basiques de la série des diméthylméthanes montrent une efficacité analgésique excellente (voir, par exemple, le brevet allemand n  837.847 en date du 10 avril 1949 au nom de   Farbwerke   Hoechst   A.G.).   



   Or, la demanderesse a trouvé qu'il était possible d'obLenir des cétones à substituants basiques, douées de propriétés thérapeutiques précieuses et, chose surprenante, dénuées de propriétés analgésiques mais possèdent un excellent pouvoir sédatif de la toux, en faisant réagir, en présence d'agents séparateurs d'hydracide halogéné, des composés répondant à la formule 2 annexée (dans laquelle R et/R1 ont les significations indiquées ci-avant), avec des halogénures d'alcoyle à substituants basiques, et en transformant le'groupe ON en un groupe cétonique, de la manière usuelle, dans les composés obtenus. 



   Pour exécuter ce procédé, on peut utiliser comme matières premières les .nitriles des acides Ó -phényl-isovalérique, Ó -(phydroxy-phényl)-isovalérique, Ó   -(m-méthoxy-phényl)-isovalériqu   et Ó-(o-éthoxy-phényl)-isovalérique, ainsi que le m-méthoxyphényl-isobutyl-acétonitri le. On peut préparer les composés employés comme matières premières en appliquant, par exemple, la méthode décrite dans   "Beilstein",   1er supplément, volume 9, page 216. Il est avantageux d'exécuter la réaction avec les halogénures d'alcoyle à substituants basiques à des températures peu élevées, de préférence entre 30 et 100 , dans un milieu anhydre, par exemple dans un solvant organique indifférent, tel que le ben- 

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 zène, le toluène ou le xylène.

   Il est indiqué d'opérer en présen- ce d'un agent de séparation d'hydracide halogéné, en donnant la préférence à   l'amidure   de sodium. 



   Comme halogénures d'alcoyle à substituants basiques, on peut utiliser, par exemple le 1-diméthylamino-2-chloréthane, le
1-diéthylamino-2-chloréthane, le   2-diméthylamino-2-chloropropan,   le l-pipéridino-2-chloréthane, le   l-morpholino-2-chloréthane,   le   2-pipéridino-l-chloropropane,   le l-purrolidino-2-chloréthane et le   2-pyrrolidino-l-chloropropane.   



   Il est possible de transormer, d'une manière connue, les   nitrifies   à substituants basiques obtenus en cétones correspondantes, par exemple au moyen d'halogénures d'alcoyl-magnésium, tels que le chlorure de   méthyl-magnésium,   l'iodure de   méthyl-   magnésium, le bromure d'éthyl-magnésium, le bromure de propyl-   magnésium,   le chlorure d'isopropyl-magnésium et le bromure   d'iso-   butyl-magnésium. 



   L'hydrolyse des   cétimines   obtenues initialement par réaction avec les composés de Grignard peut être effectuée, par exemple, par chauffage avec des acides   dilués/tels   que les acides   chlorhy-   drique ou sulfurique. 



   Il est possible de transformer en sels les bases libres obtenues selon le procédé de l'invention à l'aide d'acides minéraux ou organiques. Comme acides   minéraux;, on   mentionnera, par exemple, les hydracides halogénés, tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique et les acides sulfurique, phosphorique et   amido-sul-   fonique. Comme acides   organiques,on   mentionnera les acides formique ,acétique, malonique, succinique,   maléique,   malique, lactique, tartrique, citrique,   hydroxy-éthane-sulfonique,   éthylène-diaminetétracétique et acéturique. 



   Les produits obtenus selon le procédé représentent des remèdes précieux. Dépourvus de toute action analgésique, ils se 

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 signalent par une efficacité   extraordinairelieiit   grande   comme   séda- tirs de la toux. Par exemple, la 4-(m-méthoxy-phényl)-4-isopropyl- u-pipéridino-hexane-3-one , administrée au chat par la voie   intra-   veineuse à la dose de 1 milligramme par kilogramme   d'animal,   pos- sède à l'égard de la toux un pouvoir sédatif qui correspond à celui de l'acétyl-dihydro-codéine connue. Etant donné que le com- posé considéré ne contient pas decomposante à action analgésique, il est exempt du facteur principal qui.provoquerait une toxicoma- nie, comme le fait le composé connu.

   De plus, la 4-phény1-4-isobu-   tyl-6-diméthylamino-hexane-3-one   et la 4-phény1-4-isobuty1-6- morpholino-hexane-3-one sont supérieurs à l'acétyl-dihydro-codéino ne grâce à la durée prolongée de leur action sédative sur la toux. 



  La durée d'efficacité, à cet égard, des produits obtenus selon le procédé de l'invention et appliqués au chat est d'environ 2 heures à 2 heures et demie, celle du composé connu de 30 à 45 minutes seulement. 



    Dans la mesure où ils seraient destinés à servir de remè- également   des, les produits décrits   @@ font/@@@@   partie de la présente inven- tion. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention,sans toute. fois la limiter. 



  EXE PLE 1 : Un agite, pendant 30 minutes, un mélange de 101 gram- mes de nitrile d'acide Ó -phényl-isovalérique, 300 cm3 de benzène et 31,6 grammes   d'amidure   de sodium. On y ajoute, goutte à goutte, à une température de 35 à 40  68 grammes de   1-diméthyl-amino-2-   chloréthane et on fait ensuite bouillir le mélange avec reflux. 



  Après refroidissement et addition d'eau, on soumet la solution benzénique à une extraction au moyen d'acide chlorhydrique dilué. 



    On   rend alcaline la solution aqueuse qui est acide, au moyen de soude caustique hinormale et on la   soumet   à une extraction à l'éther.   Après   séchage et   élimination   de l'éther par distillation 

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 et après distillation sous pression réduite, on obtient 100 'rêU f:1'' de nu hilc de l'acide <>± - p?ié=ajr l- t m.iimétllylar.1iüo-éthyl-ismH',::" rique \ point d'ébullition ).57...:.

    sou;.'; une pression de 9 mm d'j mercure) sous forme &'huile limpide. une solution <': ,j 1,,i .;nard, .,ryarëe à partir de 7,.? grammes de magnésium, 36 due br#,lUrë d'éthyle et 1CO cu3 d'éther, on ajoute, goutte à outbe,.4o granm.-"s du nitrile obtenu, dissous dans un peu de toluène; le   mélange s'échauffe.  Après élimination de l'éther par distillation,on chauffe le mélange de réaction, pendant 3   heures, sur   un bain d'huile à une température 
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 extérieure de 1!HO" .

   v'hr è s refroidissement, on introduit le mélange dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique à 12,5* La réaction vigoureuee s'étant atténuée, on chauffe le mélange pendant encore deux heures sur un bain de vapeur.,   Apres   avoir fait reposer le mélange pendant une   période   prolongée dans   la.   glacière, on obtient un magma cris- 
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 tallin de bromhydrate de 4"pliényl*'4'-'isopropyl-6-diméthyl-aminohexarie-3-orie, que l'on met en suspension dans de l'eau et que l'on extrait avecde l'éther après avoir ajouté de la soude caustique   binormale.   Il reste   27   grammes de la base sous forme d'huile limpide.

   Après avoir ajouté la quantité théorique d'acide   chlorhydri,-   que, on obtient 27,5 grammes de chlorhydrate ayant un point de fusion de   2J5-237 .   
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  EXEMPLE S : 
A un mélange de 177 grammes de nitrile d'acide Ó-(m-   méthoxy-phényl)-isovalérique,   450 cm3 de benzène et 107 grammes 
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 de 1-dïniérlayl-am:ino---chloréthane; on ajoute, à 35-hOo, i.2,5 gramme d'amidure de sodium en plusieurs portions ; le mélange s'échauffe à environ 60  Après ébullition avec reflux pendant 1 heure et demieon opère comme il est indiqué dans l'exemple 1. On obtient 
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 112 grammes de nitrile d'acide ' -m-mêthoxywphc:nyl. c{ -diméthyl- amino-éthyl-isovalérique passant à 174-178  sous une pression de 9 mm de mercure. 

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  ,"\ une solution ce L?i>1=.=;:.ià, j:<1,3j>; =>,F,; 1< partir d'v >1 , =1><;..r.l<S de i.:, ¯ nt:siur.ï, lCC c::.:3 à' à3tiiii' ":r. :li i> te.-,::..1.r-':' è.0 l#(\:.itu'Ç u'ét:yle, Or. ajoute, goutte à goutte, j,3 ±:;'±......;-::5 du ni .nie obtenu' dissous '...ans 2c cr'3 de :;olu'::l.Lc, la .sui 1:.0 de quoi le Il61:;tll,,0 s'échauffe. Après élimination de l'éther par Cl7.:it.l! C;Gl.Olt, ou fait bouillir le mélange avec reflux pendant lrt heures. Après refroidissement, on introduit le mélange dans lll-0 cnl3 d'acide 
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 chlorhydrique à 12, 5 :. La réaction vigoureuse s'étant atténuée, on chauffe le mélange pendant encore 3 heures sur un bain ae va- 
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 peur. Après refroidissement, 117 grammes de bromhydrate de '-mméthoxy-phényl-4-isopropyl-6-diméthylarnino-hexane-3-one cristallisent.

   On transforme le chlorhydrate en base libre conne il est 
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 décrit dans l'exemple 1. Après avoir ajouté la quantité théorique d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate ayant un point de fusion de 221-222 . 
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  EXEhPLE 3 : 
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 On agite pendant 30 minutes un mélange d159 grammes de 
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 nitrile d'acidE; ,( -phényl-isovalérique, 300 cm3 de benzène et 50 Grammes d r amidure de sodium, <1  n y -te ensuite, goutte a goutte, 121,5 gra;;mes de 2..diméthylaiai:.t--Y...vropropane,, J1.près ébullition pendant 30 minutes aven reflua on traite le lilélhni:l COI}I(le il est, indinué dans l'exemple 1. On obtient z3 grfUl1I11es d'un t!1th',n,}; des deux nitriles isomères d'acide t,' -phényl- ('. -(dirnéthylarainoisopropyl)-iso--valérique , bouillant entre 163 et lbc  nous une pression de 9 nun de mercure. une solution de GrÍ;-:nard, prcparce a !I<-:Yti.r' tk l(1,L ['J';,rl. mes 3e r..a nlsiw;1, 50 c!i13 d'éther et 54 1;1 =.:;,;. :; fic L.c0l"ld', ûf t.ûEç.

   J , on ajoute, goutte à goutte, '/3,2 ;r4:r..t.:<:s uu r:,(l'.(.: <.i<; i .r=i. t¯c, oc N-.u, oi:-3SvUS dans un ;)eu ,ié t01u.".:nl:. J'l)rt:.:;; <âit:ïrn...cj ,.f. '1 '0r.t:er pi.= (.1.-dlL,tlon orl L.::...t bo-'i.llir 1 1),':.1;-.(., ':; : ±>< 1'   , ;:,.;i;1 r 3 heur.s ,ur\.tn bain d'huile .On intronuit Li :.élan c c-j ..la.i-z dans ::,00 CI) d'acide chlorhydrique à 1.2,5i. La réaction vi ......., 

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 s'étant attanuée, on chauffe le mélange pendant 1 heure sur un bain de vapeur. La solution aqueuse et acide est rendue alcaline, avec addition d'acétate de sodium, au moyen d'ammoniac. Après extraction avec de l'éther, séchage et   élimination   de l'éther par   distillation,on   obtient   74   grammes d'une huile qui distille sous une pression de 8 mm de mercure entre 163 et 175 .

   En y ajoutant la quantité calculée d'acide chlorhydrique, on obtient les   chlorhy-   
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 drates des deux bases isomères, la l-phényl-.-isopropyl--5-méthyl- 6-diméthylamino-hexane-3-one et la 4-phényl-4-isopropyl-6--méthyl- 6-diméthylamino-hexane-3-one, fondant à .?2U-2l  . 



    EXEMPLE   4
En opérant comme il est décrit dans l'exemple   1) on   obtiens 115 grammes de phényl-isopropyl-pipéridino-éthyl-acétonitrile 
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 (point d'ébullition de 140-143  sous une pression de 0,5 mIn de mercure) à partir de 81 grammes de nitrile d'acide rX" -phényl-isovalérâ.que, 200 cm3 de benzène, 25 grammes d'amidure do sodium et 75 grammes de chlorure de pi,péridi.no-échyle .

   t
La réaction d'une solution de Grignard préparée   à   parir t de 30,6 grammes de magnésium et de 153 grammes de bromure   d'éhyle   avec une solution de   115   grammes du nitrile obtenu dans 200 cm3 de toluène, comme il est décrit dans   l'exemple     1,   aboutit à la 
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 formation de la 4-phényl-4'-isopropyl-6'-pipéridino-hexane-3-one dont le chlorhydrate fond à 231    EXEMPLE .5   
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on obtient 78 
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 grammes de nitrile d 1 ac iâe . -(m-méthoxy-phényl ) - cC-pipéridino- éthyl-isovalérique (point d'ébullition de   205-207    sous une pression de 5 mm de mercure) à partir de 64 grammes de nitrile d'acide 
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 .

   -(m-méthoxy-phényl)-isovalérique, 250 cm3 de benzène, 50 grammes de chlorure de   pipéridino-éthyle   et 15,5 grammes d'amidure de sodium. L'huile limpide se solidifie après un repos prolongé. 

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   Conformément à l'exemple 2, on fait réagir une solution de 30 granmes du nitrile obtenu dans 100 cm3 de toluène, avec une solution de Grignard préparée à partir de 3,6   gradues   de magnésium et de 18 grammes de   bromure   d'éthyle.Le mélange de réaction est traité ensuite comme il est décrit dans l'exemple 1. On obtient 12,5 gracies de chlorhydrate de 4-(m-méthoxy-phény1)-4-isopropyl- 6-pipéridino-hexane-3-ome,qui fond à   219-220 .   



  EXEMPLE 6 :
En opérant comme il est décrit dans l'exemple 1) on obtient 36   grariimes   de nitrile d'acide Ó   -(m-méthoxy-phényl)-   Ó -morpholino-éthyl-isovalérique (point d'ébullition de   170-172    sous une pression de 0,5 mm de mercure) à partir de 38 grammes de nitrile   d'aci-   de Ó   -(m-méthoxy-phényl)-isovalérique,   3- grammes de chlorure de morpholino-éthyle, 150 cm3 de benzène et 9 grammes d'amidure de sodium. 



   Par réaction de la solution de 36 grammes du nitrile obtenu dans 150 cm3 de toluène avec une solution de Grignard préparée à partir de 8,6 gratines de magnésium et de 43 grammes de bromure d'éthyle,on obtient 16   grammes   de 4-(m-méthoxy-phény1)-4-isopropyl   6-morpholino-hexane-3-one   dont le chlorhydrate fond à 202-203 , comme c'est décrit dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE 7 :
Comme il est décrit dans l'exemple 1, on obtient 61 grammes de   phényl-isobutyl-pipéridino-éthyl-acétonitrile   (point   d'abul-   lition de 154-157  sous une pression de 0,7 mm de mercure) à partie de 67 grades d' Ó   -phényl-   Ó -isobutyl-acétonitrile, 57 grammes de chlorure de pipéridino-éthyle, 200 cm3 de benzène et 17,5 grammes d'amidure de sodium. 



   Par réaction d'une solution de 81 grammes du nitrile obtenu dans 200 cm3 de toluène avec une solution de Grignard préparée à partir de 20,5   gravîmes   de magnésium et 100   granmes   de bromure d'éthyle, on obtient 23 grammes de 4-phény1-4-isobuty1-6- 

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 pipéridino..hexane-3-one,comme indiqué dans l'exemple 1. 



    @ ' Après addition de la quantité d'acide phosphorique théo-     riquement   nécessaire, on obtient, à partir de 17,5 grammes de,la base, 17,5 grammes du phosphate cristallin ayant un point de fusion de 90 . 



  EXEMPLE 8 :
Comme il est décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 88 grammes de   m-méthoxy-phényl-isobutyl-acéto-nitrile   (préparé à partir de cyanure de m-méthoxy-benzyle et de bromure d'isobutyle au moyen d'amidure de sodium),   64   grammes de chlorure de   pipéridi-   no-éthyle, 200 cm3 de benzène et 19,5 grammes d'amidure de sodium. 



  On obtient 100 grammes de   m-méthoxyphényl-isobutyl-pipéridino-   éthyl-acétonitrile ayant un point d'ébullition de 172-175  sous une pression de 0,7 mm de mercure. 



   La réaction, effectuée comme il est indiqué dans l'exemple 1, avec une solution de   Grgnard   préparée à partir de 23 grammes de magnésium et de 120 grammes de bromure d'éthyle ae traduit par 
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 la formation de la 4"(M-métbxy-phényl)-4-isobutyl-6-pipéridino'- hexane-3-one ayant un point d'ébullition de 180-182  sous une   pres-   sion de 0,6 mm de mercure;

   le chlorhydrate fond à 180-182    EXEMPLE   9 :
En opérant comme il est décrit dans l'exemple 2, on ob- 
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 tient 30 grammes de phényl-isobutyl-diméthylamino-éthyl-acétoni- trile (point d'ébullition de 153-155  sous une pression de   6,5 mm   de mercure) à partir de 33 grammes d' Ó   -phéiiyl-   Ó -isobutylacétonitrile, 22 grammes de chlorure de diméthylamino-éthyle,100 cm3 de benzène et 9 grammes d'amidure de sodium.

     @  
Après réaction, comme il est décrit datas   l'exemple   1, 
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 d'une solution de 61 grammes de phényl-isobutyl-.d,méth.ylam3.no- éthyl-acétonitrile dans 120 cm3 de xylène avec une solution de Grignard préparée à partir de 9 grammes de magnésium et de 45 grammes de bromure d'éthyle (mais en chauffant le mélange pendant 

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 6 heures sur un bain d'huile à   11±  on   ajoute de l'acide chlorhydrique au   mélange   de réaction, puis on le chauffe pendant 6 heures sur un bain de   vapeur.   Le; traitement ultérieur s'effectue comme il est décrit dans l'exemple 3.

   On obtient   54,3   grammes de 4-phé- 
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 nyl-ly-isobutyl-6-diméthylanîno-hexane-3-one ayant un point d'ébul- lition de 170-172    sous, une   pression de 7 mm de mercure. Le   chlorhy   drate fond à 229-230 EXEMPLE 10 :
En opérant comme il décrit dans l'exemple 2, on obtient   57   grammes de   phényl-sobutyl-morpholino-éthyl-acétonitrile   (point d'ébullition de   198-2020   sous une pression de 5,5 mm de   mercure   
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 à partir de If3,3 grammes de 4' -phényl- cSC.-isobutyl-acétonitrile, 37,5 grammes de chlorure de morpholino-éthyle, 150 cm3 de benzène   etL2   grammes   d'amidure   de sodium. 



   Par application des prescriptions de l'exemple 9, on   obtieni   
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 lr9,2 grammes de 4-PhénYl-4-isobutyl-6-rnorpholino-hexane-3-one (point d'ébullition de 205-215  sous une pression de 7 mm de mercure) par réaction de 57 grammes de phényl-isobutyl-morpholino- éthyl-acétonitrile avec une solution de Grignard préparée à partir de   7,2   grammes de magnésium et 36 grarames de bromure d'éthyle. 



   On prépare le chlorhydrate de la manière usuelle, on le fait recristalliser dans de l'eau puis on le dissout dans de l'alcool éthylique chaud. On ajoute de l'éther jusqu'au point où la 
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 solution se trouble et le chlorhydrate de la 4-phényl-lr-isobutyl- 6-mopholino-hexane-3-one, ayant un point de fusion de   230-231 ,   cristallise.

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment : 1 - Un procédé de fabrication de cétone;; à substituants basiques, procédé qui consiste à faire réagir, en présence d'agents de sépa- EMI10.5 ration d'hydrécÉha1ogéné, des composés répondant à la formule 2 annexée (dans laquelle R représente un a@@me d'hydrogène, un groupe <Desc/Clms Page number 11> hydroxylique ou un groupe alcoxylique à bas poids moléculaire et R1 un radical aliphatique ramifié à bas,poids moléculaire) avec des halogénures d'alcoyle à substituants banques et en transfor- mant le groupe nitrile de la manière usuelle, cans les composés obtenus, en un groupe cétonique.

même 2 - A titre de produits industriels nouveaux et/dans la mesure où ils ne seraient :pas destinés à servir de remèdes, les composés répondant à la formule 1 annexée(dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées sous 1 , X représente un groupe alcoylénique à bas poids moléculaire' R2 et R3 désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyliques à bas poids moléculai- d'azote re ou, conjointement avec l'atome/adjacent, appartiennent à un hétérocycle saturé et R4représente un radical alcoylique à bas poids moléculaire), en particulier ceux qui répondent à la formule 3 annexée (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxylique,

R1 le radical d'isopropyle ou d'isobutyle et N R2 le radical de diméthylamine de morpholine ou de pipéridine)ainsi que les sels que ces composés forment par addition avec.les acides, et les applications de ces divers produits dans l'industrie.