BE577413A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de dérivés de phtalimides." 
Dans une demande de brevet antérieure, on a déjà proposé, cornue composés ayant d'intéressantes propriétés anal- gésiques et antiphlogistiques, des imiaes   d'aciaes     dicar@oxyli-   ques aromatiques, répondant à la formule générale 1 annexée (dans laquelle X représente un reste aromatique bivalent qui peut por- ter des atomes d'halogènes comme substituants, Y un groupe   alcoyl--   nique contenant au plus 4 atomes de   caroone   et R1 et R2 des groupes alcoyliques, cycloalcoyliques ou aralcoyliques, les groupes alcoyliques étant à bas poids moléculaire, ou bien 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 forment ensemble et avec l'atome d'azote lereste a'un cycle saturé à 5 ou 6 membres,

     l'un   ces symboles R1 etR2 pouvant également représenter   l'nydrogène)   ainsi que les sels ce ces imiaes. 



   Or, la   aemnceresse   a trouvé que les dérives de phta-   limides   réponaant à la formule générale 2 annexée (aans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un halogène, un groupe hyaroxylique 
 EMI2.1 
 ou alcôylique, R 2 et R3 chacun un atome d'hycrogéne ou un reste alcoylique à bas polds ...oléculaire et Il 4 et R- des restes alcoyli- ques ou aralcoyliques ou forment ensemble avec l'azote le reste 
 EMI2.2 
 d'un cycle saturé à 5 ou b memores) se a1stinc;uent ÉGa...et:lent par ae bonnes propriétés analgésiques ainsi que par aes proprié- tés antiphlogistiques. 



   La présente invention a pour objet la préparation de ces composés par réaction, de maniere connue,   ae   dérivés acyli- ques du   N-phényl-phtalimide   réponaant à la   formule   générale 3 
 EMI2.3 
 annexée (dans laquelle Rl et Ft2 ont les s1gniîcaions aonnees ci-avant) avec le formaldéhyde ou des suustances libérant au 
 EMI2.4 
 formaldéhyde et une amine secondaire de formule IF an::exée (cans laquelle les restes Rli et R5 ont les significations c-.vant) ou bien d'acylanilines de lormule genérale annexée (R2' K3' Ill et R5 ayant les significations indiquées) avec des   cices   phta- liques de formule générale 6 annexée (R1 ayant la signification indiquée) ou avec leurs dérivés réactifs. 
 EMI2.5 
 



  Comme dérivés acyliques du â-ph6nyl-phtalimide appro- priés à la condensation avec le formaldéhyde et une amine secon- daire, on mentionnera, par exemple : la 2-, 3- ou 4-phtalimido acétophénone, la   4-phtalimido-propiophénone,   la 4-phtalimido- 
 EMI2.6 
 butyrophénone, la 3-Phtalimido-v lérophénone, la lk-phtalimîdo- iso-valérophénone, la 1.-(3-hloro-phtalimdo)-acétophénone, la iy-(3-hydroxy-pniàlimido)-acétophénone, 1a 4-(4-chloro-pntali!,iiao)- acétophénone, la 3-(t-meLhoxy-phtülimido)-propiophénona. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



  Comme aminés secondaire a,:-propriées . la condensation ür;¯c le formaldéhyde ou des suostances libérant au .or:1 ...I.cér.Yd.e et les aerivés é1cyliques àu N-phenyl-phialisice, on n.entiunne- ra : la c.iwéthyléiU!1ne, la aiéthylG.Mine, la di-see.-butyiamine la pyrrolicine, la rnorpholine, la pipériaine, la 2-m=inyl-pipé- ridine, la dibenzylapine, la ciphénj-1-échylé=nine, la benz)rl-,lé-   tnylamine.   



   Comme acyl-anilines contenant un reste acylique à substituants basiques que l'un peut utiliser pour la réaction avec des cérivés réactifs ce   l'acide   phtalique, on mentionnera par exemple: la 4-amino- 3   -diméthylamino-propiophénone,   la 
 EMI3.2 
 4-amino-/- -pipériaino-pr opiophénone, la 3-amino-K -mëthyl- 1 Í7 - d.iéhylal:1ino-propiophénone, la 4-ataino- /15 -pipéridino-butyrophé- none, la 2-amino- /3 -morpholino-valérophénone, la l.-amino- 1- (2-métnyl-pipériaino)- X -éthyl-caprophénone. 



   Comme dérives réactifs ae l'acide phtalique que l'on peut faire réagir avec des dérivés d'aniline aminoacylés dans le noyau phénylique, conviennent, par exemple: l'anhydride de   l'acide   phtallque, l'anhydride de l'acide 4-hydroxy-phtalique, les anhydrides d'acides phtaliques halogènes, par exemple   l'anhy-   
 EMI3.3 
 dride ce l'acide 4-chloro-phtaxique, le dichlorure ae l'acide 3-méthoxy-phtdïioue, le dichlorure ce l'acide 3-chloro-phtaliqne, l'ester diméthylique ce l'acide 2j.-éthoxy-phtalique, l'ester dié- thylique ae 1'acide 4-éthoxy-phtalique, l'ester dibutylique de l'acice 3-màtnoxy-phtalique, l'ester dipropylique de l'acide   3-chlorophtalique.   



   On effectue la conoensation des dérivés   acyliques   au N-phényl-phtalimide avec le formaldényde ou des substances libé- 
 EMI3.4 
 rant àu i'ori,ialdéhyàejtels que le paraformaldéhyde,et une amine seconcaire   aans   les conditions connues pour la réaction ce Mannich. Il s'est révélé avantageux d'utiliser l'acice acétique glacial comme solvant et le formaldéhyde sous la forme de para- formaldéhyde facile à manipuler en exces.   un   utilise avantageu- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 sement   l'amine   secondaire sous .la   l'orme   d'un halohydrate, de sorte que l'on ootient directement   l'halohydrate   au produit de condensation.

   On procède utilement en mélangeant les composantes réactionnelles dans de l'acide acétique glacial et en agitant le mélange pendant quelques heures à une température modérément élevée, de préférence entre 80  et   120 .   Il est parfois avanta- geux d'ajoucer le formaldéhyde en plusieurs fois au cours de la réaction. Les produits réactionnels   cristallisent   sous forme d'halohydrates après refroidissement ae la solution reactionnelle parfois seulement après concentration de la solution, dans quel- ques cas cependant après addition d'alcool et n'éther; on les purifie de la manière usuelle, par   recrista.Lisation   aans un solvant approprié, par exemple dans l'aciae acétique glacial, l'alcool ou l'eau.

   La réaction d'acyl-anilines contenant un res- te acylique à   substitu,nts   basiques avec l'acide phtalique ou des dérivés réactifs de l'acide phtalique se fait selon les mé- thodes connues. On utilise l'acide phtalique libre ou ses déri- vés réactifs, de prét'érence les anhydrides d'aciae correspondants qui, lors du chauffage avec le dérivé d'aniline à des tempéra- tures généralement supérieures à 100 , se transforment avec éli- mination d'eau en phtalimides corresponaants. Un autre mode opéra. toire particulièrement favorable pour la réalisation du   proceaé   objet de l'invention consiste à faire bouillir à reflux l'aniline aminoacylée sous la   @orme   de son chlorhydrate avec un anhydride de l'acide phtalique aans de l'acide acétique glacial.

   Le plus souvent, la réaction est terminée au bout d'environ 2 heures. 



  On isole les   proauits   de réaction directement sous la forme des chlorhydrates. On peut   naturellement   opérer aussi en préparant d'abord l'amide-acide phtalique correspondant par réaction de l'aniline amino-acylée libre avec   l'anhydrice   phtalique aans l'alcool, l'acétone, le dioxane, la diméthylformiamide, etc, à une température en général   inf@rieure   à 100  et en effectuant 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 ensuite la cyclisation en phtalimide à une température supé- rieure à 100 , avantageusement par ébullition dans de l'acide acétique cristallisable.

   Les produits de l'invention, présents dans la solution réactionnelle sous la forme d'acétates, peuvent être isolés sous cet état par évaporation de la   soutien   ou peu- vent être transformés de la manière usuelle avec d'autres aci- des organiques ou minéraux, en sels correspondants. Comme acides organiques, on pourra choisir par exemple les acides alonique, propionique, lactique, succinique, tartrique, maléique, fumari- que, citrique, malique, salicylique,   hydroxy-éthane-suli'onique,   
 EMI5.1 
 acéturique, éthylène-diamine-tétracétique; comme acides miné- raux, par exemple des acides   halohydriquea   tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, les acides sulfurique, phospho- rique et amido-sulfonique. 



   Les nouveaux composés obtenus selon le procédé de l'in- vention sont des médicaments précieux qui se distinguent, notam- ment, par de bonnes propriétés antiphlogistiques, mais en par- ticulier par leurs bonnes propriétés analgésiques. Par exemple, le chlorhydrate de   4-Phtalimido-   -pipéridino-propiophénone montre un effet analgésique deux fois supérieur à celui de la diméthylamino-phényldiméthyl-pyrazolone. Si l'on détermine l'analgésie sur la souris selon la méthode de Wolff, Hardy et Goodell (voir J. of chim.

   Investigation, tome 19, pages 649 et 659 (1940) et tome 20, page 63 (1941), en administrant une dose de 40 milligramme/Kg par voie sous-cutanée, on observe une aug- mentation considérable de la durée d'action, tandis qu'avec une dose de 50   miiligrammes/kg,   toujours par voie sous-cutanée, on observe une suppression complète de la douleur.   Adminitré   par voie buccale, le composé exerce également une action anal- gésique excellente à la dose de 100 milligrammes/kg. On observe déjà une action antiphlogistique chez le rat avec 50 milligrammes kilogramme. 



   Pour faire des préparations pharmaceutiques, on peut utiliser les produits tels quels ou, dans bien des cas, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 plus favorablement sous forme de leurs sels, éventuellement en leur ajoutant des véhicules usuels en pharmacie, par exemple de l'amidon, du lactose, de l'adragante, du stéarate de magnésium, etc. On peut les administrer par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, gouttes, suppositoires, ou à partir   d'ampoules.   La voie d'administration préférée est la voie buccale. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. 



  EXEMPLE 1 
On agite pendant 2 heures, à 90 , 53 gr de 4-phtalimido- acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde avec 400 cm3 d'acide acétique glacial,puis on ajoute encore 10 gr de paraformaldéhyde et on poursuit l'agi- tation pendant 1 heure 1/2 à la même température. On refroidit ensuite la solution réactionnelle et, après addition de 100 cm3 d'alcool et 1 litre d'éther, on obtient 61,5 gr du chlorhydrate de   4-phtalimido-   -pipéridino-propiophénone qui, après recris- tallisation dans de l'eau, fond à   228-229 .   



  EXEMPLE 2 
Un fait bouillir à reflux, pendant 3 heures, 53 gr de 4-phtalimido-acétophénone, 30 gr de chlorhydrate de pyrrolidine et 9 gr de paraformaldéhyde dans 200 cm3 d'acide acétique gla- cial. Par refroidissement de la solution réactionnelle, il cris- tallise 50   gr   de chlorhydrate de la 4-phtalimido-ss -pyrrolidi- no-propiophénone qui fond à 227  après recristallisation dans de l'alcool et de l'eau. 



  EXEMPLE 3 
Dans   500   cm3 d'acide acétique glacial, on introduit, en agitant, à 90 , 56 gr de 4-phtalimido-propiophénone avec 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde jusqu'à obtention d'une solution limpide (environ 30 minutes). 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  On ajoute encore une fois 10 gr de paraformaldéhyde et on agite pendant 2 heures à   85"-90 .   On concentre la solution réactionel- le à la moitié de son volume sous pression réduite et on laisse refroidir. On obtient 66,4 gr de chlorhydrate de 4-phtalimido- n-méthyl-3-pipéridino-propiophénone que l'on fait recris- talliser dans de l'eau. Le point de fusion est de 205.- 206 . 



  EXEMPLE   4   
On agite pendant 30 minutes, à 90 , 53 gr de 4-phtali- mido-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de diéthylamine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 500 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute encore 10 gr de paraformaldéhyde. Après avoir agité pendant encore 2 heures à environ 90 , on chasse par dis- tillation 250 cm3 d'acide acétique glacial, sous le vide d'une trompe à eau. Lors du refroidissement, il cristallise de la solution réactionnelle 35,7 gr de chlorhydrate de 4-phtalimido- ss-diéthylamino-propipophénone, dont le point de fusion est de 200-202  après recristallisation dans de l'acide acétique gla- cial. 



   Si l'on utilise 60 gr de chlorhydrate de mopholine au lieu du chlorhydrate de diéthylamine, on.obtient de façon ana- logue le chlorhydrate de 4-phtalimido-3-morpholino- propiophénone fondant à 220-221 . 



  EXEMPLE 5 
On agite pendant 2 heures 1/2, à 90-95 , un mélange de 53 gr de 3-phtalimido-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 400 cm3 d'acide acétique glacial. En refroidissant la solution réactionnelle, on obtient le chlorhydrate de 3-phtalimido- -pipéridinc-pro-      piophénone (53,3 gr) qui fond à 220  après recristallisation dans de l'eau. 



    EXEMPLE   6 
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 15 gr du dichlor- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 hydrate de la 4-amino- 6-pipéridino-propiophénone et 7,5 gr      d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'aciae acétique glacial. 



  Lors du refroidissement, il cristallise 9,3 gr d'un sel idenzi- que au cblorhydrate de   4-phtalimido-.   -pipéridino-propiophéno-      ne ootenu selon l'exemple 1. Si, au lieu du dichlorhyarate de la 4-amino-ss -pipéridino-propiophénone, on utilise le mono- chlorhydrate correspondant, on obtient le chlorhydrate de 4- 
 EMI8.2 
 phtalimido- -pipéridino -pro pioph énone avec un rendement d'en-      viron 90  de ce qu'indique la théorie. 



    EXEMPLE   7 
On agige pendant 2 heures, à environ 90 , 60 gr de 4- (4-chloro-phtalimido)-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 750 cm3 d'acide acétique glacial. Après refroidissement, on obtient 64 gr de 
 EMI8.3 
 chlorhydrate de h-(4-chloro-phtalimido)-  -pipéridino-propio- phénone qui fond à 232-234  après recristallisation dans de l'acide acétique glacial.

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment : 1 A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de phtalimides répondant à la formule générale 2 annexée (dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un halogène, un groupe hydroxylique ou alcoxylique, R2 etR3 chacun un hydrogène ou un reste alcoylique à bas poids moléculaire et R4 etR5 des restes EMI8.4 alcoyliques ouaralcoyiiques ou bien forment ensemble et avec l'azote le reste d'un cycle saturé à 5 ou 6 membres) ainsi que leels de ces composés.

   2 Un procédé de préparation des produits spécifiés sous 1 , selon lequel on fait réagir des dérivés acyliques de N- phényl-phtalimides répondant à la formule générale 3 annexée, (dans laquelle R1 et R2 ont les significations données sous la) avec le formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde <Desc/Clms Page number 9> et une amine secondaire de formule 4 annexée (les restes R4 et R5 ayant les significations indiquées) ou bien des acyl-anilines de formule 5 annexée (R2' R3' R4 et R5 ayant les signi- fications données) avec des acides phtaliques de formule 6 annexée (R1 ayant la signification indiquée ) ou leurs déri- vés réactifs.