BE529097A

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Publication number: BE529097A
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Description

La présente invention se rapporte aux thiosemicarbazones, et plus particulièrement à ceux de ces composés qui ont des propriétés thé- rapeutiques.

Elle a pour objet la préparation de nouveaux composés chimi- ques de cette catégorie applicables, notamment, comme agents thérapeutiques efficaces contre le mycobacterium tuberculosis.

La demanderesse a constaté qu'on peut obtenir des agents chi- miothérapeutiques agissant efficacement contre le mycobacterium tuberculo- sis, en oxydant un saccharide. plus particulièrement un polysaccharide con- tenant des groupes alpha-glycol, de façon à obtenir un composé saccharide modifié contenant des fonctions carbonyles actives disponibles et en fai- sant réagir ce composé saccharide modifié avec le thiosemicarbazide ou un amino-aryl-thiosemicarbazone tel que le p-aminobenzaldéhyde thiosemicarba- zone.

Dans le cas de l'amidon oxydé, par exemple, le produit de la réac-' tion de cet amidon oxydé avec le thiosemicarbazide ou le thiosemicarbazone du p-aminobenzaldéhyde., par exemple, ne contient pas plus d'une molécule de thiosemicarbazide ou thiosemicarbazone et une molécule d'eau pour cha- que reste d'hexoseo Bien que la structure de ces nouveaux produits n'ait pas été complètement déterminée, il semble que ce soient des composés cy- cliques dans lesquels est formé un noyau hétérocyclique contenant à la fois l'oxygène et de l'azote. On suppose que la fermeture du noyau est effectuée par l'addition d'amino-hydrogène au groupe carbonyle pour former un groupe hydroxylé.

On peut utiliser pour la préparation de ces nouveaux composés, outre une polysaccharide modifié, tel que l'amidon, de l'inuline modifiée ou même de la celluloseo L'oxydation par un périodate de monosaccharides et d'oligosaccharides tels que les di-, tri-, tétra-, penta- et hexa-saccha- rides donne aussi des composés contenant une fonction carbonyle disponible et théoriquement capables de former des produits nouveaux et intéressants en réagissant avec le thiosemicarbazide ou un autre composé ayant un groupe amine libre capable d'une telle réaction d'addition.

En outre, l'oxydation par une périodate de polyuronides tels que l'acide pectique et l'acide alginique, composés qui sont aussi des polysaccharides. donne encore des produits de transition qui contiennent une fonction carbonyle et qui réagissent, ainsi que décrit, avec le thiosemicarbazide ou les amino-aryl-thio- semicarbazones pour former des composés thérapeutiques intéressants.

On obtient aussi des composés thérapeutiques intéressants en faisant réagir ces polysaccharides modifias contenant des groupes carbony- les disponibles avec un mélange de thiosemicarbazide et d'isoniazide ou un mélange d'isoniazide et d'un amino-aryl-thiosemicarbazone de sorte que le produit obtenu contienne le radical de chacun des composés amines entrant dans la réaction. Ainsi, par exemple, dans le cas d'amidon oxydé, la réaction de cet amidon oxydé avec un mélange d'isoniazide et de p-aminobenzaldéhyde thiosemicarbazone donne un produit dans lequel une partie des groupes carbonyles disponibles réagissent avec la fraction isoniazide et le reste de ces groupes avec le groupe amine du p-aminobenzaldéhyde thiosemicar- bazone.

Le composé obtenu peut contenir une proportion variable d'isoniazide et de p-aminobenzaldéhyde thiosemicarbazone selon les proportions relatives des réactifsdans le mélange utilisé pour la réaction avec le polysaccharide oxydé. Il a été constaté que le produit obtenu en faisant réagir de l'amidon oxydé avec un mélange d'isoniazide et de p-aminobenzaldéhy- de thiosemicarbazone possède une grande efficacité comme composé antituber- culeux.

L'oxydation qui modifie les saccharides de façon qu'ils contiennent une fonction carbonyle disponible peut être effectuée au moyen de l'ion perlodate en utilisant comme oxydant l'acide périodique ou un periodate tel que le métaperiodate de sodium. Le processus est décrit plus en détail aux pages 341 et suivantes de l'ouvrage "Organic Réactions", tome 2.

(1944). publié par John Wiley & Sons. l'oxydation de l'amidon étant décrite

plus particulièrement à la page 363.

L'oxydation de l'amidon, par exemple, donne un polymère formé par la réunion de groupes dont la structure est représentée par la formule 1.

Le polymère ainsi obtenu est bifonctionnel, et la demanderesse suppose qu'il réagit avec un groupe amine primaire actif de façon à donner un polymère hétérocyclique à noyau heptagonal formé par la réunion de grou- pes ayant la structure représentée par la formule 2, dans laquelle R est le radical ou noyau auquel le groupe amine primaire actif est fixé.

Ainsi. pour former les nouveaux produits de réaction selon l'invention, on dissout un polysaccharide oxydé, tel que l'amidon , dans l'eau bouillante et on ajoute à la solution chaude d'amidon oxydé le thio- semicarbazide ou une autre amine réactive. Lorsqu'on ajoute le thiosemi- carbazide. il se forme un produit de réaction, comme l'indique l'aspect laiteux que prend immédiatement la solution. Le nouveau composé d'amidon selon l'invention se dépose sous forme d'un précipité blanc colloïdal. Ce composé, qui contient environ un équivalent de thiosemicarbazide pour cha- que reste d'hexose, peut être représenté par la formule empirique C7H13N3O5S.

Bien entendu, la molécule d'amidon contient un nombre grand mais indéter- miné de restes d'hexose. La nature amorphe de l'amidon est indiquée par son poids moléculaire très élevé et ceci est également vrai des composés polysaccharides de thiosemicarbazide, etc...

Les exemples non limitatifs qui suivent permettront de bien comprendre comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1.

On traite à froid pendant 48 heures 4,5 g de fécule de pomme de terre avec une solution aqueuse de 6.18 g de NaIO. pour 200 cm d'eau.

On sépare l'amidon traité par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à ce que le filtrat ne soit plus coloré par l'amidon, l'iodure de potassium et l'acide sulfurique. On lave alors l'amidon oxydé avec de l'alcool chaud puis avec de l'éther, et on le fait sécher au-dessus d'acide sulfurique concentré dans un dessicateuro
On dissout 0.1 g d'amidon oxydé dans 200 cm3 d'eau en faisant bouillir pendant 10 minutes. et on ajoute à la solution chaude 1.25 g de thiosemicarbazide. La solution devient presqu'immédiatement laiteuse et un précipité blanc colloïdal se dépose par agitation. On sépare le préci- pité blanc colloïdal formé en filtrant au moyen d'un filtre en verre fritte et on le lave avec de 1-*eau,, de l'alcool et finalement de l'éther.

On sè- che le produit sous vide à 105 C et on obtient une poudre amorphe parfai- tement blancheo Cette poudre est insoluble dans l'eau, l'alcool et l'éther, mais elle est soluble dans la soude caustique de 1 à 2% de concentration, en donnant une solution jaune très pâle. Le produit répond à la formule empirique C7H13N3O5S et on trouve à l'analyse N = 16.7%: S = 12.7%. les proportions calculées étant N = 16,6 %. S = 12,7 %.

Exemple 2.

On fait dissoudre 2,4 parties en poids de p-amino-benzaldéhyde thiosemicarbazone dans 750 parties en poids d'eau chaude contenant 10,5 par- ties en poids d'acide acétique glacial. On refroidit la solution limpide à 35 C et on lui ajoute environ 60 parties en poids d'une solution aqueuse à 2% d'amidon oxydé. On agite le mélange de réaction obtenu jusqu'à ce que le précipité se coagule. Le produit final est une poudre orange pâle, in-

soluble dans une solution acide étendue mais soluble dans l'ammoniaque froide étendue. L'analyse du produit donne les résultats suivants :
C = 43.2%
H = 5.7 %
N = 9.1 %
S = 5.3%
Exemple 3.

On dissout 0.72 parties en poids de p-aminobenzaldéhyde thiosemicarbazone dans 750 parties en poids d'eau contenant 10.5 parties en poids d'acide acétique glacial. Après avoir refroidi la solution, on ajoute 0.51 parties en poids d'isoniazide et, après cette addition, 60 parties en poids d'une solution aqueuse à 2% en poids d'amidon oxydé. Le produit formé se sépare du mélange de réaction et après filtration et lavage avec de l'éthanol chaud, de l'eau.,, de l'éthanol et de l'éther, on fait sécher le produit.

On obtient 1.6 parties en poids. L'analyse du produit est la suivante : C = 44.8 %
H = 5.5 %
N =11.1%
S = 5.2 %
Tous les susdits produits possèdent une activité antitubercu- leuse appréciable.

Il est bien entendu que les détails exposés ci-dessus sont donnés uniquement à titre d'exemple et que diverses modifications pourraient y être apportées sans sortir du cadre de la présente invention.

REVENDICATIONS.
EMI3.1

-........-----,..,----
1.- Procédé pour la production de composés thérapeutiques, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un polysaccharide modifié contenant une fonction carbonyle disponible, avec une amine primaire réactive.

Claims

2.- Procédé suivant la revendication 1. dans lequel on fait réagir le polysaccharide modifié avec un mélange de composés contenant chacun un groupe amine primaire actif .

3. - Procédé suivant revendication 1, dans lequel l'amine primaire active est le thiosemicarbazide ou le p-aminobenzaldéhyde thiosemicarbazone.

4 - Procédé suivant revendication 1, dans lequel l'amine primaire active comprend un mélange de thiosemicarbazide et d'isoniazide ou un mélange de p-aminobenzaldéhyde thiosemicarbazone et d'isoniazide.

5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. dans lequel un amidon modifié est oxydé par un periodate, de façon à contenir une fonction carbonyle disponible.

6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. dans lequel un acide alginique modifié est oxydé par un periodate , de fa- çon à contenir une fonction carbonyle disponible.

7 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel une pectine modifiée est oxydée par un periodate, de façon à <Desc/Clms Page number 4> contenir une foncticn carbonyle disponible.

8 - Procédé pour la production de composés thérapeutiques en substance comme décrit ci-dessus avec référence aux exemples 1. 2 ou 3.

9 - Les composés thérapeutiques tels que spécifiés ci-dessus. en particulier les produits préparés selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.