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  PROCEDE DE PREPARATION D'UN ANTICOAGULANT DE SYNTHESE. 



   Depuis que l'on a mis en évidence la   présence   de groupes ester sulfurique dans la molécule de l'héparine naturelle, on a préparé de nombreux dérivés de polysaccharides possédant dans leur molécule un certain nombre de groupes -O.SO3H, dans l'espoir de trouver un composé présentant envers le sang   Inactivités  anticoagulante de l'héparine. Celle-ci est d'un accès diffi- cile et la quantité- disponible est nettement insuffisante. Les tentatives de suppléer par des produits de synthèse n'ont cependant pas eu le succès voulu, car ces produits ne possèdent qu'Une activité anticoagulante très ré- duite par rapport à l'héparine naturelle, et accusent en même temps une toxi- cité plus forte.

   Dans son ouvrage "Heparin" (Londres, 1946,2e édit.p.49), J.E.   JOBPES   indique comme activité d'un certain nombre de produits: 
 EMI1.1 
 
<tb> l'héparine <SEP> naturelle <SEP> la <SEP> plus <SEP> pure <SEP> 13
<tb> 
<tb> 
<tb> l'acide <SEP> chondroitine <SEP> polysulfurique <SEP> synthétique <SEP> 1,5-2
<tb> 
<tb> 
<tb> l'acide <SEP> chitine <SEP> disulfurique <SEP> 1,5
<tb> 
<tb> 
<tb> l'acide <SEP> cellulose <SEP> trisulfurique <SEP> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> l'ester <SEP> polysulfurique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> pectique <SEP> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> l'acide <SEP> trisulfurique <SEP> de <SEP> l'amidon <SEP> 0,

  5
<tb> 
<tb> 
<tb> l'acide <SEP> trisulfurique <SEP> de <SEP> glycogène <SEP> 1/12-1/3
<tb> 
<tb> 
<tb> l'ester <SEP> sulfurique <SEP> de <SEP> la¯gomme <SEP> arabique <SEP> 1/4
<tb> 
<tb> 
<tb> l'ester <SEP> sulfurique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> nucléique <SEP> de <SEP> levure <SEP> 1/2
<tb> 
   Selon KARRER   et col. (Helv. chim. Acta, 26, (1943).,1296-1315), la toxicité de ces produits est 3 à 4 fois plus grande que celle de l'hépa- rine. Ces auteurs ont montré que la toxicité peut être réduite par l'intro- duction dans la molécule de   polysàccharide   d'un groupe acide comme l'acide glycolique avant 1-'estérification par le groupement sulfurique.   L'activité   étant peu modifiée., il ne résulte de ce traitement pas de produit pouvant fa- vorablement remplacer l'héparine. 



   Plus récemment, MAURER et VINCKE (Chem.Bre.80, (1947),   179-187)   ont obtenu un produit anticoagulant bien soluble en convertissant de la cel- lulose par N2O4 en acide uronique (carboxy-cellulose) et en estérifiant celui- ci par le groupement sulfurique. Les auteurs reconnaissent que la dose tolérée 

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 de leurs produits est 3 à 4 fois inférieure à celle de l'héparine et que leur activité anticoagulante n'atteint que 17 à 25 % de celle du produit naturel. 



   La présente invention se rapporte à la préparation d'un produit anticoagulant dont l'activité est plus rapprochée de celle de l'héparine que c'est le cas pour les produits cités et dont la dose tolérée dépasse même celle de l'héparine. Le procédé selon l'invention utilise comme matière de départ de l'acide alginique. Celui-ci est d'abord partiellement dégradé et ensuite estérifié par l'introduction de groupes sulfuriques et rendu so- luble dans l'eau par   salification.   



   L'acide alginique est extrait des algues et se trouve dans le   commerce   sous forme du sel sodique., dont il peut facilement être   libéré.   Il représente un composé à poids moléculaire élevé., de l'ordre dé   145.000.,   cor-   respondant à la formule brute C6H8O6 et devant être considéré comme un acide uronique naturel. Ses propriétés et emplois sont décrits par exemple dans   le tome I de   "Encyclopedia   of chemical   Technology"   de KIRK et OTHMER, aux pa- ges 343-353 (voir au mot   "algin"),   Il est connu que l'acide alginique ne se laisse que difficilement attaquer par les moyens chimiques ordinaires.

   Ain-   si,   l'acétylation ne s'effectue pas à l'ébullition avec de l'anhydride acé- tique ou de l'acétate de soude   anhydre,   même en présence de pyridine ou d'acide sulfurique. 



   On a maintenant trouvé que l'acide alginique partiellement dé- gradé peut être soumis à l'estérification sulfurique et qu'il est possible d'introduire dans sa molécule le nombre désiré de groupes -O.SO3H.   L'estéri-   fication est de préférence exécutée par   l'intermédiaire   d'une suspension py-   ridinique   d'acide anhydro-pyridinesulfurique. Cette suspension est préparée d'après une méthode de BAUMGARTEN (Ber. Dtsch. chem.Ges.59, (1926), 1166-71) en introduisant avec précaution de   1-'acide     chlorosulfonique   dans de la pyri- dine.

   L'acide alginique partiellement dégradé est introduit dans cette sus- pension et selon la durée et la température de réaction choisies, un plus ou moins grand nombre de groupes hydroxyles de l'acide alginique est estérifié. 



  Il est   .êvident   que l'invention comprend tout autre moyen permettant l'esté- rification sulfurique de l'acide alginique au préalable partiellement dégra- dé, tel que par l'anhydride sulfurique. 



   La dégradation plus ou moins accentuée de l'acide alginique peut s'effectuer par tous les moyens connus, en usage pour opérer la   saccharifi-   cation plus ou moins complète de la cellulose. On utilise par exemple de l'acide chlorhydrique aqueux ou alcoolique à chaud ou à froids de l'acide sulfurique à 80 % à froid, de l'anhydride sulfureux ou de l'anhydride carbo- nique en autoclave, de l'acide formique, de l'acide phosphorique., etc. Une dégradation trop poussée de l'acide alginique conduit., après estérification   à l'obtention   d'un produit qui ne possède- qu'un faible pouvoir   anticoagulant,.   même si la teneur en soufre est correcte, c'est-à-dire même si tous les grou- pes hydroxyles sont estérifiés par l'acide sulfurique.

   On a trouvé que l'a- cide alginique dégradé jusqu'à un poids moléculaire moyen compris entre 10.000 et 50.000 donne, après estérification, un produit très peu toxique ayant un. pouvoir anticoagulant intéressant. 



   Il est à remarquer   que, - comme   pour 1-' héparine, le produit   préci-   pite par l'action du sulfate de   protamine,   ce qui permet la cessation rapide de l'activité anticoagulante, lorsque cela est jugé utile. Aussi, le sel de baryum est peu soluble, et il est possible de purifier le produit par double décomposition. 



  Exemple 1. 



   On soumet de l'acide alginique à une dégradation partielle en le chauffant à reflux., pendant 24 heures, avec du méthanol contenant 10 % d'HCl. 



  Le produit est filtré, lavé à l'eau jusqu'à disparition de l'ion de chlore et séché à poids constant au vide sur l'acide sulfurique et ensuite finement broyé. Son poids moléculaire est d'environ   24.000.   

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   On introduit rapidement 5 g d'acide alginique ainsi dégradé dans une suspension d'acide   anhydropyridinesulfurique   obtenue par addition de 10 cm3 d'acide chlorosulfonique à 125 cm3 de pyridine se trouvant dans un ballon à trois tubulures refroidi par un mélange réfrigérant. On chauffe lentement   jusque a     100 G   et on maintient le mélange à cette température pen- dant 24 heures. Après. refroidissement, on reprend par de l'alcool et on fil- tre. Le filtrat est   écarté-.   Le précipité est constitué en majeure partie par le sel de pyridine de l'acide alginique-sulfurique, On le dissout dans environ 400   de eau   distillée et on ajoute une solution de soude causti- que jusqu'à virage de la phénolphtaléine.

   On filtre sur du kieselguhr et on précipite le filtrat par addition de 400 cm3 d'alcool ordinaire. Le pré- cipité essoré est alors redissous dans de l'eau distillée et soumis à la dialyse (membrane de cellophane) jusqu'à disparition complète des ions sul- furiques. 



   Après concentration à environ 400 cm3 et décoloration éventuel- le, on précipite le sel sodique par 800 cm3 d'alcool. Par dessication, on obtient un produit titrant   15,64   % de soufre (calculé pour C12H10O24S4Na6: %S = 15,92 %). Le poids moléculaire du produit est d'environ 20.000. 



  Exemple 2. 



   On triture 25 g d'acide alginique avec 75 cm3 d'acide sulfuri- que de   80 %   et on maintient la masse pendant 3 heures vers 30 G. Puis on la verse dans 750 cm3 d'acétone, on agite, filtre, lave soigneusement à l'acé- tone et sèche à poids constant. 



   L'acide alginique ainsi dégradé est estérifié au moyen de 20cm3 d'acide chlorosulfonique dans 250 cm3 de pyridine pendant 16 heures à la tem- pérature de 80 c. Le produit de réaction est traité comme indiquaci-dessus et on obtient un produit anticoagulant dont la teneur en soufre est de . 



   12,30 %. 



   Exemple   3.   



   De l'acide alginique est partiellement dégradé en l'agitant pendant environ 2 heures à température ambiante avec de l'acide chlorhydri- que hydroalcoolique à 5 %   d'HGl.   Le produit de dégradation accuse un poids moléculaire de 80.000. L'estérification et le traitement subséquent se font comme indiqué dans l'exemple 1. On obtient un composé dont la teneur en sou- fre varie de   10,40   à 10,80 %. Le sel sodique de l'ester sulfurique possède une toxicité plus grande que le produit de l'exemple   1.   



   Exemple 4. 



   L'acide alginique est partiellement dégradé en le chauffant dans un autoclave sous une pression de 105 kg/cm2 pendant 5 heures à 150 C en présence d'eau et d'anhydride carbonique.'On filtre après refroidisse- ment et le précipité, redissous par   la-   soude caustique diluée, est décolo- ré par dù noir animal. Puis, on reprécipite par de- 1-' acide chlorhydrique dilué, on filtre, lave et sèche. 



   L'acide alginique partiellement dégradé de cette manière est estérifié selon   l'exemple   1. On obtient un composé d'une teneur en soufre de 15,33   %.

Claims

Résumé-Revendication:.

Procédé de préparation d'un anticoagulant de synthèse, carac- térisé en ce que l'on choisit comme matière de départ de l'acide alginique, en ce que celui-ci est dégradé partiellement et en ce que le produit de dé- grandation est soumis à une estérification permettant l'introduction de groupes sulfuriques et rendu soluble dans l'eau par salification.