BE559781A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un procédé pour la fabrication d'un produit ferrugineux nouveau pour injections médicales destiné à être administré paren- téralement et particulièrement en injections intramus-   culaires.   



   Les produits de ce genre ont en général à répondre aux exigences suivantes: 1) degré minime de toxicité 2) teneur maximum en fer 3) bonne résorption 4) tolérance par l'organisme exempte d'irritation 5) utilisation maximum du fer dans la synthèse hémoglo- binique. 

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   Un certain nombre de produits ont été découverts récemment qui remplissent plus ou moins ces conditions, tels que les ferreux sacharines et les dextrines ferri- ques. 



   Les ferreux saccharinés ont   l'inconvénient   de ne conserver leur stabilité qu'en ambiance alcaline, ce qui leur enlevé toute aptitude à être   utilisés   en injections intramusculaires; les dextrines ferriques restent stables en ambiance faiblement acide, ce qui les qualifie pour ce but, malheureusement la dextrine séparée du fer ne se dissout qu'imparfaitement dans les reins, ce qui peut produire des complications accessoires non   désirables.   



   L'invention supprime cet inconvénient du fait que de   l'inuline,   de préférence largement purifiée, est,hydro- lysée de la manière connue avec des acides dilués, neutra-   @   lisée à l'alcali et précipitée fractionnellement au moyen de solvants organiques miscibles dans l'eau tels qu'acé- tone, ou d'alcools tels que alcools méthyl-éthyliques et autres du même genre. 



   Les solvants organiques qui demeurent dans le préci- pité ayant été éliminés, de préférence en vacuum, la part encore humide du précipité d'inuline hydrolysée est réagie à l'hydroxide ferrique et un excédent   d'aleali,   donnant ainsi naissance à des complexes ferreux d'inuline hydro- lysée. En vue de débarrasser ces complexes d'ions étrangers ou de les rendre isotoniques, ils sont purifiés soit par dialyse ou bien précipités, dans de l'eau, avec des sol- vants organiques miscibles dans l'eau propres à cet effet, la procédure étant, le cas échéant, renouvelée plusieurs fois. 



   Les solutions des complexes ainsi obtenus conformément à l'invention sont hypotoniques et peuvent être rendus isotoniques sans difficulté par addition de matières convenables, telles par exemple sel commun ou   glucose.   

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     Exemple   1 
Faire cuire jusqu'à ébullition au condenseur à reflux un mélange de   62,5   g d'inuline et de 100 cm3   d'eau   distillée, ajouter 2   ce 3   n/10 d'acide hydrochlo- rique, cuire 30 minutes, ajouter 2 cm3 n/10 d'une solu- tion de soude caustique pour terminer l'hydrolyse, pré- cipiter avec 250 cm3 d'acétone, décanter du précipité sirupeux hydrolyse, laver ce dernier deux fois à   l'acé-   tone en remuant et décanter, débarrasser en vacuum de l'acétone adhérente. 



   A la part   d'inuline   hydroylsée ainsi obtenue par précipitation, largement exempte de lévulose, ajouter de l'hydroxyide ferrique encore   humide   obtenu de 50 g de chloride ferriQUE 6aq précipité à la soude et lavé exempt de   chlor--,,   ajouter une solution de 2 g de soude caustique dans 100 cm3 d'eau et chauffer en agitant à 60-70 degrés centigrades. La solution d'hydroxide ferrique d'inuline hydrolysée ainsi 'obtenue est alors libérée de parties non dissoutes par filtrage ou centrifugation, le complexe   précipite   avec 500 cm3 d'acétone, lavé deux fois en agitant avec 200 cm3 d'acétone à chaque fois et décanté, ensuite libéré en vacuum de l'acétone adhérente. 



  Le complexe est dissous en eau distillée, le   pH   étant de 6,5 complète à 200 cm3 de manière à obtenir une solution d'un rouge-brun   profond   contenant 50 mg de fer élémentaire par cm3 
Il est possible également de mélanger la part d'inuline hydrolysée obtenue par précipitation à un composé ferreux soluble capable de former de l'hydroxide ferrique avec des alcalis et, par addition supplémentaire d'alcali, former   l'hydroxide   ferrique en présence de la part hydrolysée, éliminant, par exemple par dialyse, les sels alcalins pendant la transformation des sels ferreux et alcalis. 

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   Les composés ferreux en question seront par exemple des sels ferriques solubles dans l'eau tels que chlorure, sulfate, nitrate, acétate ou des sels doubles tels que sulfate d'ammonium ferrique, de l'hydroxide de sodium. étant employé de préférence comme alcali. Il est, toute- fois, également permis d'utiliser   lhydroxide   et   le   qarbonate du lithium et de la potasse. 



   Exemple 2 
A 35 g de la part d'inuline hydrolysée, ayant une viscosité fondamentale de 0. 025, obtenue selon   1,'exemple   1 ajouter une solution de 50 g de chlorure de   fer.6aq   en 
100 cm3 d'eau distillée, ajouter en outre, progressive- ment et en remuant bien, une solution de 22 g de soude caustique en 50 cm3 d'eau et chauffer finalement 30 minu- tes a 60-70 degrés centigrades. Dialyser en eau courante afin d'éliminer la soude et les ions de chlore, filtrer la solution et sécher par évaporation en vacuum. Le résidu est facilement soluble dans l'eau. 



   Un autre processus consiste à ajouter l'hydroxide ferrique et l'alcali à une part non fractionnée d'inuline hydrolysée, de façon à former des mélanges complexes ' ferreux. 



   La stabilité d'un complexe ferreux dépendant de la grandeur des molécules de l'inuline hydrolysée et un "maximum existant à un poids'moléculaire moyen de 800 à 
1000 par exemple, la solubilité diminue à mesure que le poids moléculaire augmente, le mélange complexe ferreux est alors mélange à des composés organiques solubles dans   1,'eau   tels que acétone ou alcools, la part au poids moléculaire supérieur étant précipitée, tandis que les parties instables restent dans la solution et sont éli- minées.. 

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   En contrôlant l'hydrolyse (durée, température et concentration acide), la part de produits dégradés de   l'inuline   à poids moléculaire supérieur peut être accrue, favorisant ainsi la formation de complexes ferreux sta- bles. Un signe qui dénote l'aptitude de la part d'inuline hydrolysé e est sa viscosité fondamentale se situant entre 0.015 et 0.05.

   Le processus suivant est donne à titre   d'exemple;   
Exemple 3 
100 g d'inuline dissous dans 166 cm3 d'eau chaude étant hydrolyses en cuisson permanente pendant 90 minutes avec 1,5 cm3   2n-HCl   au condenseur à reflux, ajouter 
 EMI5.1 
 1,5 cm3 2n-NaOH pour terminer 1'hydrolyse, de l,thydroxide ferrique, lave exempt de chlore ou dialysé, provenant de 100 g de chlorure de fer.6aq précipité à la soude et 10 g NaOH et agiter 60 minutes a une température de 60-70 degrés centigrades.

   Après précipitation avec 800 om3 d'acétone, la solution de couleur brune est décantée, l'acétone adhérente éliminée en chauffant doucement, la part précipitée dissoute dans 200 om3 d'eau, ajustée avec 2n-HCl au pH voulu, le sel commun étant éliminé par précipitation réitérée avec de l'aloool et nouvelle dissolution dans l'eau ou par dialyse.

   La solution aqueuse est alors filtrée et séchée par évaporation en vacuum* 
Enfin, des complexes fer-alcali d'une haute   atabi-   lité peuvent encore être obtenus si la réaction entre hydroxide ferrique et les produits dégradé s à haut poids moléculaire est exécutée en présence d'autant   d,'aloali   qu'il en faut pour porter le rapport moléculaire fer-alcali métallique à 1:1 
En l'oucureence, il peut être procédé de telle sorte que le sédiment, obtenu par précipitation, plus riche en produits dégradés de l'inuline à poids moléculaire 

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 supérieur est mélangé à de l'hydroxyide ferrique et le rapport 1:

  1 fer-alcali métallique est ajusté en ajoutant   de.la lessive   alcaline, ou bien le sédiment est mélangé à un sel ferrique soluble et une lessive alcaline en surplus en quantité telle que, l'hydroxide ferrique étant formé, il y a autant d'hydroxide libre présent pour que le rapport fer-métal alcalin soit de 1:1. Il est encore possible de mélanger la portion entière d'inuline hydrolysée, en maintenant le rapport fer- - métal alcalin 1:1, à de   lthydroxide   ferrique et une lessive alcaline ou à un sel ferrique et une lessive alcaline et séparer en vue de traitement ultérieur, par précipitation avec des solvants organiques miscibles dans l'eau, les complexes ferreux-alcalins hors du mélange de sels alcalins d'acides ferriques d'hydrates de carbone ainsi formés. 



   Le processus pourra par exemple être le suivant: 
Exemple 4 
250 g d'inuline étant dissous dans 400 cm3 d'eau chaude, cuisson 90 minutes avec 3,75 cm3   2n-HOI,   ajouter, après hydrolyse, l'hydroxide ferrique encore humide (=50 g de fer métallique) de la solution d'inuline hydro-   lysée,   provenant de 250 g FeCl36H2O par précipitation avec de la soude et lavé exempt de chlore, en remuant   eongrument.   Ajouter ensuite la solution de 36 g NaOH   dans 50   cm3 d'eau, cuire 60 minutes à 85 degrés centi- grades en remuant fortement. Filtrer le mélange de réaction, précipiter avec une quantité double d'alcool isopropylique décanter après dépôt et laver   le'   sédiment plusieurs fois à l'alcool éthylique en agitant.

   Le sédiment cristallise des qu'il est suffisamment purifié. 



   Il est alors passé au filtré de succion et lavé deux ou trois fois à l'alcool éthylique, séché ensuite à 
50 degrés centigrades. Le produit est de 125 à 130 

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 grammes de purs complexes ferreux secs d'inuline hydro- lysée contenant 35.4% de fer. 



   L'exemple sus-décrit peut être néanmoins modifié de la façon suivante: 
A 500 g d'inuline partiellement hydrolysée, ayant une viscosité fondamentale de 0,03, dissous dans 1000 cm3   d'eau,   ajouter 250 g d'hydroxide de sodium dans 300 cm3 d'eau et de l'hydroxide ferrique encore humide (=150 g de fer métallique) lavé exempt de chlore provenant de 750 g   FeC136H20   fraîchement précipité à la soude. Chauffer le mélange 2 1/2 heures à 75 degrés centigrades en remuant fortement, filtrer et mélanger en agitant à une quantité triple d'alcool isopropylique. Laisser déposer pendant la nuit, décanter du sédiment sirupeux, dissoudre ce dernier dans 1000 cm3 d'ead.

   Mélanger cette solution à 4000 cm3 d'acétone, décanter après dépôt, éliminer la soude caustique en excédent en remuant à fond et à plusieurs reprises, chaque fois avec 600 cm3 d'éthanol chaud, décanter après   dép8t.   A mesure que la soude caustique et l'eau s'éliminent, le sédiment, sirupeux au début, se solidifie petit à petit et, finalement, cristallise. Apres passage au filtre de succion, le sédiment est encore lavé deux fois, chaque fois avec 300 cm3 d'éthanol chaud et séché par 50-55 degrés centigrades. Produit: 564 grammes. Teneur en fer:   23,6%.   



   Pour fabriquer une solution d'ampoule en se fixant comme but une teneur en fer de 50 mg Fe par cm3 dissoudre 212 g de substance sèche dans 900 cm3 d'eau, ajuster le pH au point voulu en ajoutant un tantième d'acide hydro- chlorique dilué ou de soude caustique diluée, ainsi que quelque anesthésique local le cas échéant, compléter avec de l'eau à 1000 cm3, soutirer, remplir les ampoules en stérilisant de la manière habituelle. 

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   En augmentant l'adjonction d'alcali, il est possible d'obtenir des complexes ferreux d'hydrates de carbone encore plus riches en alcalins. 



   Les complexes obtenus conformément à l'invention peuvent contenir 30% ou davantage de fer élémentaire dans la substance sèche sous forme stabilisée selon les conditions de travail décrites dans les exemples. En solution, les complexes sont stables en pH dépassant 4,5; pour injections, le pH varie de 5,5 à 8,5.

Claims (1)

1. EMI9.1

   RÉS =J M À ¯ ¯t Procédé 'pour la fabrication de produits ferrugineux nou- veaux pour injections médicales comportant hydrolyse d'hydrates de carbone et transformation avec hydroxide ferrique ou avec sels ferriques et des alcalis formant de l'hydroxide ferrique, caractérisé' par le fait que de l'inuline est hydrolysée sous formation de produits dé- gradés de haut poids moléculaire et que les dits produits dégradés sont réagis par de l'hydroxide ferrique et de '%ãlcali, ou par des mélanges formant de l'hydroxide ferrique et sont ensuite séparés.

   Les produits dégradés à haut poids moléculaire de l'inu line sont séparés de l'acide hydrolysé neutralisé par addition de solvants organiques miscibles dans l'eau, convertis ensuite en complexes ferreux d'hydrates de carbone solubles dans l'eau par réaction'avec de l'hydre xide ferrique ou avec des mélanges formant de l'hydrxide ferrique.

   L'hydrolyse de l'inuline est contrôlée par sélection de la température, de la durée et de la concentration acide en sorte que l'hydrolyse consiste principalement en pro- duits dégradés de l'inuline a haut poids moléculaire, ayant une viscosité'fondamentale de 0,015 à 0,05. EMI9.2 an partant de 1 incil.ne hydrolysée, contenant des proctzl dégrdés à haut-ou bas poids moléculaire, et par addition EMI9.3 4'hydroxide ferrique et d ,1ca13, ou de mélanges formant de l'hydroxide ferrique, des mélanges de complexes ferreux d'hydates de carbone sont formés, desquels, :

   par précipitation avec des solvants organiques miscibles dans l'eau, les complexes ferreux d'hydrates de carbone stables et solubles dans eau sont sépares en vue de traitement ultérieur. <Desc/Clms Page number 10>

   La transformation est exécutée en présence d'autant d'hydroxide alcalin qu'il en faut pour former des complexe ferreux d'alcali-hydrates de carbone dans lesquels le rapport métal alcalin-fer est au moins 1:1.