BE502116A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR   LA   PREPARATION DE NOUVEAUX ESTERS ET PRODUITS CONFORMES 
A CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE. 



  La présente invention a principalement pour objet un procédé pour 
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 la préparation d'esters de cétols 20,21 de la série du prégna.nes ayant une ac- tion hormonale, avec des acides contenant un atome de carbone quaternaire en position   [alpha],  9 de formule : 
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 et les produits conformes à ceux obtenus par ce procédé. 
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 Dans la formule si-dessus RI à R3 représentent des radicaux d'hy-   drocarbures   aliphatiques inférieurs comportant au maximum 3 atomes de car- 
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 bone tels que les radicaux méthyle éthyle n-propyle ou 1-propyle;

   la for- mule ci-dessus représente en particulier 19acide trinéthyl-acétiqueo Parmi les cétols 20;,2l de la série du prégnane à action hoxmonle9 on peut citer, en pre- mier lieu les Ô 4-3y20-dicéto-2l-oxy-prégnèney à -20=céto=3921=dioxy=prég= nène, L1 30dicéto 191d.oxyp gnène y Ô4-3y20-dicéto-17(Zl-dioxy- p égnêne9 L1 sDmdicéto 11917A1  .oxymp gnère et 3119Gtx.cétol' 21-dioxy-prégnènea 
Par la   transformation   selon la présente inventionde   cétols   20,21 à action hormonale de la série du   prégnane   eh ces nouveaux esters,on obtient 
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 des composés très précieux.

   Ainsi le seuil de Inaction du à -3y20-dicéto4l- triméthyl-acétoxy-prégnene est notablement plus bas et son activité plus dura- ble que dans le cas du 0 3 mdictol,ac:toxympgnènee Ce premier composé est aussi nettement supérieur au -3y20-dicéto-21-benzoyloxy-prégnène ayant une activité de longue duréepuisque son seuil d'activité est inférieure Ceci est d'autant plus surprenant que les esters des acides quaternaires définis   ci-   
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 dessus avec des composés hydroxylés de la série de l'androstane ayant 'une ac- 

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 tion hormonale, non seulement ne possèdent pas d'avantages, mais exercent une action bien plus faible que les composés   hydroxylés   initiaux et leurs esters bien connus.

   Par exemple le triméthylacétate de testostérone est 50 fois moins actif que le propionate de testostérone, l'ester le plus employé parmi les es- ters de la testostérone. 



   Les esters de la présente invention peuvent être obtenus par les procédés habituels.   Ainsi,   on peut faire réagir les acides indiqués avec un atome de carbone quaternaire en position   [alpha],   ou leurs dérivés susceptibles de réagir, par exemple leurs halogénures, esters ou anhydrides, avec les cé- tols 20,21 correspondants de la série du prégnane, en présence ou en   l'absen-   ce d'agents de condensation. De plus, il est possible de faire agir les acides définis ou leurs sels sur les esters réactifs des cétols 20,21, en particulier sur ceux des hydracides halogénés.

   Ces nouveaux esters peuvent aussi être obte- nus lorsque l'on réalise la synthèse des prégnane-20,21-cétols, à action hor- monale, de telle sorte qu'on obtienne directement les esters en 21 des acides indiqués ci-dessus  Ainsi,,   il est particulièrement avantageux de préparer les nouveaux esters en partant des   21-diazocétones   de la zérie du prégnane et des acides correspondants. On peut aussi procéder de telle sorte que, par exemple, on prépare les esters en 21 des acides quaternaires définis ci-dessus et de 3,20-dicéto-21-oxy-prégnanes saturés et qu'on introduit ensuite une double li- aison en position 4,5. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits indus- triels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutique humaine. 



   La mise en oeuvre de l'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs ci-après. 



   Les parties en poids et les parties en volume sont dans le même rapport que les grammes et les centimètres cubes. Les températures sont indi- quées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   A une solution de 9,5 parties en poids de   désoxycorticostérone   dans 20 parties en volume de pyridine, on ajoute en agitant et en refroidissant par de la glace, 8,5 parties en volume de chlorure de   triméthyl-acétyle.   La so- lution réactionnelle est abandonnée au repos pendant 15 heures   à - 10    et est ensuite additionnée d'eau en refroidissant à la glace. Le   triméthyl-acétate   de désoxycorticostérone précipité, de formule : 
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 est filtré et lavé à l'eau. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther   isopropylique   il fond à 201,5 -   202,50, ([alpha])D23 =   + 1760 (c = 1,035 dans le chloroforme).    



  De manière analogue.. on obtient le # 4-3,20-dicéto-11,170(-dioxy-21triméthylacétoxy-prégnène en faisant réagir le # 4-3,20-dicéto-11,17[alpha],21-trio-   xy-prégnène sur une molécule de chlorure de   l'acide   triméthyl-acétique. 



   Exemple 2. 



   A 3 parties en poids   de # 5-21-diazo-prégnène-3ss-ol-20-one,   on ajou- te   12   parties en poids   d'acide     triméthylacétique,   puis on chauffe dans un bain d'huile jusqu'à ce que de   l'azote   commence à se dégager. Le dégagement d'azote commence à 1350 environ et à 1500 il est très   violent.'Lorsque   le dégagement 

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 d'azote est terminée on refroidit, pais ajoute de   19éther   et lave la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de   sodium    puis   avec de l'eau. 



  Le résidu obtenu par évaporation de la solution éthérée est chromatographié 
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 sur 80 parties en poids d'oxyde da aî'cminium. 



  A partir des éluats au benzène,, on obtient par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique le /, .0cétoor 21-triméthylacétoxy=prégnène, de formule : O-c,to-e-ww¯ 
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 sous forme de lamelles incolores fondant à 177 - il8 ; , + 3S (c = C) 9 945 dans le chloroforme).   @   
Par oxydation suivant la méthode   dOppenauer   avec la cyclohexanone 
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 et l'isopropylate dyaluminium, on obtient le triméthylacétate de désoxycortico- stérone, décrit à 19exemple 1, fondant à O19 95  Exemple 3 0 Une partie en poids de   i1,0tr.céto .7qmd.ioxyprégnêne est dissoute dans 10 parties en volume de pyridine , puis on ajoute goutte à goutte, en refroidissant énergiquement, 5 parties en poids de chlorure de l'a- cide   triméthylacétique.   



   Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant un certain 
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 temps au froide on l'introduit avec précaution dans de l'eau. Le m391.0 tricéto=17=oxy--21=triméthylacétoxy=prégnène9 de formule t 
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 est Obtenu, après dissolution et recnstallisation dans l'acétone sous tonne de fines aiguilles fondant à 260 - 2É2 ;icl±3 = + 210 (c=0y910 dans le chlo-   roforme) .    
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 gê!lP.-lU.. On dissout 0,875 partie en poids de A ' âgOd.cet0.l og-d.O.y   'prégnène   dans 6 parties en volume de pyridine   anhydre,   refroidit la solution a - 100 et ajoute goutte à goutte 2 parties en volume de chlorure de trimé- 
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 thylacéty1e.

   On abandonne a.u repos, à 19abri de 19humidit'é, le mélange réac- tionnel pendant 16 heures à - 100,puis décompose le   chlorure     diacide   en excès en ajoutant avec précaution 2 parties en volume d'eau. Au bout de 2 heures,on introduit le tout dans 50 parties en volume diacide chlorhydrique 2 n refroidi par de la glace et reprend le produit de réaction dans le chlorure de   méthylè-   ne.On lave les extraits au chlorure de méthylène successivement avec de   1'?ci-   
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 de chlorhydrique 2 n, de Illesu,, une solution de bicarbonate de sodium à2$, puis de   l'eau.   Les solutions dans le   chlorure   de méthylène sont rassemblées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et   évaporées.  Du résidu:

  , on récupèrepar 
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 recristallisation dans l'acétone, le r 3D dicétol'Tox-rl.mt xn.é-h'-acém toxy-prégnène de formule 

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   sous forme de prismes incolores fondant à 265 à 2670 (en changeant légèrement de coloration à partir de 256 ) et ayant un pouvoir rotatoire spécifique ([alpha])     21   =   +   141  (c = 0,950 dans le chloroforme). 



   Par dissolution d'un échantillon de la substance dans l'acide sul- furique concentrée on   observe,  peu de temps après, une coloration rouge-car- min intense. 



   Exemple 5. 



   A une solution de 1,735 partie en poids de   # 4-3,20-dicéto-17[alpha],21-   dioxy-prégnène dans 50 parties en volume de chlorure de méthylène anhydre, préparée dans une atmosphère d'azote sèche, on ajoute ' - 150, en deux heures, un mélange de 3 parties en volume de chlorure de l'acide   triméthylacétique, 2   parties en volume de pyridine anhydre et 20 parties en volume de chlorure de méthylène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on remue tout d'abord en- core deux heures   à-10 ,   puis 60 heures à 00. On refroidit à - 100, ajoute 2 parties en volume de méthanol et une partie en volume de pyridine, pour détrui- re l'excès de chlorure diacide, et on remue 4 heures en refroidissant avec de l'eau glacée.

   On introduit ensuite la masse réactionnelle dans de la glace, re- prend le produit réactionnel dans du chlorure de méthylène lave la solution dans le chlorure de méthylène successivement avec une solution 0,5 n diacide chlorhydrique, de   l'eau,   une solution à 2% de carbonate acide de sodium et de   l'eau,   sèche sur du sulfate de sodium et évapore le dissolvant. Le résidu, dé- barrassédans le vide de l'ester méthylique de l'acide   triméthylacétique,   est   recristallisé dans de l'acétone, en employant du chloroforme pour favoriser la dissolution.

   Le # 4-3,20-dicéto-17[alpha]-oxy-21-triméthylacétoxy-prégnène est ainsi obtenu sous forme de prismes incolores, fondant à 265 - 267  (avec changement de coloration), de pouvoir rotatoire spécifique ([alpha])2D = + 141 # 40 (c = 0,950   dans le chloroforme). 



   Exemple 6. 



   On dissout 0,995 partie en poids de   # 4-3,20-dicéto-21-bromo-prég-   nène dans 50 parties en volume d'acétone anhydre. Après avoir ajouté une partie en poids de triméthylacétate de sodium finement pulvérisé, on chauffe le mé- lange à   l'ébullition,   au réfrigérant à reflux, pendant 10 heures. On ajoute ensuite successivement de l'eau, de éther et du chloroformée On lave la so- lution dans les dissolvants organiques avec de   l'eau,   on la sèche, évapore les solvants et recristallise le résidu au moyen de chloroforme et d'éther iso- propylique. Le triméthylacétate de désoxycorticostérone ainsi obtenu fond à 201,5 - 202,50. 



     Exemple   7. 



   A une solution de 2 parties en poids de   desoxycorticostérone   dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute, à - 10 , 4 parties en volume de chlo- rure de l'acide   tripropylacétique   et on abandonne la solution réactionnelle pendant 6 jours à - 100. On ajoute ensuite un mélange d'eau et de glace, ex- trait avec de   l'éther,   lave la solution éthérée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de Peau, une solution diluée de carbonate de sodium et de   l'eau,   on la sèche et évapore le solvant.

   Après avoir recristallisé le rési- du dans de l'éther   isopropylique,   on obtient le tripropylacétate de désoxycor- ticostérone de formule : 

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 sous forme d9aiguilles feutrées, fondant à 123 - 123,5 ;   ([alpha])20   =   + 150    (c =   1,068   dans du chloroforme). 



     TEMPLE   8. 



   On dissout 1 partie en poids de désoxycorticostérone dans 2 parties en volume de pyridine sèche et ajoute, en refroidissant avec un mélange de gla- 
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 ce et de sel, 1 partie en volume de chlorure de 1'acide-diméthyl-butyrique. 



  On abandonne ensuite la solution réactionnelle pendant la nuit à - 100, ajoute le jour suivant de la glace en refroidissant soigneusement et filtre   l'[alpha], [alpha]-di-     méthyl-butyrate   de   désoxycorticostérone     précipitée   de formule : 
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 Dans de leacétone, ce composé cristallise sous forme deaiguilles incolores, fondant à 16o - l6o5  ;[c{J'j) + 1É2  (c = Oy99 dans le chloroforme). 



  Revendications 
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 =====-======= la) Procède pour la préparation de nouveaux esters,caractérisé par le fait que   1?on   prépare des esters de cétols 20,21, de la série du prég- nane, ayant une action hormonale,? avec des acides de formule : 
R, 1 
R2-C-COOH 
R3   dans laquelle R1 à R3 représentent des restes d'hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant au maximum 3 atomes de carbone.   



   2.) On prépare les esters suivants : a) Les esters de composés   cétoliques   20,21 de la série du prégnane 
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 et de l'acide trîméthylacétique; b) le à 4-3920=dicéto-21=triméthYlacétoxy=prégnène; c) le A 4 .3 .!/20=dicéto=17o(=exy1=triméthYlacétoxy=pl'égnène; d) le A 4==3 j)11,20=t!..icéto=l7oxy=21triméthylacétoxy-prégnène; e) le 6 -li0-céto-3-oxy-lll-trbnéthylacétoxy-pégnène; f) le IJ. 4=3 ,20=dicé,to=11,l,*,dioXY=2l-tr:iméthylacétoxy-prégnène. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 3.) A titre de produits industriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas utilisés en thérapeutique humaine,les composés obtenus par le procé- dé suivant 1.) et 2.) : <Desc/Clms Page number 6> a) Les esters de cétols 20,21 de la série du prégnane, ayant une action hormonale, et des acides de formule : EMI6.1 dans laquelle R1 à R3 représentent des restes d'hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant au maximum 3 atomes de carbone; EMI6.2 b) les 21-triméthylaoétates de cétols 20,21 de la série du prégna- ne, ayant une action hormonale; c) le 4 ' 3,Omdicétol tranéthyl.acétoxy prégnéne; d) le l 3 gddzcéto'lumoxy.élmtranéthylacétoxy régnéne; e) le 4 ' 3,.7 ,Omtricéto 1.7Cmoxy'l triméthylacétoxy régnéne; f) le 4 Omcéto 3oxy1 réthylacétoxy prégnéne;

   g) le 1 "'-.30-dicéto-llyl7-dioxyl-triméthylaoétoxy-prégnène.