BE536553A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à de nouveaux composés chimiques présentant un intérêt pharmaceutique. 



   Dans ses brevets n  524.653,   525.696,   525.695, 532. 805 et 532.806 la Demanderesse a décrit certains di (aminophénoxy)alkanes primaires, secon- daires et tertiaires, actifs contre des infections dues à Schistosoma man- soni chez les souris lorsqu'ils sont administrés par voie buccale, activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la vine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose. 



   On a trouva à présent que des composés parents de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acide possèdent une activité intéressante contre cet organisme. 
 EMI1.1 
 



   Dans cette formule et les suivantes: 
Les deux groupes   NR1R2   et   NR3R4   sont différents: 
Sous cette condition, R1, R2,R3 et R4 peuvent être des groupes hydrogène ou alkyles comptant de un à quatre atomes de carbone ou des grou- pes alkyles de deux à quatre atomes de carbone portant au moins un groupe hydroxyle sur un atome de carbone ou sur des atomes de carbone autres que l'atome voisin de l'atome d'azote, et n est un indice de 3 à 10. 



   La présente invention a pour objet des composés de la formule gé- nérale (I) et leurs sels d'addition d'acide. 



   Les composés de la formule (I) peuvent être préparés à partir d' un composé de la formule générale (II) dans laquelle   W est   le groupe -   NR1R2   ou un groupe pouvant être transformable en -NR1R2 et Z est un grou- pe transformable en groupe -NR3R4. 
 EMI1.2 
 



   Le brevet n  535.847 décrit la préparation de composés de la for- mule (II) où W est un groupe amino NR1R2 et Z est un groupe susceptible d' être transformé en un groupe amino - NR3R4. 



   Comme groupes susceptibles d'être transformés en groupes amino par des procédés connus, on peut mentionner les groupes nitro, acylamino, acylal- kylamino, alcoxycarbonamido, alcoxycarbonalkylamido et nitrosoalkylamino. 



   Dans la préparation des composés de la formule (II), la première phase peut être la condensation d'un alkane alpha:omégadisubstitué de la formule (III) avec un benzène   disubstitué   de la formule (IV), ce qui donne un mono-phénoxyalkane de la formule   (V).   
 EMI1.3 
 

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   Dans ces   formules, X   et Y sont des groupes susceptibles de réa- gir ensemble pour former une liaison éther; par exemple Y peut être avan- tageusement un groupe hydroxy et X peut être un halogène (par exemple le brome), un groupe   alkanesulfonyle   (par exemple   méthariesulfonyle),,  arène- sulfonyle (par exemple toluène-p-sulfoyle), ou aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle). 



   Dans cette réaction, on utilise de préférence un excès d'alkane alpha : oméga-disubstitué pour éviter autant que possible la formation du composé   diphénoxy.   



   La réaction du composé de la formule (V) avec un benzène disubs- titué de la formule (V1) donne un phénoxy-alkane de la formule   (II) .   
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   Après formation du composé de la formule (II),les groupes Z et   W   sont transformés, si nécessaire, en groupes désirés NR1R2 et NR3R4 respec- tivement. 



   Dans les brevets précités, on a étudié la façon d'introduire des groupes amino primaires, secondaires et tertiaires dans des composés de ce type, c'est-à-dire qu'on a examiné les types de groupes qui peuvent être utilisés comme groupes Z et W, et tous ces groupes et ces procédés de con- version peuvent être utilisés dans la présente invention. 



   Toutefois, dans le choix de ces groupes, il faut tenir compte des procédés de conversion différents à appliquer aux groupes. Lorsque Z et W sont des groupes amino primaires ou secondaires, protégés par d'autres groupes, il est avantageux d'effectuer l'élimination de ces groupes pro- tecteurs par le même procédé, par exemple hydrolyse ou hydrogénation. Tou- tefois, une conversion en plusieurs phases des groupes Z et W peut être désirable dans certains cas. Il est toujours nécessaire qu'un procédé de conversion utilisé pour un groupe n'affecte pas indésirablement tout autre substituant de la molécule. 



   La présente invention a donc aussi pour objet un procédé de pré- paration des composés de la formule (I) ou de leurs sels d'addition d'aci- de suivant lequel on transforme par des procédés connus un composé de la formule (II). 



   L'invention est décrite ci-après avec référence aux exemples dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



    EXEMPLE   1.- 
On dissout 7,75 g de chlorhydrate de 1-(p-méthylaminophénoxy)-5- (p-nitrophénoxy)pentane (voir brevet n    535.847)   dans 77,5 cm3 d'alcool et on réduit par l'hydrogène à la température ordinaire et sous 25 atmos- phères de pression en présence d'un catalyseur au charbon de bois traité au palladium (3 g;   3%).  Après élimination du catalyseur, on évapore la so- lution jusqu'à siccité pour obtenir un résidu solide, qu'on dissout dans l'acide chlorhydrique dilué, et d'où le dichlorhydrate de 1-(p-amino-phé- noxy)-5-(p-méthylaminophénoxy)pentane cristallise. Son point de fusion est 100-102 . 



   La réduction, de façon semblable, de chlorhydrate de   l-(p-méthy-   laminophénoxy)-6-(p-nitrophénoxy)hexane (voir brevet précité) donne le   dichlorhydrate   de 1-(p-aminophénoxy)-6-(p-méthylaminophénoxy)hexane, point de fusion 188-190 . 

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    EXEMPLE   2.- 
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 On ajoute 6,56 g de bromure de 7-(-acétamzdophénoxy) heptyle (voir brevet précité) et de 3,3 g de p7acétméthylamidophénol à une solution d'hydroxyde de potassium (1,4 g) dans 10 cm3 d'alcool et 1 cm3 d'eau et on fait bouillir la solution pendant 2 heures. On ajoute de l'eau à la solu- tion froide pour précipiter une huile qui se solidifie   bientôt.   On fait passer une solution dans le benzène de cette matière solide par une colonne d'alumine. Le lavage par un malade benzène-chloroforme   (l:l)   et l'évapo- 
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 ration des fractions appropriées du produit donnent le 1-(±7acétamidophé- noxy)-7-(p-aoétméthylam&dophénoxy)heptane, cristallisant de l'acétate d'é- thyle en masses de petites aiguilles, point de fusion 103-104 . 



   On fait bouillir pendant 7 heures une solution de 4,95 g du com- posé diabétyle ci-dessus dans 25 cm3 d'alcool et 25 cm3 d'acide chlorhy- drique concentré. L'alcool est éliminé par distillation et la solution res- tante est bouillie pendant 7 heures encore. La solution refroidie dépose une matière solide, qui est recristallisée de l'isopropanol pour obtenir 
 EMI3.3 
 le diohlorhydrate de 1-(-amïnophénoxy)7-(p-méthylaminophénoxy)-heptane, point de fusion   148-150 .   



    EXEMPLE   3.- 
 EMI3.4 
 On fait bouillir 5 g de 1-(27aoétamidophénoxy)-5-(Z-diméthylamino- phénoxy)pentane (voir brevet précité), dans 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N pendant 1 1/2 heure. On rend la solution refroidie alcali- 
 EMI3.5 
 ne pour précipiter le 1-( aminophênoxy)-5-(rdimêthylaminophénoxy)pentane, qui cristallise du méthanol aqueux en plaquettes incolores, point de fu- 
 EMI3.6 
 sion 61-62 . Le dichlorhydrate de la base forme des aiguilles incolores, point de fusion 198-200  à partie de l'éthanol. 



  De même, on hydrolyse le l-(p-acétamidophénoxy)-6-(p-diméthylami- nophénoxy)hexane (voir brevet précite à l'état de 1-(Z-aminophénoxy)-6-   (diméthylaminophénoxy)hexane,   point de fusion 94-96  (dichlorhydrate, point de fusion 192-194 ). 



    EXEMPLE   4.- 
 EMI3.7 
 On réduit le 1-( p-diméthylaminophénoxy)-7-(p-nitrophénoxy) heptane (voir brevet précité) par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au charbon de bois traité par le palladium comme dans l'exemple 1 ci-dessus. 



  Après filtration, la solution alcoolique est diluée à l'eau et le solide précipité est recueilli et séché. On le dissout dans l'isopropanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther pour précipiter 
 EMI3.8 
 le dichlorhydrate de l-(p-aminophénoxy)-7-(p-diméthylaminophénoxy)hepta- ne, qui forme de petites plaques, point de fusion 185-187 , d'un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. 
 EMI3.9 
 



  D'une façon exactement semblable, on transforme le 1-(-diméthy- laminophénoxy)-8-(p-nitrophénoxy)-ootane (voir brevet précité) en dichlo- rhydrate de 1-(p-aminophénoxy)-8-(r-diméthylaminophénoxy)octane, point de fusion   180-182 .   



  EXEMPLE 5.- 
On fait bouillir pendant 4 heures une solution de 5,1 g de 1-(p- 
 EMI3.10 
 acétamidophénoxy)-6-' 1 ' (2-di-bêta-hydroxyéthylamino- phénoxy) hexane (voir brevet précité) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N . 



  On traite la solution par du charbon de bois et on la rend alcaline par 
 EMI3.11 
 une solution d'hydroxyde de sodium pour en précipiter le 1-(aminophénor) -6--R-di-bêta-hydroxyéthylaminophénoxy)hexane, point de fusion 113-114 , 

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 après cristallisation de l'alcool. La base est dissoute dans l'isopropa- nol et traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérique pour ob- tenir le dichlorhydrate, qui forme des aiguilles fondant à 133-135 , d'un mélange d'alcool et de pétrole léger, (point d'ébullition   60-80 ).   
 EMI4.1 
 



  De même, on hydrolyse le I-(-acétamidophénoy)-6-(-di-béta-hy droxypropylaminophénoxy)hexane (voir brevet précité) à l'état de 1-(-ani- nophénoxy)-6-(di bta>hydroypopylaminophénoxy)hexane, qui cristallise du méthanol en plaques incolores, point de fusion 99-101 . 



    EXEMPLE   6.- 
On fait bouillir pendant 2 heures une solution de 6,6 g de bromure 
 EMI4.2 
 r de 6-(p-cé..é$ylamidophéno$y) hexrle (voir brevet précité), 3, 6 g de p-acététhylamidophénol et 1,2 g d'hydroxyde-de potassium dans 10 cm3 d'al- cool et 1 cm3 d'eau. On ajoute de l'eau à la solution refroidie et l'huile 
 EMI4.3 
 lpr@cîp±f6oe 'est extraite à l' éther. La solution dans l'éther est lavée avec une solution d hydrog,pc de sodium dilué, puis avec de l'eau, puis traitée par du charbon de bois et séchée. L'évaporation de l'éther laisse une huile qui se solidifie bientôt et la recristallisation du cyclohexane 
 EMI4.4 
 donne le 1-(p-cététhylamldophéno$y)--(p-âcé-iéthylarïidophénpy)hegane en aiguilles incolores, point de fusion 106I107 .

   Ce composé diacétyle (6,5 g) est bouilli avec un mélange d'acide chlorhydriqàe concentré   (32,5 cm3) et d'alcool (32,5 cm3) pendant 23 heures! La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu cristallise de l'alcool en aiguilles   
 EMI4.5 
 incolores, point de fusion 186-188 , de dichlorhydrate de 1-(27éthylami- nophénoxy j-6-(méthrl.m.inophénogy) hexane. 



  EXEMPLE 7.- On dissout dans l'alcool de l-(p-diméthylaminophénoxy)-6-(p-N-ni- trosométhylaminophénoxy)hexane (voir brevet précité), on le réduit par 1' hydrogène à une température de 60  et sous une pression de 20 atmosphères en présence de catalyseur au   nickel   de   Raney.-La   solution filtrée est éva- porée à un petit volume, et la base qui se sépare est recueillie, mise en suspension dans l'isopropanol et traitée par de l'acide chlorhydrique en 
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 solution dans l'éther pour obtenir le dichlorhydrate de 1 (p-dïméthylami= nopb.énor)-6-(rméthylaminophénogy)hegane, qui cristallise d'un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle en aiguilles incolores, point de fu- sion 157-159 . 



  EXEMPLE 8.- 
On fait bouillir pendant 23 heures une solution de 3 g de 1-(p- 
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 acétméthylami,dophénoxy) -7-(-diméthylaminophénoxy) heptane (voir brevet précité) dans 12 cm3 d'alcool et 12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. 



  On évapore la solution jusqu'à   siccité   et le résidu qui cristallise de 1' 
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 isopropanol donne le dichlorhydrate de 1-(p-diméthylaminophénoxy)-7-(h- méthylaminophénoxy) heptane, point de fusion 115-117 , après séchage à 80 /0,01 mm. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés de la formule générale EMI4.9 EMI4.10 où. les deux groupes lRZRZ et NR3R4 sont différents, RZs R2, R3 et R4 étant de Thydrogene ou des groupes alkyes comptant de un à quatre atomes de <Desc/Clms Page number 5> carbone et des groupes alkyles comptant de deux à quatre atomes de carbone et portant au moins un groupe hydroxyle sur un atome ou des atomes de car- bone autres que l'atome voisin de l'atome d'azote et n est un indice de 3 à 10, caractérisé en ce qu'on transforme par des procédés connus un com- posé de la formule EMI5.1 où.

   W est le groupe NR1R2 ou un groupe transformable en groupe NR1R2 et Z est un groupe transformable en groupe NR3R4, 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la conversion comprend la réduction d'un groupe nitro en un groupe amino pri- maire .

   3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la conversion comprend l'hydrolyse d'un groupe acylamino ou d'un groupe acyl- alkylamino.

   4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z et W sont des groupes amino primaires ou secondaires, protégés par d'au- tres groupes qui sont éliminés par le même procédé.

   5.- Procédé de préparation de composés de la formule générale donnée dans la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus 6.- Composés de la formule générale de la revendication 1, abte- nus par les procédés en substance comme décrit ci-dessus.