<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de
EMI1.1
la 2,5-bix-éthylèneimino-hydroquinone de formule:
EMI1.2
et de ses sels. A l'encontre des autres composés éthylène-iminogénes, ce nou- veau dérivé de l'éthyléneimine ne se décompose que peu à peu, entre 220 et 240 en se colorant en noir ; ilest pratiquement insoluble dans les solvants organiques et dans l'eau.
Sur la base de son spectre dans l'infra-rouge, d'après lequel il n'y a pas de groupes OH présents dans les cristaux, mais suivant lequel on peut déceler des spectres d'ions, l'hydroquinone ci-dessus se présente sous sa forme tautomère, c'est-à-dire sous la forme d'un sel de formule :
EMI1.3
Domagk, Petersen et Gauss ont obtenu, ainsi qu'il est décrit dans leur communication publiée dans la revue "Zeitschrift fur Krebsforschung"
EMI1.4
volume z, page 617 (1954), la 2,5-bis-éthylèneimino-quinone de formule:
EMI1.5
en faisant réagir de la quinone sur 2 mol d'éthylèneimine. Selon les indi- cations fournies par ces auteurs l'application sous-cutanée de ce composé à des traits inoculés intra-musculairement avec des tumeurs de Yoshida, inhibe la croissance de la tuteur.
D'après nos recherches, ce composé n'a pas provo- qué, par application-par la bouche, d'inhibition de la croissance du sarcome 180 de Crocker et du carcinome d'Ehrlich (forme solide) chez la souris. Par contre, avec la bis-éthylèneimino-hydroquinone de la présente invention, on a inhibé, lors d'une application effectuée d'une manière identique, la crois- sance des mêmes tumeurs. De plus, ce nouveau composé est actif vi-sà-vis des amibes, par exemple vis-à-vis de l'Entamoeba histolytica.
Il est connu qu'en faisant réagir des quinones avec des amines, on obtient des aminoquinones. On n'a cependant encore jamais obtenu jusqu'à présent par cette réaction des aminohydroquinone (cf. par exemple Martynoff et Tsatsas, BI. Soc. Chim. Fr., volume 14 page 52 (1947). Cavallito, Soria et Hoppe, J. Am. Chem. Soc., volume 72, page 2661 (1950).
La présente invention concerne un procédé permettant d'obtenir la bis-éthylèneiminohydroquinone , en faisant réagir de la quinone avec de l' éthylèneimine, dans certaines conditions Ce procédé est caractérisé en ce
<Desc/Clms Page number 2>
que l'on fait réagir de la p-quinone avec de l'éthylèneimine, et qu'on isole la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone formée et/ou qu'on traite par des agents de réduction la 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone formée.
De préférence, lors de la réaction de la quinone avec l'éthylèneimine, on travaille dans des solvants comme le dioxanne, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique ou l'alcool butylique, l'éther isopropylique et analogues, et avec une quantité d'éthylèneimine plus-grande que celle correspondant au rapport molaire 3 :2 (quinone : éthylèneimine), en particulier dans un rapport molaire de 1:2 et surtout dans un rapport molaire de 1:2,5 à 1:4. La réaction a lieu favorable- ment surtout en l'absence d'oxygène atmosphérique, par exemple sous atmosphè- re d'azote ou d'hydrogène, et à chaud, par exemple à 40-100 .
L'isolement du composé hydroquinonique formé a lieu d'une manière en elle-même connue; on sépare avantageusement le dérivé quinonique éventuellement formé à côté du dérivé hydroquinonique par traitement avec des solvants appropriés.
Conformément au présenta procédé, on peut traiter directement avec des agents de réduction un mélange de 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone et de 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone, ou alors séparer la 2,5-bis-éthylène- imino-p-quinone et la réduire ultérieurement.
On effectue avantageusement la réduction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au nickel. Pour isoler le dérivé hydroquinonique formé, on le dissout dans un petit excès d'un hydroxyde alcalin froid tel que l'hydroxyde de sodium, avantageusement sous atmosphère d'azote, sépare le catalyseur et précipite la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone de la solu- tion à l'aide de la quantité calculée d'un acide, comme l'acide acétique à froid. On peut aussi effectuer la réduction avec d'autres agents appropriés pour transformer les quinones en hydroquinones, par exemple avec un hydrure de deux métaux, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de bore et de sodium, par exemple en présence d'un solvant comme lléther ou le dioxanne, ou à l'aide de dithionite de sodium..
On obtient également le nouveau composé en transformant, dans une hydroquinone, en groupes éthylèneiminogènes, des substituants transfor- mables en de tels groupes qui se trouvent dans les positions 2 et 5. Un subs- tituant transformable en groupe éthylèneiminogène est, par exemple , un grou- pe P-hydroxyéthylaminogène estérifié pouvant réagir, de préférence un grou- pe ss-halogèno-éthylaminogène, par exemple le groupe -chloréthylaminogène.
La transformation de ces groupes conformément au procédé peut être exécutée par traitement avec des agents alcalins, par exemple avec des hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux.
A partir de la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone obtenue confor- mément au procédé, on peut également préparer des sels de métaux. C'est ainsi qu'on peut la dissoudre dans des hydroxydes alcalins.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention embrasse éga- lement les formes d'exécution dans lesquelles on part d'un produit intermé- diaire obtenu à un stade quelconque du procédé, en particulier de la 2,5- bis-éthylèneimino-p-quinone, puis exécute les stades encore manquants dudit procédé, par exemple un traitement avec des agents réducteurs.
La 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone décrite ci-dessus ou ses:sels peuvent servir de médicaments, en particulier dans les affections cancéreu- ses ou dans les affections provoquées par des amibes.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limi-
<Desc/Clms Page number 3>
tatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrées centigrades.
EXEMPLE 1
Dans pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'un entonnoir à robinet, d'un thermomètre et d'une tubulure d'amenée d'azo- te, on dissout 21,6 g de p-quinone dans 175 cm3 de dioxanne. Tout en refroi- dissant à l'eau, on ajoute rapidement, goutte à goutte, 25,8 g d'éthylène- imine, dans 50 cm3 de dioxanne. La température interne monte alors de 20 à 40 . On supprime le bain de refroidissement et continue d'agiter le mélange réactionnel pendant plusieurs heures dans un courant d'azote. Il se sépare d'abord des cristaux rouges. Bientôt, il commence, à se séparer, en quantité plus importante, une poudre micro-cristalline banchâtre. Au bout de 14 heu- res, et tout en continuant à agiter, on chauffe la suspension à l'ébullition; les cristaux rouges'passent en solution.
En essorant la suspension chaude et en lavant le précipité à fond avec'du dioxanne, on obtient la 2,5-bis- éthylèneiminohydroquinone sous une forme suffisamment pure pour l'analyse.
Lorsqu'on chauffe ce produit, on constate qu'il noircit à une température de 220 à 240 .
A partir du filtrat de dioxanne ci-dessus, on obtient,en concentrant et en refroidissant , la 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone.
@ Exemple 2
Dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle sec, on met en suspension 1,9 g de 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone obtenue en faisant réagir 3 mol de p-qui- none sur 2 mol d'éthylèneimine, puis agite avec de l'hydrogène en présence de 2 g de nickel Raney.En une heure environ, la quantité calculée d'hydrogè- ne pour la formation de l'hydroquinone est absorbée et!'';!'absorption d'hydro-
EMI3.1
gène cesse. On sépare la 2,5-bis.-êthylènefmxnohydroquinane formée ainsi que le catalyseur au nickel et dissout rapidement l'hydroquinone, en atmosphère d'azote, dans 30 cm3 d'une solution normale froide d'hydroxyde de sodium, filtre la solution et ajoute aussitôt 14,5 cm3 d'acide acétique binormal au filtrat, essore le précipité, le lave à l'alcool et au dioxanne, puis le sèche.
On obtient ainsi la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone décrite à l'exem- ple 1.
Exemple 3
A une solution de 25,8 g d'éthylèneimine dans 150 cm3 de dioxanne, maintenue à 50 , on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 21,6 g de p-quino- ne en solution dans 175 cm3 de dioxanne. Au bout d'un certain temps, il com- mence à se séparer un précipité cristallin blanc qui augmente lorsqu'on con- tinue d'agiter 7 heures à 50 . On chauffe alors la suspension peu de temps à l'ébullition, l'essore à chaud et la lave avec du dioxanne. Le produit solide est la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone qui s'est formée en un ren- dement excellent.
A partir du filtrat de dioxanne, on ne peut isoler qu'une faible
EMI3.2
quantité de 25-lis-éthylèneimino-p-qu3.noze.
Exemple 4
Dans 1,4 litre de dioxanne, on dissout 172 g de p-quinone et fil- tre. Tout en agitant, on ajoute à cette solution, en 20 minutes, à une tem- pérature interne de 40-45 , 172 g d'éthylèneimine, dans 300cm3 de dioxan- ne en refroidissant au début avec de l'eau. On maintient ensuite pendant 4 heures à 60 et chauffe brièvement à 100 . On isole le produit réactionnel
<Desc/Clms Page number 4>
comme on l'a indiqué à l'exemple 1. Ni à partir des cristaux, ni à partir de la lessive-mère, on ne peut obtenir la 2,5-bis-éthylèneiminoquinone, mais seulement la poudre cristalline, d'une couleur crème, de la 2,5-bis-éthylè- neimino-hydroquinone.
Exemple 5
A l'abri de l'air, on dissout, dans 75 cm3 d'eau, 3 g de dichlor-
EMI4.1
hydrate de la 2,5-bis-(-chloréthylamino-)-hydroquinone et ajoute 75 cm3 d' une solution 10 fois normale d'hydroxyde de sodium, A l'abri de l'air, on place la solution claire dans un bain-marie à 50 , porte la température en 20 minutes à 80 et maintient 10 minutes à cette température. On refroidit, filtre rapidement à l'aide d'un peu de charbon actif, et tout en refroidis- sant neutralise à l'aide de 43 cm3 d'acide acétique gLacial. Le produit brun séparé est essoré, lavé à fond à l'eau et traité peu de temps avec 200 cm3 d'alcool bouillant, les sous-produits formés passant en solution. Il reste la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone décrite ci-dessus, que l'on isole par essorage.
EMI4.2
Le dichlorhydrate de 2,5-bis-(fi-ahlonéthylamino)-hydroquinone uti- lisé comme matière de départ peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 64,8 g de benzoquinone dans 450 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 31,8 g de ss-chloréthylamine dans 50 cm3 de dioxan- ne, puis agite le mélange réactionnel pendant 7 heures à 60 . A partir de la solution, il se sépare des cristaux rouges à violets de la 2,5-bis-(- chloréthylamino)-p-quinone. En concentrant la lessive-mère, on peut en obte- nir une nouvelle quantité. Dans 150 cm3 d'alcool absolu, on met en suspen-
EMI4.3
sion 5,26 g de 2,5-bis-(fi-chloréthylamino)-p-quinone, ajoute environ 3 grau - mes de nickel Raney, puis agite avec de l'hydrogène.
Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation et sépare rapi- dement l'alcool du catalyseur. En ajoutant un excès d'une solution alcooli- que 6 fois normales d'acide chlorhydrique, on précipite le dichlorhydrate de
EMI4.4
la 25-bis-(-chloréthylamino)-hydroquinone sous la forme d'un produit cris- tallin qui fond à 221 en se décomposant. Le composé obtenu est très facilement oxydable.
On parvient également au même composé en traitant à l'abri de l' air, avec 50 cm3 d'une solution alcoolique binormale d'acide chlorhydrique, 3,84 g de 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone dans 50 cm3 d'alcool absolu. La substance passe temporairement en solution, puis le dichlorhydrate de 2,5-
EMI4.5
bis-(6-ohloréthylamino)-hydroquinone décrit ci-dessus se sépare à l'état cristallin.
Exemple 6
A 21,6 g de p-quinone dans 175 cm3 de dioxanne, on ajoute, à une température interne de 20 , 8,6 g d'éthylèneimine, dissous dans 50 cm3 de dioxanne. La.température monte alors à 40 . On agite ensuite pendant 7 heu- res à la température ambiante. Pour séparer la 2,5-bis-éthylènèimino-p-qui- none formée, on chauffe, le mélange réactionnel pendant 10 minutes à l'ébul- lition'et-sépare par essoragé la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone insoluble.
La poudre colorée en crème est identique au produit obtenu aux exemples 1 à 5.
Exemple 7
Dans un appareil d'hydrogénation, on secoue pendant 5 heures les quantités du p-quinone , d'éthylèneimine, et de dioxanne indiquées à l'exemple 6. On ajoute ensuite 10 g de nickel Raney et continue d'agiter en atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On essore alors
<Desc/Clms Page number 5>
et lave ensuite l'alcool. Pour séparerle nickel, on agite alors aussitôt le produit solide de l'essorage, d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 2, avec 200 am3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, à nou- veau sous atmosphère d'hydrogène et en refroidissant avec de l'eau glacée, puis, au bout de quelques minutes, on essore.
Le catalyseur qui reste sur le filtre est ensuite lavé à l'eau, et, tout en refroidissant, on précipite aussitôt le filtrat avec 195 cm3 d'acide acétique binormal. La poudre blan- châtre obtenue est la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone.
REVENDICATIONS
I) Un procédé de préparation d'un nouveau composé hydroquinonique caractéri- sé en ce qu'on fait réagir de la p-quinone avec.de l'éthylèneimine et qu'on isole la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone formée et/ou qu'on traite la 2,5- bis-éthylèneimino-p-quinone éventuellement formée, avec des agents de réduc- tion, ou en ce que, dans une hydroquinone présentant, en positions 2 et 5, des substituants transformables en groupes éthylèneiminogènes, on transforme lesdits substituants en groupes éthylèneiminogènes et, le cas échéant, qu'on prépare les sels de la 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone obtenue.
Le présente procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) On fait réagir la p-quinone sur une quantité d'éthylèneimine plus grande que celle qui correspond au rapport molaire 3 :2.
2) On fait réagir la p-quinone sur l'éthylèneimine dans un rapport molaire de 1:2,5 à 1 :4.
3) On réduit la 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone avec de l'hydro- gène en présence d'un catalyseur au nickel.
4) On utilise, comme substance de départ, une hydroquinone présen- tant, en positions 2 et 5, des groupes p-hydroxyéthylaminogènes estérifiés, capables de réagir.
5) On utilise comme substance de départ une 2,5-bis-(ss-halogéno- éthylamino)-hydroquinone.
6) On traite avec des agents alcalins une hydroquinone présentant, en positions 2 et 5, des groupes ss-hydroxyéthylaminogènes estérifiés capables de réagir.
7) On travaille en l'absence d'air atmosphérique, en particulier en atmosphère d'azote ou d'hydrogène.
8) On part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et ëxécute les stades encore manquants dudit procédé.
9) On traite la 2,5-bis-éthylèneimino-p-quinone, obtenue comme pro- duit intermédiaire avec des agents de réduction.
Il) A titre de produits industriels nouveaux :
10) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous I) et 1) à 9).
11) La 2,5-bis-éthylèneiminohydroquinone et ses sels.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.